Relajantes neuro musculares

La historia escrita del curare comienza a partir del descubrimiento de América.

Se sabe que en el siglo XV los indígenas suramericanos de la cuenca del río
Amazonas lo usaban para envenenar las puntas de las flechas para la cacería
de los animales que consumían como alimento, puesto que éstas no afectaban
a las personas que ingerían la carne. El veneno lo transportaban en tubos de
bambú –de ahí el nombre de tubocurarina–, en calabazas y en vasijas de barro.
En Europa se conoció esta sustancia a través de los escritos de Sir Walter
Raleigh en 1596 en el libro "Discovery of the Large, Rich and Beautiful Empire of Guiana".

La primera información sobre el efecto paralizante del curare sobre

los músculos respiratorios fue suministrada por Sir Benjamín Brodie,
quien en 1812 experimentó con el curare y mostró que la ventilación
artificial mantenía con vida a los animales curarizados. En 1825,
Charles Waterton describió su experimento con curare en un asno
inflando los pulmones del animal con un fuelle mediante un
traqueostoma; de este modo lo mantuvo con vida artificialmente
mientras el efecto del curare estuvo presente.

En 1850 el fisiólogo francés Claude Bernard estableció las bases científicas de los relajantes musculares al
mostrar que el curare actuaba sobre la unión neuromuscular bloqueando el impulso de los nervios
motores. Inyectó curare en el saco linfático de la rana y observó un efecto paralizante del músculo, pero
la conducción nerviosa estaba intacta y la estimulación eléctrica sobre el músculo no estaba alterada. El
experimento de Bernard sirvió como base para descubrir que el efecto del bloqueo neuromuscular del
curare ocurría en la placa motora terminal.

En 1900, Jacob Pal descubrió que los anticolinesterásicos podían revertir la acción relajante del curare.

Rudolf Boehm, de Leipzig, aisló la curarina y entregó la preparación al cirujano Arthur Läwen, quien la
utilizó por primera vez en anestesia en 1912 para una cirugía abdominal utilizando ventilación con presión
positiva. Sin embargo, este descubrimiento cayó en el olvido y no fue sino 30 años después que se reinició
su utilización.

El siguiente paso importante fue el descubrimiento de la estructura química de la dtubocurarina por King
en 1935, de donde derivan los nuevos relajantes musculares. Un año después, West usó extractos
purificados de estas plantas en el tratamiento de tres pacientes con tétanos. En 1938 Bennet sugirió el
uso del medicamento para electrochoques.

En 1941 el Laboratorio Squibb produjo una preparación de curare llamada “Intocostrin”. En 1942, Griffith
y Johnson, dos anestesiólogos canadienses, usaron este medicamento en 25 pacientes para investigar los
aspectos clínicos del curare.

Mecanismo de acción

normalmente los impulsos nerviosos que alcanzan la terminación nerviosa producen liberación de
acetilcolina, que alcanza la placa motora y se une a receptores específicos ubicados en la membrana del
músculo, causando un flujo de sodio-potasio o despolarización, que se traduce en contracción muscular.
La restauración del tono muscular o repolarización, se produce por una combinación entre la recaptación
de acetilcolina y su degradación por parte de una enzima específica ubicada en la placa motora: la
acetilcolinesterasa. Una segunda enzima inespecífica que circula libremente por el plasma, la
colinesterasa plasmática (pseudocolinesterasa o butirilcolinesterasa), metaboliza la acetilcolina y las
moléculas similares que entran a la circulación. Los relajantes musculares o bloqueadores
neuromusculares, actúan ya sea compitiendo activamente con los receptores de acetilcolina de la unión
neuromuscular o bloqueando los receptores de acetilcolina sin activarlos, lo que se conoce como bloqueo
despolarizante y no despolarizante respectivamente.

De este modo, de acuerdo a las diferencias electrofisiológicas en su mecanismo de acción, que origina
diferentes tipos de respuesta a la estimulación nerviosa periférica, los relajantes musculares pueden ser
clasificados en despolarizantes y no despolarizantes, según produzcan bloqueo de la transmisión
neuromuscular por persistencia de la despolarización o por antagonismo de ésta. Sin embargo, existe
también un proceso gradual entre el bloqueo despolarizante y el no despolarizante, que da origen al
llamado bloqueo dual o bloqueo en fase II.

Bloqueo despolarizante:

Los bloqueadores neuromusculares despolarizantes (BNMD), se

asemejan estereoquímicamente a la acetilcolina y actúan imitando
la acción despolarizante normal de la acetilcolina: se trata de
agonistas de más larga duración que la acetilcolina, que se unen a
los receptores nicotínicos colinérgicos postsinápticos de la placa
motora. A diferencia de la acetilcolina, no son metabolizados en la
unión neuromuscular por la acetilcolinesterasa, por lo que ocurre
una despolarización prolongada que previene de una contracción
muscular adicional hasta que la terminación motora sea
repolarizada, lo que se traduce clínicamente en relajación
muscular. La repolarización no puede ocurrir hasta que el relajante
muscular difunda fuera de la hendidura sináptica.12 A medida que
los BNMD difunden, son metabolizados por una enzima que no está presente en la unión neuromuscular:
la colinesterasa plasmática. Los BNMD también producen despolarización de los receptores presinápticos
de la placa motora, lo que produce inicialmente una respuesta excedida a la estimulación nerviosa, que
se visualiza clínicamente en forma de fasciculaciones y puede producir mialgias postoperatorias. El efecto
de los BNMD es muy poco específico. Actúan también sobre los receptores extraunionales, lo que produce
un aumento de la liberación de potasio, que puede resultar en hiperkalemia. Estimulan simultáneamente
los receptores muscarínicos, ocasionando una serie de efectos secundarios.

El bloqueo despolarizante produce respuestas típicas a los diferentes modelos de estimulación. Ante una
estimulación tetánica se produce una disminución uniforme de la altura de la respuesta, sin fatiga (fade),
proporcional a la magnitud del bloqueo y a la dosis utilizada (Figura 1). Ante un tren de cuatro estímulos
se produce una respuesta disminuida de los 4 estímulos, pero sin declinación, es decir, manteniendo una
relación T4/T1 mayor que 0,7 (Figura 2). Una disminución de esta relación secundaria a la administración
de BNMD es un índice del establecimiento de un bloqueo en fase II.

Bloqueo no despolarizante:
 Es un tipo de bloqueo producido por los BNM que actúan compitiendo con la acetilcolina, el
neurotransmisor de la unión neuromuscular, por los sitios de unión ubicados en las dos subunidades α de
los receptores nicotínicos colinérgicos, que se encuentran especialmente a nivel postsináptico, pero
también a nivel presináptico. La acetilcolina liberada de la terminación nerviosa se une a las dos
subunidades α y hace que los canales iónicos se abran; el efecto de los bloqueadores neuromusculares no
despolarizantes (BNMND), es reducir o abolir la frecuencia de apertura de los canales. Las moléculas de
BNMND se unen y desunen al receptor ejerciendo su acción sólo en milisegundos de unión; se disocian
rápida y espontáneamente del receptor, para volver a unirse con ese u otro receptor. Su actividad
relajante finaliza por disociación gradual del receptor, desplazando el equilibrio agonista/antagonista en
favor de la acetilcolina según la gradiente de concentración, que ocurre por distribución, metabolismo y
excreción, haciendo disminuir su concentración y terminando por desaparecer de la unión
neuromuscular. Basta con que una de las dos subunidades α sea ocupada por una molécula de BNMND
para que el receptor sea bloqueado. Puesto que no tienen actividad intrínseca, actúan como antagonistas
y no producen fasciculaciones.

Al bloquear los receptores de la placa motora destinados a la acetilcolina, los BNMND evitan la
despolarización normal que se produce fisiológicamente, provocando una parálisis fláccida. Para que
exista bloqueo clínico, es preciso que más del 80% del total de los receptores estén ocupados, por lo que
existe un gran margen de seguridad en cuanto al número de receptores que deben ser bloqueados para
producir relajación.14

El rol de los receptores nicotínicos colinérgicos presinápticos (ubicados en las terminaciones nerviosas
presinápticas), sería permitir acelerar la movilización de las vesículas de acetilcolina desde los depósitos
de reserva hacia los inmediatamente disponibles. De este modo, son parte de un sistema de
retroalimentación positiva activada por el propio neurotransmisor, que funciona para mantener la
liberación de acetilcolina durante estimulaciones a alta frecuencia. Los BNMND al unirse a los receptores
presinápticos disminuyen la liberación de acetilcolina presináptica, lo que se traduce en fatiga o
declinación de la respuesta a la estimulación tetánica, mientras que al unirse a los receptores
postsinápticos previenen la despolarización de la membrana postsináptica, lo que se traduce en relajación
muscular.

Fármacos relajantes del musculo estriado

Los fármacos que afectan la función del músculo estriado incluyen dos grupos terapéuticos diferentes: los
que se administran en procedimientos quirúrgicos y en la unidad de cuidados intensivos (ICU) para
producir parálisis muscular (p. ej., relajantes neuromusculares), y los usados para disminuir la espasticidad
en una diversidad de trastornos dolorosos (p. ej., espasmolíticos). Los relajantes neuromusculares
interfieren con la transmisión en la placa terminal neuromuscular y carecen de actividad en el sistema
nervioso central (SNC). Estos compuestos se usan principalmente como ayudantes durante la anestesia
general para facilitar la intubación traqueal y hacer Óptimas las condiciones quirúrgicas a fin de asegurar
una ventilación adecuada. Los fármacos en el grupo de espasmolíticos por lo general se han denominado
relajantes musculares "de acción central y se usan principalmente para tratar el dolor dorsal crónico y los
trastornos de fibromialgia.