cee SS REE EE 3 - RELAZIONE DOSE-RISPOSTA Giovawpartista DE SARRO, LUCA GALLELLI Affinché un farmaco espleti la propria azione re- cettoriale, & necessario che si verifichi la forma- zione di un complesso reversibile farmaco-recet- tore (vedi Cap. 4). Tale interazione tiene conto di alcuni principi: * tutte le cellule dei diversi tessuti esprimono differenti recettori; * il complesso farmaco-recettore segue un equi- librio dinamico in cui i complessi vengono scissi continuamente in modo casuale, la- sciando sempre alcuni siti recettoriali dispo- nibili a un nuovo legame con il farmaco; * il complesso agonista-recettore & soggetto a continue variazioni di conformazioni (da inat- tive ad attive), responsabili della risposta tis- sutale; © il numero di recettori espressi in una cellula ud variare a causa di condizioni patologiche 0 di somministrazioni croniche di un farmaco (per es., down regulation recettoriale per ripetu- te somministrazioni di agonisti B,-adrenergici). Per comprendere adeguatamente le interazio- ni farmaco-recettore, é necessario quantificare il rapporto esistente tra il farmaco presente nel- Yorganismo e leffetto biologico prodotto. Lentita di tale effetto @ funzione della dose di farmaco somministrata. Pertanto, il rapporto tra farmaco ed effetto biologico @ espresso grafica- mente come curva dose-risposta (0 dose-efietto). CURVE DOSE-RISPOSTA Le curve dose-risposta mettono in relazione l'in- tensita delleffetto indotto dal farmaco (asse del- le ordinate) con la dose (0 concentrazione) del farmaco in scala logaritmica (asse delle ascisse) (Fig. 3.1). 0,001 0.01 0,1DE,, Potenza —— Eficacia 1 10 Log dose Figura 3.1 Curva dose-efeto di un farmaco. Il valore DE indica la dose che produce il 60% del’tfetto massimo ed & espressione della potenza del farmaco (cio® del suo grado di affinité al rec=ttore). Letfetto massimo raggiunto indica Vef- catia del farmaco ed @ espressione della sua attivitaintrinseca nei confronti del recettore,18 Compendio di farmacologia generale e speciale La scala logaritmica permette di descrivere in un piccolo tratto dell'asse delle ascisse un ampio range di dosi e di calcolare con notevole accura- tezza la dose efficace 50 (DEs9, dose che induce il 50% dell’effetto massimo), che & espressione della potenza del farmaco. Leffetto (E) riportato sull'asse delle ordinate & espressione sia della risposta tissutale di per sé sia dellinibizione delI'attivita spontanea. Sotto una data dose, I'efietto del farmaco @ troppo bas- so per essere misurato; tale effetto diviene misu- rabile solo per dosi crescenti finché, a una dose sufficientemente alta, si raggiunge I'effetto mas- simo (Eyu,)- LE indica leffieacia del farmaco ed & espressione della saturazione di tutti i siti recet- toriali disponibili, Altro parametro importante della curva dose- effetto & rappresentato dalla pendenza della cur- va, che 2 espressione della maneggevolezza del farmaco: meno ripida é la curva, minori saranno Je variazioni di intensita della risposta farmaco- Jogica con l'aumentare delle dosi. Le curve dose-risposta consentono anche di confrontare 'effetto di due o piti farmaci che agi- scono sugli stessi recettori con diversa affinita 0 efficacia. Il farmaco con minore affinita recetto- riale necessita di dosi maggiori per indurre lo stesso effetto dell'analogo di confronto. Al contra- rio, un farmaco con minore attivita intrinseca presenta ur'E,,., inferiore rispetto a quella del far- maco di confronto (agonista completo) ed @ detto percid agonista parziale (vedi Cap. 4, Fig. 4.9). Le curve dose-risposta sono di due tipi: gra- duali e quantali Curve GRADUALI Le curve graduali sono utilizzate per studiare la responsivita di un singolo individuo (uomo 0 animale) al farmaco. La risposta biologica ai farmaci @ in genere di tipo graduale, cio? aumenta in modo continuo man mano che aumenta la concentrazione del farmaco, fino al massimo di saturazione dei si recettoriali. La curva che ne consegue é, quindi, di tipo sigmoide, Non sempre, comunque, l'interazione farmaco- recettore é capace di indurre una risposta biologi- a; vi sono infatti alcuni farmaci che, pur legandosi al proprio recettore, non inducono alcuna risposta biologica e pertanto sono detti antagonisti Vi sono due tipi di antagonismo descritti dalla curva dose-risposta * antagonismo competitivo: Yantagonista si lega sullo stesso sito recettoriale dellagonista e ne impedisce 'azione; aumentando la concentra- zione dell'agonista si spiazza pertanto Van:a- gonista dal sito recettoriale, In tal caso, la cur- va dose-effetto si sposta verso destra senza in- durre, perd, variazioni della pendenza o dellE,,,., (Fig. 3.24); * antagonismo non-competitivo: Yantagonista si lega a un sito recettoriale differente rispetto a quello a cui si lega l'agonista, pertanto anche aumentando la concentrazione dell’agonista tale legame non viene spiazzato. In tal caso, la curva dose-effetto si sposta verso il basso e YE,ng, non 2 mai raggiunta (Fig. 3.2B), CURVE QUANTALI Le curve quantali sono utilizzate per determina- re la risposta farmacologica nella popolazione. I valori variano in modo discontinuo e gli effetti vengono valutati in termini di dati percentuali. Tale curva ricalca la forma sigmoide della curva dose-effetto graduale descritta in precedenza, mala pendenza della curva quantale é espressio- ne della variazione individuale nella popolazio- ne; pertanto, pit uniforme la popolazione, pitt ripida sara la curva, DOSE MEDIANA EFFICACE (DE) La dose mediana efficace (DE. 9) rappresenta la dose di farmaco capace di indurre un dato effet- to nel 50% dei Soggetti trattati in una popolazio- ne pit meno ampia. Tale dose viene calcolata mediante la curva dose-risposta quantale. DOSE MEDIANA TOSSICA E LETALE Caratteristica importante di un farmaco é la sua attivita tossica, che pud essere misurata median- te la curva dose-effetto quantale. In base a que- sta curva si pud misurare: * Ia dose tossica mediana (DT) che rappresen- ta la dose di farmaco necessaria per indurre un determinato effetto tossico nel 50% degli animali trattati; * la dose letale mediana (DL4): dose di farmaco richiesta per provocare la morte nel 50% degli animali trattati. La DT ¢ la DL permettono di valutare, per ciascun composto farmacologico: * il tipo di danno indotto da un’esposizione ec- cessive 2 um determinato farmaco; * il meceamismo dazione di detto farmaco re- spoassbile della comparsa di lesioni cliniche;3-Relazione dose-risposta 19 100 Effetto delt'agonista “001 ca on ' 1 10 Log dose A DE DE DE) 100 i i 3° i ooo 0.01 on, 1 10 Logdose eee ee B DE Figura 3.2 A. Curve dose-risposta di un agonista in assenza (a) @ in presenza (b,c) di dosi crescenti di un antagonista com patitive Sinoti come l'antagonista competitive sposta la curva verso le dos' pit elevate, ma ragaiunge 'efetto massimo (an- ‘tagonismo sormontabile). B. Curve dose-risposta di un agonista in assenza (a) e in presenza (b,c, d) di dosi crescent di un antagonista non competitive. Lantagonista non competitive riduce 'etfetto dell'agonista: questo, anche a dosi elevatissime, @ incapace di evocare la risposta massima.