Validez de un ensayo clínico

Dra. Lely Solari

Instituto Nacional de Salud
 Repasando el concepto de estudio experimental
• Un estudio de investigación en el cual un humano o más son
asignados de manera prospectiva a una o más intervenciones (que
pueden incluir placebo u otros controles) para evaluar los efectos de
esas intervenciones en resultados biomédicos relacionados a la salud
o al comportamiento de los sujetos de estudio.*

Estudios Estudios
observacionales experimentales

Describir Evaluar *Instituto Nacional de

Salud de EEUU
Lely Solari, MD, PhD, Instituto Nacional de Salud
 ¿El estudio incluye participantes
humanos en la investigación? NO

SI

¿Los participantes son asignados a

una intervención de manera NO
prospectiva?
SI El estudio
NO es un
¿El estudio está diseñado para ensayo
evaluar el efecto de la intervención NO clínico
en los participantes?
SI
¿El efecto que está siendo evaluado
es un resultado biomédico
NO
relacionado a salud o
comportamiento?
SI
Extraido de
:www.nih.gov
Es un ensayo clínico

Lely Solari, MD, PhD, Instituto Nacional de Salud

 La importancia del grupo control
• ¿Cómo me aseguro que el cambio que estoy midiendo se debe a mi
intervención y no a otros factores?

Pacientes con Hipertensión Arterial

Intervención :
Dieta
hiposódica

Disminución en la Presión Arterial

¿Cuánto se debe a la dieta? ¿al

ejercicio? ¿al control de presión
Lely Solari, MD, PhD, Instituto Nacional de Salud
arterial?
 ¿Qué me aporta un grupo control?

Pacientes con Hipertensión Arterial Pacientes con Hipertensión Arterial

Intervención : Control:
Dieta Ejemplo dieta
hiposódica usual

Disminución en la Disminución en la
Presión Arterial Presión Arterial
Medimos las diferencias en la disminución de presión arterial en ambos
grupos, atribuyéndolas a la intervención, asumiendo (y midiendo) que
ambos se expusieron por igual a los otros factores no controlados por el
estudio: ejercicio, control, etc.

Lely Solari, MD, PhD, Instituto Nacional de Salud

 Otras explicaciones para el efecto de una
intevención cuando no hay grupo control
• Historia natural
• Efecto placebo
• Efecto Hawthorne (por saber que estás en un estudio de investigación)
• Otros
Por lo tanto: los efectos mostrados en estudios sin grupo control
no pueden ser considerados definitivos

Lely Solari, MD, PhD, Instituto Nacional de Salud

 Concepto de Validez
• La validez de un estudio se refiere a en qué medida se asegura la
inferencia del estudio cuando se toma en cuenta los métodos, la
representatividad de la muestra y la naturaleza de la población de la
que se ésta se extrae.
• Hay dos tipos de validez: interna y externa.
• Interna: las diferencias observadas entre los grupos de pacientes
asignados a intervenciones diferentes pueden ser atribuidas
correctamente a la intervención que se está estudiando
• Externa: se refiere a la medida en la que los resultados del estudio
proporcionan una base correcta para la generalización a otras
circunstancias, o a población en “circunstancias reales”

Lely Solari, MD, PhD, Instituto Nacional de Salud

 Validez
Por fuera del estudio:
Validez externa
¿Pasa lo mismo
en otros contextos?
Otros
laboratorios Contextos
reales

En el estudio:
Validez interna
¿La investigación se hizo
de una manera
“correcta”?
Extraído de :Universidad de
Indiana

Lely Solari, MD, PhD, Instituto Nacional de Salud

 Objetivos de la sesión
• Obtener las herramientas necesarias para determinar si el
estudio reporta lo correcto (si es probable que los efectos
observados sean correctos o confiables): esto se denomina
revisión de la validez o evaluación de la calidad. En otras
palabras, ¿es probable que la información brindada por el
ensayo clínico sea válida?

Lely Solari, MD, PhD, Instituto Nacional de Salud

 Esto es una de las 4 partes que se deben
evaluar en un ensayo clínico
VALIDEZ
RELEVANCIA
(¿es probable que los efectos que se
(¿el estudio es pertinente para mi
observan sean correctos o
pregunta de investigación?)
confiables?)

RESULTADOS APLICABILIDAD
(¿cuál es el impacto potencial de la (¿es factible que el tratamiento
intervención?) ayude en el cuidado del paciente?)

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 Vamos a evaluar la validez con 3 preguntas
Grupo A: Intervención Grupo B: Control
INICIO
(Casi) Iguales
en sus
Pregunta 1
características
EJECUCION

INTERVENCION Pregunta 2

Se mide la FINAL
diferencia en # # # # Pregunta 3
el resultado # # # #
Lely Solari, MD, PhD, Instituto Nacional de Salud
 Antes que nada……
• Antes incluso de hacer la primera pregunta, me aseguro de que haya
grupo control
• Si no hay grupo control, no puedo ni siquiera considerar que el
ensayo tiene validez, entonces no vale la pena evaluarla
• La importancia del grupo control

Lely Solari, MD, PhD, Instituto Nacional de Salud

 Preguntas que nos debemos
hacer para determinar la
validez

Lely Solari, MD, PhD, Instituto Nacional de Salud

 1) Se comenzó con grupos que eran equivalentes
(“balanceados”) en cuanto a características
basales relevantes?
2) ¿Los investigadores alteraron el balance
durante la ejecución del estudio?
3) ¿Se concluyó con una medición adecuada
del resultado?

Lely Solari, MD, PhD, Instituto Nacional de Salud

 ¿Cómo aseguro que las características basales que
me importan sean similares entre los grupos?
• Planifico adecuadamente: aleatorizo para asignar el grupo
• Ejecuto adecuadamente: oculto la asignación de grupos
• Reviso que todo esté bien: comparo las características.
NOTA : idealmente debería “emparejar” los pacientes del grupo de
intervención y del grupo control para que sean equivalentes en las
características más importantes, pero esto es muy difícil de hacer, por
lo que se elige la aleatorización (“randomización” es un anglicismo)

Lely Solari, MD, PhD, Instituto Nacional de Salud

 Para asegurar el “balance” entre los grupos: la
aleatorización
• Se puede hacer con monedas (cara o sello), con tablas aleatorias, u otros
métodos pero siguiendo un cumplimiento estricto.
• Se debe asegurar el cumplimiento (a veces el investigador podría, por las
características del paciente, “querer asignarlo” o no al grupo de intervención,
y si no coincide con el grupo que le asigna la aleatorización, de repente el
investigador opta por no incluir al paciente en el estudio, esto disminuye la
validez).
• Para asegurar el cumplimiento de la aleatorización, se OCULTA la asignación
de los grupos al investigador que recluta a los pacientes.

Lely Solari, MD, PhD, Instituto Nacional de Salud

 Para asegurar el “balance” entre los grupos: la
aleatorización
• Por último, se verifica el balance comparando las características basales de
ambos grupos (en la sección de resultados)
• Pero las características que deben ser similares son las que pueden influir en
el resultado del paciente (por ejemplo, si es una droga antihipertensiva, la
edad puede influir en el resultado)
• Entonces, si no hay diferencias es bueno, pero si hay diferencias debemos
preguntarnos hacia qué lado afectan la conclusión del estudio (sobre-estiman
o sub-estiman los resultados?) y si las diferencias son muy marcadas, y
“apoyan” los resultados, pueden invalidar el estudio. (Por ejemplo, si el
estudio muestra que el anti-hipertensivo es eficaz y el grupo de tratamiento
es más joven, puede ser que esa diferencia explique la eficacia, pero si el
grupo de tratamiento es más viejo y aún así el tratamiento es eficaz,
entonces no invalida las conclusiones)
Lely Solari, MD, PhD, Instituto Nacional de Salud
 No confundir “ocultar” la asignación de los
grupos con el “ciego”
• La aleatorización “oculta” el grupo al investigador antes de que el
tratamiento o intervención inicie, pero después de que se han verificado
los criterios de elegibilidad y se ha otorgado el consentimiento para entrar
en el estudio.
• El ciego transcurre durante la intervención (durante todo el “tratamiento”)
Ciego simple: el paciente no sabe en qué grupo está (intervención o
control)
Doble ciego: ni el paciente ni el investigador saben en qué grupo está el
paciente
Triple ciego: ni el paciente ni el investigador ni el estadístico saben el
grupo

Lely Solari, MD, PhD, Instituto Nacional de Salud

 No puedo “ocultar” la asignación de la
aleatorización si….
• “Aleatorizo” pares e impares
• “Aleatorizo” por una lista que puedo ver
• “Aleatorizo” por fechas o algo que puedo calcular

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 1) ¿Se comenzó con grupos que eran equivalentes
(“balanceados”) en cuando a características basales
relevantes?
I ¿Se utilizó una
asignación aleatoria
N de los grupos?
¿Se ocultó la
I asignación al personal
que reclutaba a los
C sujetos?
I Los dos primeros los verifico en la sección de
¿Se verificó que los
dos grupos tuvieran
O material y métodos, el tercero en la tabla de
características basales (generalmente es la
características basales
Tabla 1 de resultados) similares?

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 2) ¿Los investigadores alteraron el balance?
Co-intervención
• Los dos grupos deberían de recibir el mismo trato, pero a veces,
cuando un investigador sabe que un paciente está en el grupo de
intervención, le presta más cuidado, o lo sigue más de cerca, y esto
puede alterar el resultado. Esto se denomina Co-intervención.
• La co-intervención es cualquier otra intervención adicional a la que
está siendo evaluada.
• Esto hay que corroborarlo en material y métodos y resultados

Lely Solari, MD, PhD, Instituto Nacional de Salud

 ¿Los investigadores alteraron el balance?
• Otro aspecto es que, sobre todo cuando la intervención que se
prueba es de tipo “cambio de conducta”, algunos pacientes asignados
al grupo control podrían recibir indirectamente información sobre la
intervención y “contaminar” el grupo modificando su conducta en
base a esta información, entonces hay una “mezcla” parcial de los
grupo (“contaminación cruzada”). Esto tiende ha disminuir el efecto
de la intervención.
• Por último, los pacientes pueden cumplir con la intervención de
manera desigual, cosa que al final uno de los grupos se evalúa mejor
que el otro. Esto puede afectar de manera importante los resultados.

Lely Solari, MD, PhD, Instituto Nacional de Salud

 E 2)¿Los investigadores alteraron el balance?
J
E tratados de manera
¿Los dos grupos fueron

C similar? (¿Hubo co-

intervención?)
¿Hubo
U “contaminación
C cruzada”?

I Estos deben de buscarse en el

¿Hubo cumplimiento
reporte de resultados, donde adecuado en ambos
O debería consignarse cuántos
pacientes corresponden a cada
grupos?

N una de las características

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 3) ¿Se concluyó con una medición adecuada
del resultado?
• Seguimiento adecuado
• Medición del resultado de manera correcta
• Análisis fidedigno

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 3) ¿Se concluyó con una medición adecuada
del resultado?
• Seguimiento adecuado: los pacientes que entraron al estudio deben ser
(casi) los mismos que completaron el estudio y en quienes se mide el
resultado. Los que no llegan al final se denominan “pérdidas durante el
seguimiento”. Si llegan a ser un porcentaje importante, podría invalidarse
el estudio.
Un análisis de sensibilidad puede ayudar: ponerse en el peor de los
escenarios (si todas las pérdidas no hubieran respondido a la intervención) y
en el mejor de los escenarios (si todas las pérdidas hubieran respondido a la
intervención y calcular los resultados finales bajo esos escenarios.
• Medición del resultado de manera correcta: sin sesgos, de manera objetiva
e idealmente sin conocer a cuál de los grupos pertenece (intervención o
control), osea, de manera ciega

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 3) ¿Se concluyó con una medición adecuada
del resultado?
• Análisis fidedigno: Debe ser de tipo “intención de tratar”, es decir,
uno incluye en la evaluación final a todos los pacientes que fueron
aleatorizados
• Esto se corrobora a partir del flujograma de pacientes, comúnmente
reportado como Figura 1 en los artículos.
• Se compara los pacientes aleatorizados con el denominador final
utilizado

Lely Solari, MD, PhD, Instituto Nacional de Salud

 2)¿El estudio terminó con una medición
adecuada del resultado?
F ¿Hubo un seguimiento
adecuado?
I
N ¿El resultado se midió
de manera ciega?
A
L ¿El análisis es
fidedigno?

Lely Solari, MD, PhD, Instituto Nacional de Salud

 Entonces……el ensayo……
Grupo A: Intervención Grupo B: Control
¿Comenzó con grupos INICIO
que balanceados en
características basales Pregunta 1
relevantes?

¿No se alteró dicho EJECUCION

balance durante la
INTERVENCION Pregunta 2
ejecución del estudio?

FINAL
¿Concluyó con una
medición adecuada del # # # # Pregunta 3
resultado?
# # # #
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Si la respuesta a estas preguntas es
afirmativa…….
!El ensayo es
válido!