Resumen.

La farmacología es el resultado de la interacción de diferentes ciencias como la

química, la física, las matemáticas, la biología, la fisiología, la fisicoquímica, por solo
mencionar algunas; que estudian el origen, las propiedades y las acciones de sustancias
químicas denominadas fármacos sobre los organismos, ya sea que esta acción sea
terapéutica o no.

Un aspecto importante en la farmacología es el diseño racional de fármacos y el

reconocimiento molecular fármaco receptor, donde este último se puede obtener del
estudio computacional denominado docking el cual proporciona información de la
interacción virtual del compuesto bajo estudio con el blanco molecular desde el punto
de vista termodinámico, y que es calculado mediante diversos algoritmos matemáticos.
Actualmente este método es ampliamente utilizado en la selección de fármacos para
una amplia gama de actividades terapéuticas.

Por lo tanto, en este trabajo se investigo la posible actividad antitumoral de los nuevos
compuestos metil-2-(2-amino-2-oxoetilamino)-2-alquilacetatos (a-h) como
inhibidores de la histona desacetilasa 8 (HDAC8). La cual forma parte de un grupo de
enzimas que modifican a las histonas, además se ha demostrado que esta involucrada
en procesos antitumorales en diferentes tipos de cáncer y también es la única enzima
cuya estructura completa ha sido determinada experimentalmente y disponible para
dominio público. Además se llevo conocer la actividad antitumoral de los compuestos
seleccionados por medio de un ensayo in vitro con las células tumorales HeLa. Los
resultados del docking muestran interacciones de los compuestos (a-h) con los residuos
de aminoácidos que pertenecen al sitio catalítico de la HDAC8 y con los residuos de
aminoácidos que conforman el bolsillo catalítico de la enzima, todas las distancias
seleccionadas son menores a los 4 Å. Por lo tanto, esto sugiere que los compuestos
estudiados en este trabajo podrían inhibir a la enzima HDAC8.

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Los datos en el ensayo in vitro, mostraron que los compuestos bajo estudio presentan
una inhibición celular mayor a concentraciones menores que la CPA (ciclofosfamida
testigo negativo). Los compuestos mostraron las siguientes CI50 (mM): 14.08 (a),
4.71 (c), 2.86 (f) y 9.97 (h), estos resultados sugieren que éstos compuestos son
prometedores como agentes antitumorales, en particular el compuesto f.

ii
1.0 Introducción.
El cáncer es una de las enfermedades que año con año cobra la vida de millones de
personas en todo el mundo. El cáncer puede afectar a personas de todas las edades,
incluso en etapa fetal, aunque es más común en personas mayores. En general el cáncer
se origina de una o pocas células normales que han sufrido transformaciones malignas,
lo cual origina un tumor maligno que crece de una forma descontrolada, invade los
tejidos normales y con frecuencia hace metástasis y crece en focos distantes del tejido
original.1

Muchas investigaciones se han llevado a cabo en relación a la búsqueda de mejores

agentes antitumorales, entre ellos fármacos naturales provenientes de plantas y
sintéticos tanto orgánicos como inorgánicos. Los esfuerzos continúan en la búsqueda de
nuevos fármacos más efectivos contra el cáncer. Así, el descubrimiento de nuevos
agentes antitumorales implica conocer sí estos podrán interaccionar con los sitios
biológicamente activos y uno de los métodos para conocer el reconocimiento molecular
es por medio de cálculos teóricos como el docking, el cual puede predecir la orientación
preferida de una molécula hacia una biomolécula como las proteínas, ADN, ARN, etc.,
para formar un complejo estable. El docking juega un papel importante en el diseño
racional de fármacos debido a que predice la afinidad y actividad de las moléculas bajo
estudio hacia moléculas biológicamente activas como las proteínas.2

En este trabajo se presenta el estudio de modelado molecular de una serie de metil-2-

(2-amino-2-oxoetilamino)-2-alquilacetatos como inhibidores de la histona desacetilasa
(HDAC8) por docking, para conocer si dichos compuestos pudieran inhibir a la enzima.
Además se describe y analiza la evaluación in vitro de la actividad antitumoral de los
compuestos (a-h) con base en los resultados del docking.

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