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Transportador de dopamina

El transportador de dopamina, conocido también como transportador activo de


dopamina, DAT (por las siglas en inglés de dopamine active transporter), es
una proteína integral de la membrana celular de las neuronas dopaminérgicas cuya
función es transportar el neurotransmisor dopamina desde el espacio sináptico, hacia el
interior de la neurona presináptica, desde donde puede ser almacenada nuevamente en
vesículas para su ulterior liberación, o bien, ser degradada.1

El transportador de dopamina pertenece a la subfamilia de transportadores de


monoaminas, que a su vez es parte de la familia de transportadores dependientes de
solutos, sodio y cloro (SLC6). Esta familia incluye los transportadores
de norepinefrina, serotonina, GABA y glicina. También se clasifica como un simportador
de sodio de la familia de los neurotransmisores (NSS).2

La recaptación de dopamina por medio del DAT parece ser el principal mecanismo por el
cual la dopamina es eliminada de la sinapsis, aunque el transportador también puede
actuar en el sentido inverso conviertiéndose de esta forma en un mecanismo
no exocítico de liberación de dopamina.5

El mal funcionamiento del DAT se relaciona con enfermedades tales como el trastorno por
déficit de atención con hiperactividad (ADHD), el desorden bipolar, la depresión clínica y
el alcoholismo. Así mismo, la acción de drogas psicoestimulantes como la cocaína y
la anfetamina están vinculadas directamente a este transportador

Estructura del DAT


En el año 1991 se logró la primera caracterización del transportador de dopamina de rata
(rDAT). En 1992 se logró clonar el gen del DAT humano (DAT1) y caracterizar la proteína
correspondiente, con la cual el rDAT tenía un 92% de homogeneidad y el DAT bovino un
84%.

Los primeros modelos estructurales detallados del DAT humano (hDAT) se basaron en su
semejanza con el transportador de leucina bacteriano, LeuT, desde donde se
desarrollaron modelos predictivos de la conformación estructural del trasportador en
humanos.

Los datos estructurales y funcionales actuales provienen de los estudios del transportador
de dopamina de la D. melanogaster (dDAT) realizados el año 2013 mediante cristalografía
de rayos X, complementados con los estudios en el año 2015 de los sitios de unión y
efectos de la dopamina, la cocaína y la anfetamina en dicho transportador.

El DAT es una proteína de membrana compuesta de doce hélices transmembrana (TM),


con 5 giros intracelulares y 6 giros extracelulares. Los grupos de las hélices 1-5 y 6-10 se
ubican en forma opuesta con las hélices 1,3,6 y 8 conformando el canal de transporte.
Las hélices TM 1 y 6 son los principales componentes funcionales y poseen los sitios
activos de unión. Los terminales carboxilo y amino, son grandes y se extienden hacia el
citoplasma. Contienen los sitios para modificaciones translacionales y otras interacciones
funcionales relevantes

Localización y distribución
Los DAT se distribuyen en las áreas del cerebro correspondientes con los circuitos de
neuronas dopaminérgicas:

Vía nigroestriatal; vías motoras entre el cuerpo estriado y la sustancia negra.

Vía mesolímbica

Vía mesocortical

La mayor concentración de DAT se encuentran en dendritas y cuerpos celulares de las


neuronas de la parte compacta de la sustancia negra y el área tegmental ventral; también
en el cuerpo estriado y el núcleo accumbens; en el área motora, premotora, cingulado
anterior, prefontral, entorrinal, perirrinal, insular y visual de la mesocorteza. En el estriado,
los DAT se encuentran localizados en la membrana plasmática de las terminales
axónicas. La marcación inmunoquímica doble demuestran que los DAT comparten
localización con otros dos marcadores de terminales nigrostriatales, que son la tirosina
hidroxilasa y los receptores dopaminérgicos d2. Estos últimos han sido clasificados
como autorreceptores en células que liberan dopamina.

Sorprendentemente, no se ha identificado al DAT en ninguna de las zonas sinápticamente


activas. Estos resultados sugieren que la recaptación de dopamina estriatal podría ocurrir
fuera de las especializaciones sinápticas una vez que la dopamina difunde de la
hendidura sináptica.

En la substantia nigra, los DAT parecen ser transportados en forma específica al interior
de las dendritas, donde se los puede encontrar en el retículo endoplasmático
liso, membrana plasmática y en las zonas activas pre y postsinápticas. Estas
localizaciones sugieren que los DAT modulan los niveles intra y extracelulares de
dopamina en las dendritas nigrales.

Dentro del pericarion de las neuronas de la pars compacta, los DAT se encuentran
localizados primariamente en el retículo endoplasmático tanto liso como rugoso; complejo
de Golgi, y cuerpos multivesiculares, indentificando los sitios probables de síntesis,
modificación, transporte, y degradación.

Función
El DAT es una proteína integral de membrana que remueve dopamina desde
la sinapsis terminando de esta forma con el estímulo que el neurotransmisor provoca. La
dopamina es el neurotransmisor que subyace a diferentes aspectos de la cognición,
incluyendo el mecanismo de recompensa, y el DAT facilita la regulación de la señal.

Mecanismo
El DAT es un simportador que moviliza la dopamina a través de la membrana celular
acoplando este movimiento con el movimiento energéticamente favorable de
iones sodio los cuales se mueven siguiendo un gradiente de concentración, desde la zona
de alta concentración en el exterior de la célula hacia la zona de baja concentración en el
interior.

El funcionamiento del DAT requiere de la unión y cotransporte de dos iones Na+


y un Cl−
junto con la dopamina. La fuerza motriz de la recaptación de dopamina mediada por DAT
es el gradiente de concentración ionico generado por la Na+/K+ ATPasa de la membrana
plasmática.

En el modelo de más amplia aceptación para el funcionamiento de los Transportadores de


monoaminas, el ion sodio debe unirse al dominio extracelular del transportador antes de
que la dopamina pueda unirse. Una vez que la dopamina se ha unido, la proteína sufre un
cambio conformacional, el cual permite que tanto el sodio como la dopamina puedan
liberarse en el lado intracelular de la membrana.

Diferentes estudios por electrofisiología y haciendo uso de dopamina radioactivamente


marcada han confirmado que el transportador de dopamina es similar a otros
transportadores de monaminas en los cuales el neurotransmisor es transportado a través
de la membrana celular concomitantemente con uno o dos iones sodio. También se
requiere el transporte de iones cloro para prevenir un desbalance en las cargas positivas.
Estos estudios también han demostrado que la tasa de transporte y su dirección es
totalmente dependiente del gradiente de sodio.

Debido al estrecho acople existente entre el potencial de membrana y el gradiente de


sodio, los cambios inducidos por actividad en la polaridad de membrana pueden
influenciar de manera dramática las tasas de transporte. Adicionalmente, el transportador
puede contribuir a la liberación de dopamina cuando la neurona se despolariza.

Farmacología
El DAT además, es blanco de varios "liberadores-DAT" y "bloqueadores-DAT"
incluyendo anfetamina y cocaína. Estas sustancias inhiben la acción del DAT y, en menor
medida, la de otros transportadores de monoaminas, pero sus efectos se encuentran
mediados por diferentes mecanismos.

La cocaína bloquea al DAT uniéndose directamente al transportador y disminuyendo la


tasa de transporte. En contraste, la anfetamina ingresa a la neurona presináptica
directamente a través del DAT, compitiendo por la recaptación con la dopamina. Una vez
dentro de la célula, se une a TAAR1 o ingresa a las vesículas sinápticas a través
de VMAT2. Cuando la anfetamina se une a TAAR1, reduce la tasa de disparo del receptor
de dopamina, y gatilla una señalización por medio de proteína quinasa A y proteína
quinasa C, desencadenando la fosforilación del DAT. El receptor DAT fosforilado, deja de
operar o es retirado hacia el interior de la neurona presináptica y deja de transportar.
Cuando la anfetamina ingreas a las vesícuas sinápticas a través del VMAT2, la dopamina
se libera al citosol.

Estos dos mecanismos provocan una remoción disminuida de dopamina de la sinapsis y


un aumento en la señalización, lo cual se piensa que es la causa subyacente de los
sentimientos placenteros causados por estas sustancias.