Terapias biológicas en la artritis reumatoide: avances en el tratamiento

UNIVERSIDAD DE MURCIA
FACULTAD DE QUÍMICA
TERAPIAS BIOLÓGICAS EN LA ARTRITIS

REUMATOIDE: PASADO, PRESENTE Y FUTURO
TRABAJO FIN DE GRADO PRESENTADO POR

Pablo Gallo Soljancic
Bajo la dirección del tutor

D. José Antonio Martínez Martínez
Murcia, 2016
TERAPIAS BIOLÓGICAS EN LA ARTRITIS REUMATOIDE: PASADO, PRESENTE Y FUTURO.
ÍNDICE
1. INTRODUCCIÓN .................................................................................................................... 6
1.1. Etiopatogenia ................................................................................................................ 6
1.1.1. Factores genéticos .................................................................................................... 6
1.1.2. Factores ambientales ............................................................................................... 7
1.1.3. Factores Inmunológicos ............................................................................................ 7
1.2. Síntomas de la enfermedad ......................................................................................... 9
1.2.1. Articulares ................................................................................................................. 9
1.2.2. Extraarticulares ....................................................................................................... 10
1.2.3. Comorbilidad .......................................................................................................... 10
1.3. Diagnóstico y criterios diagnósticos........................................................................... 10
1.3.1. Laboratorio ............................................................................................................. 10
1.3.2. Radiológico.............................................................................................................. 11
1.3.3. Criterios diagnósticos ............................................................................................. 11
2. TRATAMIENTO .................................................................................................................... 12
3. FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD (FAME) ........... 13
4. ANTICUERPOS MONOCLONALES........................................................................................ 15
4.1. Terapias Biológicas en la Artritis Reumatoide .............................................................. 16
4.1.1. Inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) .............................................. 19
4.1.2. Inhibidor de la interleucina-1 ............................................................................. 24
4.1.3. Inhibidor de la Interleucina-6 ............................................................................. 27
4.1.4. Inhibidor de la activación de linfocitos T ........................................................... 30
4.1.5. Inductor de muerte celular en Linfocitos B ....................................................... 33
4.2. Biosimilares ................................................................................................................. 35
4.2.1. Tratamiento con CT-P13 ..................................................................................... 36
4.3. Nuevas dianas para el tratamiento de la AR ............................................................. 38
4.3.1. Inhibidor de Interleucina-15............................................................................... 38
4.3.2. Inhibidores de la Interleucina-17 ....................................................................... 39
Anexo I ........................................................................................................................................ 41
5. OBJETIVOS........................................................................................................................... 42
6. METODOLOGÍA ................................................................................................................... 42
7. CONCLUSIÓN ....................................................................................................................... 42
8. BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................................... 44
2
ÍNDICE DE FIGURAS Y TABLAS

Figura 1: Fuente: Pre-rheumatoid arthritis: predisposition and transition to clinical sinovitis. Nat. Rev. Rheumatol. 8,
573–586 (2012).
Figura 2: Fuente: http://ortomolecularforce.blogspot.com.es/2012/11/artritis-y-tratamiento-ortomolecular.html
Figura 3: Fuente: http://escuela.med.puc.cl/publ/OrtopediaTraumatologia/Trau_Secc02/Trau_Sec02_07.html
Figura 4: Fuente: Mecanismos de acción de fármacos modificadores de la evolución de la artritis reumatoide. Rev Esp
Reumatol 2001; 28: 420-427.
Figura 5: Fuente: Inmunobiología de Janeway. sI: McGrawHill, 2009. 978-970-10-7347-6.
Figura 6: Fuente: Cytokine pathway and joint inflammation in Rheumatoid arthritis. The New England Journal of
Medicine. Vol. 344, No. 12·March 22, 2001.
Figura 7: Fuente: Molecular targets in immune-mediated diseases: the case of tumour necrosis factor and rheumatoid
arthritis. Immunology and Cell Biology (2003) 81, 354–366.
Figura 8: Fuente: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3650416/figure/F1/
Figura 9: Fuente: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3779706/figure/F1/
Figura 10: Fuente: Cytokines as therapeutic targets in rheumatoid arthritis and other inflammatory
diseases. Pharmacol Rev. 2015;67(2):280-309.
Figura 11: Fuente: Cytokine pathway and joint inflammation in Rheumatoid arthritis. The New England Journal of
Medicine. Vol. 344, No. 12·March 22, 2001.
Figura 12: Fuente: http://www.drugbank.ca/drugs/DB00026
Figura 13: Fuente: http://www.drugbank.ca/drugs/DB06273
Figura 14: Fuente: Mecanismo de acción de abatacept: concordancia con su perfil clínico. Reumatol Clin. 2012;8(2):78–
83.
Figura 15 y 16: Fuente: Mecanismo de acción de abatacept: concordancia con su perfil clínico. Reumatol Clin.
2012;8(2):78–83.
Figura 17: Fuente: Efficacy and safety of CT-P13 (biosimilar infliximab) in patients with rheumatoid arthritis:
comparison between switching from reference infliximab to CT-P13 and continuing CT-P13 in the PLANETRA
extension study. et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1–9.
Figura 18: Fuente: http://www.jci.org/articles/view/28508/figure/2
Tabla 1: Fuente: Artritis reumatoide: Guía de la enfermedad para el paciente. Madrid: Jarpyo Editores, S.A., 2006.
Tabla 2: Fuente: Elaboración propia. Estructuras moleculares obtenidas de www.drugbank.ca
ABREVIATURAS
ABT: Abatacept.
ADA: Adalimumab.
AINE: Antiinflamatorios no esteroideos.
Anti-CCP: Anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados.
AR: Artritis Reumatoide.
ARA: Asociación Americana de Reumatologia.
CPA: Célula Presentadora de Antígeno.
CTLA-4: Antígeno 4 del linfocito T citotóxico.
CZP: Certolizumab Pegol.
DAS: Discose Activity Score.
ETN: Etanercept.
FAME: Fármacos Antirreumáticos Modificadores de la Enfermedad.
FR: Factor Reumatoide.
Gc: Glucocorticoide.
GLM: Golimumab.
HAT: Hipoxantina-aminopterina-timidina.
HGPRT: Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa.
HLA: Antígenos Leucocitarios Humanos.
IFX: Infliximab.
IL: Interleucina.
MHC: Complejo Mayor de Histocompatibilidad.
MTx: Metotrexato.
RTX: Rituximab.
TB: Terapia biológica.
TCR: Receptor de membrana celular de linfocito T.
TCZ: Tocilizumab.
TNF: Factor de Necrosis Tumoral.
3
Resumen
La Artritis reumatoide se considera una enfermedad inflamatoria crónica en la

que la mayor parte de la población afecta (1%) presenta diversos síntomas inflamatorios
de las principales articulaciones del cuerpo. Las personas que padecen esta enfermedad
desarrollan rápidamente fuertes dolores en las articulaciones, así como una gran
incapacidad de movimientos. Durante todo el siglo XX se han estado ensayando diversos
fármacos para aliviar el sufrimiento de estos pacientes con una eficacia no muy elevada.
Recientemente con la introducción de las terapias biológicas hemos observado

una mejoría progresiva en las escalas en las que son medidas las diferentes
sintomatologías de esta enfermedad.
El avance en el desarrollo de las terapias que contrarrestan la enfermedad ha

pasado por la utilización de AINE y Gc para tratar la sintomatología, y el empleo de
fármacos que son sólo efectivos en la etapa más precoz de la enfermedad, estos
fármacos se denominan fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
(FAMEs), en ocasiones no son efectivos en todos los pacientes tratados, lo que llevó al
desarrollo de las terapias biológicas, el último avance en el tratamiento de la
enfermedad, lo que está mejorando la sintomatología de los pacientes que no han
respondido correctamente al tratamiento con FAMEs.
Dentro de este último grupo de terapias también se encuentra los denominados

Biosimilares, compuestos desarrollados idénticamente a sus “hermanos” biológicos.
Este grupo se desarrolló con la esperanza de reducir los costos de las terapias biológicas,
cuando la patente de estos productos biológicos expire.
4
Summary
Rheumatoid arthritis is considered as a chronic inflamatory disease. This disease

affect 1% of the population who present many inflamatory symptom in the main body
articulations. All the patients that suffer such disease develop as intense pain in their
articulations as movement disability. During 20th century, the pharmaceutical sector
has been working on medicines trying to alleviate the symptons of such disease but with
few result.
With the recent introduction of biological therapies, we could observe a

progressive improvement in symptomatic rating scales measured by this disease. The
advance in the development of therapies which counteract such disease has passed
through the use of AINE and Gc to treat disease symptoms. The use of drugs that are
only effective in the early phase are entitled as Disease-Modifying Antirheumatic Drugs
(DMARDs), but in some cases, these drugs are not effective in all treated patients. That
problem carries to the development of biological therapies which is the last advance of
the treatment of the disease, that has improved the patients' symptomatology that did
not respond correctly to the Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs)
treatment.
Within the last therapy group, there is also the group entitled Biosimilars, which
are developed compounds identical to its biological "brothers". Such group has been
developed with the purpose of reducing the high cost of biological therapies until those
products' patent expires.
5
1. INTRODUCCIÓN
La artritis reumatoide es una enfermedad crónica que se caracteriza por inflamación de

las articulaciones, produciendo graves artritis, que pueden dar lugar a la destrucción progresiva
o al deterioro grave del funcionamiento articular.1
Aunque lo fundamental y característico de la enfermedad es la artritis, la enfermedad

puede afectar a otros órganos como piel, ojos, pulmón y corazón entre otros, y constituir una
verdadera enfermedad sistémica, es pues una enfermedad multisistémica del tipo del Lupus
Eritematoso diseminado, Sjögren, etc. que como ya sabemos pertenece al grupo de
enfermedades autoinmunes.1
No es sino a mediados del siglo XIX, cuando se descubren los primeros casos de artritis
reumatoide, denominándola gota sistémica primitiva para diferenciarla de la gota común. Es en
1859 cuando sir Alfred Garrod propuso el nombre de artritis reumatoide.2
La artritis reumatoide es la causa más frecuente de enfermedad inflamatoria articular.

Se calcula que afecta al 0,5-1% de la población, su distribución es mundial y es más frecuente en
mujeres en proporción 3 a 1, suele iniciarse entre los 30 y 50 años de edad, con aumento
progresivo hasta los 70 años, a partir de esta edad la probabilidad de padecer la enfermedad
disminuye.1
1.1. Etiopatogenia
La causa que lleva al desarrollo de la artritis reumatoide es aún desconocida, pero al

tratarse de una enfermedad sistémica probablemente participen múltiples factores tanto
genéticos como ambientales.3
1.1.1. Factores genéticos
Varios estudios han demostrado que la probabilidad de producir la enfermedad

aumenta más entre familiares de afectados que en la población general4, por lo que se llegó a la
conclusión que los genes intervienen en el desarrollo de la enfermedad.5
Dentro de los genes susceptibles para el desarrollo de la enfermedad los más estudiados
son la familia de los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) ya que se
demostró en 1976 que pacientes con artritis reumatoide tendían a compartir el mismo HLA.6 se
6
ha asociado la variante HLA-DRw4 como factor de riesgo en la manifestación de la

enfermedad.1,7
Fuera de la familia de genes de MHC se estudiaron posibles locus que llevarían a la

susceptibilidad de padecer artritis reumatoide como es el PTPN22 (codifica el tipo 22 no receptor
de la proteína tirosina fosfatasa)8, proteína arginina desaminasa tipo 4 (PADI4)9 y antígeno 4 del
linfocito T citotóxico (CTLA-4).10
1.1.2. Factores ambientales
Estos factores sólo tendrán efecto sobre individuos con predisposición genética.
Múltiples casos estudiados han demostrado que el tabaquismo es uno de los factores
ambientales más importantes ligados a la artritis reumatoide,11 cuya población de riesgo se le
atribuye el 25% de los afectados frente al 35% de afectados con el factor reumatoide positivo
(FR+) y los anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados positiva (anti-CCP+), en cuanto a los
pacientes fumadores se ha observado que la AR se produce más en hombre que en mujeres.12,
13
Debido a la mayor frecuencia de la enfermedad en mujeres,14, 15 se ha observado que el

desarrollo de la artritis reumatoide se da en momentos de la vida donde se produce una
fluctuación de los niveles de las hormonas esteroideas sexuales, como sucede en el posparto y
en los periodos perimenopáusicos,16, 17 por lo que el uso de anticonceptivos orales reduce el
riesgo de desarrollo de la enfermedad.18, 19, 20
Hay estudios que sugieren que el consumo de alcohol disminuye el riesgo de artritis
reumatoide y su progresión.21, 22
1.1.3. Factores Inmunológicos
La reacción autoinmune desencadenada por la artritis reumatoide ejerce su acción

fundamentalmente contra las articulaciones, atacando principalmente la membrana sinovial.1,
23
El sistema inmunitario utiliza para esta reacción la inmunidad humoral; la cual da lugar
al factor reumatoide (FR), presente en más del 66% de afectados, y a los anticuerpos
antipéptidos cíclicos citrulinados (anti-CCP), siendo este último muy útil para el diagnóstico en
7
las primeras etapas de la enfermedad debido a que presentan mayor especificidad que el FR. La
inmunidad celular es el componente más activo en esta enfermedad, liberando múltiples
moléculas proinflamatorias como son los radicales libres de oxígeno, prostaglandinas y
citoquinas; las cuales constituyen las dianas para los nuevos fármacos recientemente
desarrollados.1, 23
8
1.2. Síntomas de la enfermedad
La artritis reumatoide se caracteriza por presentar síntomas articulares (los más

importantes), extraarticulares y comorbilidad.24
1.2.1. Articulares
Como ya se ha mencionado anteriormente (apartado 1.1.3) el lugar de ataque de la

artritis reumatoide se localiza en la membrana sinovial, la cual forma parte de la estructura de
las articulaciones.1, 24
Su sintomatología consiste en una poliartritis (inflamación de varias articulaciones)

simétrica y distal (preferencia en articulaciones pequeñas de manos y pies). También participan
los tendones (tendinitis) o el síndrome del túnel carpiano. Cuando la artritis reumatoide está
avanzada es común la desviación cubital de los dedos.
Figura 2: desviación cubital de los dedos en AR.
A todo esto, se debe añadir los síntomas típicos de una inflamación (dolor, tumefacción,
enrojecimiento y calor) y la aparición de rigidez matutina que puede llegar a durar más de una
hora.24
9
1.2.2. Extraarticulares
Aunque en la sintomatología la predominancia es articular, como se trata de una

enfermedad sistémica se puede asociar síntomas no articulares entre los que destacan la
astenia, anorexia y fiebre. También es característica la manifestación de nódulos reumatoides
(abultamientos bajo la piel); frecuente en pacientes FR+.24
Otros síntomas, aunque de muy baja frecuencia, son las lesiones de vasculitis y las
manifestaciones oculares como escleritis.24
1.2.3. Comorbilidad
Los pacientes con artritis reumatoide tienen un riesgo aumentado de sufrir

enfermedades cardiovasculares. Este riesgo va a depender de los factores de riesgos clásicos
para las enfermedades cardiovasculares (hipertensión arterial, colesterol elevado, obesidad o
tabaquismo) como también de riesgos especiales de estos pacientes: estado inflamatorio
crónico y consumo prolongado de glucocorticoides.1
1.3. Diagnóstico y criterios diagnósticos
La manifestación de la sintomatología de la artritis reumatoide puede ser leve como

dolor articular o rigidez matutina, esta sintomatología se puede asociar a otros tipos de
afecciones, síndrome de Sjögren, comportándose igual que la artritis reumatoide en su etapa
temprana, por todo ello la detección y diagnóstico de la artritis reumatoide es difícil. No
obstante, el diagnostico precoz tiene una gran relevancia en la evolución de la enfermedad.
El proceso de diagnóstico se basa principalmente en dos tipos de datos o pruebas y en

una serie de criterios desarrollados por la Asociación Americana de Reumatología (ARA).1
1.3.1. Laboratorio
El principal objetivo de las pruebas de laboratorio es la detección en suero sanguíneo

del FR, ya que el 75-80% de los pacientes con artritis reumatoide son FR+. Esta prueba no es
específica de la artritis reumatoide ya que puede dar positivo en otras enfermedades sistémica
autoinmunes e incluso puede estar presente en el 5% de la población sana.1, 24
10
Recientemente se han descubierto los anti-PCC con una gran utilidad diagnóstica, en
especial para los pacientes con FR negativo, debido a su mayor sensibilidad y especificidad, no
se detectan en otro tipo de enfermedad articular, en comparación con el FR.1, 24
1.3.2. Radiológico
En los estudios radiológicos se pueden observar una serie de características típicas de

las enfermedades articulares y otras que sólo se presentan en la artritis reumatoide.
La radiografía desvela un aumento de la densidad de los tejidos blandos; debido a la

inflamación de la sinovial, una disminución de la interlínea articular por la destrucción del
cartílago y perdida de mineralización. La artritis reumatoide, al contrario del lupus, es una artritis
erosiva (destructiva), por lo que se observará una destrucción ósea característica sólo de la esta
enfermedad.24
Figura 3: Radiografía de paciente con AR avanzada.
1.3.3. Criterios diagnósticos
El fundamento del diagnóstico siempre será a partir de los síntomas y se apoyará en las
pruebas de laboratorio, FR+ o anti-PCC+, y en las radiológicas, llegando a descartar,
razonadamente, cualquier otro diagnóstico diferente.24
11
La ARA desarrolló unos criterios diagnósticos que deben emplearse para el correcto
diagnostico en el cual el paciente debe cumplir, al menos, cuatro de esos criterios tal y como
indica la siguiente tabla:24
Tabla 1. Criterios diagnósticos para la artritis reumatoide

1. Rigidez matinal de, al menos, 1 hora de duración*
2. Artritis simultánea de, al menos 3, articulaciones*
3. Artritis de las articulaciones de las manos*
4. Artritis simétrica
5. Presencia de nódulos reumatoides
6. Factor reumatoide positivo
7. Alteraciones radiológicas típicas en las manos
(*) durante seis o más semanas
2. TRATAMIENTO
El objetivo del tratamiento de la artritis reumatoide es alcanzar la remisión completa de

la enfermedad con el menor deterioro posible de la capacidad funcional. Por ello el tratamiento
debe ser lo más precoz posible, pues el daño articular se instaura en los primeros años de
evolución.1, 24, 25
A lo largo del último siglo la terapia contra la artritis reumatoide ha sido muy difícil de
manejar, debido a la poca efectividad de los fármacos empleados y a sus graves efectos tóxicos,
los fármacos que se emplearon entonces fueron: antiinflamatorios no esteroideos (AINE); en
dosis altas de Aspirina, Indometacina, Flurbiprofeno, etc. y glucocorticoides (Gc).1, 24, 25
Actualmente se están utilizando dos grupos de tratamientos muy diferentes, por un

lado, los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) como son;
Metotrexato (MTx), Leflunomida, Azatioprina, Ciclosporina, D-penicilamina, Sulfasalazina, y
Ciclofosfamida, y la nueva incorporación de las terapias biológicas que han supuesto un gran
avance en la mejoría clínica, hay que resaltar que el tratamiento siempre llevara AINE o Gc y se
iniciara con los FAME, si no se observa mejoría alguna de la enfermedad en varios meses, se
empieza a tratar con las terapias biológicas.1, 24, 25
En el futuro cuando las patentes de estos productos (Anticuerpos monoclonales y

proteínas modificadas) usados en la terapia biológica se agoten surgirán los fármacos
denominados biosimilares.26
12
3. FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD

(FAME)
Los FAME son la primera línea de tratamiento en la AR, cabe resaltar que el diagnostico
debe ser lo más precoz posible para que se produzca una mejoría, ya que con ellos se busca la
remisión de la enfermedad, se suelen emplear conjuntamente con los AINE o Gc; estos últimos
se usan para aliviar los síntomas típicos de una reacción inflamatoria.1, 25
Los FAME son un grupo de medicamentos no biológicos que se caracterizan por modular
la respuesta inmunológica con un mecanismo de acción lento. Su diana de acción dependerá del
FAME empleado. Los FAME de primera elección para el tratamiento son: MTx, sulfasalazina e
hidroxiclorina debido a su favorable relación eficacia/seguridad/coste.27
Desde los años 50 el MTx ha sido empleado para el tratamiento de la artritis reumatoide,
esto es debido a que actúa como un inmunosupresor en dosis muy bajas (5-25 mg). Se emplea
como primer tratamiento gracias a su rápida acción y su mejor tolerancia en comparación a
otros fármacos. Posee un comportamiento casi similar al de las nuevas terapias biológicas, es
por este motivo que se emplea conjuntamente con las terapias biológicas. En el tratamiento de
la artritis reumatoide la dosis que se emplea de MTx está dentro del rango de 15 a 17,5
mg/semana. Como método de prevención a la toxicidad provocada por el MTx se administra a
los pacientes ácido fólico.28
Medicamento Mecanismo de Acción Estructura Química

Metotrexato Antimetabolito del ácido fólico. Actúa
(MTx) como falso sustrato en el proceso de
síntesis de los constituyentes
esenciales de los ácidos nucleicos.
Leflunomida Inhibe la enzima dihidroorolato

deshidrogenasa humana y ejerce una
acción antiproliferativa en linfocitos B
y T.
13
Azatioprina Inmunosupresor. Antimetabolito de

las purinas.
Ciclosporina Potente inmunosupresor, disminuye la

respuesta inmunitaria celular. Inhibe
la producción de citoquinas.
D-penicilamina Alteración de los receptores celulares.

Generación de grupos peróxidos.
Sulfasalazina Antiinflamatorio intestinal. Inhibe la

proliferación de los linfocitos B.
Ciclofosfamida Potente inmunosupresor. Inhibe la

proliferación celular.
Tabla 2: Principales FAME empleados en el tratamiento de la AR. Estructuras químicas obtenidas de

www.drugbank.ca.
14
Figura 4: Mecanismo de Acción de los distintos FAME. B: linfocito B; T: linfocito T; CPA: célula presentadora de antígeno; Mo:
monocito; IL: interleucina; IFN-g: interferón g; TNF: factor de necrosis tumoral; rHuIL-1Ra: receptor de interleucina-1 humano
recombinante; GM-GSF: factor estimulador de colonias de granulocitos; TGF-b: factor de crecimiento transformador b.
4. ANTICUERPOS MONOCLONALES.
Los anticuerpos monoclonales fueron desarrollados por los investigadores Georges

Köhler, César Milstein y Niels K. Jerne, los cuales con su técnica buscaban obtener una población
homogénea de anticuerpos idénticos.29
El método que siguieron fue la inmunización de ratones con un antígeno especifico, la

obtención de la población de células plasmáticas en ese momento es variable, por lo que
prosiguieron a la fusión de las células del bazo del ratón con células de un mieloma de ratón;
estas células son empleadas por su carácter proliferativo, siendo seleccionadas las células que
no produzcan anticuerpos y carezcan de la enzima Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa
(HGPRT), obteniendo así una población hibrida con características proliferativas y productoras
de anticuerpo. Las células hibridas, denominadas hibridomas, se encontrarán mezcladas con
células esplénicas y células de mieloma no fusionadas por lo que para poder separarlas del resto
se cultivan en un medio de hipoxantina-aminopterina-timidina (HAT) en el cual sólo sobrevivirán
los hibridomas.29
15
Para lo obtención del hibridoma que secrete el anticuerpo deseado se estudia los
anticuerpos que son producidos y se selecciona el deseado, a partir de seleccionar el hibridoma
deseado se clona y se obtiene una población que sólo producirá el anticuerpo específico para
ese antígeno.29
Figura 5: Esquema de obtención de anticuerpos monoclonales. PEG: Polietilenglicol;

HAT: Hipoxantina-aminopterina-timidina; HGPRT: Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa.
4.1. Terapias Biológicas en la Artritis Reumatoide
El uso de anticuerpos monoclonales, antagonistas de receptores y receptores solubles

en el tratamiento de la artritis reumatoide ha supuesto un gran avance en el control y
tratamiento de la enfermedad, esto se debe a sus dianas de acción, las cuales suelen ser
citoquinas, linfocitos B y moléculas coestimuladoras. Estas terapias biológicas tienen una acción
determinada sobre sus dianas específicas provocando el bloqueo de una molécula, de su
receptor o la lisis de un subgrupo celular logrando así suprimir el efecto proinflamatorio de la
artritis reumatoide.
16
El tratamiento con anticuerpos monoclonales fue introducido alrededor del año 1990
destinado para emplearlo en pacientes con artritis reumatoide de moderada a grave, sólo a los
pacientes que no hayan respondido adecuadamente al tratamiento con FAME.29
Las citoquinas liberadas en la artritis reumatoide son diversas (figura 6) pero las que
tienen mayor relevancia y a las que se han producido anticuerpos monoclonales o antagonistas
de receptores son principalmente para el Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-α), Interleucina
1 (IL-1) e Interleucina 6 (IL-6)1, también se han desarrollado anticuerpos monoclonales que
suprimen la activación de los linfocitos T y otros que se unen a linfocitos B.1
Actualmente existen hasta un total de 10 terapias biológicas aprobadas para su uso en

pacientes con artritis reumatoide, estas terapias han sido aprobadas en Estados Unidos y en
Europa, excepto tofacitinib que sólo ha sido aprobada en Estados Unidos. Las terapias cuya
acción es la inhibición del TNF son cinco, tres de ellas son anticuerpos monoclonales; infliximab
(IFX), adalimumab (ADL) y golimumab (GLM). Los otros dos son una proteína dimérica de fusión
recombinante del receptor humano de TNF unido a la porción Fc de la inmunoglobulina G1
humana, (etanercept; ETN), y, por último, un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal unido
a dos moléculas de polietilenglicol, certolizumab pegol (CZP).
Si la acción es el bloqueo de la actividad biológica de la IL-1 se trata de una antagonista

de su receptor, anakinra.
Otras terapias bloquean la activación de los linfocitos T, abatacept (ABT) y las que
producen la muerte celular de los linfocitos B, rituximab (RTX). Recientemente se ha añadido a
estas terapias el anticuerpo monoclonal que se une al receptor celular de la IL-6, tocilizumab
(TCZ) y en Estados Unidos está aprobado para su uso el inhibidor de la Janus Kinasa (JAK)
Tofacitinib.35
Las medidas empleadas para valorar el proceso de mejoría de los pacientes con AR que
han sido tratados con las terapias biológicas, incluso los tratados sólo con FAME, son diversas.
Dentro de estos criterios encontramos el Disease Activity Score (DAS), DAS28 y la escala del
colegio americano de reumatología (ACR).
La evaluación por DAS se obtiene midiendo el número de articulaciones inflamadas y

dolorosas, una valoración del paciente ante su enfermedad y un análisis de los resultados de su
última prueba de sangre, todos los datos se ayudan con un instrumento de cálculo especial (hoja
de cálculo). El DAS28 es similar al DAS solo que en este caso se tienen en cuenta 28
17
articulaciones, es el más empleado en la actualidad, para que la enfermedad presente una

remisión debe obtener en la puntuación del DAS28 un valor menor al 2,6.
La escala del colegio americano de reumatología se centra en la evaluación de los signos

y síntomas de los pacientes con AR obteniendo una puntuación de ACR20 si hay un 20% de
mejoría, un ACR50 si hay un 50% de mejoría o un ACR70 si hay un 70% de mejoría.36
La European League Against Rheumatism (EULAR) desarrollo en 2010 una serie de

criterios para llevar a cabo los tratamientos de la AR los cuales fueron actualizados en 2013, en
ella se detalla las líneas de tratamiento que se deben realizar con un paciente que padezca AR.
El tratamiento con terapias biológicas sólo será empleado cuando la primera línea de
tratamiento, FAME, no produzca efecto alguno en el paciente o presente peores resultados,
habiendo antes empleado las combinaciones necesarias, FAME + AINE o FAME + GC durante al
menos 3 meses.39
Figura 6: Vías de señalización involucradas en la AR, citoquinas. TNF: Factor de Necrosis Tumoral; OPGL:
ligando de la osteoprotegerina.
18
4.1.1. Inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF)
El TNF-α es una citoquina involucrada en las respuestas inflamatorias, infecciosas e

inmunológicas. Los pacientes que desarrolla la artritis reumatoide generan una sobreproducción
del TNF-α en el líquido sinovial, lo que lleva a la destrucción cartilaginosa de la articulación.1, 30
El TNF-α se presenta en primer lugar como una molécula transmembrana de 26-kDa la

cual pasará a ser el TNF-α soluble de 17-kDa, cuya estructura está formada por tres subunidades
idénticas, gracias a la acción del enzima TNF-α convertasa (TACE). Esta citoquina es producida
tanto por monocitos, macrófagos y células NK como por linfocitos B y T e incluso fibroblastos.
Esta citoquina activa a las células endoteliales, los macrófagos, las células sinoviales, a los
condrocitos y células del hueso. La acción del TNF-α va estar condicionada al tipo de receptor
sobre el que actuará, distinguiéndose dos receptores. Por un lado, tenemos el receptor para la
TNF-α soluble TNF-R1 (p55); cuya acción es la apoptosis celular, y el receptor para la TNF-α
transmembrana TNF-R2 (p75); cuya acción es aumentar la señalización del TNF-R1, ambos
receptores activan la cascada de las MAPK y del NF-κB (figura 7).31, 32
Debido a su potente actividad proinflamatoria y a su elevada expresión en la artritis

reumatoide se han empleado distintos mecanismos de bloqueo de su actividad, empleándose
como ya se dijo anteriormente hasta cinco tipos de anticuerpos monoclonales.33 El primer
inhibidor de la TNF, ETN, fue introducido en 1998.34
Figura 7: interacciones de la TNF-α soluble (sTNF) y la TNF-α transmembrana (memTNF) con sus receptores
(TNF-R1 y TNF-R2)
19
 Infliximab
Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico, murino/humano, se desarrolló para

actuar sobre la forma soluble y transmembrana del TNF-α consiguiendo así evitar la unión de
esta citoquina con sus respectivos receptores. El tratamiento con IFX se da por vía intravenosa
siendo la dosis de 3 mg/kg en las semanas 0, 2, 6 y después cada 8 semanas. Esta dosis se puede
incrementar a 7-10 mg/kg o acortarse los intervalos de toma a 4-6 semanas. Hay estudios que
demuestran que el empleo de IFX combinado con MTx tiene mayor efecto en el decrecimiento
del desarrollo y síntomas de la AR y un aumento en la funcionalidad física del paciente y su
calidad de vida. El nombre comercial de IFX es Remicade, posee una vida media de 8-10 dias.29,
38
Figura 8: Complejo de unión IFX/TNF-α. Estructura IFX color dorado y violeta, estructura TNF-α color
verde, cian y morado.
 Adalimumab
Adalimumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano que actúa

directamente sobre el TNF-α con un comportamiento similar al IFX. El tratamiento con ADL se
aplica por vía subcutánea con una dosis de 40 mg cada 2 semanas. Al igual que el IFX, se combina
con MTx dando como resultado una mejoría en los pacientes teniendo un efecto favorable en la
clínica, y comprobándose por radiología la evolución favorable de la enfermedad. El nombre
comercial de ADL es Humira, posee una vida media de 2 semanas.29, 38
20
Figura 9: Complejo de unión ADL/TNF-α. Estructura ADL color amarillo y rojo, estructura TNF-α color
verde, cian y morado.
 Golimumab
Al igual que ADL el Golimumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que ejerce su

acción sobre las dos formas activas del TNF-α, la soluble y la transmembrana. El tratamiento con
GLM se aplica por vía subcutánea con una dosis de 50 mg por mes. El GLM es empleado cuando
el tratamiento con IFX + MTx o ADL + MTx no ha tenido efectos en el paciente, este tratamiento
a demostrado tener una capacidad de mejora en los síntomas y en la funcionalidad física del
paciente demostrando también que a corto y largo plazo atenúa los daños estructurales. el
nombre comercial de GLM es Simponi, con una vida media de 12 ± 3 dias.29, 38
 Etanercept
Etanercept es una proteína recombinante humana y dimérica, obtenida por la fusión de

los receptores solubles (p75) humanas naturales de TNF y la Fc de un IgG1 humana, incluyendo
las regiones CH2 y CH3, esta fracción es la que le aporta estabilidad a la molécula.
El ETN actúa mediante la unión reversible, competitiva, tanto en el TNF-α como en el

TNF-β libre circulante y unido a membrana, evitando de esta manera su unión a los receptores
específicos en la superficie celular de las células dianas. ETN se aplica por vía subcutánea con
una dosis de 50 mg por semana. Se ha demostrado que ETN es efectivo en monodosis, solo en
pacientes en estado inicial de AR, o en combinación con MTx. El nombre comercial de ETN es
Enbrel, con una vida media de 70 horas.29, 38
21
 Certolizumab
Certolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que solo consta del fragmento

Fab’ unido a dos moléculas de polietilenglicol, su actuación es sobre el TNF-α inhibiéndolo, estas
moléculas le confieren al CZP unas propiedades importantes como una vida media prolongada,
disminuye la entrada a tejido normal y aumenta la entrada a tejido inflamado, evita la acción de
los mastocitos y no traspasa la placenta. Al carecer del fragmento Fc reduce su riesgo de
citotoxicidad. La administración de este medicamento es por vía subcutánea de 200 mg cada 2
semanas. Estudios han demostrado la efectividad clínica y radiológica de su empleo, se ha
demostrado también que es el tratamiento más efectivo para la AR en monodosis. El nombre
comercial de CZP es Cimzia, con una vida media de 14 dias.29, 38
Figura 10: Distintos Inhibidores de la TNF empleados en el tratamiento de la AR.
a. Eficacia del tratamiento
La medida de eficacia de estos tratamientos se evaluó tomando como datos la mejoría

clínica de los pacientes. Se ha comparado a los pacientes tratados con inhibidores de la TNF, los
tratados solo con MTx y a los que fueron tratados en combinación de ambos, dando como
resultado un ACR70 en el 19-21% de pacientes tratados con MTx y un 33-40% de pacientes
tratados en combinación de ambos al inicio de la AR. En pacientes con AR establecida se obtuvo
un ACR70 en el 5% de pacientes tratados con MTx pero un 10-27% en pacientes tratados con la
combinación de ambos.40
22
En el caso de sólo el empleo de inhibidores de TNF se ha demostrado una reducción en

la progresión de la erosión ósea y en la mejoría de la calidad de vida de los pacientes, aunque
en comparación con el tratamiento combinado es mucho menos eficiente. 29
La eficacia de los inhibidores de la TNF se observa sustancialmente en la reducción de la

erosión ósea que produce la AR y una mejoría en la calidad de vida de los pacientes, se ha
observado que el tratamiento tiene mejores resultados cuando es empleado en combinación
con el MTx que cuando se emplean en monodosis.40
b. Riesgos asociados al tratamiento
Un riesgo que pueden sufrir los pacientes tratados con estas terapias son las reacciones
alérgicas al tratamiento, el empleo de inhibidores de la TNF se asocia a un elevado riesgo de
padecer infecciones, en especial infecciones respiratorias o en la piel, y desarrollar tumores
malignos. El tratamiento es detenido si el paciente presenta algún síntoma de infección, se
incrementa también la susceptibilidad de patógenos intracelulares como puede ser la
reactivación de la tuberculosis, por lo cual los pacientes antes de ser tratados deben pasar por
la prueba de mantoux cuyo resultado debe ser negativo.42, 43
El riesgo de cáncer aún no está del todo evidenciado, estudios realizados en terapias con
IFX y ADL, pero no con los otros inhibidores, concluyeron que el riesgo de cáncer era elevado 29,
41
, en contraste con estos estudios, los registros nacionales de la British Society for
Rheumatology Biologics Register no encontraron relación entre el tratamiento y el riesgo de
cáncer47, a pesar de todo lo anteriormente dicho el tratamiento con todos los inhibidores de
TNF presentan una alta probabilidad de desarrollar linfomas.29, 41, 43
Como ya se mencionó anteriormente el riesgo de infecciones es muy elevado, estudios

realizados en pacientes tratados con inhibidores de TNF mostraron un gran impacto en el
desarrollo de infecciones dando una cantidad de 42 afectados de infección grave por cada 1000
pacientes por año, frente a los tratados con FAME que mostraron una cantidad de desarrollo de
infección de 32 afectados por cada 1000 pacientes al año. El estudio mostro que el riesgo de
infecciones graves se daba en los primeros 6 meses tras recibir el tratamiento, este riesgo se ve
incrementado por otros factores como son la edad avanzada, el uso de esteroides y ser
fumador.29
23
Debido al papel que tiene el TNF en el mantenimiento del granuloma tuberculoide el

empleo de inhibidores de TNF llevan a la reactivación de la tuberculosis, siendo la primera causa
de reactivación de tuberculosis por el uso de IFX, y a su diseminación dando como resultado
enfermedades extrapulmonares, el índice de reactivación de la tuberculosis es de 3 a 4 veces
superior con el uso de IFX y ADL en comparación al uso de ETN.29
Otras reactivaciones que se consideran importantes son las de virus como el herpes
zoster, hepatitis B y hepatitis C, aunque no se tiene claro si el tratamiento a largo plazo puede
ocasionar su reactivación, a pesar de todo ello los pacientes tratado con inhibidores de la TNF
han presentado una mayor susceptibilidad a la hora de infectarse del herpes zóster.29
4.1.2. Inhibidor de la interleucina-1
IL-1 es una citoquina mediadora de la inflamación producida principalmente por los

monocitos y macrófagos, aunque también es generada por las células endoteliales, linfocitos B
y linfocitos T activados. Se trata de una proteína de 17kDa, se conocen dos tipos de IL-1; IL-1α e
IL-1β, ambas están implicadas en el desarrollo de enfermedades inflamatorias crónicas, pero
esencialmente en inflamaciones del sinovial.29, 44
Esta citoquina es clave en la reabsorción ósea y la destrucción cartilaginosa debido a que

induce la secreción de prostaglandina E2 y metaloproteasas de la matriz, considerándose una
citoquina mucho más potente que el TNF-α.29, 37, 44
La IL-1 tiene dos tipos de receptores, ambos son receptores de superficie celular, el tipo
1 es el único receptor que posee una zona citoplasmática que produce señales intracelulares, el
tipo 2 es considerado un receptor trampa, es decir, la IL-1 circulante se une a este receptor el
cual no emitirá ninguna señal intracelular.37, 44
La acción de la IL-1 es antagonizada por el antagonista natural el IL-1Ra, el cual fue

aprovechado como método de tratamiento, ya que a partir de este antagonista se desarrolló el
fármaco anakinra, que es una versión recombinante no glicosilada de la IL-1Ra. Se ha
demostrado que en pacientes con AR se produce un desequilibrio entre IL-1/IL-1Ra.29, 37
24
Figura 11: Mecanismo de unión entre la citoquina y su receptor.
 Anakinra
Anakinra es una molécula recombinante no glicosilada de la IL-1Ra con un peso de

17kDa, la única diferencia que tiene ésta molécula con la sintetizada por el ser humano es que
contiene un residuo extra de metionina en su zona amino terminal, su acción es la de inhibir la
IL-1 (IL-1α e IL-1β) bloqueando de forma competitiva a su receptor.29, 37, 45
Su nombre comercial es Kineret y se administración por vía subcutánea en dosis 100mg

o 67mL, posee una vida media de 4 a 6 horas.45
Este tratamiento está contraindicado en pacientes que padezcan insuficiencia renal

grave, neutropenia o presenten hipersensibilidad al tratamiento.46
Figura 12: Estructura del fármaco Anakinra.
25
El tratamiento con Anakinra en general produce una mejora en la gravedad de la

enfermedad, en la calidad de vida de los pacientes y disminuye el daño en las articulaciones.
Debido a su corta vida media Anakinra debe ser administrado una vez por día.
En 1998 se realizó el primer ensayo tras administrar Anakinra a 472 pacientes durante
24 semanas en dosis de 30, 75 y 150 mg o placebo. Los primeros resultados dieron un ACR20 del
43% en el grupo con la dosis más elevada (150mg), el grupo con la dosis de 75mg dio como
resultado un 34%, un 39% en el grupo de 30mg y, por último, un 27% en el grupo del placebo,
también hubo mejora en las medidas secundarias como el recuento de articulaciones y se
mostró una disminución de la progresión radiológica.29
Estudios posteriores demostraron la eficacia del tratamiento según la dosis empleada,

donde 506 pacientes con AR activa fueron tratados con una dosis de 100mg conjuntamente con
MTx dando un ACR20 del 38% a las 24 semanas, por lo que se concluyó que Anakinra es leve y
moderadamente eficaz y generalmente es bien tolerado en los pacientes con AR activa. Sin
embargo, los resultados son menos eficientes que los obtenidos con los inhibidores de la TNF
por lo que esta terapia está recomendada para pacientes que no toleren la terapia con
inhibidores de la TNF.
A pesar de no haber estudios sobre el empleo de Anakinra en mujeres embarazadas se

realizaron pruebas en ratas y conejos con dosis 100 veces por encima de la empleada en
humanos en la cual no hubo evidencia de daño al feto o que afecte a la fertilidad. A pesar de
estos datos el empleo del tratamiento está contraindicado en embarazadas y en mujeres en
edad fértil.46
Los pacientes tratados con inhibidores de la IL-1 tienen riesgo de sufrir, aunque es poco
frecuente, reacciones alérgicas como anafilácticas y angioedema. La mayoría de reacciones que
se dan en la zona de administración del fármaco son la causa de abandono, por parte de los
pacientes, del tratamiento debido a su administración diaria. La mayoría de los síntomas o signos
relacionados con la reacción sufrida en la zona de administración del fármaco son; eritema,
equimosis, inflamación y dolor de leve a moderado. 29, 44, 46
26
El tratamiento ha demostrado, en estudios, que hay un aumento en la incidencia de

infecciones graves con un 2,1% en pacientes tratados con Anakinra en comparación con el
placebo en un 0,4%, de estas infecciones ninguna fue provocada por infecciones oportunistas,
este estudio fue realizado en pacientes que recibieron la dosis de 100mg diariamente durante 6
meses para luego pasar a un seguimiento de 30 meses en fase abierta.29
En una prueba de empleo de Analkinra con ETN como terapia combinada no se obtuvo
mejoría clínica como sucede cuando sólo se emplea ETN, al contrario, se produjo un aumento
en la manifestación de infecciones graves y neutropenia. Debido a estos datos no se recomienda
utilizar ésta terapia conjuntamente con inhibidores de la TNF.29, 46
El tratamiento con Anakinra ha demostrado que induce en los pacientes una pequeña
reducción en el recuento de leucocitos y neutrófilos, llegando incluso a comunicarse
neutropenia en el 2,4% de los pacientes tratados a diferencia de los pacientes que se les
administró placebo dando sólo un 0,4% de afectados.46
Los pacientes tratados con Anakinra presentan una mayor tendencia a desarrollar
linfoma, en comparación con la población general. El desarrollo de neoplasias malignas en
pacientes tratados fue la misma que los tratados con placebo.46
4.1.3. Inhibidor de la Interleucina-6
La IL-6 se comporta como una citoquina pluripotencial debido a que posee acciones
tanto proinflamatorias como antinflamatorias, esta citoquina es producida por distintas células
entre las que se encuentran macrófagos, fibroblastos y linfocitos T y B entre otras, para su
liberación el sistema inmunológico debe reaccionar ante una infección por ciertos
microorganismos, en especial virus y bacterias, y a través de la acción de otras citoquinas como
el TNF-α e IL-1.37, 44
Es considerada la principal mediadora de la respuesta de fase aguda, esto se debe al

papel que tiene al ser la principal citoquina estimuladora de la producción de las proteínas que
participan en la fase aguda como son la proteína C reactiva, ceruloplasmina, entre otras.1
La acción que realiza la IL-6 sobre los huesos consiste en la diferenciación de los
monocitos en osteoclastos provocando de esta manera el daño erosivo que se observa en los
pacientes con AR, esta actividad de los osteoclastos se ve acentuada por la inducción de la
expresión de RANKL mediada por ésta citoquina. En la fisiopatología de la AR el factor de
27
crecimiento del endotelio vascular (VEGF) juega un papel importante el cual es producido por
los fibroblastos sinoviales gracias a la estimulación de la IL-6.1, 47
IL-6 posee un peso de 28kDa y se trata de una glicoproteína con estructura helicoidal,
su receptor (IL-6Rα) tiene un peso de 80kDa y se expresa en la superficie celular, entre ambos
hay poca afinidad. IL-6Rα se expresa únicamente en macrófagos, algunos leucocitos y
hepatocitos. IL-6Rα no presenta un dominio intracelular por lo que no produce señales
intracelulares, otra manera de manifestarse IL-6Rα es en su forma soluble (sIL-6Rα) la cual es
capaz de fijar la IL-6 circulante contribuyendo así, junto con la IL-6Rα, a la activación celular. Para
que se dé la activación celular el complejo IL-6/IL-6Rα o IL-6/sIL-6Rα debe unirse a otra
glicoproteína de la superficie celular, presente en una mayor cantidad y en más tipos celulares,
gp130.1, 37
En pacientes con AR la cantidad de IL-6 presente en el líquido sinovial se encuentra en

grandes cantidades y se relaciona directamente con el nivel de gravedad de la enfermedad,
gracias a esta relación que hay se ha sugerido que el IL-6 sea considerado un marcador de la
actividad de la enfermedad.45, 47
 Tocilizumab
Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado (IgG1) dirigido

contra el receptor de la IL-6, IL-6Rα y sIL-6Rα, posee un peso de 148kDa y su nombre comercial
es RoActemra, su administración es por vía intravenosa en dosis de 8mg/kg, con una vida media
de 13 días, una vez al mes para pasar después a administrar una dosis de 6 a 4mg/kg, con una
vida media de 11 días, una vez al mes, según la respuesta del paciente, su vida media dependerá
de la concentración de la dosis.45, 46
El tratamiento con TCZ está indicado para los pacientes con AR que no hayan respondido
correctamente o que presenten intolerancia a los FAME o a los inhibidores de TNF, se puede
administrar como monoterapia, si se tiene intolerancia a MTx, o combinado con MTx; el cual ha
demostrado obtener una buena ventaja en el resultado del tratamiento. El tratamiento está
contraindicado en pacientes con hipersensibilidad o que presenten infecciones graves y
activas.45, 46
28
Figura 13: Estructura del anticuerpo TCZ.
Estudios de fase III han demostrado la eficacia de TCZ en el tratamiento de la AR en

pacientes que no responden o toleran el tratamiento con FAME o con inhibidores de la TNF. En
dosis de 8mg/kg en combinación con MTx dieron como resultado a las 24 semanas un ACR20
entorno al 60%, su acción en las articulaciones inflamadas fue rápida, disminuyendo la cantidad
de ellas después de las primeras 4 semanas con el tratamiento.29
En la eficacia clínica se ha observado una disminución de la progresión radiográfica

incluso en casos de una sinovitis persistente o una actividad alta de la enfermedad, al igual que
sucede con el empleo de inhibidores de la TNF.29
A diferencia de otras terapias biológicas el tratamiento con TCZ ha tenido un buen

resultado como monoterapia, mientras que en combinación con MTx se añade una mejora en
los resultados. Estudios sugieren que la terapia combinada alcanza una respuesta de ACR70 en
el 37% de los pacientes, en comparación a la obtenida en la monoterapia (16%), y un descenso
del DAS28 en el 34% de los tratados, mientras que en la monoterapia se obtuvo un 17%. Con
estos datos se ha sugerido que el tratamiento con TCZ es una buena opción para el control o la
remisión de la enfermedad.29
En mujeres embarazados su empleo está contraindicado debido a pruebas realizada en

animales que demostraron un aumento en el riesgo de aborto espontáneo o muerte
embriofetal.46
29
En los riesgos asociados al uso de ésta terapia hay una frecuencia en infecciones graves
con una prevalencia de 47 afectados por cada 1000 pacientes al año, esta frecuencia ya fue
reportada en pruebas de fase IV. La infección más común es el desarrollo de la neumonía
bacteriana. El análisis de 1870 pacientes tratados con 8mg/kg de TCZ detecto siete casos que
sufrieron la infección o reactivación de la tuberculosis.29, 46
Dentro de los síntomas atribuidos a la perfusión del tratamiento se encuentran, dentro

de las 24 horas de su inicio, episodios de hipertensión, pero tras pasar 24 horas desde que se
acabó la perfusión los síntomas que sufrieron los pacientes fueron cefalea y reacciones
cutáneas, pese a todo ello estos síntomas no fueron limitantes para el empleo del tratamiento.29,
46
Los pacientes tratados con 8mg/kg de TCZ mas FAME presentaron en un 3,4% de los
casos un recuento de neutrófilos bajo desarrollando neutropenia, esta reducción de neutrófilos
se llegó a desarrollar a las 8 semanas de empezar el tratamiento, el recuento de plaquetas
también descendió en el 1,7% de los pacientes.29, 46
4.1.4. Inhibidor de la activación de linfocitos T
La activación de los linfocitos T es clave para el desarrollo de la AR, esto se debe a la

capacidad que poseen los linfocitos T en la producción de citoquinas proinflamatorias y en la
proliferación clonal; diferenciación de los linfocitos B.30, 48
Figura 14: Fisiopatologia de la artritis reumatoide. AC: anticuerpo; BAFF: factor activador de células B; Blys: estimulador de
linfocitos B; CD: cúmulo de diferenciación; CPA: célula presentadora de antígeno; MHC: complejo principal de histocompatibilidad;
CTLA4: antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico; C5a: fracción 5a del complemento; FR: factor reumatoide; Ig:
inmunoglobulina; IL: interleucina; MMP: metaloproteasas de la matriz; RANK: receptor activador del factor nuclear kappa B;
RANKL: ligando de receptor activador para el factor nuclear kappa B; TCR: receptor de linfocitos T; TNF: factor de necrosis tumoral.
30
Para que esta activación sea eficaz se necesitan la participación simultanea de dos
grupos de receptores de membrana presentes en las CPA, el primero es empleado para
presentar el antígeno al linfocito T, primera señal de la respuesta inmunitaria, a pesar de los
esfuerzos por localizar el o los antígenos reaccionantes de la enfermedad en la actualidad aún
sigue sin ser identificado. Esta primera señal esta mediada por el receptor MHC de la CPA que
contiene el antígeno y el receptor de membrana celular del linfocito T (TCR), el segundo receptor
participante es necesario para que la activación se complete, segunda señal de la respuesta
inmunitaria, en ella participan el receptor CD80/CD86 de la CPA y el receptor CD28 del linfocito
T.30, 48
Figura 15: Mecanismo de activación del linfocito T. CPA: célula presentadora de antígeno; MHC: complejo
principal de histocompatibilidad; TCR: receptor de linfocitos T.
La unión simultanea de los receptores antes mencionados (fig. 15) activa una serie de
procesos intracelulares en el linfocito T para su activación, pasado un tiempo de su activación,
24-48 horas, el linfocito T produce una serie de señalizaciones intracelulares con el objetivo de
desactivarse, para ello expresa en su membrana el receptor CTLA4 cuya finalidad es la
interacción con el receptor CD80/CD86 de la CPA compitiendo contra el CD28.30, 48
El desarrollo de un inhibidor de la activación del linfocito T se centró en la supresión de

la segunda señal de la respuesta inmunitaria, generándose así un homólogo del receptor CTLA4.
Este homólogo fue desarrollado con la tecnología de ADN recombinante y fue diseñada para
competir con el CD28, logrando así evitar la activación del linfocito T.48
31
 Abatacep
Abatacept es una proteína recombinante, con un peso molecular de 92,3kDa, que

combina la parte extracelular del CTLA4 y un fragmento Fc de una IgG1 humana, su acción se
centra en evitar el contacto del CD80/CD86 con el CD28 de los linfocitos T mediante la
competencia con el CD28 (fig.16).45, 49
La administración del ABT será por vía intravenosa, la dosis del tratamiento está entre
500 a 1000 mg dependiendo del peso del paciente, se conoce con el nombre comercial de
Orencia, su vida media oscila entre los 12 a 23 días en sujetos sanos mientras que en pacientes
con AR su vida media oscila entre los 8 a 25 días.45, 46
Figura 16: Mecanismo de acción de ABT. CPA: célula presentadora de antígeno; MHC: complejo principal
de histocompatibilidad; TCR: receptor de linfocitos T.
ABT es empleado en pacientes con AR activa de moderada a grave quienes no hayan

tenido respuesta adecuada con alguno de los tratamientos anteriormente mencionados, se
debe administrar en combinación con MTx.45, 46
Los estudios que evaluaron la eficacia del tratamiento son los estudios AIM y ATTAIN,
en el primer estudio se evaluaron a pacientes con AR activa, aun después de ser tratados con
MTx, durante 6 meses con las dosis indicadas de tratamiento frente a un grupo de pacientes que
fueron tratados con placebo, en ellos se obtuvieron unos resultados de ACR20 que están en el
68% para los tratados con ABT en los primeros 6 meses y un 73% a los 12 meses, las respuestas
ACR50 se encontraron en el 40% de los pacientes a los 6 meses y 48% a los 12 meses, y por
32
último las respuestas ACR70 en el 20% de los pacientes a los 6 meses y a los 12 meses el 29%. El
estudio continuó en fase abierta durante 3 años dando unas respuestas ACR20 de 85%, ACR50
de 63% y ACR70 de 37,7%. Los valores del grupo placebo en este estudio fueron de un ACR20
de 40%, un ACR50 de 17% y un ACR70 de 7%.49
El segundo estudio evaluó la eficacia del tratamiento en pacientes con AR activa después
de ser tratados con inhibidores de la TNF, dando como resultado a los 6 meses unas tasas de
respuestas ACR20 al 50%, ACR50 al 20% y ACR70 al 10%. El estudio continuó en fase abierta
durante 2 años en el que se observó que las respuestas se mantuvieron estables dando unos
resultados de ACR20, ACR50 y ACR70 en el 56, 33 y 16% de los tratados respectivamente.49
Ambos estudios demostraron una mejora en la función física de los pacientes y un

descenso del daño estructural de la enfermedad.49
El ABT ha demostrado tener una menor cantidad de reacciones adversas en las cuales
solo el 9,8% de los pacientes tuvieron reacciones a la perfusión del tratamiento, frente a un 6,7%
en el grupo placebo. En infecciones graves el ABT demostró tener una incidencia de 4,2 por cada
100 pacientes al año en el primer año de tratamiento reduciéndose esta cantidad a 3,2 al pasar
3 años.49
En ensayos clínicos que evaluaron el desarrollo de neoplasias malignas con ésta terapia
se obtuvieron unos resultados de 29 pacientes afectados de 2111 pacientes tratados, esta tasa
de incidencia fue coherente con la producida por la población con AR, por lo que no se puede
atribuir al tratamiento la causa de dicho desarrollo.46
4.1.5. Inductor de muerte celular en Linfocitos B
El papel de los linfocitos B en la patogenia de la AR es muy amplio e importante,

anteriormente se creía que solo actuaban como liberadores de anticuerpos, pero en la
actualidad se ha visto que también están involucrados en la activación de los linfocitos T CD4;
actuando como CPA, en la potenciación de la liberación de citoquinas y en la regulación del daño
articular.50
33
Debido a el papel que ejercen los linfocitos B en la AR se desarrolló un anticuerpo

monoclonal para producir apoptosis inducida en los linfocitos B activos.
 Rituximab
Rituximab posee un peso molecular de 143kDa y fue desarrollado por ingeniería

genética como un anticuerpo monoclonal quimérico, murino/humano, cuya acción es selectiva
sobre el CD20; presente en los linfocitos pre-B y B maduros, pero ausente en las células
progenitoras hematopoyéticas, células pro-B, células plasmáticas normales u otros tejidos
normales, la finalidad de la unión de RTX con el CD20 de los linfocitos B es la de llevar a cabo la
depleción del linfocito B.45, 49
Su mecanismo de acción aún no está del todo claro, aunque se cree que puede actuar
de 3 formas distintas. Cuando está unido a su diana puede inducir la apoptosis del linfocito B,
puede iniciar una citotoxicidad mediada por macrófagos o linfocitos T citotóxicos, o generar una
lisis celular mediada por complemento, todos estos mecanismos sólo llevaran a que se produzca
una depleción del linfocito B, que es la finalidad del tratamiento.49
El nombre comercial de RTX es Mabthera, su administración es por vía intravenosa en

perfusión en dosis de 1000 mg al inicio del tratamiento y otros 1000 mg a las 2 semanas, después
cada 6 meses.46
El tratamiento está indicado para pacientes adultos con AR activa grave que no hayan
respondido correctamente a tratamientos anteriores con FAME o con otra terapia biológica, el
tratamiento suele darse en combinación con MTx aunque también se puede dar en
monoterapia, el tratamiento está contraindicado en pacientes que presenten alguna infección
grave y activa o alguna insuficiencia cardiaca grave.46
Los principales estudios que evaluaron la eficacia de RTX son DACER y REFLEX, en el
primero se evaluó a pacientes con AR activa que estaban recibiendo tratamiento con MTx, su
objetivo era la evaluación de la eficacia y tolerabilidad del tratamiento en ciclos de 2 perfusiones
de 500 o 1000 mg en combinación con MTx, se evaluó a los 6 meses de tratamiento la respuesta
ACR20, ACR50 y ACR70 en las que se obtuvieron unos resultados de 55% en ACR20, 33% en
ACR50 y un 20% en ACR70, en el segundo estudio se evaluó un grupo de pacientes con AR activa
que tuvieron una respuesta inadecuada al tratamiento con inhibidores de TNF, se calculó las
34
mismas respuestas que el primer estudio pero a las 24 semanas después de iniciar el
tratamiento, el resultado fue de un 51% de pacientes que alcanzaron el ACR20, un 27% el ACR50
y un 12% el ACR70.49
Ambos estudios mostraron que la progresión radiológica no aumentaba

significativamente al cabo de 2 años en el 68% de los pacientes.49
Los efectos adversos que desarrollaron hasta un 26% de los pacientes en las primeras
perfusiones fueron: purito, fiebre, urticaria, edemas, mareos, entre otros, estos efectos
adversos fueron menguando a partir de las perfusiones siguientes.49
El desarrollo de infecciones se dio en aproximadamente un 17%, estas infecciones en

general fueron leves, no asociada a infecciones por oportunistas. En algunos casos se llegó a
reactivarse el virus de la hepatitis B llevando incluso a la muerte del paciente, es debido a esto
que los pacientes que vayan a ser tratados con RTX deben realizar una prueba de detección del
virus de la hepatitis B.46
El riesgo de neoplasias malignas aún no se ha asociado al empleo de este tratamiento

debido a la limitada experiencia con el fármaco, a pesar de todo ello no se puede descartar la
posibilidad del desarrollo de tumores a causa del tratamiento.46
4.2. Biosimilares
Se denomina biosimilares a los productos bioterapéuticos que son similares a un

medicamento biológico que ha sido aprobado para su empleo por su eficacia, seguridad y
calidad. A lo largo del tiempo se les denomino de diferentes maneras, como agentes biológicos
follow-on (USA) o agentes biológicos de entrada posterior (canada), pero actualmente el
término biosimilar es el aceptado mundialmente.26
En la actualidad la agencia europea de medicamentos ha aprobado la comercialización,

el 10 de septiembre del 2013, de dos medicamentos biosimilares en la artritis reumatoide. Estos
medicamentos son similares al IFX, ambos biosimilares comparten las mismas características de
dosis, método de administración y mecanismo de acción ya que se trata del mismo producto,
pero comercializado por dos empresas distintas. Estos biosimilares son los denominados CT-P13,
cuyos nombres comerciales son Remsima e Inflectra.46, 51
35
Estos biosimilares nacen de la caducidad de la patente de IFX y se estima que este tipo
de medicamentos tenga un crecimiento exponencial, esto es debido a que desde la actual fecha
hasta el 2020 las patentes de la mayoría de los medicamentos biológicos habrán caducado.52
El desarrollo de este tipo de terapia fue originado por el excesivo coste de los
tratamientos biológicos actuales, lo que conlleva a un acceso limitado a dichas terapias.51
A pesar de que el objetivo del medicamento biosimilar es reducir el precio de coste del
tratamiento, para llegar a comercializar un biosimilar los organismos competentes y autoridades
exigen un riguroso sometimiento a ensayos clínicos al producto en cuestión, lo que conlleva que
el biosimilar aumente sustancialmente su precio de venta llegando incluso a estimarse un costo
entorno al 65-85% del precio del medicamento original.53
4.2.1. Tratamiento con CT-P13
Las características estructurales del CT-P13 son exactamente las mismas que las del IFX,
esto se debe a que el CT-P13 tiene como sustancia activa el IFX.45, 46
a. Eficacia del Tratamiento
El estudio que evaluó este tratamiento en pacientes con AR fue PLANETRA (de sus siglas
en inglés Programme evaLuating the Autoimmune disease iNvEstigational drug cTp13 in RA
patients), en este estudio se buscaron dos objetivos, en primer lugar, investigar la eficacia y
seguridad al cambiar de un tratamiento biológico con IFX al tratamiento biosimilar con CT-P13,
en segundo lugar, la evaluación a largo plazo del tratamiento con CT-P13 con una duración de 2
años.51
El estudio se basó en datos obtenidos a partir de pacientes con AR activa en una edad
comprendida entre 18 a 75 años y con la enfermedad activa superior o igual a 1 año, estos
pacientes no debían haber respondido adecuadamente al tratamiento con MTx en un rango
igual o superior a 3 meses. El estudio tuvo una duración de 1 año, en los pacientes que hubo una
buena respuesta se les ofreció ampliar el estudio 1 año más, dándonos como resultado una
cantidad de 102 semanas de ensayo.51
Los pacientes participantes en el estudio se dividieron en dos grupos, uno de ellos

recibió el CT-P13 mientras que el segundo grupo fue tratado con IFX durante 54 semanas para
36
después cambiar el tratamiento a CT-P13, las dosis de CT-P13 fueron de 3 mg/kg por vía
intravenosa en combinación con MTx y ácido fólico.51
Para la evaluación la respuesta del tratamiento en los pacientes, se calculó el porcentaje

de pacientes que llegaron a obtener resultados ACR20, ACR50 y ACR70 como se muestra a
continuación en la figura 17.51
Figura 17: Respuesta al tratamiento con CT-P13. A: ACR20; B: ACR50; C: ACR70; Maintenance groupo:
pacientes sólo tratados con CT-P13; Switch group: Pacientes tratados las primeras 54 semanas con IFX, las siguientes
con CT-P13; CI: Intervalo de confianza de 95%.
37
Los eventos adversos desarrollados durante el estudio PLANETRA para los dos grupos
evaluados no tuvo mucha variación, los eventos adversos graves se dieron en el 7,5% de los
pacientes en el primer grupo y un 9,1% en el segundo grupo en la etapa extendida del estudio,
en la primera etapa del estudio solo se presentaron un 5,7% y un 3,5% respectivamente. En
relación con las reacciones adversas en el tratamiento en la etapa extendida hubo una incidencia
de 1,3% y 2,8%, respectivamente, mientras que en el comienzo del estudio hubo una incidencia
del 1,3% y 1,4%, respectivamente. 51
Se encontrado reacciones relacionadas con la perfusión del tratamiento en la etapa

extendida en un 6,9% de los pacientes del primer grupo y en un 2,8% de los pacientes del
segundo grupo.51
4.3. Nuevas dianas para el tratamiento de la AR
Debida a que una porción significante de pacientes no reacciona correctamente a las

terapias biológicas que existen a día de hoy se siguen investigando nuevas dianas para las
terapias en el tratamiento de la AR, estos tratamientos se encuentran aún en fase de estudio y
desarrollo.29
4.3.1. Inhibidor de Interleucina-15
La interleucina 15 es una citoquina de un peso molecular de 15kDa, ejerce su acción

sobre su receptor IL-15Rαβγ, su principal papel es la de mediadora para el desarrollo celular de
las células pertenecientes al sistema inmunitario como el reclutamiento y activación de
linfocitos T, mantenimiento de los linfocitos T memoria, la activación de los neutrófilos y retrasar
la apoptosis celular de fibroblastos sinoviales, por lo que la IL-15 también promueve la
producción de citoquinas sinoviales cuando opera en sinergia con IL-12, debido a su acción que
tiene sobre los procesos inflamatorios es considerado un potencial terapéutico.54
Actualmente se está trabajando en un anticuerpo monoclonal totalmente humanizado,

HuMax-IL15, con gran afinidad por la subunidad γ del receptor de la IL-15, la cual es necesaria
en la interacción IL-15/IL-15Rαβγ para que se active la respuesta.54
38
En las pruebas clínicas a 30 pacientes con AR activa en edades comprendidas entre 21 a

71 años se les administró el tratamiento en monoterapia de HuMax-IL15, en dosis variables de
0,5 a 8 mg/kg, por vía subcutánea con una toma por semana, el ensayo duró 8 semanas. Los
resultados se midieron en ACR20, ACR50 y ACR70, dando unos resultados al final del estudio de
63%, 38% y 25% respectivamente.54
En la tolerabilidad del tratamiento se observó que no hay evidencia de una cantidad

limitante de dosis que provoque toxicidad, en el mismo ensayo, y los efectos adversos que se
presentaron variaron en dependencia de la dosis empleada, lo más relevante es la infección del
tracto respiratorio superior, el desarrollo de herpes simple, estomatitis aftosa y síntomas
gripales, ninguno de estos efectos fue considerado moderado o grave.54
4.3.2. Inhibidores de la Interleucina-17
La IL-17 es una citoquina liberada por los linfocitos TH17 implicada en el reclutamiento
de neutrófilos, la inducción de la producción de citoquinas en macrófagos y activación de los
osteoclastos.30
Figura 18: Papel de la IL-23/IL-17 en la respuesta inflamatoria.
Debido al papel que tiene la IL-17 en los procesos inflamatorios se están llevando a cabo
estudios en tres tratamientos inhibidores de su actividad.29
39
 Secukinumab
Se trata de un anticuerpo monoclonal totalmente humanizado que actúa

selectivamente sobre la IL-17A, este tratamiento ha mostrado una eficacia en la fase II de los
ensayos en pacientes con AR activa, con una duración de 16 semanas, dando un ACR20
dependiente de dosis de 47% en dosis de 75mg, 47% en dosis de 150mg y 54% en dosis de
300mg, el ensayo se amplió a 52 semanas para las dosis de 150mg dando un ACR20 en la semana
24 de 75% y en la semana 52 de 90%, el ACR70 fue de 20% y 40% respectivamente. En este
estudio no se manifestaron efectos adversos.29
 Ixekizumab
Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado, al igual que el anterior, actúa

selectivamente sobre la IL-17A, en la fase II de los ensayos con pacientes con AR alcanzo una
respuesta de ACR20 a la semana 12 del tratamiento.29
 Brodalumab
Se trata de un anticuerpo monoclonal humano altamente específico para actuar sobre

el receptor de la IL-17, IL-17RA, bloqueándolo y así evitando que la IL-17A, IL-17F e IL-17E se
puedan unir a su receptor. Aun no se tienen pruebas de los ensayos de fase II del tratamiento.29
40
Anexo I
Estudios realizados sobre el impacto presupuestario del tratamiento de la AR en

España pone de manifiesto el costo excesivo de las terapias biológicas que se debe afrontar al
año en cada paciente.55
Tabla 1: Resumen de los costes medios por paciente/año según terapia.
Según el estudio se estimó un incremento del costo de los tratamientos al paso de los
años como indica la siguiente tabla.55
Tabla2: Incremento cuota del mercado para los tratamientos de la AR.
Por otro lado, tenemos los estudios realizados por la asociación colombiana de reumatología
que expone el coste promedio por mes de 337 pacientes, todas mujeres, llegando a ser 1,99
millones de dólares en el 2009 donde el 87,7% corresponde sólo a los medicamentos.56
41
5. OBJETIVOS
El objetivo de este trabajo es el de adquirir conocimientos sobre el estado actual de las

terapias biológicas que se emplean para el tratamiento de la artritis reumatoide, observando
sus efectos sobre los pacientes y sus dianas de actuación. Para ello se ha realizado una revisión
bibliográfica sobre los tratamientos empleados en el pasado, en el presente y los futuros
tratamientos que se están desarrollando en la artritis reumatoide, realizando una breve
explicación sobre el impacto de esta enfermedad en la sociedad, el diagnóstico de la misma y la
sintomatología que desarrollan los pacientes que la padecen.
6. METODOLOGÍA
Se ha realizado una revisión en la literatura publicada, tanto en libros, revistas como en

páginas de internet indexadas, en lo referente al tema en cuestión, en bases de datos de
bibliografía médica como PubMed-NCBI, Wiley Online Library, RCSB Protein Data Bank,
Cochrane y otras revistas no propias de la especialidad que han publicado estudios sobre los
mecanismos de acción en las dianas que los tratamientos utilizados en la AR presentan.
7. CONCLUSIÓN
El desarrollo de las terapias biológicas en el tratamiento de la artritis reumatoide ha

supuesto un gran avance en el control y remisión de la misma. Este desarrollo da una esperanza
a los pacientes, que hasta no hace mucho no se conseguía, en una remisión casi por completo
de la enfermedad.
Según los datos obtenidos en los estudios clínicos realizados para cada terapia se ha
observado un aumento en la efectividad del tratamiento según es empleada otra diana de acción
en la terapia siendo más efectiva la terapia con TCZ, ya que obtuvo un rendimiento en ACR70
del 37% en el ensayo clínico de 24 semanas, mientras que el único tratamiento que obtuvo un
rendimiento cercano al obtenido con TCZ fue el ABT en combinación con MTx tras 12 meses de
duración en pacientes tratados previamente con MTx.
42
Aunque el TCZ tiene mayor rendimiento en un ACR70 el ABT ha dado mejores resultados
en el ACR20 y ACR50 tanto para los pacientes tratados anteriormente con MTx; 68% y 40% en 6
meses y 73% y 48% en 12 meses respectivamente. Estos efectos del ABT son menores si los
pacientes fueron tratados anteriormente con inhibidores de la TNF.
En el caso de los inhibidores del TNF se puede afirmar que la eficacia que poseen es
equiparable a la obtenida con el TCZ dando un ACR70 en el 36,5% de los pacientes, es debido a
estos resultados que este tratamiento es el que primero se emplea ante una respuesta
inadecuada en el tratamiento con FAMEs, otro motivo de su uso es el hecho que su costo es más
económico en comparación con los demás tratamientos.
Para las nuevas dianas que se están desarrollando tratamiento como son la IL-15 e IL-17
los ensayos clínicos han mostrado una mejor tolerancia al tratamiento y lo más importante aún
una mejore efectividad. Donde se observa una mejora elevada en tan solo 8 semanas de
tratamiento con Anti-IL-15 dando, como dato relevante, un ACR70 en el 25% de los pacientes.
A pesar de todas las características positivas que ofrecen estas terapias aún tienen un
acceso limitado debido al costo que supone para la salud pública, estando limitadas a los casos
más graves, ya que se trata de una segunda línea de tratamiento, es decir, cuando los anteriores
tratamientos han fracasado en su labor de disminuir el efecto de la enfermedad entonces entran
en acción estas terapias. Aunque los resultados de estas terapias son buenos también hay que
mencionar el riesgo que tienen, como ya se dijo con anterioridad, en el desarrollo de infecciones,
en la reactivación de virus o bacterias, en el caso de los virus llegando incluso a provocar la
muerte al paciente y en el de las bacterias, la reactivación del bacilo de la tuberculosis, el
desarrollo en algunos casos de neoplasias maligna, siendo la más común el linfoma, melanoma,
y las reacciones adversas en la administración del fármaco.
El nuevo desarrollo de agentes biológicos similares (biosimilares) que compiten contra

los actuales tratamientos biológicos por su menor coste es un poco discutible, ya que el precio
de estos biosimilares solo será un 15 o 20% más económico que el tratamiento original, por lo
que realmente no hay una disminución muy elevada y aun seguiría siendo un precio excesivo
para la salud pública, lo que nos dejaría en la misma situación que se encuentra actualmente el
tratamiento como indica el Anexo I.
43
8. BIBLIOGRAFÍA
1. Dennis L. Kasper, Eugene Braunwald, Anthony S. Fauci, Stephen L. Hauser, Dan L. Longo, J. Larry
Jameson and Kurt J. Isselbacher. Harrison's Principles of Internal Medicine. s.l. : McGraw-Hill, 2015. 978-
0-07-1 8021 6- 1.
2. G. D. Storey. Heberden Historical Series Alfred Baring Garrod 1819–1907

Rheumatology. 2001;40 (10): 1189-1190.
3. Arend WP, Firestein GS. Pre-rheumatoid arthritis: predisposition and transition to clinical synovitis.
Nat Rev Rheumatol. 2012; 8:573–586. [PubMed: 22907289]
4. Lawrence JS. Rheumatoid arthritis—nature or nurture? Ann Rheum Dis. 1970; 29:357–379.
[PubMed: 4916766]
5. Silman AJ, Newman J, MacGregor AJ. Cigarette smoking increases the risk of rheumatoid arthritis.
Results from a nationwide study of disease-discordant twins. Arthritis Rheum. 1996; 39:732–735.
[PubMed: 8639169]
6. Stastny P. Mixed lymphocyte cultures in rheumatoid arthritis. J Clin Invest. 1976; 57:1148–1157.
[PubMed: 1262462]
7. Stastny P. Association of the B-cell alloantigen DRw4 with rheumatoid arthritis. N Engl J Med.
1978; 298:869–871. [PubMed: 147420]
8. Begovich AB. A missense single-nucleotide polymorphism in a gene encoding a protein

tyrosine phosphatase (PTPN22) is associated with rheumatoid arthritis. Am J Hum Genet. 2004;
75:330–337. [PubMed: 15208781]
9. Suzuki A. Functional haplotypes of PADI4, encoding citrullinating enzyme peptidylarginine

deiminase 4, are associated with rheumatoid arthritis. Nat Genet. 2003; 34:395–402. [PubMed:
12833157]
10. Plenge RM. Replication of putative candidate-gene associations with rheumatoid arthritis in
>4,000 samples from North America and Sweden: association of susceptibility with PTPN22,
CTLA4, and PADI4. Am J Hum Genet. 2005; 77:1044–1060. [PubMed: 16380915]
11. Hernandez Avila M, Liang MH, Willett WC. Reproductive factors, smoking, and the risk for
rheumatoid arthritis. Epidemiology. 1990; 1:285–291. [PubMed: 2083305]
12. Kallberg H, Ding B, Padyukov L. Smoking is a major preventable risk factor for rheumatoid
arthritis: estimations of risks after various exposures to cigarette smoke. Annals of the rheumatic
diseases. 2011; 70:508–511. [PubMed: 21149499]
13. Costenbader KH, Feskanich D, Mandl LA, Karlson EW. Smoking intensity, duration, and
cessation, and the risk of rheumatoid arthritis in women. Am J Med. 2006; 119:503–511.
[PubMed: 16750964]
14. Linos A, Worthington JW, O'Fallon WM, Kurland LT. The epidemiology of rheumatoid arthritis in
Rochester, Minnesota: a study of incidence, prevalence, and mortality. Am J Epidemiol. 1980;
111:87–98. [PubMed: 7352462]
15. Symmons DP, Barrett EM, Bankhead CR, Scott DG, Silman AJ. The incidence of rheumatoid
arthritis in the United Kingdom: results from the Norfolk Arthritis Register. Br J Rheumatol. 1994;
33:735–739. [PubMed: 8055200]
16. Goemaere S, Ackerman C, Goethals K, et al. Onset of symptoms of rheumatoid arthritis in relation
to age, sex and menopausal transition. JRheumatol. 1990; 17:1620–1622. [PubMed: 2084234]
17. Silman A, Kay A, Brennan P. Timing of pregnancy in relation to the onset of rheumatoid arthritis.
44
Arthritis Rheum. 1992; 35:152–155. [PubMed: 1734904]
18. Doran MF, Crowson CS, O'Fallon WM, Gabriel SE. The effect of oral contraceptives and estrogen
replacement therapy on the risk of rheumatoid arthritis: a population based study. J Rheumatol.
2004; 31:207–213. [PubMed: 14760786]
19. Jorgensen C, Picot MC, Bologna C, Sany J. Oral contraception, parity, breast feeding, and severity
of rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases. 1996; 55:94–98. [PubMed: 8712873]
20. Allebeck P, Ahlbom A, Ljungstrom K, Allander E. Do oral contraceptives reduce the incidence of
rheumatoid arthritis? A pilot study using the Stockholm County medical information system.
Scandinavian journal of rheumatology. 1984; 13:140–146. [PubMed: 6740269]
21. Maxwell JR, Gowers IR, Moore DJ, Wilson AG. Alcohol consumption is inversely associated
with risk and severity of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2010; 49:2140–2146.
[PubMed: 20667949]
22. Pedersen M, Jacobsen S, Klarlund M, et al. Environmental risk factors differ between rheumatoid
arthritis with and without auto-antibodies against cyclic citrullinated peptides. Arthritis research &
therapy. 2006; 8:R133. [PubMed: 16872514]
23. Arend W. P., Firestein G. S. Pre-rheumatoid arthritis: predisposition and transition to clinical
synovitis. Nat. Rev. Rheumatol. 8, 573–586 (2012); [PubMed: 22907289]
24. Rafael Ariza, F. Javier Ballina, Loreto Camona, Eugenio de Miguel, Alicia García, Rosario García de
Vicuña, Indalecio Monteagudo, Antonio Naranjo, Alejandro Olive, José Riestra, José Carlos Rosas,
Raimon Sanmartí, Jesús Tornero, Eduardo Úcar, Javier Vidal. Artritis reumatoide: Guía de la enfermedad
para el paciente. Madrid: Jarpyo Editores, S.A., 2006.
25. Escuela Andaluza de Salud Pública. Tratamiento de la artritis reumatoide en adultos. Boletín
Terapéutico Andaluz (BTA) 2003; 19(4):13-16.
26. Carme Alerany, Adriana Armellini, Virginia Bosó, Gonzalo Calvo. Libro Blanco de los medicamentos
biosimilares en España: Calidad Sostenible. s.l. : Fundación Gaspar Casal, 2014. 978-84-697-0300-7.
27. American College of Rheumatology Subcommitee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for
the management of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46(2): 328-46.
28. Cronstein BN. Low-dose methotrexate: a mainstay in the tratment of rheumatoid arthritis.
Pharmacol Rev 2005; 57:163-72. [PubMed: 15914465]
29. Siebert S, Tsoukas A, Robertson J, McInnes I. Cytokines as therapeutic targets in rheumatoid

arthritis and other inflammatory diseases. Pharmacol Rev. 2015;67(2):280-309. [PubMed: 25697599]
30. Kenneth Murphy, Paul Travers, Mark Walport. Inmunobiología de Janeway. sI: McGrawHill, 2009.
978-970-10-7347-6.
31. Ian K Campbell, Lynden J Roberts, Ian P Wicks. Molecular targets in immune-mediated diseases: the
case of tumour necrosis factor and rheumatoid arthritis. Immunology and Cell Biology (2003) 81, 354–
366. [PubMed: 12969323]
32. Takahiko Horiuchi, Hiroki Mitoma, Shin-ichi Harashima, Hiroshi Tsukamoto, Terufumi Shimoda.
Transmembrane TNF-a: structure, function and interaction with anti-TNF agents. Rheumatology
2010;49:1215–1228.
33. Brennan FM, Maini RN, and Feldmann M. TNF alpha—a pivotal role inrheumatoid arthritis? Br J
Rheumatol, 1992, 31:293–298.
34. Filip De Keyser. Choice of Biologic Therapy for Patients with Rheumatoid Arthritis: The Infection
Perspective. Current Rheumatology Reviews, 2011, 7, 77-87.
45
35. Manjari Lahiri, William G. Dixon. Risk of infection with biologic antirheumatic therapies in patients
with rheumatoid arthritis. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 29 (2015) 290-305.
36. Guia De La A Z Para Pacientes Con Artritis Reumatoide. conartritis, cordinadora nacional de artritis.
2016 http://www.conartritis.org/
37. Edyta Brzustewicz, Ewa Bryl. The role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis –
Practical and potential application of cytokines as biomarkers and targets of personalized therapy.
Elsiver. Cytokine 76 (2015) 527–536.
38. Carolina Negrei, Violeta Bojinca, Andra Balanescu, Mihai Bojinca, Daniela Baconi, Demetrios A.
Spandidos, Aristidis M. Tsatsakis, Miriana Stan. Management of rheumatoid arthritis: Impact and risks of
various therapeutic approaches (Review). EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE 11: 1177-1183,
2016. [PubMed: PMC4812232]
39. Josef S Smolen, Robert Landewé, Ferdinand C Breedveld, Maya Buch, Gerd Burmester, Maxime
Dougados, Paul Emery, Cécile Gaujoux-Viala, Laure Gossec, Jackie Nam, Sofia Ramiro, Kevin Winthrop,
Maarten de Wit, Daniel Aletaha, Neil Betteridge, Johannes W J Bijlsma, Maarten Boers, Frank Buttgereit,
Bernard Combe, Maurizio Cutolo, Nemanja Damjanov, Johanna M W Hazes, Marios Kouloumas, Tore K
Kvien, Xavier Mariette, Karel Pavelka, Piet L C M van Riel, Andrea Rubbert-Roth, Marieke Scholte-
Voshaar, David L Scott, Tuulikki Sokka-Isler, John B Wong, Désirée van der Heijde. EULAR
recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-
modifying antirheumatic drugs: 2013 update.
40. D.L. Scott, G.H. Kingsley. Tumor Necrosis Factor Inhibitors for Rheumatoid Arthritis. The new england
journal o f medicine. 2006;355:704-12.
41. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Anti-TNF antibody therapy in
rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-
analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006; 295:2275-85.
42. W. G. Dixon, K. D. Watson, M. Lunt, L. K. Mercer. Influence of Anti–Tumor Necrosis Factor Therapy
on Cancer Incidence in Patients With Rheumatoid Arthritis Who Have Had a Prior Malignancy: Results
From the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Care & Research Vol. 62, No. 6,
June 2010, pp 755–763.
43. D.L. Scott, G.H. Kingsley. Tumor Necrosis Factor Inhibitors for Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med
2006;355:704-12.
44. Ernest H.S. Choy, Gabriel S. Panaye. CYTOKINE PATHWAYS AND JOINT INFLAMMATION IN
RHEUMATOID ARTHRITIS. N Engl J Med 2001; 344:907-916.
45. Banco de Drogas de Canada. http://www.drugbank.ca.
46. European Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu

47. Publio Giovanni Saavedra Ramírez, Gloria María Vásquez Duque, Luis Alonso González Naranjo. Interleucina-6:
¿amiga o enemiga? Bases para comprender su utilidad como objetivo terapéutico. IATREIA Vol 24(2): 157-166, junio
2011.
48. Gabriel Herrero-Beaumonta, María José Martínez Calatravaa, Santos Castañeda. Mecanismo de
acción de abatacept: concordancia con su perfil clínico. Reumatol Clin. 2012;8(2):78–83.
49. Toni Gómez Centeno. Rituximab y abatacept en la artritis reumatoide. Reumatol Clin. 2009;5(S1):77–
81.
50. María-Carolina Páez Leal, Luis Miguel Gómez, Juan-Manuel Anaya. Implicaciones funcionales de los
linfocitos B en el desarrollo de la artritis reumatoide. MedUNAB. Vol. 9 Número 1 - Abril de 2006.
51. Dae Hyun Yoo, Nenad Prodanovic, Janusz Jaworski, Pedro Miranda, Edgar Ramiterre, Allan Lanzon,
Asta Baranauskaite, Piotr Wiland, Carlos Abud-Mendoza, Boycho Oparanov, Svitlana Smiyan, HoUng
Kim, Sang Joon Lee, SuYeon Kim, Won Park. Efficacy and safety of CT-P13 (biosimilar infliximab) in
patients with rheumatoid arthritis: comparison between switching from reference infliximab to CT-P13
46
and continuing CT-P13 in the PLANETRA extension study. et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1–9.
doi:10.1136/annrheumdis-2015-208786.
52. César Hernández-García. Mitos y realidades sobre los medicamentos biosimilares. Reumatol Clin.
2014;10(6):351–352.
53. Antonia Agustí Escasany, Dolores Rodríguez Cumplido. Biosimilares: una realidad presente, ¿un
futuro prometedor?. Med Clin (Barc). 2015;145(1):18–20.
54. Bo Baslund, Niels Tvede, Bente Danneskiold-Samsoe, Per Larsson, Gabriel Panayi, Joergen Petersen,
Lars J. Petersen, Frank J. M. Beurskens, Janine Schuurman, Jan G. J. van de Winkel, Paul W. H. I. Parren,
J. Alastair Gracie, Sarah Jongbloed, Foo Y. Liew, and Iain B. McInnes. Targeting Interleukin-15 in Patients
With Rheumatoid Arthritis. ARTHRITIS & RHEUMATISM. Vol. 52, No. 9, September 2005, pp 2686–2692.
55. Álvaro Hidalgo, Renata Villoro, Alexandra Ivanova, Alberto Morell, Pablo Talavera, Belén Ferro. Tratamiento
biológico de la artritis reumatoide en España. Análisis de impacto presupuestario de la utilización de certolizumab
pegol. Pharmacoecon Span Res Artic (2014) 11:97–107.
56. Nora Montoya, Liliana Gómez, Mauricio Vélez, Diego Rosselli. Costos directos del tratamiento de pacientes con
artritis reumatoide en Medellín, Colombia. REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA Vol. 18 Núm. 1, marzo 2011,
pp. 26-33.
47

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ÍNDICE DE FIGURAS Y TABLAS

La Artritis reumatoide se considera una enfermedad inflamatoria crónica en la

Recientemente con la introducción de las terapias biológicas hemos observado

El avance en el desarrollo de las terapias que contrarrestan la enfermedad ha

Dentro de este último grupo de terapias también se encuentra los denominados

Rheumatoid arthritis is considered as a chronic inflamatory disease. This disease

With the recent introduction of biological therapies, we could observe a

La artritis reumatoide es una enfermedad crónica que se caracteriza por inflamación de

Aunque lo fundamental y característico de la enfermedad es la artritis, la enfermedad

La artritis reumatoide es la causa más frecuente de enfermedad inflamatoria articular.

La causa que lleva al desarrollo de la artritis reumatoide es aún desconocida, pero al

1.1.1. Factores genéticos

Varios estudios han demostrado que la probabilidad de producir la enfermedad

ha asociado la variante HLA-DRw4 como factor de riesgo en la manifestación de la

Fuera de la familia de genes de MHC se estudiaron posibles locus que llevarían a la

1.1.2. Factores ambientales

Debido a la mayor frecuencia de la enfermedad en mujeres,14, 15 se ha observado que el

1.1.3. Factores Inmunológicos

La reacción autoinmune desencadenada por la artritis reumatoide ejerce su acción

1.2. Síntomas de la enfermedad

La artritis reumatoide se caracteriza por presentar síntomas articulares (los más

Como ya se ha mencionado anteriormente (apartado 1.1.3) el lugar de ataque de la

Su sintomatología consiste en una poliartritis (inflamación de varias articulaciones)

Figura 2: desviación cubital de los dedos en AR.

Aunque en la sintomatología la predominancia es articular, como se trata de una

Los pacientes con artritis reumatoide tienen un riesgo aumentado de sufrir

1.3. Diagnóstico y criterios diagnósticos

La manifestación de la sintomatología de la artritis reumatoide puede ser leve como

El proceso de diagnóstico se basa principalmente en dos tipos de datos o pruebas y en

El principal objetivo de las pruebas de laboratorio es la detección en suero sanguíneo

En los estudios radiológicos se pueden observar una serie de características típicas de

La radiografía desvela un aumento de la densidad de los tejidos blandos; debido a la

Figura 3: Radiografía de paciente con AR avanzada.

1.3.3. Criterios diagnósticos

Tabla 1. Criterios diagnósticos para la artritis reumatoide

El objetivo del tratamiento de la artritis reumatoide es alcanzar la remisión completa de

Actualmente se están utilizando dos grupos de tratamientos muy diferentes, por un

En el futuro cuando las patentes de estos productos (Anticuerpos monoclonales y

3. FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD

Medicamento Mecanismo de Acción Estructura Química

Leflunomida Inhibe la enzima dihidroorolato

Azatioprina Inmunosupresor. Antimetabolito de

Ciclosporina Potente inmunosupresor, disminuye la

D-penicilamina Alteración de los receptores celulares.

Sulfasalazina Antiinflamatorio intestinal. Inhibe la

Ciclofosfamida Potente inmunosupresor. Inhibe la

Tabla 2: Principales FAME empleados en el tratamiento de la AR. Estructuras químicas obtenidas de

Los anticuerpos monoclonales fueron desarrollados por los investigadores Georges

El método que siguieron fue la inmunización de ratones con un antígeno especifico, la

Figura 5: Esquema de obtención de anticuerpos monoclonales. PEG: Polietilenglicol;

4.1. Terapias Biológicas en la Artritis Reumatoide

El uso de anticuerpos monoclonales, antagonistas de receptores y receptores solubles

Actualmente existen hasta un total de 10 terapias biológicas aprobadas para su uso en

Si la acción es el bloqueo de la actividad biológica de la IL-1 se trata de una antagonista

La evaluación por DAS se obtiene midiendo el número de articulaciones inflamadas y

articulaciones, es el más empleado en la actualidad, para que la enfermedad presente una

La escala del colegio americano de reumatología se centra en la evaluación de los signos

La European League Against Rheumatism (EULAR) desarrollo en 2010 una serie de