Macroglobulinemia de Waldenström

Introducción

El linfoma se divide en dos categorías principales: linfoma de Hodgkin (HL, por sus

siglas en inglés) y linfoma no Hodgkin (NHL, por sus siglas en inglés). La

macroglobulinemia de Waldenström (WM) es un tipo de cáncer poco común de las

células B que la Organización Mundial de la Salud ha clasificado como un subtipo de

NHL. La WM también se conoce como “enfermedad linfoproliferativa de las células B”

y representa aproximadamente del 1 al 2 por ciento de los tipos de cáncer

hematológico. (8)

La macroglobulinemia de Waldenström (WM) es una enfermedad linfoproliferativa de

los linfocitos B, caracterizada por un linfoma linfoplasmocítico en la médula ósea y por

hipergammaglobulinemia monoclonal IgM. (9)

Fue descrito por primera vez en 1944 por Jan Gösta Waldenström, informando dos

pacientes con sangrado oronasal, linfadenopatía, anemia, trombocitopenia, alta

velocidad de sedimentación de eritrocitos y viscosidad sérica, radiografía normal e

infiltración de médula ósea por células linfoides. (9)

Tradicionalmente se definía la macroglobulinemia de Waldenström como el conjunto

de síntomas y signos derivados de la proliferación monoclonal de linfocitos B en

médula ósea y órganos linfoides con capacidad para producir grandes cantidades de

inmunoglobulina M (IgM), también de tipo monoclonal. Sin embargo, la enfermedad

que inicialmente describió Waldenström en 1944 ha sufrido diversas modificaciones a

lo largo de la historia, ya que su situación nosológica es muy difícil de clasificar, debido

a que comparte características comunes con otros síndromes linfoproliferativos de los

que a veces es difícil de distinguir, en especial si se trata de procesos con componente

monoclonal IgM asociado. Así pues, esta capacidad inmunosecretora hace que
mieloma múltiple y macroglobulinemia de Waldenström compartan muchos aspectos

etiopatogénicos, que también se traducen en el campo de la fisiopatología y la

terapéutica. Sin embargo, en la macroglobulinemia de Waldenström las células

clonales no son exclusivamente las células plasmáticas, sino que también los linfocitos

B maduros y los linfoplasmocitos forman parte del clon tumoral. (10)

Definición

Trastorno linfoproliferativo B poco común caracterizado primariamente por la

infiltración de la médula ósea por células linfoides con patrón predominantemente

intertrabecular, junto a la demostración de la presencia de una gammapatía IgM

monoclonal.(9)

Etiología

Al igual que en otros síndromes linfoproliferativos, su causa se desconoce. Se sabe

que hay acumulación familiar de casos, posible asociación con algunos tipajes HLA

(antígeno de histocompatibilidad), posible relación con la infección por herpes virus

tipo 8, pero sigue sin haberse encontrado ninguna causa o causas con relación

directa. Al igual que en el mieloma múltiple la teoría más extendida es la existencia de

un proceso multifásico de transformación neoplásica que va acumulando fenómenos

oncogénicos. En esta línea estarían los cambios cromosómicos entre diagnóstico y

progresión, aparición de subclones cada vez más agresivos.

La presencia de tras-locaciones que afectan a 14q32, tan frecuentes en el mieloma

múltiple, son excepcionales en la macroglobulinemia de Waldenström; sin embargo,

estudios recientes han descrito la presencia de un 14 % de alteraciones de 14q32.

Además, no se han encontrado las t(14;18), t(11;14) y t(11;18) propias de los linfomas

no hodgkinianos (LNH) de las zonas folicular, manto y marginal, respectivamente. En

la misma línea está la t(9;14) que está presente en el 50 % de los LNH

linfoplasmocíticos sin para-proteína IgM, no habiendo sido encontrada hasta la fecha

en la macroglobulinemia de Waldenström. Todo ello unido, y pese a la escasez de los

datos, indica que desde el punto de vista genético, la macroglobulinemia de

Waldenström es una entidad biológica claramente separada de otros Síndromes

linfoproliferativos B. (10)

Incidencia y Prevalencia

La WM es poco común, con una tasa de incidencia de aproximadamente 6 casos por

millón de personas por año en los Estados Unidos. De 1,000 a 1,500 personas

aproximadamente se diagnostican con WM cada año en los Estados Unidos. (8)

En Ecuador no se disponen de datos para esta enfermedad pero se dispone de

estadística proveniente de SOLCA del año 2007 donde se coloca a esta enfermedad

en la categoría mieloma múltiple y tumores malignos de células plasmáticas,

obteniendo un total de 48 casos en el año mencionado. (11)

La WM es el resultado de la acumulación, principalmente en la médula ósea, de

linfocitos clonales, células linfoplasmacíticas y células plasmáticas que secretan una

proteína IgM monoclonal; menos del 5 por ciento de los demás casos de LPL son del

tipo secretor de IgA, secretor de IgG o LPL no secretor. La WM representa

aproximadamente del 1 al 2 por ciento de todos los casos de cáncer hematológico. (8)

Manifestaciones Clínicas

La MW es de curso crónico y puede permanecer estable durante años sin síntomas

importantes. Además, es importante clasificar la MW entre formas sintomáticas y

asintomáticas, ya que tiene importantes implicaciones pronósticas y terapéuticas.

Primer síntoma
El síntoma inicial más frecuente es astenia progresiva, seguido de hemorragias,

manifestaciones neurológicas y adenopatías. El diagnóstico también puede ser casual,

al ver un proteinograma con componente M o una VSG elevada en un estudio

realizado por otra causa. Finalmente, un 10% de las MW provienen de una de GMSI-

IgM previa.

Manifestaciones clínicas por crecimiento o infiltración tumoral

Le enfermedad es poco agresiva por lo que los síntomas suelen ser leves. El 25-50%

de los pacientes presentan un cuadro constitucional (astenia, anorexia, pérdida de

peso) más o menos evidente. Puede hacer citopenias periféricas por infiltración de la

MO, en especial anemia, que es el signo más frecuente de la MW sintomática.

Neutropenia y trombopenia son poco frecuentes y, si existen, poco acusadas. El 15-

30% de los casos tiene infiltración de órganos linfoides: hepatomegalia,

esplenomegalia o adenopatías palpables, moderadas en casi todos los casos. La

infiltración extraganglionar es poco frecuente y generalmente con poca repercusión

clínica. Se han descrito casos aislados de afectación en pleura y pulmón, parénquima

renal (aumento asintomático del volumen renal) y piel. La afectación infiltrativa de

hueso, tracto gastrointestinal y tejido nervioso son raras.

Manifestaciones clínicas dependientes de la paraproteína monoclonal

La molécula de IgM es muy grande y tiene a formar pentámeros, por lo que si la

concentración sérica es alta, puede producir un síndrome de hiperviscosidad, que

aparece en el 10-20% del total de las MW. La clínica pueden resumirse en: cefalea,

confusión, vértigo, somnolencia y estupor, y al final convulsiones y coma para-

proteinémico. Además puede producir insuficiencia cardiaca, sobre todo en ancianos,

importante si se transfunden concentrados de hematíes, o hemorragias. La IgM

también puede provocar crioglobulinemia ya que puede formar complejos proteicos

que precipitan a bajas temperaturas. El 10-20% de los pacientes presentan una

paraproteína con características de crioglobulina, pero sólo 1/4 tienen clínica:

fenómeno de Raynaud, necrosis acra (oreja, nariz, dedos) y púrpura vascular en

extremidades inferiores. Raramente aparece urticaria, acrocianosis, úlceras supra

maleolares, “livedo reticularis”, artralgias o insuficiencia renal. Por último, la IgM puede

tener actividad anticuerpo e interactuar con otras proteínas produciendo hemorragias,

trombosis, hemólisis, polineuropatía, amiloidosis, u otras manifestaciones. (11)

Complicaciones

Las complicaciones de la macroglobulinemia de Waldenström incluyen lo siguiente:

 Síndrome de hiperviscosidad

 Alteraciones visuales secundarias al síndrome de hiperviscosidad

 Diarrea y malabsorción secundaria a la afectación gastrointestinal (GI)

 Enfermedad renal (menos común)

 Amiloidosis del corazón, riñón, hígado, pulmones y articulaciones

 Manifestaciones hemorrágicas secundarias a disfunción plaquetaria y factor de

coagulación y anomalías de fibrinógeno debido a la interacción con IgM

plasmática

 Neuropatía periférica

 Falla cardiaca

 Mayor incidencia de linfomas, mielodisplasia y leucemias (12)

Diagnóstico

Hemograma y Bioquímica

El 50 al 70% de los enfermos presentan anemia normcítica normocrómica. En el frotis

es característico el hallazgo de hematíes en pila de monedas. La bioquímica suele ser

normal. (11)
Proteinograma sérico y Urinario

Las proteínas totales están aumentadas por la para proteína IgM con elevación de la

VSG . El 30 a 50% de los pacientes presentan proteinuria de Bence Jones que, en

general, es escasa <2g/24horas. (11)

Estudio de Médula Ósea

Para el diagnóstico, una biopsia de médula ósea es crucial para evaluar la extensión

de la infiltración neoplásica, el patrón de infiltración y la morfología celular. En WM, el

infiltrado medular consiste en una población celular monoclonal de linfocitos B

pequeños, en diferentes etapas de maduración: linfocitos pequeños, linfocitos

linfoplasmocitoides y células plasmáticas.

El nivel de diferenciación del infiltrado es variable, desde linfoplasmocitoides (47% de

los casos), que consisten en células pequeñas y linfocitos plasmacitoides, hasta

linfoplasmocíticos (42%), con linfocitos y células plasmáticas predominantemente

pequeñas. El estado polimórfico (11%) se caracteriza por un amplio espectro de estas

muchas células. (9)

Exámenes Complementarios

Las pruebas de diagnóstico por imágenes pueden incluir una tomografía

computarizada (“CT” o “CAT scan” en inglés), la cual puede usarse para evaluar el

tórax, el abdomen y la pelvis a fin de detectar inflamación de los ganglios linfáticos y

agrandamiento del hígado y/o bazo. Un estudio del esqueleto (radiografías del

esqueleto) puede ayudar a distinguir entre la WM y un cáncer de las células

plasmáticas similar llamado “mieloma”. En contraste al mieloma, en la WM no se

observan lesiones osteolíticas. La resonancia magnética (“MRI” en inglés) y/o la

tomografía por emisión de positrones (“PET” en inglés) pueden ser útiles

para determinar dónde se encuentra el linfoma en el cuerpo. (8)

Pronóstico

No existen tratamientos que puedan curar la MW, aunque en la mayor parte de los

casos, la enfermedad es de avance lento y se puede tratar eficazmente con terapias

apropiadas. Gran parte de la literatura antigua sobre MW menciona una tasa de

supervivencia de 5 a 7 años postdiagnóstico y este número todavía surge algunas

veces. (13)

Recientemente se publicó en IPSS 7 variables que influyen de manera negativa en el

pronóstico

 Descenso de cualquiera de las tres líneas sanguíneas: hemoglobina < 115g/L,

plaquetas < 100x109/L, neutrófilos <1.5 x109/L

 Dos parámetros proteicos: hipoalbuminemia <35mg/L y componente M>70g/L

 Edad >65años

 B2 micro globulina >3g/L. (11)

Tratamiento

Los criterios aceptados para iniciar tratamiento son

1. Síntomas B o fatiga

2. Hiperviscosidad

3. Linfadenopatía sintomática o voluminosa >5cm

4. Hepatomegalia y/o esplenomegalia sintomática

5. Organomegalia sintomática y/o infiltración de tejidos y órganos

6. Neuropatía periférica por MW

7. Crioglobulinemia sintomática

8. Anemia por crioglutinina

9. Trombocitopenia y/o anemia hemolítica inmune

10. Nefropatía relacionada a MW

11. Amiloidosis relacionada con MW

 12. Hemoglobina <12g/dL

13. Recuento de plaquetas <100x109/L (11)

Tratamiento de primera línea

Existen 3 grupos de fármacos recomendados

 Agentes alquilantes: clorambucilo y ciclofosfamida

 Análogos de las purina: fludarabina y cladribina

 Anti CD-20

Aunque lo más recomendable es usarlos en combinación. (11)

Tratamiento de rescate

Se basa en los mismos fármacos, se utiliza el mismo agente si la respuesta previa fue

buena, o se cambia a uno alternativo, combinaciones con nuevos agentes. El

trasplante de progenitores hematopoyéticos autólogos y alogénicos son probabilidades

a tener en cuenta , pero nunca en primera línea. (11)

Nuevos Fármacos

Se están utilizando nuevos fármacos, derivados de su actividad MM, así la talidomida

es eficaz tanto en refractarios como en primera línea, sobre todo asociados con

rituximab, pero su neuro-toxicidad parece excesiva. Su cambio por lenalidomida

reduce dicha toxicidad pero eleva la anemia, perjudicando los resultados. Existen otros

fármacos como bendamustina y bortezomid. (11)

Otras alternativas

Las altas dosis de quimioterapia y TPH autólogos o alogénicos son factibles, pero

resulta muy complejo interpretar sus resultados, por lo que debe utilizarse e casos

seleccionados a partir de la 2da o 3era línea. (11)

Referencias
8. Leukemia & Lymphoma Society. Información sobre la macroglobulinemia de

Waldenström. 8. Leukemia & Lymphoma Socity. [internet]. Marzo 2012. [citado feb

2018]. Disponible en:

https://www.lls.org/sites/default/files/file_assets/sp_waldenstrom_0.pdf.

9. Coimbra S, Neves R, Lima M, Belo L, Santos-Silva A. Waldenström's

macroglobulinemia - a review [Internet]. Scielo. 2018 [cited 5 February 2018]. Available

from: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0104-

42302014000500490

10. García R, Saenz M, Ocio E. Macroglobulinemia de Waldenström [Internet].

Elsevier.es. 2018 [cited 9 February 2018]. Available from: http://www.elsevier.es/es-

revista-haematologica-49-articulo-macroglobulinemia-waldenstrom-13066655

11. Castrto M, Chiappe G, Zerga M, Burgos R. Hematología. Sociedad Argentina de

Hematología. [internet]. 2014. [cited 9 February 2018]. Available from:

https://play.google.com/books/reader?id=XOMXBQAAQBAJ&printsec=frontcover&outp

ut=reader&hl=es&pg=GBS.PA6

11. SOLCA. Epidemiología Del Cáncer En Quito 2006-2010 [Internet]. Cueva, P;

Yépez J, editor. Quito: 2014; 2014. 187 p. Available from:

http://www.estadisticas.med.ec/webpages/reportes/Grafico1-2.jsp

12. Selter K. Waldenstrom Macroglobulinemia: Practice Essentials, Pathophysiology,

Etiology [Internet]. Emedicine.medscape.com. 2018 [cited 9 February 2018]. Available

from: https://emedicine.medscape.com/article/207097-overview
13. Kyle R. Acerca de la macroglobulinemia de Waldenstrom [Internet]. The

International Waldenstrom’s Macroglobulinemia Foundation. 2018 [cited 9 February

2018]. Available from:

https://www.iwmf.com/system/files/AboutWMExpandedFact%20Sheet-SPANISH.pdf