Programa em Fisiopatologia e Terapêutica da Dor

2016

Tratos ascendentes. Vias Facilitatórias.

Sistemas Endógenos de Controle da Dor.
18-05-2016

Hazem A. Ashmawi
Livre-docente em Anestesiologia pela Faculdade de Medicina da USP
Supervisor da Equipe de Controle de Dor – Divisão de Anestesia do Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina da USP
 PERCEPÇÃO

Córtex

MODULAÇÃO
Projeções
Tálamocorticais Tálamo

TRANSMISSÃO

TRANSDUÇÃO

Trato
espinotalâmico Aferentes
Primários Estímulo
nociceptivo
Transdução
 Ocorre nas terminações periféricas dos neurônios
aferentes primários (nociceptores uni ou polimodais),
cujos corpos celulares estão presentes nos gânglios
dorsais e trigeminais.
 Transdução
Detecção inicial de um estímulo nociceptivo externo ou
interno e sua transformação em sinal neuronal.
• Estímulos físicos
– Térmico
• Calor
• Frio
– Mecânico
• Estímulos químicos
– Ácido
 Tipos de sensibilidades
• Sensibilidade mecânica
– Estímulo mecânico leve
– Propriocepção
– Estímulo mecânico profundo
• Sensação térmica
– Frio
– Calor
• Nocicepção
– Estímulo mecânico
– Térmico Maior intensidade
– Químico
Gardner E, Martin J, Jessell T. 2000. The bodily senses. In Principles of Neural Science, ed. ER Kandel, JH
Schwartz, TM Jessell, pp. 430–50. New York: McGraw-Hill. 4th ed.
 Aferente Primário

• Corpos celulares presentes:

– Gânglio da raiz dorsal (GRD)
• Tronco
• Membros
• Vísceras

– Gânglio trigeminal
• Cabeça
• Cavidade oral

– Gânglio nodoso
• Vísceras
 Aferente primário
• Nociceptores
– Fibras C
– Fibras Aδ
 Aspectos históricos

• Teorias da detecção do estímulo doloroso

– Como o aferente primário age ao ser ativado?
• Duas teorias:
– Teoria de padrão
» Um estímulo doloroso é produzido quando um estímulo é
suficientemente intenso para elicitar um padrão de atividade funcional
indistinto na fibra nervosa.
» O padrão é dado no SNC – medula ou cérebro, onde representações
específicas são atribuídas aos estímulos térmicos, mecânicos ou
químicos do campo receptivo periférico.
Melzack R, Wall PD. 1965. Pain mechanisms: a new theory. Science 150:971–79

– Teoria da especificidade
» A dor é produzida pela ativação de subtipos de neurônios sensitivos
que sintonizados para detecção de qualidades específicas ou
intensidade (calor ou frio).
Sherrington CS. Qualitative difference of spinal reflex corresponding with
qualitative difference of cutaneous stimulus. J. Physiol. 1903, 30:39–46
Perl ER. 2007. Ideas about pain, a historical view. Nat. Rev. Neurosci. 8:71–80
 TRP
• Canal de receptor de potencial transitório
• Presente na membrana plasmática
• Canal catiônico – mono ou divalente
– Ca++
– Na +
– Mg++

Julius D. TRP Channels and Pain. Annu Rev Cell Dev Biol. 2013, 29:355-84.
 TRPV
• TRPV1
– Receptor da capsaicina (resiniferatoxina, olvanil)
– pH  6,0
– Anadamida (agonista canabinoide)
– Produtos da lipooxigenase
– Calor (T 43oC)
 TRPV1

• Distribuição
– gânglio da raiz dorsal
– gânglio trigeminal
– Terminações nervosas dos aferentes primários
– Pâncreas
– Trato gastrointestinal (fibras vagais e aferentes primários)
 TRPV1
– Canal permeável a cátions (permeabilidade ao
Ca++ /Na+ = 10x)
– Ativação pela capsaicina
– Sensor de calor ativação por T > 43°C
– Ativação direta do receptor por H+ (em pH ≤6,0)
– Potencialização da resposta à capsaicina e calor
(pH=6,4)
 TRPM
• TRPM (melastatina)
– Canais permeáveis ao Ca++ e Mg+ +
– Subdivididos em quatro subgrupos
• M1/3
• M2/8
• M4/5
• M6/7
 TRPM8

 Expresso em 15% dos aferentes primários (Co-expresso com

o TRPV1)
• Fibras C e menos em fibras Aδ
– (Expresso em próstata)
– (Bexiga)
• Ativação
– Temperaturas baixas (8 - 28°C)
– Mentol e icilina
Bautista et al. Nature 2007, 448:204-8.
Dhaka et al. J Neurosci 2008, 28:566-75.
Takashima et al. Neurosci 2010, 169:828-42.
 TRPM8

• Papel principal

– Sensor térmico para frio em neurônios sensitivos

– Existem populações neuronais diferentes para cada
temperatura
• 20 a 30°C
• 15 a 20°C TRPM8
• 4 a 15°C
• T< 0°C (?)

• TRPM8 parece participar na detecção do frio e da nocicepção

ao frio.

Peier et al. Cell. 2002;108(5):705-1.

Dhaka et al. Neuron 2007; 54:371-8.
 TRPA1
– Ativação
• Compostos naturais pungentes
– Mostarda
– Wasabi
– Alho
» Sensação de queimação e picada - agulhada
• Estímulos mecânicos
• Frio
• É considerado um sensor geral para reagentes químicos

Macpherson LJ Nature. 2007 ;445(7127):541-5

 ASIC (Acid Sensing Ionic Channels)

Praticamente todas as modificações no organismo (microambiente) são

acompanhadas por alterações no equilíbrio ácido-básico

Sensores de H+
 Mecanotransdução
• Piezo1 e Piezo2
– Nova família de mecanotransdutores
– Presentes em invertebrados
– Plantas
– Peixe zebra
– Roedores
 Piezo 1 e Piezo 2
• Transdutores de baixo limiar
– Piezo 2
• Locais onde o estímulo mecânico é muito importante
– Ouvido interno
– Vasos sanguíneos
– Rim
– Pulmões
– Olho

Maksimovic S et al. Epidermal Merkel cells are mechanosensory cells that tune mammalian touch receptors. Nature, 2014;509:617-21.
Woo SH,et al. Piezo2 is required for Merkel-cell mechanotransduction. Nature. 2014;509:622-6.
.Ikeda R, Gu JG. Piezo2 channel conductance and localization domains in Merkel cells of rat whisker hair follicles. Neurosci lett. 2014 Jun 6. pii: S0304-
Foulkes; Wood. Channels; 2007; 1:154-160
Teoria do tipo de estímulos

Annual Reviews
Vias ascendentes e vias inibitórias
• Vias de dor e temperatura

• Modulação da dor
– Inibição descendente
• Vias opioidérgicas
• Vias monoaminérgicas
• Vias noradrenérgicas
Vias nociceptivas
 Neurônio
Aferente primário (neurônio de primeira
ordem de projeção (II)

Dor rápida I. Lamina marginal: neurônios nociceptivos

específicos;
II. Substancia gelatinosa: interneurônios;
Dor lenta III e IV: neurônios que recebem aferências
não-nocipceptivas;
V: neurônios de amplo espectro (recebem
aferências Ad; C e Ab) ;
VI: neurônios que recebem aferências
Mecanorrecepção mecanorreceptivas proprioceptivas

Neurônios Neurônios
de amplo nociceptivos
espectro específicos
 Vias centrais da Dor
Estímulos nociceptivos Projeção contralateral no cérebro
do local lesado
Condução lenta Condução rápida Via Neoespinotalâmica
(0.5 - 2 m/s) (12-30 m/s)
Percepção: pontada e bem localizada

Via Paleoespinotalâmica
Percepção: em queimação, mal
localizada e difusa
Vias de dor e temperatura
 Neurobiologia da nocicepção e dor:
vias somatossensitivas

Vias
espinotalamocorticais

aferente primário:
fibras Aσ e fibras C
Modulação

PAG: substância cinzenta periaquedutal

RVM: bulbo rostral ventromedial (núcleos da rafe e reticular gigantocelular)

DLPT: tegmento pontino dorsolateral - locus ceruleus e núcleo parabraquial (NA)

Adaptado de McMahon & Koltzenburg:

Wall and Melzack´s Textbook of Pain 5e
• Espino talâmico lateral
• Espinorreticular
• Espinomesencefálico
• Espinohipotalâmico

• Projeção tálamo-cortical
– SI
– SII
– Córtex da ínsula anterior – vai para o sístema límbico
– Córtex do cíngulo anterior – vai para o sistema límbico
– Córtex pré-frontal – circuito da recompensa
 Bulbo/ponte/mesencéfalo
• Formação reticular
• Núcleo parabraquial
• Substância cinzenta periaquedutal
– Recebe aferências da lâmina I
– Ponto no mesencéfalo de controle homeostático e
aferência para o sistema límbico
• Comportamento de aversão
• Alterações cardiovasculares
• Modulação antinociceptiva
– Vias mesencéfalo espinais
– Vias que vão ao núcleo magno da rafe
 Tálamo
• Tálamo medial
– Aspectos motivacionais da dor
• Tálamo lateral
– Dor discriminativa
• Núcleo ventral posterior (principal núcleo)
– Aferências cutâneas e envia para o córtex
somatossensitivo
• Núcleo ventral medial
– Neurônios WDR

• Núcleo medial dorsal

– Relê para área do cíngulo anterior
 NVP NVM NVD

Sistema límbico Hipotálamo

SI
S II
Córtex do Cíngulo anterior
Córtex pré-frontal
Córtex insular
Neuromatriz da dor (Melzack, 1989)

Dimensão
afetiva-motivacional: Dimensão
ansiedade, medo, catastrofização, sensitiva-discriminativa:
irritabilidade, depressão Onde doi ? Como doi ?

Dimensão
cognitiva-avaliativa
Por que doi ? Significado,
contextualização, experiências
prévias, planejamento,...
 Sistema límbico
• Amígdala
– Avaliação emocional dos estímulos
• Sensitivos
• Memória e aprendizado
• Humor
– Tem conexões com tronco encefálico e prosencéfalo
– Função excitatória – NMDA
– Função inibitória
• Hipotálamo
– Regulação e homeostase
– Regulação de comportamento emocional
– Escolhas, estratégias (CPF)

• Hipocampo
– Memórias – relacionadas à dor
• A dor está associada à múltiplas vias
• A atividade atual no prosencéfalo deve ser integrada com a experiência prévia,
resultando em uma experiência dolorosa mais completa e multidimensional.
1. Córtex sensitivo motor – área SI
2. Região parieto insular
3. Região anterior da ínsula
4. Região anterior do giro cingulado
• Áreas subcorticais
– SCPA
– Hipotálamo
– Amígdala
– Hipocampo
– Cerebelo
• Tálamo
– Núcleo ventral posterior
• Lâmina I
• Aferente primário
Sistema Mesolímbico Dopaminérgico e de Recompensa

Koob,Volkow. Neuropsychopharmacol 2010; 35: 217–38

• Discriminação do estímulo doloroso
• Percepção das emoções relacionadas a dor
• Motivação para reduzir a dor
• Memória do evento doloroso
• Estabelecimento de estratégias cognitivas
para reduzir ou prevenir a dor
 Modulação da dor

• Valor biológico adaptativo: Supressão da dor em

situações de lesão ou de ameaça
• Reação de luta ou fuga

• No ser humano
– Motivações, crenças, espiritualidade
– Afetividade, empatia, acolhimento
– Vínculo, confiança, segurança
 Sistema modulador da dor

Crenças, planejamento,
expectativas.

Valor emocional dos estímulos.

PAG: substância cinzenta periaquedutal

RVM: bulbo rostral ventromedial (núcleos da rafe e reticular gigantocelular)

DLPT: tegmento pontino dorsolateral (locus ceruleus) NA

Adaptado de McMahon & Koltzenburg:

Wall and Melzack´s Textbook of Pain 5e
 Modulação da dor

• Medo, condicionamento
• Ambiente social e profissional
• Relações interpessoais
• Exigências, incertezas,
• Insegurança, desmotivação
• Condicionamento,
• Expectativas
• Experiências prévias....

O sistema modulador tem papel determinante nas condições dolorosas

crônicas
• A SCPA do mesencéfalo é considerado o local mais
eficaz para a analgesia produzida pela estimulação.

– Níveis elevados de peptídeos e receptores opioides endógenos.

– Terminam nos neurônios internunciais encefalinérgicos, situados no núcleo

espinhal do trigêmeo e na Substância gelatinosa.
Serotonina (5-HT) e Noradrenalina (NE): Modulação da
Transmissão da Dor
PAG

DLPT
NE
RVM
5-HT

Corno dorsal
(neurônio de Aferente
segunda
ordem) Primário

DLF = fonículo dorsolateral; DLPT = tegmento

Via Descendente pontino dorsolateral; PAG = substância cinzenta
periaqueductal; RVM = medula rostral ventromedial.

Fields HL, Basbaum AI. Textbook of Pain. 4th ed. London, UK: Churchill Livingstone;1999:310. 2. Fields HL, et al. Rev Neurosci. 1991;14:219–245.
• Os neurônios serotoninérgicos do
tronco localizam-se
– Formação reticular (núcleo da rafe)
– Bulbo ao mesencéfalo

• O neurônios mais altos projetam

para o córtex cerebral, hipotálamo e
sistema límbico

• Alguns para o cerebelo e os mais

inferiores para a medula.
• Os neurônios noradrenérgicos estão
situados na formação reticular do
bulbo e da ponte;

• Os mais importantes são locus

ceruleus e núcleo parabraquial -
situado no assoalho do quarto
ventrículo (ponte)
 VIAS MONOAMINÉRGICA DO TRONCO
CEREBRAL

• Os neurônios serotoninérgicos do
tronco localiza-se na formação reticular
(núcleo da rafe) que se estende na LM,
do bulbo ao mesencéfalo;

• O neurônios mais altos projetam para o

córtex cerebral, hipotálamo e sistema
límbico;

• Alguns para o cerebelo e os mais

inferiores para a medula.
 (CONTROLE INIBITÓRIO NOCICEPTIVO DIFUSO)
(Diffuse noxious inhibitory control)

• Esse mecanismo descendente de inibição da dor e ativado

por um estímulo nociceptivo.

• Ao ser ativado, fibras noradrenérgicas e serotoninérgicas

favorecem a liberação de encefalinas nos cornos
posteriores da medula espinhal.
 Fisiopatologia da dor crônica

DOR CRÔNICA:
•Hiperexcitabilidade neuronal
•Modulação ascendente de
receptores
•Atividade espontânea ectópica*
•Dor por desaferentação*
•Desinibição termossensitiva*
•Desbalanço Glutamato/GABA
•Hipoatividade do sistema
Atuação de modulador
fármacos:
• Disfunção neuromatriz da
•ADT: 1,2 e 4
•INSS: 4
dor

•CBZ: 1 e 2 Sensibilização central

•GBP/preGBL: 3
•Opioides: 1,3, 4
Head & Holmes, 1911; Loeser et al., 1968; Leijon et al.,1989; Tasker, 1990; Andersen et al., 1995; Birbaumer et al, 1995;
Bowsher et al, 1997; Canavero & Bonicalzi, 1998; Kumazawa, 1998; Jensen TS,2002; Craig et al., 2001;Rommel et al,
2001; Eisenberg et al, 2005;Scholz and Woolf, 2005.
Dor crônica: a dor como doença

• A dor crônica não é simplesmente uma dor aguda que dura por mais
tempo. É um processo patológico com mecanismos diferentes
• Lesões por desaferentação e dor crônica levam a modificação dos mapas
corticais.
• Dor crônica: atrofia CPF e tálamo, temporal
• Compreender os mecanismos da dor pode ajudar a determinar o
tratamento ideal.

Woolf CJ. Ann Intern Med. 2004;140:441–451.

Baron R. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2:95–106.
Schacter DL et al. Ann NY Acad Sci 2008: 1124:39-60
Zieglgansberger et al, 07
• Ingestão de drogas
• Problemas conjugais
• Desgostos, perdas pessoais
• Desajustamento social história de Expressão
•
•
Recompensas pessoais
Recompensas financeiras
+ traumatismo
ou doença
do
sofrimento

• Depressão
• Anormaliddes da personalidade
• Problemas familiares
 “Se a dor é uma crueldade que o homem
legitimamente deve combater, o sonho de sua
eliminação da condição humana é um engodo que
encontra na palavra que o enuncia seu simples
começo. A dor não deixa outra escolha senão de se
conciliar com ela.”
David Le Breton
OBRIGADO