ACTUALIZACIÓN

Infecciones por Corynebacterium spp.,

Bacillus spp. y Listeria spp.
M. Fernández-Alonso*, G. Reina, M. Rubio y J. Leiva
Servicio de Microbiología Clínica. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona. España.

Palabras Clave: Resumen

- Difteria Corynebacterium, Listeria y Bacillus son bacilos Gram positivos aerobios muy ubicuos que colonizan el
- Listeriosis ambiente, a animales y al hombre. Corynebacterium difteriae produce la difteria en sus formas cutánea y
respiratoria, enfermedad controlada por vacunación solo en algunos países y con un aumento de inci-
- Ántrax dencia por la inmigración y el rechazo a la vacunación. Listeria monocytogenes se asocia a bacteriemia
- Corinebacteria y meningitis en mujeres embarazadas, neonatos, ancianos e inmunodeprimidos, aunque su incidencia a
nivel global aún se desconoce. Bacillus anthracis está considerado como uno de los potenciales agentes
de bioterrorismo por su elevada letalidad. Los síntomas de las distintas formas (cutánea, gastrointestinal
y respiratoria) son bastante inespecíficos, de forma que se han desarrollado procedimientos diagnósti-
cos que permitan su detección con una mayor seguridad en caso de sospecha. Las tres especies cuen-
tan con mecanismos de virulencia como la producción de toxinas, la invasividad y supervivencia intrace-
lular, la resistencia en el ambiente y la producción de enzimas líticas de distinto tipo. Otras especies de
Corynebacterium o Bacillus son consideradas patógenos oportunistas y su importancia en la clínica se
ha incrementado en las últimas décadas, con el aumento en población inmunosuprimida, así como con la
utilización de dispositivos médicos y prótesis, susceptibles de colonización.

Key Words: Abstract

- Diphtheria Infections by Corynebacterium spp., Bacillus spp. and Listeria spp.
- Listeriosis Corynebacterium, Listeria and Bacillus are ubiquitous gram-positive aerobic bacilli, which colonize
- Anthrax environment, animals and human body. Corynebacterium diphtheriae produces diphtheria either
cutaneous or respiratory forms, a disease controlled by vaccination only in some countries and with
- Corynebacteria increased incidence due to immigration and vaccine rejection. Listeria monocytgenes is associated with
bacteremia and meningitis in pregnant women, neonates, elderly and immunosuppressed patients,
although its incidence at a global level remains unknown. Bacillus anthracis is considered a potential
bioterrorism agent because of its lethality. Considering that all cutaneous, gastrointestinal and
respiratory symptoms of anthrax could be unspecific, diagnostic procedures that allow their detection
with greater safety in case of suspicion have been developed. Toxin production, invasiveness and
intracellular survival, resistance in the environment and lytic enzymes production are mechanisms of
virulence of these species. Other Corynebacterium or Bacillus species are considered opportunistic
pathogens and their clinical relevance has increased along the last decades, with the increase of
immunosuppressed patients and the use of medical devices and prostheses susceptible of colonization.

Corynebacterium
Concepto
El género Corynebacterium incluye bacilos Gram positivos no
*Correspondencia formadores de esporas, no ácido-alcohol resistentes, pleo-
Correo electrónico: mferalon@unav.es morfos, no encapsulados e inmóviles. La primera especie

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)
descrita como patógeno humano es Corynebacterium difte-
riae1.
Aunque hay descripciones clínicas compatibles con difte-
ria en la antigüedad, las primeras epidemias descritas son del
siglo XVI. En 1683 Klebs describió las bacterias en membra-
nas diftéricas, Loeffler las aisló y demostró su patogenicidad,
Roux y Yersin demostraron la letalidad de la toxina y el poder
neutralizante y protector de la antitoxina producida en el ca-
ballo. Al demostrarse la producción de anticuerpos tras la
inmunización con toxina-antitoxina o solo con toxina inacti-
vada con formaldehído, en 1930 comenzó la vacunación in-
fantil como medida de salud pública2. En los años 90 reemer-
gió en Europa Central y del Este y los casos recientes en
Europa Occidental tienen su origen en la inmigración y en
la resistencia de algunos grupos de población a la vacuna-
ción3.
Bacterias semejantes se denominan difteroides o cori-
neiformes y han sido consideradas colonizantes, aunque en
las últimas décadas se han descrito como causantes de infec-
ciones oportunistas en pacientes inmunocomprometidos o
con dispositivos médicos. Por eso, es importante interpretar
la relevancia de los aislamientos en muestras clínicas. En ge-
neral, se consideran patógenos cuando se aíslan de un lugar
normalmente estéril, las muestras están bien recogidas y
predominan en el cultivo o, en infección urinaria por
C. urealytimcum, si son detectadas en cultivo puro de más de
104UFC/ml o predominan con más de 105UFC/ml1.
Aspectos microbiológicos
El género incluye más de 68 especies, 53 de las cuales pueden
producir infección oportunista en el hombre o ser transmiti-
das por contacto con animales (zoonosis)4. Muchas de ellas
forman parte de la microbiota de piel y mucosas (tracto res-
piratorio, digestivo o genitourinario), algunas están en ni-
chos específicos (C. amycolatum o C. jeikeium)2 y las especies
lipofílicas tienen resistencia amplia a distintos antimicrobia-
nos5.
En los últimos 30 años se han reorganizado taxonómica-
mente en otros géneros según parámetros genéticos y quí-
micos. Corynebacterium está más relacionado con el género
Mycobacterium que otros corineiformes (Turicella, Arthrobac-
ter, Brevibacterium, Dermabacter, Rothia, Oeskorvia, Cellulomo-
nas, Microbacterium, Leifstonia, Arcanobacterium, etc.). Su pa-
red celular tiene ácidos micólicos de cadena corta y otros
ácidos (palmítico, esteárico y oleico), que le confieren lipo-
filia. Las células se agrupan en forma de V, Y o empalizada,
dando lugar a agrupaciones características en letras chinas,
y crecen bien en medios de cultivo generales como agar san-
gre, dando lugar a colonias más o menos secas y de tamaño
variable (fig. 1).
Etiopatogenia
Corynebacterium difteriae es considerado un modelo clásico de
virulencia bacteriana por la producción de exotoxina depen-
diente de la presencia del fago ` que lleva el gen de la toxina
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Fig. 1. A. Colonias de Corynebacterium spp. Cultivo en agar sangre. B. Disposi-
ción característica de las corinebacterias en una tinción de Gram.
(tox). Esta es extremadamente potente y está formada por
dos segmentos proteicos, uno de unión a receptores especí-
ficos y el segmento activo, que cataliza la inactivación de la
translocasa de RNA de transferencia (tRNA), factor de elon-
gación 2, impidiendo la interacción de RNAm y tRNA y de-
teniendo la síntesis proteica. Actúa en todas las células del
organismo, especialmente en corazón, nervios y riñón. Las
cepas carentes de fago no producen toxina, pero pueden ad-
quirir el gen de una cepa portadora2.
Localmente se produce una membrana faríngea caracte-
rística formada por fibrina, leucocitos, eritrocitos, células
epiteliales y bacterias que puede extenderse al árbol bron-
quial, produciendo edema, adenitis cervical o aspiración de la
misma.
Síndromes clínicos
La difteria respiratoria tiene distribución universal y preva-
lece en zonas de baja cobertura vacunal. Se transmite por
gotículas respiratorias y se mantiene por los portadores va-
cunados o inmunizados por exposición. Tras 2-4 días de in-
cubación, los signos y síntomas pueden afectar desde las fosas
nasales a las fauces con fiebre, malestar, odinofagia, inyección
faríngea y una membrana característica que evoluciona de
blanca a parda-negruzca y cuya extensión se correlaciona con
la gravedad de los síntomas, presencia de adenopatías, ede-
ma, ansiedad y cianosis, que si no se alivia por intubación y
retirada de la misma, provoca la muerte por agotamiento.
La difteria cutánea se transmite por contacto y se carac-
teriza por úlceras crónicas que no cicatrizan y forman una
membrana grisácea. Las lesiones pueden ser reservorios,
foco de contaminación e infección. Se discute si los aisla-
mientos en lesiones cutáneas, vaginales o conjuntivales tie-
nen significación clínica, porque no responden a antitoxina
y se aíslan con otros patógenos (S. aureus o S. pyogenes).
Otras especies del género Corynebacterium consideradas
colonizantes han surgido como patógenos oportunistas al au-
mentar el número y la supervivencia de los pacientes inmu-
nocomprometidos. Las especies zoonóticas se asocian fre-
cuentemente con heridas, celulitis y linfadenitis, pero también
se han descrito cuadros similares a tosferina (C. ulcerans y
C. pseudotuberculosis). Otras se han aislado de abscesos, sangre,
endocarditis y enfermedad respiratoria (C. pseudodifteriticum y
C. striatum) o difteria cutánea (C. ulcerans y C. striatum). Algu-
nas de ellas se describen en la tabla 15.
 INFECCIONES POR CORYNEBACTERIUM SPP., BACILLUS SPP. Y LISTERIA SPP.

TABLA 1
Características e infección por algunas especies de corinebacterias relevantes en clínica, más frecuentes o con resistencia múltiple a antibióticos

Especie Infección en ser humano, infección en animal (zoonosis) Virulencia Resistencia

C. afermentans Bacteriemia, abscesos MR
C. amycolatum Bacteriemia, infección de sitios estériles, celulitis, heridas, endocarditis, peritonitis R
C. bovis Bacteriemia (ser humano); mastitis (vacas)
C. diphtheriae Difteria respiratoria, difteria cutánea, lesiones, bacteriemia, abscesos, (seres humanos, animales) Tx diftérica
C. jeikeium (JK) Endocarditis, bacteriemia, infección de prótesis y válvulas cardíacas, médula, bilis R
C. macginleyi Conjuntivitis, bacteriemia, endocarditis, infección urinaria, abscesos aórticos, infección traqueostomía
C. kutscheri Infección tejidos bandos y piel, infección tras mordedura de rata (ser humano); (roedores) R
C. minutissimum Eritrasma, bacteriemia, meningitis, endocarditis, celulitis, abscesos, peritonitis, pielonefritis R
C. pseudodiphtheriticum Neumonía, faringitis exudativa, bacteriemia, infección injerto cutáneo, queratitis, conjuntivitis R
Peritonitis, artritis, infección urinaria, cervical necrosis, linfadenitis supurativa
C. pseudotuberculosis Linfadenitis, potencial infección similar a difteria (ser humano); linfadenitis, neumonía, abscesos (ganado) Tx diftérica
Tx dermonecrótica
C. resistans Bacteriemia, infección respiratoria, celulitis MR
C. striatum Bacteriemia, neumonía, bronquitis, endocarditis, osteomielitis, fascitis necrotizante, abscesos, heridas R
C. ulcerans Faringitis, sinusitis, infección similar a difteria, nódulos pulmonares, úlceras de piel (ser humano) T. diftérica
Mastitis (vacas) y otras infecciones (especies animales) Tx dermonecrótica
C. urealyticum (D2) Infección de orina, bacteriemia, endocarditis, neumonía, infección de tejidos blandos (ser humano); infección de Ureasa MR
orina (perros y otros animales)
C. xerosis Abscesos cerebrales, osteomielitis (ser humano); abscesos, artritis, mastitis, abortos, bacteriemias, osteomilitis R
(especies animales)
A. pyogenes Infección piel, vulvovaginitis, endocarditis, artritis, osteomielitis, meningitis, neumonía, bacteriemia, infecciones Hemolisina
intraabdominales, otitis, cistitis, mastoiditis
Gelatinasa
A. haemolyticum Infección faríngea, úlceras necróticas, osteomielitis, meningitis, abscesos, neumonía, septicemia, endocarditis, Tx dermonecrótica
erupción escarlatiforme
Rodococcus spp. Endoftalmitis, abscesos prostáticos, encefálicos, de psoas y pelvis paraespinal, osteomielitis, bacteriemia, diarrea,
peritonitis asociada a diálisis peritoneal
Rothia spp. Infección respiratoria en pacientes inmunocomprometidos y con ventilación mecánica
MR: cepas multirresistentes; R: cepas resistentes; Tx: toxina. Modificada de Bertrand K, et al5.

Otros géneros de corineiformes se han asociado princi- Estrategia diagnóstica

palmente a bacteriemia1 (Arthrobacter, Brevibacterium, Cellulo-
monas, Dermabacter, Microbacterium y Rothia), infección respi-
ratoria o endocarditis (Rothia, Arcanobacterium) o infecciones
por cuerpo extraño (Cellulomonas, Arthrobactrer, Brevibacte-
rium, Microbacterium).
Complicaciones
La mortalidad varía entre el 3,5 y el 12%, es mayor en zonas
con más incidencia y se produce por asfixia o miocarditis.
Los efectos de la toxina son mayores en el corazón y el siste-
ma nervioso, de forma que se puede detectar miocarditis has-
ta en el 60% de los pacientes, de los cuales entre un 10-25%
desarrolla disfunción cardíaca clínica aguda o más insidiosa,
con cambios en el electrocardiograma y bloqueo cardíaco de
primer grado, o formas más graves con una mortalidad del
61-90%. Se recomienda por eso el control de la función car-
díaca.
La toxicidad neurológica también es proporcional a la
gravedad de la infección primaria, parálisis en paladar y fa-
ringe, parálisis oculomotoras y riesgo de aspiración, así como
neuritis periféricas por desmielinización de los nervios mo-
tores, reversible si desaparece la toxina2.
El diagnóstico de difteria es principalmente clínico, por ob-
servación de amigdalitis o faringitis con membrana, adeno-
patías y edema cervical, disfonía y estridor, parálisis palatina,
secreción nasal con sangre y moco y fiebre menor de 38.5ºC.
El diagnóstico diferencial incluye mononucleosis, faringitis y
amigdalitis estreptocócica o vírica, angina de Vincent y epi-
glotitis aguda. La membrana de la mononucleosis permanece
blanquecina y no hay sangrado al ser retirada. La faringitis
estreptocócica produce fiebre muy alta, faringitis local e in-
tensa y disfagia. La angina de Vincent suele afectar a las en-
cías y el Gram muestra fusobacterias y espiroquetas caracte-
rísticas. La epiglotitis por H. influenzae se desarrolla de forma
más aguda y no cursa con membrana.
La membrana ha de ser retirada y la sospecha notificada
al laboratorio para el procesamiento de las muestras de áreas
inflamadas, nasofaringe o membrana, con mayor rendimien-
to utilizando muestras de varias localizaciones1,2. En la difte-
ria cutánea se puede recoger muestra de aspirado o hisopado
de las lesiones. Es necesario e imprescindible el procesa-
miento rápido de las muestra, inoculación en medio selectivo
de Loeffler, Tinsdale (telurito cisteína) o agar sangre Colum-
bia Nalidíxico (CNA). La observación de gránulos metacro-
máticos en azul de metileno o por inmunofluorescencia y la

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)

disposición en letras chinas en el Gram puede permitir una mes se pueden aplicar los criterios del género Corynebacte-
identificación presuntiva. La definitiva se realiza por demos- rium.
tración de letalidad en cobayas o la prueba de Elek de inmu-
noprecipitación en agar. También son útiles para confirma-
ción de los métodos moleculares desarrollados por el Center Estrategia terapéutica
for Diseases Control (CDC).
El tratamiento de la difteria respiratoria y cutánea se basa en
El resto de las corinebacterias son aislables en agar san-
la administración precoz de antitoxina diftérica, antibiotera-
gre con fosfomicina, no crecen en McConckey y crecen tras
pia, cuidados de sostén, reposo, mantenimiento de la vía aé-
24-48 horas a 37ºC con atmósfera enriquecida en CO2. La
rea, aislamiento y vacunación posterior para asegurar la in-
tinción de Gram, su morfología, tamaño, pigmento, olor y
munización, junto con la monitorización del ecocardiograma
hemolisis pueden complementar la identificación con prue-
y fisioterapia motora, el control de los contactos y su vacu-
bas bioquímicas, basadas en sistemas de identificación rápida
nación2 (tabla 2).
(Api Coryne, Biomerieux o Rapid IDCB, Remel), con un
La antitoxina tiene eficacia inversamente proporcional a
81-90% de identificaciones correctas. La lipofilia (requeri-
la duración de la enfermedad clínica previa a su administra-
miento de Tween 80 para el cultivo) es característica de algu-
ción y la dosis varía según el tipo de infección. Es importan-
nas cepas patógenas multirresistentes (tabla 1). La identifica-
te retirar la membrana porque la antitoxina no actúa sobre la
ción por el tiempo de vuelo de proteínas liberadas detectadas
toxina fijada a los tejidos.
por espectrometría de masas (MALDITOF, Bruker, Biome-
El tratamiento antibiótico con penicilina o eritromicina
rieux) es sencilla de realizar y ofrece un 87-91% de identifi-
destruye el microorganismo, por lo que disminuye la toxina,
caciones correctas para algunas especies y un valor predictivo
mejora la infección local y previene la diseminación. Eritro-
positivo y negativo para difteria del 100%1,5.
micina es más eficaz para erradicar el estado de portador,
La caracterización genotípica se basa en la secuenciación
pero puede producir tromboflebitis e irritación al ser admi-
de la región 16S del rRNA, con capacidad de discriminación
nistrada por vía oral. El paciente ha de estar aislado hasta
entre especies excepto aquellas con diferencias menores del
tener 3 cultivos negativos en días consecutivos. El 12% de
2%, y se puede completar con el gen rpoB. La secuenciación
los pacientes siguen siendo portadores y han de ser tratados
del genoma completo ha mostrado la existencia de neurami-
con eritromicina o penicilina y confirmación de cultivos ne-
nidasa y fosfolipasa, ureasa y otros factores de virulencia1. El
gativos14. En el caso de infección por otras especies de Cory-
tipado se puede realizar por ribotipado, electroforesis en
nebacterium se recomienda el tratamiento dirigido por estu-
campo pulsado, multilocus enzyme electroforesis y otros. La
dios de sensibilidad sobre la cepa aislada.
detección de anticuerpos antitoxina se ha utilizado para estu-
Se aconseja la inmunización de toda la población con la
diar la susceptibilidad de la población.
vacuna triple bacteriana (difteria, tétanos, tosferina), seguida
El CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute) reco-
de refuerzo con el toxoide diftérico cada 10 años y en caso de
mienda la realización de pruebas de susceptibilidad por mi-
viaje a zona de alta incidencia (tabla 2)14.
crodilución en Muëller Hinton con iones ajustados y un inó-
culo 0.5 de MacFarland o difusión en gradiente6,7. Muchos
aislamientos clínicos muestran resistencia múltiple a quino- Listeria
lonas por mutaciones en la DNA girasa (gyrA)8, a macrólidos
y lincosamidas por tener genotipo MLSB inducible Concepto
(ermX,)9,10, asociado también con resistencia a SXT y cloran-
fenicol o incluso resistencias a daptomicina, linezolid o van- Listeria monocytogenes es el único patógeno humano del géne-
comicina en C. jeikeium y C. striatum11,12, demostrándose ro Listeria. Es un bacilo Gram positivo no esporulado, no
también la transmisión nosocomial13. Para otros corineifor- ramificado, móvil y hemolítico. Es un patógeno intracelular

TABLA 2
Tratamiento de la difteria

Tipo de medida Tipo de infección Substancia Dosis Continuación Control

Tratamiento infección Respiratoria 48 h Antitoxina 20.000-40.000 U
Lesión nasofaríngea 40.000-60.000 U
Extendida > 3 d 80.000-100.000 U
< 10 kg peso Penicilina G - IM 300.000 U Penicilina V - VO Cultivos negativos
> 10 kg peso 600.000 U 125-250 mg/6 h-14 d
Tratamiento portadores Eritromicina - VO 7d Cultivos negativos
Penicilina G - IM 600.000-1.200.000U
Vacunación Niños DTP 3 dosis 0,5 ml/4-8 s Td 7-25U Lf 6-12 m Refuerzo cada 10 a
Adultos Td 2 dosis 2U Lf/4-8 s Td 2U Lf 6-12 m Refuerzo cada 10 a
Refuerzo Td 1,5-2 U Lf
a: años; d: días; DTP: vacuna triple bacteriana para difteria, tétanos y tosferina; h: horas; IM: intramuscular; Lf: Loeffler; m: meses; s: semanas; Td: vacuna de toxoide diftérico; VO: vía oral.

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 INFECCIONES POR CORYNEBACTERIUM SPP., BACILLUS SPP. Y LISTERIA SPP.
facultativo descubierto en 1926, nombrado en 1940, descrito
como patógeno humano en 1920 e incorporado al grupo de
patógenos transmitidos por alimentos en los años 802. Ha
aumentado la declaración de casos al incorporarse en el año
2000 a la declaración obligatoria en algunos países, pero se
desconoce la incidencia global15.
Se considera causa potencial de meningitis en cualquier
población y del 10% de las meningitis extrahospitalarias. Es
la segunda causa más frecuente de muerte por toxiinfección
alimentaria en Europa y EE. UU. después de Salmonella. La
incidencia es de 0,25-1,3 casos por 100.000 habitantes y varía
según grupos de población, siendo el 42% de los casos ma-
yores de 60 años y el 90% inmunodeprimidos. Recientemen-
te han aumentado las bacteriemias en ancianos, pero los bro-
tes asociados a alimentos concentran la mayor parte de los
casos de listeriosis declaradas en los últimos 20 años16.
Aspectos microbiológicos
Su diseminación es amplia en la naturaleza (suelo, polvo, ali-
mentos, animales y plantas, aguas y seres humanos asintomá-
ticos)17 y puede ser considerada una zoonosis, ya que se ha
descrito en leche de vacas e infecciones cutáneas tras el con-
tacto con terneros18.
Dada su capacidad de supervivencia en ambientes pobres
en oxígeno, ácidos, con alto contenido en sal y a temperatu-
ras entre 1 a 45ºC, es un patógeno de fácil diseminación en
la industria alimentaria19. En la tinción de Gram se puede
confundir con S. pneumoniae o H. influenzae. Las colonias se
parecen a Erisipelotrix rhusiopathie, estreptococos `-hemolíti-
cos y enterococos2.
L. monocytogenes comprende 13 serotipos, tres de los cua-
les son responsables del 95% de los casos de listeriosis en
seres humanos, la mayoría de los serotipos 1/2a y 1/2b, aun-
que los brotes se asocian al 4b. Del 1 al 10% de la población
son portadores gastrointestinales tras la infección y los con-
tactos con pacientes, trabajadores de mataderos y embaraza-
das tienen tasas mayores de excreción16.
Etiopatogenia
La infección comienza por la acción de internalinas bacteria-
nas con capacidad de invasión de la piel y mucosas o de atra-
vesar la placenta tras una bacteriemia. Sin embargo, en la
mayoría de los casos se desconoce el origen de las bacterie-
mias o meningitis, aunque se piensa que es el tracto gastroin-
testinal20.
Su principal factor de virulencia es una toxina hemolítica
y citolítica (listeriolisina O), que se activa con el pH ácido del
estómago. También posee fosfolipasas que le permiten su li-
beración del fagosoma y el crecimiento en el citoplasma ce-
lular, como patógeno intracelular facultativo. Allí es capaz de
moverse en el interior, aprovechando los filamentos de actina
del citoesqueleto y por su capacidad de polimerizar la actina,
así como de pasar de una célula a otra20,21.
Las bacterias tienen tropismo por el hígado y el bazo,
donde se replican y pueden pasar a la sangre y otros órganos
atravesando la barrera hematoencefálica o placentaria16.
Síndromes clínicos (específico)
El estado más frecuente tras la exposición a Listeria en los
individuos inmunocompetentes es el de portador asintomá-
tico, aunque pueden tener síndromes clínicos (10% de los
casos), si hay enfermedad puede ser leve, como una gripe o
una diarrea febril autolimitada.
Al ser un patógeno intracelular facultativo, la respuesta
inmune celular es más importante que la humoral, por lo que
las personas con déficit en inmunidad T son especialmente
susceptibles. También lo son los ancianos y los pacientes in-
munodeprimidos (cánceres hematológicos, otros tumores en
tratamiento con corticoides), pacientes en hemodiálisis, tras-
plantados, diabéticos, portadores del VIH, dependientes de
drogas y alcohol, embarazadas y recién nacidos, pacientes
con colagenopatías y otras enfermedades graves no malig-
nas2.
El período de incubación es amplio (1-70 días), de 24
horas en el síndrome gastrointestinal, algo mayor en la me-
ningitis y mayor aún en la infección asociada al embarazo16.
Las formas más frecuentes de enfermedad invasiva son la
bacteriemia (29%), afectación de sistema nervioso central
(24%) o infección asociada al embarazo (43%). Se ha descri-
to también infección nosocomial en adultos y neonatos y
brotes por contaminación de alimentos como verduras, lác-
teos y carnes16.
En la mujer embarazada predominan las bacteriemias
con escalofríos, fiebre y dolor dorsal que ceden con trata-
miento o sin él. La granulomatosis infantiséptica se produce
tras una infección intrauterina, se manifiesta en la formación
de abscesos y granulomas en diferentes órganos, conjuntivi-
tis y meningitis y requiere tratamiento inmediato para sepsis
neonatal más ampicilina.
Listeria es considerada la causa del 20-50% de las bacte-
riemias de origen primario16, sobre todo en neonatos por
infección perinatal de madre asintomática e inmunosuprimi-
dos, con una sintomatología similar a la sepsis por Gram ne-
gativos.
La meningoencefalitis es frecuente y variable en su pre-
sentación. El neonato presenta fiebre leve, sin protrusión de
fontanelas ni rigidez de nuca. En el adulto se manifiesta con
fiebre leve, cambios de personalidad, formas más agudas con
coma o manifestaciones subagudas con afectación de nervios
craneales, hemiplejía y sordera. La cerebritis se presenta
como un accidente cerebrovascular con parálisis progresiva
de nervios craneanos, deterioro sensitivo y signos cerebelo-
sos, el líquido cefalorraquídeo (LCR) puede ser normal, el
cultivo negativo y aislarse en hemocultivo.
Puede producir también lesiones cutáneas en veterina-
rios por contacto o inoculación, lesiones oculares, infeccio-
nes ganglionares, artritis, osteomielitis, infección de prótesis,
abscesos medulares, peritonitis y puede afectar al hígado.
Estrategia diagnóstica y diagnóstico diferencial
Para el diagnóstico es importante una historia clínica que
recoja factores de riesgo, signos y síntomas, así como la toma
de hemocultivos y otras muestras según la sintomatología.
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 ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)
En el caso de meningitis se recomienda la recogida de
LCR para tinción y cultivo, que es más sensible. Debe in-
cluirse en el diagnóstico diferencial de todo paciente con
meningitis y abscesos encefálicos, con C. neoformans, S. pneu-
moniae, Toxoplasma, Nocardia, enterobacterias, P. aeurginosa,
Aspergillus o mucorales. El LCR presenta proteínas altas,
glucosa baja y se pueden observar linfocitos o monocitos y
bacilos Gram positivos intracelulares y extracelulares que
pueden confundirse con otros patógenos1.
Tras 24 horas de cultivo en agar sangre aparecen colonias
`-hemolíticas, esculina positivas, positivas en la prueba de
CAMP (Christie, Atkins, Munch-Petersen), con una movili-
dad característica en medios semisólidos a 4ºC y 25ºC, pero
no a 37ºC (fig. 2). Se pueden utilizar técnicas de enriqueci-
miento para heces, almacenando las muestras a 4ºC durante
períodos largos22. Existen pruebas moleculares basadas en
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y métodos de
extracción optimizados para eliminar la presencia de inhibi-
dores en ellas23.
La detección de anticuerpos antilisteriolisina O no es
útil, y para la tipificación se pueden usar pruebas bioquímicas
y serológicas, así como electroforesis enzimática multilocus
(MLEE), electroforesis en campo pulsado (PFGE) y otras
técnicas moleculares.
Estrategia terapéutica
Listeria posee resistencia natural a las cefalosporinas amplia-
mente utilizadas en el tratamiento de meningitis y bacterie-
mias. Ampicilina suele ser más utilizada que penicilina por
los fracasos y las resistencias descritas in vitro, aunque estos
pueden deberse al inicio tardío del mismo o al tipo de pro-
gresión de la infección. Los aislamientos también son sensi-
bles a macrólidos, tetraciclinas, cloranfenicol, quinolonas y
trimetroprim-sulfametoxazol (SXT) y se ha demostrado si-
nergia entre betalactámicos y aminoglucósidos administra-
dos por vía intravenosa o intratecal. En pacientes alérgicos se
puede utilizar SXT o vancomicina. Dos semanas de trata-
miento puede ser suficiente en las bacteriemias pero en la
meningitis se recomiendan 3-6 meses, por las recurrencias
observadas24.
Fig. 2. Identificación de Listeria monocytogenes. A. Prueba de CAMP. B. Movili-
dad caractertística.
2906 Medicine. 2018;12(49):2901-9
La resistencia a los antibióticos ha aumentado en los úl-
timos años por su uso en veterinaria y por la transmisión por
plásmidos o transposones19. La mortalidad varía según el sín-
drome, con un 20-30% en la bacteriemia y llegando al 100%
en la gromerulonefritis infantiséptica16.
Se recomienda la prevención mediante el diagnóstico y
tratamiento precoz, la evaluación de riesgos en la cadena de
producción alimentaria, la notificación obligatoria de aisla-
mientos y casos, que podría ayudar también a conocer la in-
cidencia real y a reducirla. No hay vacuna ni quimioprofilaxis
posible con eficacia demostrada en pacientes de riesgo16.
Bacillus
Concepto
El género Bacillus incluye bacilos Gram positivos aerobios
y formadores de endosporas que permanecen en el suelo y
pueden producir infecciones tanto en animales como en el
hombre. La primera enfermedad descrita fue el ántrax o car-
bunco en el ganado (1991 a.C.), como «pústula maligna» en
los seres humanos (siglo XVII) y considerada enfermedad
ocasional asociada a cardadores de lana. Desde 1930 se dis-
pone de una vacuna con esporas de una cepa avirulenta que
se usa en animales2 y grupos de seres humanos de alto riesgo,
lo que junto con el control de productos animales importa-
dos y mejoras en ganadería ha reducido la infección en seres
humanos. Sin embargo, aunque es difícil la transmisión, si-
gue siendo endémico en algunos países por la ineficacia de
los programas de vacunación. En el medio agrícola se asocia
al contacto con animales y en zonas urbanas a alimentos25.
Su alto potencial patógeno le coloca en primera línea
como agente de la guerra biológica, demostrado en 1979 en
Yekaterinburg al liberarse esporas de una base de producción
militar y en 2001 en EE. UU. con un brote de ántrax asocia-
do al envío de esporas por correo postal2.
Aspectos microbiológicos (general)
Son bacilos Gram positivos o variables según las condiciones
del cultivo y pueden ser aerobios o anaerobios facultativos,
termoestables o sicrófilos, lo que explica su supervivencia en
suelos de todo tipo y distintas condiciones de pH, tempera-
tura, humedad, sales, lugares geográficos y substratos como
los alimentos desecados.
El actual género Bacillus cuenta con 100 especies y engloba
las especies de importancia en seres humanos, con B. subtilis
como especie tipo y B. cereus un grupo que incluye B. anthracis
y B. thuringiensis como variedades de la misma especie con dis-
tinta patogenicidad. B. anthracis es patógeno obligado y el res-
to oportunistas1.
Poseen una cápsula polipeptídica visible con tinción de
tinta china o azul de metileno y crece bien en medios gene-
rales como agar sangre, aunque para el aislamiento de mues-
tras muy contaminadas como las heces se requieren medios
selectivos para Gram positivos o un pretratamiento con ca-
lor, basado en la resistencia de las esporas. Las colonias son
 INFECCIONES POR CORYNEBACTERIUM SPP., BACILLUS SPP. Y LISTERIA SPP.
Fig. 3. Bacillus cereus. A. Colonia en Brain Heart agar (BHA). B. Tinción de Gram.
blanco grisáceas y con hemolisis variable, según las especies2
(fig. 3).
Etiopatogenia
La virulencia se debe a la presencia de la toxina del edema, la
toxina letal y la cápsula reguladas por los plásmidos pXO1 y
pXO2. Las toxinas por separado no inhiben la fagocitosis,
pero unidas al antígeno protector bloquean la explosión áci-
da de los neutrófilos y afectan a los niveles de AMPc. La
cápsula protege de la fagocitosis. Las esporas bajo la piel son
capaces de germinar en formas multiplicativas y generar to-
xina, de forma que toxina y microorganismo diseminados
pueden provocar patología25,26.
Otras especies de Bacillus producen productos extracelu-
lares con capacidad antibicrobiana (bacitracina, polimixina y
timociclina) y enzimas (amilasa, colagenasa, hemolisina, leci-
tinasa, fosfolipasa, proteasa, ureasa y otras). B. cereus produce
las toxinas diarreica y emética, la primera es más fácil de de-
mostrar que la segunda y responsable de la acumulación de
líquidos y de un aumento de permeabilidad vascular27.
Síndromes clínicos
B. anthracis produce ántrax cutáneo, respiratorio y gastroin-
testinal, según la vía de entrada de las esporas, mientras que
otras especies de Bacillus se asocian a distintas enfermedades
clínicas. La mortalidad del ántrax no tratado puede ser del
50% (20% el cutáneo y 100% el respiratorio)2.
El ántrax cutáneo supone el 99% de las infecciones natu-
rales. La vía de entrada es una rotura en la piel, con aparición
a los 2-3 días de una pápula pruriginosa redonda y negra de
1-3 cm que progresa a un anillo de vesículas que se ulcera y
genera una escara negruzca gruesa y rodeada de edema. No
suele acompañarse de fiebre, pus ni dolor local. La mortali-
dad es menor del 1% si se trata a tiempo y se debe a la obs-
trucción de las vías aéreas o la diseminación a partir de la
lesión2.
El ántrax gastrointestinal es común en regiones endémi-
cas por las condiciones socioeconómicas y la ingestión de
carne mal cocinada. En la forma abdominal los síntomas se
deben a ulceraciones primarias en la mucosa intestinal y cur-
sa con vómitos y náuseas, dolor abdominal y fiebre que pro-
gresa a diarrea e infección sistémica,
con una mortalidad del 4-50% en 2-5
días, por el retraso en el diagnóstico y
el tratamiento. La forma orofaríngea
cursa con edema y necrosis en la re-
gión cervical, odinofagia, disfagia, fie-
bre, adenopatías en cuello y puede aca-
bar en sepsis y muerte28.
En el ántrax respiratorio las espo-
ras son inhaladas y transportadas por
los macrófagos del pulmón al sistema
linfático, donde germinan y se multi-
plican produciendo bacteriemia, he-
morragia y necrosis. Tiene un patrón
clínico bifásico, con una fase inicial benigna con mejoría a los
2-4 días y una secundaria grave con distrés respiratorio, dis-
nea e hipoxia graves, shock, coma y muerte2.
La meningitis se observa en menos del 5% de casos de in-
fección y puede ser una complicación de una forma primaria.
B. cereus produce toxiinfección alimentaria. En la forma
emética tras 1-6 horas de incubación predominan los vómi-
tos y síntomas de tracto gastrointestinal superior. Esta se
asocia a ingestión de arroz frito en el que las esporas han
germinado y producido la enterotoxina termoestable. En la
forma diarreica, tras de 10-12 horas de incubación, las bacte-
rias producen una enterotoxina termolábil que produce sín-
tomas abdominales y diarrea y se asocia al consumo de carne
o verduras. B. cereus se conoce también como patógeno ocu-
lar destructivo.
Las infecciones por otras especies de Bacillus son infre-
cuentes y diversas, como toxiinfección alimentaria, infección
ocular asociada a cuerpo extraño o secundaria a infección en-
dógena, neumonía, endocarditis, bacteriemias, infección de
tejidos, osteomielitis, meningitis y abscesos (tabla 3). Todas
son capaces de producir potentes factores de virulencia exóge-
nos1,2,27.
TABLA 3
Infecciones producidas por algunas especies de Bacillus y similares
relevantes en clínica
Especie Infección en ser humano, infección en animal (zoonosis)
B. anthracis Ántrax o carbunco cutáneo, gastrointestinal, respiratorio,
meningitis
B. cereus Gastroenteritis forma emética y forma diarreica, infección
ocular
B. thuringiensis Infección ocular y de heridas (ser humano); periodontitis,
mastitis y abortos (animales)
B. licheniformis Infección quirúrgica o tras traumatismo, catéter venosos o de
diálisis, diarrea (ser humano); mastitis y abortos (ganado)
B. subtilis Neumonía, bacteriemia, infección de prótesis, endocarditis,
infección en traumatismos, infección gastrointestinal
B. amiloquefaciens Procesos patológicos en relación con la producción de
aminoácidos
B. circulans Meningitis, infección de derivación de LCR, endocarditis,
infección de heridas, asociadas a mordeduras, endoftalmitis
B. coagulans Infección de córnea, bacteriemia; abortos (animales)
B. pumilus Pústulas y fístulas rectales, bacteriemia, enfermedad
gastrointestinal (ser humano); mastitis (vaca)
B. sphaericus Pseudotumor en pulmón y meningitis
Brevibacillus spp. BAL, abscesos y endoftalmitis
Penibacillus spp. Meningitis, endoftalmitis, infección de prótesis de cadera y de
herida, bacteriemia, endocarditis, fiebre y neutropenia
BAL: Lavado broncoalveolar; LCR: líquido cefalorraquídeo.
Medicine. 2018;12(49):2901-9 2907
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)
Estrategia diagnóstica
Al ser una enfermedad infrecuente y los síntomas difíciles de
reconocer, es importante buscar una posible fuente de expo-
sición y sospechar ántrax solo si la clínica es compatible. En
el ántrax cutáneo hay que distinguir entre enfermedad esta-
filocócica, peste y tularemia. En el gastrointestinal hay que
descartar Yersinia, Shigella. La forma respiratoria asemeja una
faringitis estreptocócica y, en caso de meningitis o septice-
mia, habría que buscar el foco primario2.
Por su alta letalidad, la recogida de muestras ha de reali-
zarse con guantes, delantal, buzo, batas y, si puede haber es-
poras, se recomienda mascarilla o un respirador y la poste-
rior desinfección adecuada, según el material a desinfectar.
Se puede realizar el cultivo e identificación presuntiva traba-
jando en el laboratorio de microbiología con nivel de seguri-
dad 2, en los procedimientos que pueden generar aerosoles
en cabina de seguridad biológica y si se trabaja con grandes
cantidades de bacterias se recomienda un nivel 31,29.
En el ántrax cutáneo se utiliza el líquido vesicular para
cultivo y tinta china o biopsias y tejidos fijados en formalina
para el estudio inmunohistoquímico. En el ántrax intestinal,
según la gravedad del paciente, se estudian heces o hemocul-
tivo. Si es autopsia se recomienda también cultivar fluidos,
líquidos y ganglios, evitando la diseminación y, si se conoce,
también el alimento sospechoso. En el ántrax pulmonar el
hemocultivo es útil incluso con tratamiento. Existen medios
selectivos para B. anthracis (agar PLET con polimixina, liso-
zima, EDTA y Tallous acetato) y B. cereus (agar MYP con
manitol, yema de huevo y polimixina). También se pueden
hacer germinar las esporas con tratamiento con calor y cul-
tivo de distintos volúmenes y diluciones de la muestra e in-
cubación 36-40 horas a 37ºC1.
La identificación de B. anthracis se puede realizar por la
apariencia al microscopio, la morfología de las colonias, la sen-
sibilidad al gamma fago y al piruvato, la no movilidad, la
demostración de la cápsula. Existen técnicas comerciales de
detección de toxina y cápsula con 96-100% de sensibilidad
pero requieren confirmación. La PCR está disponible en la-
boratorios nacionales e internacionales preparados para dar
una rápida respuesta en caso de actos de bioterrorismo, en-
fermedad emergente u otra emergencia de salud. El tipado se
realiza con anticuerpos frente al antígeno protector, letal y
factor de edema.
Para la identificación de Bacillus diferentes a B. anthracis
existen técnicas de tinción de esporas, galerías API20E y
API50CHB (Biomerieux), espectrometría de masas, electrofo-
resis en campo pulsado o gel de poliacrilamida. La PCR 16S
de rRNA no diferencia entre especies. Las toxinas de B. cereus
son detectables en cultivo celular a partir de las heces.
El aislamiento de especies de Bacillus en muestras clínicas
se valora solo si está en cultivo puro, en gran cantidad, en
muestras diferentes y, según las características, el paciente
(dependencia de drogas, drepanocitosis, cuerpos extraños
como catéteres, cáncer, neutropenia, tratamiento con corti-
coides o infección por el VIH) y la historia clínica. En enfer-
medad gastrointestinal se requiere el recuento elevado de
bacterias o toxina en heces y la recuperación de la misma
cepa en el alimento1.
2908 Medicine. 2018;12(49):2901-9
Estrategia terapéutica
El fármaco de elección es penicilina G intravenosa 4.000.000
unidades cada 4-6 horas durante 7-10 días y corticoides, si
hay edema extenso o meningitis. Son alternativas en pacien-
tes alérgicos, eritromicina, fluorquinolonas, tetraciclina o
cloranfenicol. Debido a la presencia de beta-lactamasas y la
escasa penetración en macrófagos, en la actualidad se reco-
mienda ciprofloxacino o doxiciclina más otro antibiótico sus-
ceptible30.
El control de la infección se basa en la desinfección de
productos de animales, la higiene industrial, la disminución
de productos animales importados, las condiciones de co-
mercio, el uso de materiales sintéticos, la vacuna, el control
alimenticio y, en caso de ingestión, la profilaxis con penicili-
na. En zonas endémicas se recomienda además la vacunación
de animales y el estudio de los fallecidos. Las personas ex-
puestas han de recibir 60 días de antibiótico y vacunación. La
vacuna de uso actual es inactivada y se recomienda a emplea-
dos expuestos, administrándose por vía parenteral en tres
dosis con intervalos de 2 semanas, más 3 cada 6 meses y dosis
anuales de refuerzo. Existen nuevas vacunas en estudio basa-
das en bacterias vivas recombinantes o el toxoide. También
hay en estudio antitoxina recombinante frente a la toxina de
B. anthracis31.
Las infecciones gastrointestinales por Bacillus spp. suelen
ser autolimitadas y para el resto de las infecciones se reco-
mienda el tratamiento basado en pruebas de sensibilidad an-
timicrobiana porque existen géneros similares resistentes
constitutivamente a vancomicina.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía
r Importante rr Muy importante
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
1. Murray PR, Baron EJ. Manual of clinical microbiology. Washington,
D.C.: ASM Press; 2007.
2. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editores. Enfermedades infecciosas.
Principios y práctiva. Infecciones respiratorias y cardiovasculares. Ma-
drid: Elsevier; 2012.
✔ rr
3. Wagner KS, White JM, Lucenko I, Mercer D, Crowcroft NS,
Neal S, et al. Diphtheria in the postepidemic period, Europe, 2000-
2009. Emerg Infect Dis. 2012;18(2):217-25.
✔4. Bernard K. Corynebacterium species and coryneforms: An update on ta-
xonomy and diseases attributed to these taxa. Clin Microbiol Newsletter.
2005;27(2):9-18.
✔r
5. Bernard K. The genus Corynebacterium and other medically rele-
vant coryneform-like bacteria. J Clin Microbiol. 2012;50(10):3152-8.
6. CLSI. M45. Methods for antimicrobial dilution and disk susceptibility
testing of infrequently isolated or fastidious bacteria ; Proposed Guideli-
ne. Vol. Guidelines CLSI. 2015;35:24.
7. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). CLSI publication
document M100-S22. Performance standards for antimicrobial suscepti-
bility testing; Twenty-Second Informational Supplement. Clinical and
Laboratory Standards Institute. 2013;32:1-184 p.
 INFECCIONES POR CORYNEBACTERIUM SPP., BACILLUS SPP. Y LISTERIA SPP.
8. Yoon S, Kim H, Lee Y, Kim S. Bacteremia caused by Corynebacterium
amycolatum with a novel mutation in gyrA gene that confers high-level
quinolone resistance. Korean J Lab Med. 2011;31(1):47-8.
✔r
9. Ortiz-Pérez A, Martín-de-Hijas NZ, Esteban J, Fernández-Natal
MI, García-Cía JI, Fernández-Roblas R. High frequency of macro-
lide resistance mechanisms in clinical isolates of Corynebacterium
✔
species. Microb Drug Resist. 2010;16(4):273-7.
10. Olender A. Antibiotic resistance and detection of the most common me-
chanism of resistance (MLSB) of opportunistic Corynebacterium. Che-
motherapy. 2014;59(4):294-306.
11. Werth BJ, Hahn WO, Butler-Wu SM, Rakita RM. Emergence of high-
level daptomycin resistance in Corynebacterium striatum in two patients
with left ventricular assist device infections. Microb Drug Resist.
2016;22(3):233-7.
✔
12. McElvania TeKippe E, Thomas BS, Ewald GA, Lawrence SJ, Burnham
CA. Rapid emergence of daptomycin resistance in clinical isolates of
Corynebacterium striatum a cautionary tale. Eur J Clin Microbiol Infect
Dis. 2014;33(12):2199-205.
✔r
13. Wang J, Wang Y, Du X, Cui J, Wang K, Zhang L, et al. Rapid
transmission of multidrug-resistant corynebacterium striatum
among susceptible patients in a tertiary hospital in China. J Infect
Dev Ctries. 2016;10(12):1299-305.
✔
14. Centers for Disease Control and Prevention. Manual for the surveillance of
vaccine-preventable diseases. VPD Surveill Man. 2011;Chapter 1-1: Diphte-
ria. Atlanta, GA: Centers for Disease Control an Prevention; 2008. p. 1-9.
✔
15. Allerberger F, Wagner M. Listeriosis: a resurgent foodborne infection.
Clin Microbiol Infect. 2010;16(1):16-23.
✔ rr
16. Hernández-Milian A, Payeras-Cifre A. What is new in Listerio-
sis? Biomed Res Int. 2014;2014:358051.
✔
17. Vanek R, Gröhn YT, Wiedmann M. Listeria monocytogenes in multiple ha-
bitats and host populations: review of available data for mathematical
modeling. Foodborne Pathog Dis. 2006;3(4):319-38.
✔
18. Walland J, Lauper J, Frey J, Imhof R, Stephan R, Seuberlich T, et al.
Listeria monocytogenes infection in ruminants: Is there a link to the en-
vironment, food and human health? A review. Schweiz Arch Tierheilkd.
2015;157(6):319-28.
✔
19. Lungu B, O’Bryan CA, Muthaiyan A, Milillo SR, Johnson MG, Crandall
PG, et al. Listeria monocytogenes: Antibiotic resistance in food production.
✔
Foodborne Pathog Dis. 2011;8(5):569-78.
20. Carvalho F, Sousa S, Cabanes D, Seveau SM, D ’orazio SEF. How Listeria
monocytogenes organizes its surface for virulence. Front Cell Infect Mi-
crobiol. 2014;4:48.
✔
21. Váquez-Boland JA, Kuhn M, Berche P, Chakraborty T, Dom Nguez-
Bernal G, Goebel W, et al. Listeria pathogenesis and molecular virulence
determinants. 2001;14(3):584-640.
✔
22. r Gasanov U, Hughes D, Hansbro PM. Methods for the isolation
and identification of Listeria spp. and Listeria monocytogenes: A
review. FEMS Microbiol Rev. 2005;29(5):851-75.
✔
23. Liu D. Preparation of Listeria monocytogenes specimens for molecular de-
tection and identification. Inter J Food Microbiol. 2008;122:229-42.
✔
24. r Thønnings S, Knudsen JD, Schønheyder HC, Søgaard M, Arpi M,
Gradel KO, et al. Antibiotic treatment and mortality in patients with
Listeria monocytogenes meningitis or bacteraemia. Clin Microbiol
Infect. 2016; 22(8)725-30.
✔
25. Pilo P, Frey J. Bacillus anthracis: Molecular taxonomy, population gene-
tics, phylogeny and patho-evolution. Infect Genet Evol. 2011;11(6):1218-
24.
26. Murray PR, Rosenthal KS, Pfaller MA. Medical microbiology. Philadel-
phia: Elsevier/Saunders; 2013.
✔
27. rr Drobniewski FA. Bacillus cereus and related species. Clin Mi-
crobiol Rev. 1993;324-38.
✔
28. Owen JL, Yang T, Mohamadzadeh M. New insights into gastrointestinal
anthrax infection. Trends Mol Med. 2015;21(3):154-63.
✔
29. Bower W, Hendricks K, Pillai S, Guarnizo J, Meaney-Delman D. Clinical
framework and medical countermeasure use during an anthrax mass-ca-
sualty incident. Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64(4):1-22.
✔
30. r Zakowska D, Bartoszcze M, Niemcewicz M, Bielawska-Drózd A,
Knap J, Cieślik P, et al. Bacillus anthracis infections – new possibili-
ties of treatment. Ann Agric Environ Med. 2015;22(2):202-7.
31. r Li L, Guo Q, Liu J, Zhang J, Yin Y, Dong D, et al. Recombinant
HSA-CMG2 is a promising anthrax toxin inhibitor. Toxins (Basel).
2016;8(1). pii: E28
Medicine. 2018;12(49):2901-9 2909