La importancia de las células dendríticas para mantener

la tolerancia inmune
Cindy Audiger , * †, 1 M. Jubayer Rahman , ‡, 1 Tae Jin Yun , §Kristin V. Tarbell , ‡ y Sylvie Lesage * †

Abstracto
La tolerancia inmunológica es necesaria para evitar que el sistema inmune reaccione contra uno mismo, y
así evitar el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Aquí, revisamos los hallazgos clave que posicionan
las células dendríticas (DC) como moduladores críticos de la tolerancia inmune tanto tímica como
periférica. Aunque las CD son importantes para inducir tanto la inmunidad como la tolerancia, el aumento
de la autoinmunidad asociado con una disminución de las CD sugiere su rol no redundante en la inducción
de la tolerancia. La tolerancia inmune a las células T mediada por DC es un proceso activo que está
influenciado por variantes genéticas, señales ambientales y la naturaleza del subconjunto de DC específico
que presenta el antígeno a las células T. Responder a las muchas preguntas abiertas con respecto al papel
de la CD en la tolerancia inmune podría conducir al desarrollo de nuevas terapias para la prevención de
enfermedades autoinmunes.

Introducción
APC, las células a saber B, los macrófagos y las células dendríticas (DC) inician ambas respuestas de
células T protectoras y autoinmunes, y DCs tienen el mayor potencial antígeno-presentación, como se
muestra por la inducción más fuerte de la activación de células T naive ( 1 ). Las CD desempeñan un papel
no redundante en el inicio de respuestas inmunes y el control de algunos patógenos. Por
ejemplo, las mutaciones de IRF8 en humanos causan defectos en las CD que resultan en infecciones
oportunistas y un aumento en las células T anérgicas ( 2 ). Además, las CD también juegan un papel clave
en el mantenimiento de la tolerancia inmune, como veremos aquí.
La importancia de las CD en el mantenimiento de la tolerancia inmune se demostró mediante el uso de
modelos de ratón para manipular el número de CD in vivo. Por un lado, el modelo de ratón transgénico
CD11c-Cre / ROSA-difteria-toxina A (CD11c-DTA) permite la depleción específica de
las células CD11c + ( 3 ). CD11c es una integrina expresada en niveles altos por DC y en niveles mucho
más bajos por muchos subconjuntos celulares, a saber, neutrófilos, macrófagos, células asesinas naturales
y monocitos y células T activados. Agotamiento selectivo de CD11c + células induce un aumento en
efectoras células Th1 y Th17 y fuertes síntomas autoinmunes, tales como linfadenopatía, esplenomegalia,
y la infiltración de los órganos no linfoides ( 3 - 5) Por lo tanto, la eliminación de DC en ratones es suficiente
para romper la tolerancia inmune y conducir a una patología autoinmune, lo que sugiere que las CD juegan
un papel central en el mantenimiento de la tolerancia inmune. En particular, estos hallazgos se confirmaron
recientemente en un modelo que permite una eliminación más selectiva de las CD. De hecho, dentro del
sistema hematopoyético, el factor de transcripción Zbtb46 se expresa exclusivamente en DC ( 6 ). El
agotamiento específico de DCs en ratones receptor de la toxina Zbtb46-difteria (DTR) de adultos a través
de la inyección de toxina de la difteria causa trastornos lymphoangiogenesis y mieloproliferativas,
confirmando así la importancia de las DC en el mantenimiento de la tolerancia inmune ( 7 , 8) Curiosamente,
la patología autoinmune fue menos severa en los ratones Zbtb46-DTR cuando se compara con los ratones
CD11c-DTA, posiblemente debido a ya sea la naturaleza más selectiva del modelo Zbtb46-DTR o el
momento de DC eliminación. El modelo CD11c-DTA elimina continuamente DC de desarrollo temprano,
pero la deleción de DC en ratones Zbtb46-DTR se induce transitoriamente en ratones adultos. Sin embargo,
ambas configuraciones experimentales muestran que la eliminación de DC en ratones es suficiente para
romper la tolerancia inmune y conducir a una patología autoinmune, lo que sugiere que las DC juegan un
papel central en el mantenimiento de la tolerancia inmune.
Si el agotamiento de las CD conduce a fenotipos autoinmunes, se podría postular que el aumento de la
prevalencia de las CD fortalecería la tolerancia inmune y evitaría la aparición de enfermedades
autoinmunes. A tal efecto, la inyección del ligando de Flt3 aumenta la proporción de CD in vivo y previene
la aparición de diabetes autoinmune en ratones NOD ( 9 ). Sin embargo, se observa una ruptura en la
tolerancia inmune en modelos de ratones donde el número de DC aumenta al inhibir la apoptosis de
DC. Específicamente, los ratones transgénicos con p35 impulsado por el promotor CD11c, un inhibidor de
la caspasa que bloquea la apoptosis, se presentan con una acumulación de DC en los órganos linfoides a
lo largo del tiempo ( 10 ). En consecuencia, los ratones transgénicos CD11c-p35 exhiben infiltración
linfocítica en órganos no linfoides, activación de células T y B y producción de anticuerpos anti-ADN
(10 ). Además, el knock-out específico de DC de Bim disminuye la apoptosis de DC, lo que conduce a un
aumento de las CD y produce inflamación ( 11 ). Por lo tanto, dependiendo del contexto, el aumento en el
número de DC puede aumentar o disminuir la tolerancia de las células T. Esto tal vez se deba a los distintos
impactos en el fenotipo DC, de modo que la expansión de las CD ya sea estimulando la hematopoyesis o
bloqueando la apoptosis de DC, puede producir diferentes resultados en el mantenimiento de la tolerancia
inmune. Aun así, dado que las CD son capaces tanto de inmunidad como de tolerancia, la manipulación de
números por sí sola puede no ser una forma consistente de alterar el equilibrio de inmunidad y tolerancia.
La inducción de DC tolerogénica estable podría proporcionar una plataforma poderosa para el tratamiento
específico de antígenos de enfermedades autoinmunes. Los protocolos in vitro para inducir DC con
propiedades tolerantes (tol-DC) incluyen la diferenciación de precursores de DC en medios
complementados con agentes tales como dexametasona, IL-10 o TGF-β ( 12 ). Estos tol-DC pueden
cargarse entonces con antígenos específicos y, tras la inyección in vivo, se espera que proporcionen
tolerancia inmune específica de antígeno a través de diferentes medios, tales como promoviendo la
diferenciación de células T reguladoras (Tregs) específicas de antígeno o produciendo IDO y / o NO
( 13 ). Diversas poblaciones de DC que facilitan la tolerancia inmune también se han identificado in vivo
( 14 ). Por ejemplo, bazo CD11c bajoCD45RB+ DC inducen la diferenciación específica de antígeno de Tregs
a través de presentación de antígeno y producción de IL-10 ( 15 , 16 ). Además, CD11c bajo CD11b hi I-
A DC bajo crean un ambiente tolerógeno al secretar altos niveles de IL-10 y NO ( 17 ). Por lo tanto, entender
los mecanismos por los cuales las CD pueden inducir y mantener tanto la tolerancia inmune central como
periférica puede informar tratamientos para la autoinmunidad. En esta revisión, discutiremos los
mecanismos mediante los cuales los subconjuntos de DC pueden inducir la tolerancia inmune en estado
estable, y cómo un contexto de enfermedad inflamatoria / autoinmune puede cambiar la tolerancia mediada
por DC.

Tolerancia tímica
El proceso de tolerancia central en el timo elimina los timocitos potencialmente autorreactivos por
selección negativa y promueve la diferenciación de células T en diversos subconjuntos de células Treg a
través de procesos de selección adicionales ( 18 - 22 ). La tolerancia central es, de hecho, altamente
dependiente de la presentación de autoantígenos a las células T tanto por células epiteliales tímicas como
por APC ( 23 - 25 ). Los primeros trabajos demostraron que la expresión de MHC en APC derivadas de
médula ósea tímica contribuye a la inducción de tolerancia central ( 26).) Entre estas APC, las DC
contribuyen claramente a la eliminación de timocitos autorreactivos en maduración, ya que la expresión
específica de DC de MHC-II IE es suficiente para seleccionar negativamente timocitos específicos para
superantígenos endógenos de una manera comparable a la de ratones que expresan el transgén I-Eα en
todos APCs ( 27 ). La expresión de MHC en las CD parece ser suficiente, al menos en el contexto de los
superantígenos, para inducir una tolerancia central efectiva ( 27 ). En comparación con los macrófagos y las
células B, solo las CD fueron capaces de inducir la selección negativa de timocitos en cultivos de órgano
de timo reagregado (RTOCs) ( 25).), que muestra el papel dominante de las CD en la tolerancia central. Más
recientemente, se demostró que los países en desarrollo no son simplemente espectadores en el proceso de
selección de timocitos. Atraen activamente los timocitos de selección post-positivos al producir el ligando
CCR4 para facilitar el proceso de selección negativa ( 28 ). Curiosamente, y probablemente debido a los
desafíos experimentales asociados con la separación de los procesos de tolerancia central y periférica, aún
no se ha definido claramente el resultado general de un defecto en la tolerancia central mediada por DC en
el desarrollo potencial de un fenotipo autoinmune.
Aunque todas las DC tímicas contribuyen a la tolerancia central, lo hacen a través de diferentes medios
( Figura 1 ). Tres subconjuntos de DC tímicas contribuyen a la tolerancia central, a saber, DC residente
(CD8a + SIRPα - ), migratorio DC (CD8a - CD11b +SIRPα + ) y DC plasmacitoides (pDC,
CD11c int CD45RA int ) ( 29- 32 ). Las DC residentes que se desarrollan a partir de precursores linfoides
tímicos son el subconjunto más abundante y se localizan principalmente en la médula
( 29 , 31 , 33 , 34).) Contribuyen a la eliminación de timocitos autorreactivos mediante la presentación de una
amplia gama de autoantígenos, y mediante la presentación cruzada de antígenos derivados de sangre y
antígenos específicos de tejido de células epiteliales tímicas medulares
( 35 - 37 ). Las DC SIRPα migratorias también contribuyen a la tolerancia central. Se desarrollan en la
+
periferia y, como se muestra en los experimentos de parabiosis, migran al timo a través de la integrina
CCR2 / α4 donde se localizan principalmente en la unión cortico-medular para presentar autoantígenos
periféricos a timocitos en desarrollo ( 34 , 38 , 39).) Los pDC también se desarrollan en la periferia y utilizan
señales de integrina CCR9 / α4 para migrar al timo y contribuir al mantenimiento de la tolerancia inmune
( 32 ). Curiosamente, en los experimentos de RTOCs, se demostró que los pDC solo contribuyen
mínimamente a la inducción de la selección negativa ( 25) El motivo de esta discrepancia no está claro,
pero puede deberse a la diferente localización de las células en RTOCs. Aun así, todos los subconjuntos
de DC contribuyen a la tolerancia inmune presentando autoantígenos e induciendo la selección negativa
de timocitos en desarrollo que se presentan con una alta afinidad por los auto-ligandos. Mientras que el
pDC y la DC migratoria se especializan en la presentación de antígenos periféricos, las DC residentes
proporcionan células T inmaduras con un repertorio autoantígeno distintivo. Además, aunque el timo
residente y la cDC migratoria pueden captar MHC-I y MHC-II a partir de células epiteliales del timo de
una manera dependiente del contacto celular, este proceso depende de la vía PI3K solo para cDC
residentes CD8α + ( 40), apoyando además la visión de que cada subconjunto DC proporciona un papel no
redundante en la presentación del antígeno a las células T y en el mantenimiento de la tolerancia central.

Figura 1
Tolerancia central mediada por DC Migratorio
CD11b + CCR2 +DCs y CCR9 + pDC migran de la periferia a la
corteza tímica e inducen tolerancia a autoantígenos periféricos al
inducir apoptosis de timocitos autorreactivos. Las DC
migratorias también promueven la diferenciación Treg. Las CD
residentes CD8a +inducen apoptosis de timocitos reactivos
a autoantígenos y promueven la diferenciación y supervivencia
de Treg.

Además de inducir la selección negativa, las DC tímicas

también son importantes para la selección de Tregs
naturales durante la diferenciación de timocitos. Proietto et
al. construyeron ratones quiméricos mixtos de médula
ósea, con células T específicas para un antígeno dado
(de ratones OT-II. Rag2 - / - ) y DC como la única fuente de
APC que presenta este antígeno (de ratones CD11c-
OVA). En estos ratones, las DC indujeron con éxito la diferenciación de las Tregs naturales específicas del
antígeno en el timo ( 41 ). Específicamente, tanto las DC residentes como las migratorias, pero no las PDC,
pueden inducir Tregs in vitro ( 25 , 41 , 42 ), pero los mecanismos por los que inducen Tregs son distintos
( Figura 1).) Las DC residentes promueven la supervivencia de las células Treg a través de su expresión de
CD70, mientras que las DC migratorias deficientes en CD70 inducen eficazmente a Tregs a través de una
vía indefinida ( 42 ). Sin embargo, la capacidad de inducir a Tregs no está restringida a los países en
desarrollo. Cuando hay concentraciones altas de autoantígenos, los Tregs pueden diferenciarse en RTOCs
desprovistos de APC, lo que sugiere que las células epiteliales a veces pueden inducir Tregs ( 25 ). Como
tal, los números de Treg tímicos son normales en ratones que solo expresan MHC-II en células epiteliales
( 43).) Por lo tanto, tanto las células epiteliales tímicas como las DC desempeñan un papel activo en la
inducción de tolerancia central a través de la eliminación de timocitos potencialmente autorreactivos y en
la facilitación de la generación de Tregs. Dado que las células epiteliales tímicas y las CD contienen
inmunopeptidomas distintos, se puede suponer que estos roles no son totalmente redundantes. De hecho,
ambos tienen la capacidad de absorber antígenos de diferentes fuentes y explotar diferentes vías
proteolíticas que dan lugar a distintos repertorios peptídicos, cada uno de los cuales contribuye a la
inducción efectiva de la tolerancia central ( 20 ).
Mecanismos de tolerancia periférica mediados por DC
Aunque la selección tímica elimina eficazmente muchas células T autorreactivas, algunas permanecen y
deben mantenerse bajo control con mecanismos de tolerancia periféricos adicionales para evitar la
autoinmunidad. En ausencia de inflamación, las DC pueden presentar autoantígenos a las células T,
proporcionando una activación transitoria de las células T que puede conducir a la anergia o a la
eliminación de estas células T ( 44 ). La tolerancia mediada por DC es, por lo tanto, un proceso activo que
requiere señalización de TCR ( 45 ). La deleción clonal de células T está mediada por la activación de la
apoptosis dependiente de Fas, Bim o TNF y la inhibición de la señalización de NF-κB ( 46 - 48) Muchos
factores DC contribuyen al equilibrio de la tolerancia y la inmunidad, incluidos los estados de maduración
definidos por su firma genética, y el nivel de presentación del antígeno; por lo tanto, es necesario
comprender las condiciones bajo las cuales los DC permanecen inmaduros o se activan ( 37 , 49 , 50 ).
Las DC de estado estacionario que normalmente expresan niveles bajos de marcadores de maduración de
DC y promueven la inducción de tolerancia se denominan DC inmaduras ( 51 ). Una vez activados por
patógenos o patrones moleculares asociados a daños, las CD activan diferentes programas de transcripción
metabólica, celular y de genes que inician una mayor migración de DC del tejido periférico a los nódulos
linfáticos de drenaje donde se produce la presentación del antígeno a las células T ( 52 - 54 ). La maduración
de DC está marcada por una mayor expresión de moléculas relevantes para la activación de células T que
incluyen MHC-II, proteínas coestimulantes tales como CD40, CD80 / CD86 y citoquinas inflamatorias o
quimiocinas ( 55 - 57) Sin embargo, la capacidad funcional de las CD para inducir la activación de las células
T no siempre se correlaciona directamente con los marcadores de maduración comunes, en parte porque
las Tregs usan algunas de las mismas señales, incluyendo CD80 / CD86 ( 58- 60 ). Por lo tanto, las DC
tolerogénicas e inmunogénicas deberían idealmente definirse en función de las señales que dan a las células
T convencionales o reguladoras ( 37 ).
Las DC en estado estacionario están expuestas a microorganismos comensales y otras señales inflamatorias
tónicas que pueden inducir la expresión de marcadores de maduración en niveles bajos, que no son
suficientes para romper la auto tolerancia en la mayoría de los individuos. La capacidad de las DC de
estado estacionario para permanecer en una forma inmadura / no activada probablemente depende del
tiempo, la dosis y la intensidad de la señal de los factores que interactúan con los DC. La migración de DC
en estado estable está asociada con considerables cambios transcripcionales, lo que sugiere que la función
inmunorreguladora de las DC de estado estacionario es un proceso activo ( 37 ). De hecho, los reguladores
como A20 pueden modular la señalización de NF-κB y contribuir a mantener la tolerancia ( 61 - 64) La
regulación previa en DC de la síntesis de IDO, una enzima limitante de la velocidad del catabolismo de
triptófano, contribuye a la tolerancia al reducir el triptófano y causar la apoptosis de las células T efectoras
( 65 - 67 ). La coestimulación negativa mediante CTLA4-CD80 / CD86 o PD-1-PD-L1 / PD-L2 también está
implicada en la inducción de la tolerancia, pero estas proteínas muestran una expresión mínima en las DC
de estado estacionario, lo que sugiere que estas señales inhibitorias pueden ser más importantes para
amortiguación de la activación en el contexto de las señales inflamatorias ( 68 - 70 ).
Las DC periféricas se subdividen en subconjuntos funcionales con diversas ubicaciones y roles tanto en
inmunidad como en tolerancia, concretamente pDC, DC derivada de monocitos (moDC) y DC
convencional (cDC). Estos últimos se subdividen en 2 poblaciones, CD8α + / CD103 + y
CD11b + ( 71 ). Los moDCs (CD11c + CD11b hi MHCII + ) son habitualmente inflamatorios y están
separados de los cDC por una mayor expresión de CD11b y la falta de marcadores específicos de cDC,
como CD4 y DCIR2 ( 54 , 72).) Debido a que muchos estudios no separan los CDm de los moDCs en su
análisis, aún no está claro si los moDC pueden contribuir a la inducción de tolerancia, mientras que la
evidencia sólida respalda un papel claro para los cDC y los pDC en el mantenimiento de la tolerancia
inmune.
Los CDC generan células T a través de la presentación de antígenos y otras señales, lo que conduce a
inmunogenicidad o tolerancia ( 49 , 70 , 73 - 75 ). La administración de antígenos a subconjuntos de cDC
particulares a través de anticuerpos quiméricos específicos para receptores de superficie celular de lectina
puede dilucidar el papel de estos subconjuntos en la inducción de tolerancia a células T ( figura
2 ). CD8α + cDC expresan DEC205 y se localizan en la zona de células T en el bazo, donde pueden
presentar antígeno exógeno cruzado a células T CD8 + a través de MHC-I. DCIR2, otro receptor de lectina
de DC, se expresa mediante cDC murinas CD11b + y algunas CD humanas ( 76 - 78 ) en ratones,
CD11b +Las DC DCIR2 + localizadas en la pulpa roja y el área de la zona marginal del bazo pueden migrar
al borde de la zona de las células T, donde estimulan principalmente las células T CD4 + ( 79 - 82 ). Tanto
DEC205 como DCIR2 se internalizan eficientemente tras la interacción receptor-ligando y estos receptores
se dirigen a compartimentos endosómicos / lisosomales para la presentación de antígenos ( 79 , 83 ). En
ratones que han sido desafiados con anti-DEC205 o suministro de antígeno mediado por DCIR2 a cDCs
durante el estado estacionario, las células T específicas de antígeno se eliminan rápidamente y las células
T específicas de antígeno restantes dejan de responder tras la estimulación in vitro ( 65 , 75 , 79) Algunos
estudios han propuesto que los ligandos naturales para DEC205, tales como los materiales apoptóticos,
necróticos o CpG, pueden estimular cDC CDα + y posiblemente contribuir a su maduración ( 84 , 85 ). Aun
así, muchas lectinas pueden impartir señales de maduración o inhibitorias al unirse al ligando o anticuerpo
( 86 , 87 ), y la evidencia reciente apunta a que DCIR2 proporciona una señal negativa a cDCs, lo que
aumenta el papel de DCIR2 en el mantenimiento mediado por cDC de -estabilidad del estado ( 88 ).

Figura 2
Tolerancia periférica mediada por DC. Los cDC y
los pDC inducen tolerancia promoviendo la
diferenciación o función de Treg. Los cDC
también pueden inducir tolerancia periperal
induciendo anergia de células T (no mostrada) o
eliminación de células T. En condiciones
inflamatorias, los cDC y los pDC promueven la
activación de las células T.

Los CDC no solo inducen tolerancia al

eliminar las células T específicas de antígeno
o al inducir anergia, sino que también pueden
promover la diferenciación o función de las
células Treg ( Figura 2 ). Mientras
CD8α + cDCs son más eficientes al proporcionar TGF-β para la generación de células FoxP3 + Treg de
novo , probablemente potenciadas por la expresión de BLTA ( 89 ), las cDCs CD11b + potencian la
activación y proliferación de las Tregs CD4 + FoxP3 + existentes ( 90 ). Curiosamente, los Tregs juegan un
papel muy importante en la tolerancia mediada por CDC en el estado estacionario. Agotamiento de
FoxP3 +Tregs aumenta los números de cDC, así como la expresión de superficie de las moléculas
coestimuladoras, lo que resulta en mejores respuestas de células T ( 91 ). Esto sugiere fuertemente que las
Treg también contribuyen a la tolerancia periférica al mantener las CDC en estado inmaduro ( 91 , 92 ).
Los pDC son un subconjunto especializado de DC que produce rápidamente una gran cantidad de IFN tipo
1 en respuesta a señales como infecciones virales ( Figura 2 ). En estado estacionario, los pDC expresan
niveles muy bajos de MHC-II y moléculas coestimulantes y pueden contribuir a la falta de respuesta de las
células T. Aunque los pDC no son tan eficientes como los cDC para la presentación de antígenos a las
células T, los pDC pueden regular positivamente las moléculas de MHC-II en su superficie y migrar al
área de las células T, inducir la proliferación de las células T y la generación de Treg ( 93 , 94 ). Los pDC
activados pueden tener una expresión mejorada de MHC-II ( 95 , 96 ), permitiendo la activación prolongada
de las células T que puede contribuir al desarrollo de Treg a medida que se requiere un aumento de MHC-
II en los pDC para la homeostasis Treg (97 ). Los IFN e IL-10 de tipo 1 producidos por los pDC también
pueden contribuir a la generación de Treg ( 98 ). Los pDC pueden producir IDO y expresar PD-L1 que se
correlacionan con una frecuencia Treg incrementada ( 99 , 100 ). Los pDC tolerogénicos se han descrito en
muchos trastornos inflamatorios, incluida la enfermedad aguda de injerto contra huésped (GVHD), artritis
autoinmune y tolerancia oral, donde promueven la tolerancia al modular la función Treg o al mantener la
tolerancia a las células T antígeno específico ( 101 - 103 ) .
El entorno local también juega un papel importante en la modulación de la función tolerogénica de DC. Por
ejemplo, las DC dérmicas migratorias y las células de Langerhan presentes tanto en la piel como en los
nódulos linfáticos que drenan la piel parecen desempeñar un papel central en la diferenciación Treg. Las
DC en los ganglios linfáticos drenantes de la piel son particularmente efectivas para inducir Tregs, ya que
las Tregs convertidas de células T CD4 vírgenes muestran propiedades inmunorreguladoras mejoradas
cuando se aíslan de los ganglios linfáticos que drenan la piel en lugar del bazo de los ratones ( 104 ). En
ratones donde las DC Langerinas + migratorias se agotan usando inyecciones DT en ratones transgénicos
Lang-DTR, el suministro específico de antígenos mediado por DEC205 a las CD ya no es capaz de inducir
las Tregs específicas del antígeno en el bazo y los ganglios linfáticos que drenan la piel y da como resultado
una pérdida de tolerancia inmune ( 105 , 106 ). Es importante destacar que, Langerinas + DCs migratorias
pueden, de hecho, contribuir de forma única a la inducción de células T reguladoras y el mantenimiento
de la tolerancia periférica, como el agotamiento específico de langerina + DCs no tiene efecto sobre la
iniciación de las respuestas anti-virales ( 107 ). Este último hallazgo sugiere que los subconjuntos de DC
específicos que se encuentran en entornos únicos pueden tener roles especializados en tolerancia
inmune. Investigación adicional del papel de la langerina+ DC en la modulación de diversas respuestas
inmunes es necesaria para aclarar su contribución en entornos patogénicos.
Las DC encontradas en los tejidos linfoides asociados al intestino también pueden promover la tolerancia
inmune. Al igual que en la piel, CD103 + DC en el tejido intestinal expresan altos niveles de la enzima
aldehído deshidrogenasa, que convierte la vitamina A en ácido retinoico (RA), que a su vez promueve la
conversión de las células T vírgenes en Tregs ( 108 , 109 ). Un segundo mecanismo por el cual las DC
intestinales inducen tolerancia es a través de la producción de IDO, que a su vez facilita la inducción de
Tregs ( 110 ). De hecho, la eliminación selectiva de las CD103 + CD11b -DC da como resultado una
disminución en los niveles de IDO y una mayor susceptibilidad a la colitis inducida por DSS
( 111 ). Finalmente, CD103 + CD11b +Las DC también contribuyen significativamente a la tolerancia
inmune a través de la expresión de la aciloxiacil hidrolasa, una enzima capaz de inactivar LPS y así prevenir
la activación efectiva de TLR-4 que induce la diferenciación de células T vírgenes en células efectoras
Th17 ( 112 ). En conjunto, estos datos respaldan la opinión de que las CD que se encuentran en el
microambiente intestinal están orientadas a promover la tolerancia inmunitaria, probablemente debido a la
exposición perpetua a la microflora y a los antígenos alimentarios ( 113 ).
¿Cómo las DC mantienen / ajustan la tolerancia contra los autoantígenos en el contexto de señales
inflamatorias? Aunque las DC activadas adquieren fuertes cambios fenotípicos relacionados con la función
mejorada de las células T efectoras y la producción de citocinas inflamatorias, las DC también pueden
ejercer una función reguladora en situaciones inflamatorias. Por ejemplo, los pDC promueven la
persistencia de la infección viral en el hígado ( 114 ). Incluso bajo una fuerte activación debido a la
exposición a alérgenos, las DC pulmonares pueden estimular el desarrollo de células tipo 1 reguladoras de
CD4 + T ( 115).) Las DC inmunoreguladoras en el contexto de la infección se han definido basándose en la
suma neta de señales inhibidoras frente a señales estimuladoras. La inducción de moléculas inhibidoras
que incluyen PD-1, TGF-β o IDO y la regulación a la baja de moléculas coestimuladoras o citoquinas son
correlatos importantes de la función reguladora de DC ( 116 , 117 ). Por ejemplo, tras la infección
con Listeria monocytogenes , las DC inducen moléculas tanto estimuladoras como reguladoras ( 118 ). Las
DC infectadas suprimen la actividad de las células T principalmente por mecanismos mediados por IL-10
y ciclooxigenasa 2 ( 118 , 119).) En ciertos contextos, las señales asociadas con la inflamación, como TLR2,
TNF-α y el receptor de prostaglandinas pueden inducir fenotipos inmunoreguladores-DC ( 118 ). En la
infección viral crónica, las DC pueden volverse inmunosupresoras, perdiendo su expresión superficial de
MHC clase I y II y moléculas coestimuladoras ( 120 ). Las DC también regulan por incremento la PD-L1
durante las infecciones virales crónicas, como el VIH y el virus de la hepatitis C ( 121 - 123 ). PD-L1
interactúa con PD-1 en células T que pueden inducir la eliminación de células T y también aumentar la
generación y función de Treg potenciando la expresión de FoxP3 en humanos ( 124 ).

DC y patologías autoinmunes / enfermedades

Las enfermedades autoinmunes ocurren, en parte, debido a los cambios en la función DC que resultan de
alteraciones genéticas y ambientales ( 125 - 127 ). La interrupción de la red de tolerancia aportada por cada
subconjunto de CC puede promover respuestas y patologías de células T autorreactivas. Por lo tanto, las
terapias dirigidas a las CD pueden ser un tratamiento efectivo para la autoinmunidad. La identificación de
las vías de señalización de DC que se alteran en el contexto de la autoinmunidad y que pueden interrumpir
la inducción de la tolerancia de las células T ayudará a definir las señales que permiten la inducción de DC
tolerogénicas estables. Además de los receptores de reconocimiento de patrones que detectan señales de
peligro, las señales inflamatorias crónicas no asociadas a patógenos derivadas del huésped también están
jugando un papel en la patología autoinmune ( 75 , 128).) La función de CC podría alterarse bajo esta
situación inflamada persistente derivada del huésped ( Figura 2 ).
Una señal inflamatoria crítica en la autoinmunidad sistémica es el tipo 1 de IFN. Los pacientes con lupus
eritematoso sistémico muestran una mayor significación genética del interferón ( 129 , 130 ) y los pDC de
estos pacientes son más propensos a inducir respuestas de células T patógenas ( 131 , 132 ). El papel
patogénico del IFN tipo 1 en otras enfermedades autoinmunes es menos claro, pero también puede
contribuir a estas patologías ( 133 , 134 ). Antes de la infiltración de islotes por las células T autorreactivas,
los ratones NOD propensos a la autoinmunidad ya exhiben un aumento de los genes de respuesta tipo IFN
e IFN tipo 1 en los islotes, y el bloqueo del IFN tipo 1 en esta etapa temprana inhibe la patogénesis de la
diabetes ( 135 - 137) Esto sugiere que el IFN tipo 1 es crítico para la ruptura inicial de la tolerancia. Pero el
papel de las señales innatas crónicas en las DC en etapas posteriores de la enfermedad es menos claro. A
pesar del aumento de la exposición crónica al IFN de tipo 1, las DC de los ratones NOD prediabéticos más
viejos muestran respuestas de IFN tipo 1 dañadas debido en parte a la modulación por disminución del
receptor de IFN-A ( 137, 138 ). Sin embargo, las DC NOD y otras APC son hiperactivas debido al aumento
de las señales proinflamatorias que resultan de un defecto en la regulación de NFκB que potencia la
presentación del antígeno a las células T CD8 ( 139 , 140 ). Por lo tanto, el balance de diferentes tipos de
señal inflamatoria es probablemente importante para la patogénesis autoinmune, y las señales de tipo 1
IFN e IL-1 pueden contrarregularse entre sí ( 141- 143 ). La IL-1 y el aumento de la activación de NFκB
pueden ser la señal inflamatoria dominante para la diabetes tipo 1 ( 144 ). La autoinmunidad también puede
conducir a cambios en la expresión de la molécula coestimuladora de DC. Las DC de ratones NOD
prediabéticos tienen una mayor expresión de CD40 que depende de las células inmunes adaptativas. El
aumento de la expresión de CD40 podría ser más indicativo de inflamación, ya que bloquear las señales
de CD40 bloquea la patogénesis de la diabetes autoinmune NOD ( 145 - 148 ).
El papel de subconjuntos particulares de DC en la inducción de tolerancia también difiere en contextos
autoinmunes. Aunque CDs tanto CD8α + DEC205 + como CD11b + DCIR2 + son tolerogénicas en ratones
normales, solo las DC CD11b + DCIR2 +pueden inducir tolerancia CD4 en ratones NOD ( 78 ). Los ratones
NOD tienen menos CD8α + DC en el bazo y la función de este subconjunto DC está alterada; la capacidad
de presentación cruzada de NOD DC se reduce en comparación con CD8α + DC de ratones no autoinmunes
( 149 ). Esto reduce significativamente el potencial de tolerancia cruzada, un mecanismo involucrado en el
mantenimiento de la tolerancia inmune ( 150) Este papel más patogénico para CD8α + DEC205 + DC en
ratones NOD se confirmó además por la falta de desarrollo de diabetes en ratones NOD Batf3 - / - que no
pueden desarrollar estas DC presentadoras cruzadas ( 151 ). Los ratones NOD también muestran una mayor
proporción de DC merocíticas descritas recientemente ( 152 , 153 ). Este subconjunto DC no convencional
es suficiente para romper la tolerancia en el estado estacionario ( 154 ). Además, el haplotipo MHC
específico de H2 g7 afecta el espectro de presentación del antígeno, que se ha propuesto que contribuye a
la susceptibilidad autoinmune ( 155).) En la encefalitis autoinmune experimental (EAE), un modelo de
esclerosis múltiple en ratones, se demostró el papel de las CD para controlar la tolerancia inmune con dos
enfoques complementarios. La falta de MHC-II en APC usando ratones quiméricos de médula ósea
deficientes en MHC clase II redujo los síntomas de EAE y los puntajes de histopatología. Por el contrario,
la expresión de MHC-II restringida a CD11c + DC es suficiente para inducir la fisiopatología de EAE en
ratones que llevan células T específicas de oligodendocitos de mielina ( 156 ). Los pDC también son
importantes para regular la susceptibilidad a la esclerosis múltiple, pero su función protectora o perjudicial
depende en gran medida del momento. De hecho, el agotamiento mediado por anticuerpos de los pDC en
el inicio de EAE agrava la respuesta fisiopatológica ( 157 , 158).) De forma similar, en ratones que carecen
de expresión de MHC-II en pDCs, la severidad de EAE se incrementó y esto se relacionó con una
disminución en la proliferación de Treg, sugiriendo que los pDC contribuyen a la tolerancia inmune
activando Tregs ( 97 ). Por el contrario, la depleción de pDC durante la fase de cebado disminuye el inicio
y la gravedad de la enfermedad ( 158 ). Por lo tanto, el contexto y el momento en que las DC transmiten
señales a otras células inmunitarias determinan si contribuirán a exacerbar la inmunopatología o conferir
tolerancia inmune.
El mantenimiento de la tolerancia inmune también es relevante en el contexto de EICH donde se desarrolla
la aloinmunidad patogénica. El agotamiento de las CD en el establecimiento de GVHD mediante la
utilización de la médula ósea CD11c-DTR disminuye la expansión de las células T alogénicas, lo que
sugiere que las CD donantes contribuyen a la patogénesis ( 159 ). Específicamente, el subconjunto
CD103 + CD11b - DC es suficiente para causar GVHD, como se ejemplifica en las quimeras de médula
ósea deficientes en Irf4 ( 159 ). Sin embargo, se demostró que los pDC protegen contra GVHD induciendo
a Tregs ( 101 ). Las DC deficientes en MHC-II también están relacionadas con una reducción en Tregs en
el contexto de GVHD ( 160) Estos hallazgos apoyan un papel inmunorregulador para las CD en GVHD, al
menos por la inducción de Tregs. Además de la tolerancia inmune, las CD pueden ayudar a prevenir la
GVHD mediante la restauración de la homeostasis de las células T inmunes, que se ve gravemente afectada
después de los trasplantes de médula ósea. Aunque el tratamiento con IL-7 facilita la proliferación
homeostática de células T CD8 + , la evidencia reciente sugiere que la adición de Flt3 o SDF1, dos
moléculas que potencian los números de DC in vivo, favorece la reconstitución homeostática de
células T CD4 + ( 161 ). La inmunorregulación por las CD es, por lo tanto, relevante para la prevención o el
tratamiento de la GVHD.
Un papel específico para los pDC también se ha delineado en entornos inflamatorios vasculares. En injertos
vascularizados, como en GVHD, los pDC promueven el desarrollo de Treg y previenen el rechazo de
aloinjertos ( 162 ). Los pDC contribuyen de manera similar a prevenir la aterosclerosis, donde el
agotamiento específico de los pDC conduce a una reducción en las Treg y una exacerbación de las lesiones
de aterosclerosis ( 163 ). Este último estudio demuestra que los pDC inducen Treg específico de antígeno
a través de la producción de IDO. En conjunto, estos estudios apoyan un rol tolerogénico para los pDC a
través de la inducción de Tregs.

Conclusión
Las CD son APC potentes que, según el contexto, pueden inducir respuestas inmunes eficaces o contribuir
a la tolerancia inmune. Hay muchos desafíos asociados con el estudio del papel de los subconjuntos de DC
específicos en el estado estacionario, en condiciones inflamatorias o patológicas para diseccionar
cuidadosamente sus propiedades inmunorreguladoras e inmunogénicas contrastantes. Para examinar la
función tolerogénica fundamental de las DC en estado estable, se han diseñado varios modelos de ratón
para permitir la manipulación de DC en un entorno in vivo indemne. Los estudios que explotan estos
modelos han establecido que las CD contribuyen al mantenimiento de la tolerancia inmune. Como las DC
mantienen eficazmente la tolerancia inmune, se han intentado varios protocolos para producir tol-DC
eficazmente para el tratamiento potencial de enfermedades autoinmunes. Las DC son una rara población
celular heterogénea y su fenotipo y función se modula fácilmente tanto por la localización tisular como
por las respuestas inflamatorias. En particular, el contexto en el que se encuentra un subconjunto específico
de DC puede dictar su rol. Por ejemplo, el CD8αEl subconjunto + cDCs puede exhibir al menos tres
funciones distintas dependiendo de su ubicación y estado de activación. Bajo las señales de maduración
homeostática en el timo, permiten la inducción efectiva de la tolerancia central de las células T, mientras
que, en los órganos linfoides secundarios, inducen la tolerancia cruzada de las células T ( 37 ). Por el
contrario, la activación inmunogénica de este mismo subconjunto de cDC iniciará respuestas antivirales
efectivas ( 37 ). Estudios recientes han comenzado a transponer el papel de cada subconjunto de DC murino
a su equivalente humano ( 164 - 166 ). Esto puede ayudar a conducir al desarrollo de nuevas estrategias
terapéuticas para el uso de CD para establecer la tolerancia inmune y tratar enfermedades autoinmunes.

Abreviaciones
DCs Células dendríticas
tol-DC DC tolerogénica
pDC plasmacytoid DC
Treg células T reguladoras
RTOCs reagregar cultivos de órganos del timo
cDC DC convencional
EAE encefalitis autoinmune experimental
GVHD Enfermedad de injerto contra huésped
CD11c-DTA Ratón CD11c-Cre / ROSA-difteria-toxina A
DTR receptor de toxina diftérica
NO óxido nítrico