AINES ( ANTIFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS)

AINES
Quando temos lesões que possa induzir processo inflamatório teremos liberação de fatores que
fazem liberação de outros fatores (interleucina, bradicinina, prostaglandinas) tudo isso trabalha no
sentido do processo inflamatório ao mesmo tempo q o organismo regula isso. Mas nem sempre o
organismo consegue fazer sozinho, precisando de fármacos para conter uma inflamação por
exemplo. LESAO causa ardor, rubor, inchaço, perda da função. Quando temos o estimulo que causa
a lesão, seja químico, físico ou qualquer outro, temos ativação e liberação de vários mediadores
endógenos. Dentro desses, temos as PG (protaglandinas), serotonina, histamina, bradicinina,
angiotensina, cininas, peptídeos, substancia p, nessa região tem tb acidose tecidual e produção de
ions K e H, sendo essa liberação o primeiro processo que ocorre, mas além disso temos ativação do
sist. Complemento e a liberação de enzimas intracelulares, de forma geral, temos esses 3 ramos de
liberação de fatores e isso culmina na resposta inflamatória aguda. Essa resposta é caracterizada
pela presença de calor, edema, rubor, vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular. O
aumento da RIA (resposta inflamatória aguda) FAZ COM QUE HAJA SENSIBILIZAÇÃO SELETIVA DOS
nociceptrores por varias substancias indutoras da dor e do processo inflamatório. Então, essa
sensibilização ocorre pela PG, bradicinina, serotonina e nessa etapa podemos ter a resolução da
lesão pelo proprio organismo. Quando o indivíduo se corta vc vê a lesão, no outro dia já se ve a
presença de dor, eritema, sensibilidade na região. Se conseguirmos perceber, a gente observa que
a região esta mais quente (calor) e edemaciada, esse processo é o que ocorre. Podemos ter por
outro lado cronificação quando o organismo libera fatores que não são capazes de controlar o
processo , fatores que não dao conta. Dependendo do tipo de lesão se percebe os sinais, lesão
maior trata-se para evitar cronificação, lesão menor geralmente organismo trata sozinho.
Com a liberação dos mediadores endógenos, estes atuam na liberação de PG que é capaz de
liberar interleucina beta que age no centro regulador de temperatura corporal lá no hipotálamo,
desregulando nosso termostato, gerando febre, esse processo depende de vários fatores
relacionados a produção de PG.
A Lesao celular quando ocorre, vai levar a destruição e essa destruição faz com que haja ativação
de fosfolipase a2 e esta faz a clivagem de fosfolipideos de membrana que faz indução da produção
de (acido araquidônico - AA) e lisoglicerilfosforilclorina (CONFIRMEM O NOME). A partir da
lisogliceril... há ativação do fator de ativação de plaquetas( FAP), e esse fator faz com que haja
aumento da permeabilidade vascular ( tem ação vasoconstritora) e de quimiotaxia, atua também
junto com outros mediadores na indução do processo doloroso.
A produção de acido araquidÔnico a partir do fosfolipideo de membrana, sofre ação de duas
grandes classes de enzinas as lipoxigenae e cicloxigenase. A lipoxigenase-12 – produz a 12-HETE, a
lipoxigenase-15 age sobre o ácido araquidônico.

A partir daí, há pdorição de leucotrieno a4, que produz b4, c4,d4 que são subst.
Broncoconstritoras. Essa ação do leucotrieno tem relação com problemas respiratórios. Essa ação
das lipoxigenases sobre o acido araquidonico tem ação mais diretamente no trato respiratório.
Ação das COX cicloxigenases – sobre o ac araquidônico, o cliva e produz o pentaprociclico
(ALGUÉM CONFIRMA ESSE NOME? NÃO ACHO NA INTERNET E NÃO ENTENDO BEM NO ÁUDIO)
que gera PG e tromboxano.
A PGI2 tem açãoo vasodilatadora, hiperalgésica e uma ação q interrompe agregação plaquetaria.
PG alfa 2 tem ação broncoconstritora e contração do alvéolo
PG b2 inibe agregação plaquetária e causa vasodilatação
PGe2 promove ação hiperalgesica
TX a2 (tromboxano) - tem efeito trombótico e vasocontritor.
O que interessa é produção das PG pela ação das COX.
As COX são diferentes, temos a cox 1 e a cox 2, são as duas mais importante. Temos mais
recentemente a cox3 mas não muito esclarecida.
Cox 1 é chamada de constitutiva, tem ação fisiológica normais que vao fazer que haja liberação e
ativação de vários fatores como TX, PG que estão relacionadas com açao protetora que faz com
que a homeostasia seja mantida. O TXa2 age sobre plaquetas, pg alfa 2 sobre endotélio, mucosa
gastrica, plaquetas. PG e2 sobre rins. Todas essas ações fazem uma proteção em função de
agregação plaquetaria, função renal. Então boa parte da fisiologia é mantida pela ação da cox1
A COX2 induzida, diferente da cox1 , a 2 tem ação constitutiva também, mas bem pequena, sem
comparação com a cox-1. Ela é basicamente induzida por processo inflamatório, ela não tem
capacidade de induzir todos efeitos da cox1. A cox 2 é induzida por estimulo inflamatório , ou
seja, quando temos o estimulo temos indução de cox 2 que faz aumento de produção de PG.
Essas PG muito altas fazem o desencadeamento de processo inflamatório, dor e febre. Cox2 esta
baixa normalmente no organismo, mas com processo inflamatório temos sua indução.
Qnd temos processo inflamatório, a cox 2 é altamente induzida, aumenta mt sua expressão. Tb
temos aumento da cox 1, mas é bem baixo. Então quem é responsável pelo processo inflamatório
diretamente é isso aqui (cox2)
COX1- FISIOLÓGICA
COX2- INDUZIDA PELO PROCESSO INFLAMATÓRIO e COMO CONSEQUÊNCIA É RESPONSÁVEL
PELO AUMENTO DA PRODUÇÃO DE PROSTAGLANDINAS
Como tratar o paciente? Inibindo cox 1 e 2, mas tb posso inibir so a cox 2 por farmacos mais
seletivos. Esses fármacos mais seletivos pra cox 2 não é que não iniba a cox1, mas inibe mt pouco e
sem os efeitos clássicos de sua inibição.
Se nos temos processo inflamatório induzido e o fármaco de escolha vai ser um fármaco não
seletivo das cox, consigo inibir cox 2 e tratar o processo, mas qnd iniboa cox 1 eu reduzo toda
produção dessas PG e TX que são responsáveis por manter a fisiologia. Em função disso todas as
respostas são reduzidas. Logo, Um dos efeitos adversos é? Dor gástrica pela inibição da cox1 e
redução produção de PG e proteção gástrica. Não tem como fugir desse efeito!! É o mecanismo de
ação do fármaco.
propriedades da cox 1 e 2
COX1 – constitutiva, qnd há lesão, sua expressão aumenta de 2-4x, tem expressão tecidual em
plaquetas, rins, celulas endoteliais, ( grande maioria dos tecidos)
COX2- aumenta de 10-100x a expressão, ela q é realmente a mais importante, tem expressão tb na
maioria dos tec. É estimulada por fatores de cresc, citocinas, hormônios, além do proc inflamatório
como citada.
Td mundo já escutou falar que os glicocorticoides são antiinflamatorios. So q glicocorticoides tem
efeito muito baixo.
Um dos efeitos importantes é ação anti-inflamatória. Pensando nesse efeito, o glicocorticoide
praticamente não faz nada com cox1, ou se faz é um bloqueio tao pequeno q não faz diferença,
mas é capaz de inibir expressão da cox2.
Se temos os AINES, que bloqueiam cox 1 e 2 (não seletivos) e os glicocorticoides para tratar um
paciente, qual a melhor opção de tratamento? Glicocorticoide seria a escolha friamente
pensando, so q glicocorticoide nunca é primeira opção por conta de alteração intensa no eixo
HPA, o q pode levar a complicações serias aos pacientes.
AGOra, Se tenho inibidor da cox 1 e 2 e um seletivo cox 2, qual melhor? Seletivo da 2, mas qual
fármaco é esse? Nimesulida (inibe mais cox2 que cox1) e celecoxibe. O celecoxibe é o único da
família dele que está no mercado por conta de alterações pro trombóticas importantes que os
outros da mesma família provocam (por isso foram retirados do mercado), promovendo formação
de trombos q geram AVC, infarto. Os outros diclofenaco, ibuprofeno, etc são inibidores das COX 1 E
2.
Nimesulida – seletivo da cox 2, a forma com q inibe a cox 2 é semelhante ao celecoxibe, mas
praticamente não é capaz de formar trombos.
Se pensarmos da fisiologia das PG (ela volta a repetir)
pge2 – efeito de proteção da mucosa gástrica.
PG E2 – tem efeito broncodilatador, reduz ação de ADH - hormônio antidiurético e em função disso
altera reabsorção de agua, redução de secreção de renina que regula a renina. Induz ainda febre e
é capaz de sensibilizar terminações nervosas periféricas fazendo que fiquem mais sensíveis.
PG alfa2 – relação com contração do musculo, broncoconstrição.
PG B2- relaxamento uterino, ação vasoconstritora na circulação no pulmão
Pg i2 – inibição da agregação plaquetaria, sensibiliza terminações nervosas perifericas
Tx – faz vasoconstrição e agregação plaquetaria, e qnd induz plaquetaria, a PGi1 inibe fazendo a
regulação
Pge2- repetindo, ação no trato gástrico fazendo indução de muco, proteção gástrica (mas pge1 é
mais importante), realiza contração uterina.
Pensando em tds esses efeitos fisiológicos, qnd a gente faz uso de aines e bloqueia a cox 1, tds
esses efeitos vao ser reduzidos. Então, os efeitos adversos estão relacionados com a redução da
produção dessas pg fisiologicas, reduz ação dos mediadores q são importantes pra homeostasia. O
efeito adverso mais importante é a dor epigástrica (dita anteriormente)
Análogos da pge1 – misoprostol – foi produzido pra tratar a dor epigástrica, pra reverter e
melhorar eficácia do uso de aines. É alvo terapêutico da mucosa gástrica pq inibe PGe2, e mantém
contínua a produção do muco. Existe também fármaco como diclofenaco associado a pge1,
favorecendo proteção gástrica. A partir do momento q esse análogo faz essa proteção, ele tb é
capaz de agir em outros órgãos alvos importantes q tem ação da pge1.
A pge1 tb faz contração uterina, por conta disso o misoprostol tb passou ser usado pra induzir
aborto!! Importante o controle - existe protocolo nas maternidades, não é de venda livre.
Para ação de PGI2 e tx a gente tem envolvidos plaqueta, acido araquidônico e açao da cox 1
produzindo pgi2.
Tx tem ação agregante plaquetaria e causa vasoconstrição. Esse processo é balanceado pela ação
do pgi2. A produção de pgi2 ta localizada no endotélio. Temos acido araquidonico, q sofre acao de
cox 2 e produz PGG q produz pgi2 e este tem acao antiagregante plaquetária e vasodilatadora.
Qual antiagregante plaquetário é mais utilizado? Aas, em dose baixa. Aas faz o que? Inibe cox,
diminuindo produção de txa2 e então, sua capacidade agregante.
Qual característica do aas, q tipo de ligação ele faz com essa enzima? Ligação covalente
irreversível. E pq é irreversível? Na realidade talvez fosse reversível se o ciclo de vida da plaqueta
fosse maior. Mas como o ciclo de vida é curto, nesse intervalo, o aas qnd se liga na cox ele não é
capaz de se soltar (lembrar da p1 - sabrina)..pq na plaqueta qnd o aas bloqueia a cox 1, essa
irreversibilidade acompanha a vida da plaqueta. EM Outros tipos celulares temos esse sistema
acontecendo também: cox 1 prod pgi2 e outras PG, em outros tecidos, essa cox 1 tem ciclo de vida
q é regenerado, mas na plaqueta não temos isso, pq? Pq plaqueta é anucleada, não tem
capacidade de fazer síntese de proteínas...os outros tipos celulares tem, então a cox é endocitada
e morre e esses tecidos conseguem expressar outras cox1, a plaqueta por ser anucleada, não!
Então tenho paciente que usa aas, ele faz cirurgia, qual cuidado temos que ter? suspender o aas
uma semana antes a 10 dias..MESMA HISTORIA DA P1 SABRINA...
Com relação a febre - temos Resposta inflamatória que faz com q haja liberação de PG,
principalmente E2. Ocorre o recrutamento de macrogafos, ativação de interleucina beta q age no
hipotálamo, regulando a temperatura corporal – febre
Alvo farmacologico dos aines:
REPETINDO..
Acido araquidônico é produzido a partir da fosfolipase a 2 e fosoplipidos de membrana. Há
formação da cox 1 – fisiológica e cox 2 – processo inflamatório.
Processo de lesão – aumenta cox 1, mas aumenta muito mais cox 2.
Como tratamos?
Com aas e com aines
O aas e aines são capazes de inibir as duas cox, não são seletivos.
O aas não esta incluído nos aines pq na verdade o mecanismo é diferente , ele é único farmaco
dessa classe q faz inibição da cox 1 e 2 de forma irreversível, todos os outros inibem
reversivelmente. Outra característica do aas é ser um ótimo analgésico e antitérmico, só que
para efeito anti-inflamatório a dose q deve ser usada é alta, e essa dose não compensa fazer a
utilização desse fármaco como os aines, porque pode ter diversas consequências como
intoxicação.
Tanto o aas como aines vao bloquear de forma não seletiva cox 1 e 2
Os inibidores seletivos da cox 2 - temos os coxibes (celecoxibe) q é agente importante e a
nimesulida q tem maior capacidade de inibir a cox 2 do que 1. Na verdade ela não é seletiva pra
cox 2 pq age tb na 1. Em função disso temos vários efeitos relacionado com a inibição de cox 2.
Inibição da cox 1- A gente sabe q a cox 1 tem efeito de manter a fisiologia e qnd inibimos a cox 1
observamos erosões e ulceras na mucosa gástrica (devido a redução de pg que reduz muco) e vai
haver tb alteração na perfusão renal, taxa de filtração glomerular e isso na vdd são efeitos q não
gostaríamos q tivesse, so que temos que separar as coisas...outra coisa q acontece inibindo a cox 1
é a redução da agregação plaquetaria, prevenindo formação de trombo.
Inibição da cox2 – causa supressão do processo inflamatório, redução do ponto do ajuste
hipotalâmico q tende voltar pro lugar, analgesia importante e redução da contração uterina.
A Cox3 - o paracetamol é capaz de bloquear a cox3 por isso tem efeito antipirético e analgésica.
Em relação a Cox 3 há varias controvérsias.
Apesar do paracetamol ser capaz de inibir a cox3, ele não interfere no processo inflamatório, é só
antipirético e analgésico, nem se aumentar a dose conseguimos efeito antiinflamatório
Quando usamos o aas ou qualquer fármaco pra tratar processo inflamatório, na realidade
queremos esses efeito acima – inibição da agregação plaquetária e redução do processo
inflamatório, diminuição da febre e queremos analgesia.
As ações farmacologicas dos aines
O efeito anti-inflamatório basicamente é relacionado com redução da pge2 e da prostaciclina
pgi2. Há vasodilatação e edema, reduz chegada de mediadores inflamatórios e então há controle
desses agentes. O efeito analgésico é relacionado a menor geração de prostaglandinas e menor
sensibilização nociceptivas. Então as PG, serotonina e bradicinina estão envolvidas. O efeito
antipirético via interleucina 1 libera pge no SNC e essa PG eleva o ajuste hipotalâmico causando
febre, então o aines impede esse mecanismo e tem efeito antitrombótico – diminuição da
produção de tx

TEMOS:
- Fármacos inibidores da cox 1 e 2
- Seletivos cox 2
- Fármacos analgesicos e antipirético, mas que não são aines
. Inibidores Cox 1 e 2 – varias famílias, salicilatos – aas , derivados do indol , tenamatos, oxicans –
piroxican, meloxican, derivados de ácido fenilacetico – dicoflenaco e derivados acido propionico
– ibubrofeno - QUALQUER ERRO DE NOME, INFORMAR!
. Inibidores Cox 2 não coxiveis – nimesulida
. Inibidores Cox 2 – coxiveis – miracoxibe (tinha, saiu do mercado por problemas citados acima) ,
agora só há celocoxibe
. Outros fármacos – analgésico e antipirético – sem ser anti-inflamatório – dipirona, paracetamol
Só pra termos uma ideia, como ocorre o bloqueio dessas enzimas.
Cox 1 tem arginina na posição 120 e uma isoleucina na 523
cox 2 é semelhante ao canal hidrofobico, so que ela mantem arg 120 so q na posição 523 ao
invés de interleucina tem valina, essa valina faz com que haja formação de uma bolsa lateral,
dentro dessa bolsa lateral ela é região hidrofílica apesar do canal ser hidofobico. E ai veremos
como isso interfere na ação dos fármacos
Então temos os aines não seletivos, ele interage com o grupo carboxilico com essa região da
arginina 120, tanto na cox 1 e 2, bloqueando esse canal. Então, o que ocorre é que acido
araquidônico vai acessar essa região desse canal (entra no canal hidrofobico pra ser convertido
em PG) e quando bloqueado esse canal com aas ou aines, esse acido araquidonico não consegue
acessar esse canal pra q seja clivado, então há bloqueio dessa enzina, tanto na cox 1 qquanto na
2.
Os inibidores seletivos da cox 2 faz com que fármacos interajam com outra região, dentro da
bolsa hidrofilica, na arginina 513 (antes ela tinha falado 523, não sei qual é) dentro da bolsa,
então a interação do fármaco com essa região da posição 513 impede que o acido araquidonico
tenha acesso esse sitio, então essa cadeia lateral q é grande, ela ate tenta inibir o acido
araquidonico por impedimento esterico, mas não tem capacidade de interagir com cox 1, já na 2
consegue. – confuso!
Entoa pensando no efeito dos fármacos..
quando pensamos na sua capacidade analgésica, antitérmica , anti-inflamatório , conseguimos
fazer um quadro mostrando as diferenças
Aas – meia vida 2-3hrs, em dose terapêutica...dose elevada passa pra 15-30 hrs a meia vida
(tentativa de efeito antiinflamatorio) – indução de intoxicação
Tem efeito anti-inflamatório dependendo da dose
Ibuprofeno – 2-4 hrs a meia vida, mesma capacidade analgésica, pouco melhor antitérmico e
anti-inflamatório
Naproxeno – 14hrs meia vida, efeito analgésico semelhante aas, como antitérmico não tem
efeito bom, anti-inflamatório o efeito é bom
Diclofenaco – 1-2 hrs a meia vida , efeito antiinflamatório pronunciado
Pretocelato (não entendo no áudio) – perdi minha folha – efeito analgésico mais importante que
antiinflamatorio e antitérmico, bastante utilizado em procedimento cirúrgicos
Piroxicam – meia vida longa, efeito anti-inflamatório bem pronunciado
Metaprdacina (tb não entendi) – melhor efeito analgésico
Acido mefenâmico – 3-4hrs a meia vida , ação analgésica importante
Nimesulida – 2-5 hrs meia vida , efeitos ditos anteriormente
Celacoxibe – 12 hrs a meia vida
Paracetamol – não consigo entender
Dipirona – não consigo entender – parece que mexi meu celular e deu merda
Aas – origina a dipirona, normalmente é sinônimo de dipirona
Varias indicações pra analgesia, dor de baixa intensidade, cabeça, dor muscular, tratar febre - dose
300mg -350. Para Tratar artrite reumatoide utilizar de 4-4/6-6h
Como antiagregante – 100mg/dia, inibindo irreversivelmente as plaquetas, podendo aumentar
tempo de sangramento – interromper uso de 7-10 dias antes de cirurgias
Efeito antiinflamatorio – relação com ação local, o salicilato usado pra efeito anti-inflamatório é a
mesalazina - usado em forma de supositório ou suspensão
Problemas – síndrome de rey – etiologia desconhecida, relação com pacientes menores de 20
anos e associação de febre com doença viral!! Esse paciente não pode receber aas, se receber terá
sintomas importantes por conta do desencadeamento dessa síndrome(associada, a vômitos, perda
de sono, irritação, desorientação, delírio, convulsão, encefalopatia, disfunção hepática, excesso de
produção nitrogenados que se acumula no cérebro e pode levar a quadros graves.
Em função disso, escolhe-se o paracetamol para pacientes menores de 20 anos.
Bom, anteriormente a gente tinha falado que essa síndrome de Reye é causada normalmente
quando os pacientes mais novos, menores que 20 anos ou até 20 anos possuem febre. Essa febre
normalmente, quando ela é de origem viral, associada a uma doença viral, o paciente vai tratar a
febre com qualquer salicilato como o próprio ácido acetil salicílico ou qualquer outro salicilato
existe. A tendência é que haja a precipitação dessa síndrome que é chamado de síndrome de Reye.
Então, por conta disso a gente já falou rapidamente sobre os sintomas e os antipiréticos que
são indicados para pacientes menores que 20 anos que são: o Paracetamol (mais utilizado) e o
ibuprofeno. O paracetamol normalmente é o mais indicado.
O paracetamol é um fármaco que apesar de a gente estudar junto com os anti-inflamatórios
não esteroidais e não ter um efeito anti-inflamatório propriamente dito, ele tem uma ação analgésica
e principalmente uma ação antitérmica bastante importante. O grande problema associado ao
paracetamol está relacionado com a grande capacidade dele induzir lesão hepática.
Se a gente pensa no caso da dengue, o que acontece? Por que a gente não pode tomar um
ácido acetil salicílico quando está com dengue? Porque ele vai inibir a cox, principalmente a cox 1 e
com isso vai fazer com que haja uma grande tendência desse paciente ter hemorragia. O próprio
vírus já faz algumas alterações dermatológicas importantes e isso é realmente agravado quando o
paciente faz o uso do ácido acetil salicílico.
Então, qual a opção? O paracetamol. A dipirona também é uma outra opção mas o que o
mercado deixa muito claro para todo mundo e que quem resolve o problema da febre/dengue é o
paracetamol. As grandes propagandas falam do uso do paracetamol mas a dipirona ela trata a febre
também de forma bastante eficiente e pode ser utilizada por pacientes que estão com a dengue.
O grande problema é que tem gente que faz uma hipotensão severa quando usa a dipirona
então, tem que saber se esse paciente tem uma sensibilidade maior ao uso da dipirona e aí não
interessa se está com dengue ou não está porque essa sensibilidade vai ser importante.
Qual o grande problema do paracetamol quando a gente está com dengue? Ele causa lesão
hepática. Sabe quem causa lesão hepática também? O vírus da dengue. O Vírus da dengue causa um
estrago no fígado. Então, quem já teve dengue e se acompanhou os exames, sempre teve alteração
de marcadores bioquímicos hepáticos então TGO e TGP pois estes estão alterados de forma bastante
importante e isso é por conta do vírus.
Quando o paciente faz uso do paracetamol, o paracetamol também tem uma tendência a
causar essa lesão. Em qualquer dose? Não. Em doses mais elevadas esse paracetamol vai causar a
lesão hepática. Então, o que acontece? Qual o grande problema? A dengue tem uns ciclos de febre
muito intenso e além desse febre tem as dores no corpo que são muito intensas. As dores são
resolvidas com o uso do paracetamol. Então, o paciente está com dor e febre e ele vai tomar a dose
de paracetamol e essa febre e dor tendem a diminuir. Só que com um determinado tempo que não é
muito grande, esse paciente tem outro pico de febre e o intervalo de segurança de administração do
paracetamol não foi atingido que é mais ou menos de 6 horas.
Se esse intervalo não foi atingido ou como essa febre é muito intensa as vezes a dose que vai
ser administrada é maior que a dose necessária geralmente para fazer o tratamento da febre e como
isso é um ciclo tem-se os picos de febre e dor com uma sequência muito intensa. A tendência é que
o paciente tome mais que o necessário, mais que o organismo consegue depurar e em função disso
vai acontecendo uma lesão hepática.
Bom, o que é essa lesão hepática relacionada ao uso de paracetamol? Ela está relacionada
com o mecanismo de depuração. Para que o paracetamol consiga ser realmente eliminado do
organismo, ele vai sofrer conjugação com a glutationa e vai ser eliminado. Antes que ele sofra a
conjugação com a glutationa, o paracetamol sofre uma reação intermediária que forma um
metabolito bastante reativo e esse metabolito, é reativo tanto com a glutationa quanto com as células
que estão ali.
A gente tem um nível X de glutationa e quando o paracetamol for administrado em uma
dose mais elevada, a nossa glutationa vai acabar e esse metabolito intermediário que foi gerado vai
começar a formar e fazer reações com os grupos químicos dos hepatócitos causando a lesão
hepática e ocasionando até a morte do paciente.
Uma intoxicação por paracetamol é basicamente causada pela redução do nível de
glutationa. Então, a glutationa que é responsável por fazer a eliminação desse metabólito que é
altamente reativo e altamente tóxico se ela acaba, esse metabolito começa a fazer interação com as
células e causar a morte celular dos hepatócitos.
Como a gente vai tratar isso? Será que a gente tem como tratar? O grande problema dessa
intoxicação é que o paciente começa a ter alguns sintomas que são sintomas que se parecem com
qualquer outra coisa. Então, se o médico não está informado que o paciente tomou uma alta dose de
paracetamol, ele não vai pensar nisso.
Náusea, vômito e sensação de mal estar são alguns sintomas. Algumas horas mais tarde, o
excesso de paracetamol começa a ocasionar um pouco de dor abdominal mas não é muito localizada
e as enzimas hepáticas começam a se alterar mas isso é característico de um monte de coisas.
Quando os marcadores começam a ficar mais intensos, tem-se um nível muito maior de
TGO e TGP e todas as enzimas hepáticas. O paciente começa a ter alguns tipos de sintomas que são
realmente mais parecidos com sintomas de lesão hepática e esses sintomas estão relacionados com
uma dor subcostal direita, uma dor muito intensa e a intensificação de náusea e vômito. Começa a
ter alterações no sistema nervoso central e nessa fase o paciente já está muito grave. Então, tá vendo
que não deu para tentar? Porque não dá para saber o que era antes.
Mas sabendo que é uma intoxicação por paracetamol a gente pode fazer a administração de
um agente que é a n-acetilcisteína. A n-acetilcisteína vai repor a glutationa que acabou no nosso
organismo e vai se complexar com esse metabolito intermediário fazendo então com que esse
metabolito consiga ser eliminado. Novamente, é muito difícil fazer esse diagnóstico.
Então, você imagina que esse paciente já tenha uma lesão hepática por conta do vírus da
dengue e essa lesão hepática vai ser muito mais intensificada por causa do uso do paracetamol. Por
isso, tem que ter muito cuidado quando se administra o paracetamol para o paciente com dengue.
Vai ser útil, vai diminuir a febre, vai diminuir a dor? Vai! Cuidado com a dose porque esse fígado já
está meio bombardeado por causa do próprio vírus. Então, esse processo de lesão hepática induzida
pelo paracetamol, vai dar uma acelerada.
Eu gosto de chamar a atenção disso aqui exatamente para fazer o contra ponto com o ácido
acetil salicílico porque todo mundo sabe que não pode tomar o ácido acetil salicílico e todo mundo
sabe que pode tomar o paracetamol. E aí, o povo costuma abusar da dose do paracetamol e
consegue outro problema em função disso.
Bom, então vamos voltar para o ácido acetil salicílico. Existe uma intoxicação que é causada
tanto por salicilato de forma geral como pelo ácido acetil salicílico propriamente dito que é
chamado de salicilismo. Essa intoxicação está relacionada com o uso abusivo ou o uso de uma dose
maior de ácido acetil salicílico ou salicilatos. Em crianças, normalmente pode ser fatal e em adultos
a fatalidade é um pouco menor a não ser que a dose chegue a 20 ou 30 g. Então, acima de 10g já
existem algumas restrições de óbito em adultos.
E os sintomas dessa intoxicação? Diarréia, sede, náusea, vômito, sudorese intensa. Essa dose
excessiva de ácido acetil salicílico ela faz com que haja o aumento do consumo de oxigênio e em
consequência disso causa uma alteração importante no processo da respiração. Então, esse paciente
vai ter uma profundidade respiratória maior, você vai perceber que ele está respirando com
dificuldade e além disso o paciente vai ter uma alcalose respiratória por conta da alteração da
excreção de bicarbonato de sódio e de potássio. Essa alcalose está relacionada com essa alteração
do bicarbonato mesmo mas o sódio e potássio serão alterados juntos.
Então, além desses sintomas mais clássicos tem-se os efeitos neurológicos que estão
relacionados com a dor de cabeça, tontura, escurecimento da visão, confusão mental, tinido que é
aquele barulhinho no ouvido que quando você está em silêncio começa a escutar um barulhinho
meio estranho, sabe? Isso fica muito mais acentuado com o paciente que sofreu essa intoxicação.
Dificuldade auditiva, surdez e sonolência também são sintomas.
O paciente tem estimulação seguida de supressão do sistema nervoso central e pode
apresentar convulsões, delírio, psicose e pode até entrar em coma em estados mais graves. O
aumento da profundidade da respiração da frequência respiratória e a exposição prolongada pode
levar a uma depressão respiratória e a um colapso circulatório a uma velocidade relativamente
rápida quanto maior a dose que deve ter sido ingerida.
Como é que a gente trata essa intoxicação? Vamos lembrar lá de geral? Alcalinização da
urina será uma das coisas mais utilizadas para reverter essa intoxicação, cuidar da respiração.
Normalmente, esse paciente não vai ser entubado a não ser que tenha o comprometimento muito
grande dessa função respiratória e o ideal é que essa respiração seja uma respiração assistida.
A reposição de volume vai acontecer. Então, a solução de soro fisiológico é a que
normalmente vai ser utilizada e se esse paciente tiver alguma alteração muito importante que vá
causar uma vasodilatação ou alterações principalmente cardiovasculares e em função disso fizer
uma vasodilatação que posso levar uma hipotensão, normalmente vai se administrar uma
noradrenalina para se reverter essa hipotensão.
Basicamente, fica nesses três primeiros cuidados. Esse paciente, vai ser monitorado e
os exames serão feitos com frequência exatamente para estabelecer o equilíbrio do paciente o mais
rápido possível.
 Derivados do Ácido Acético – Indometacina e Educolato

Vamos começar uma outra classe que são os fármacos derivados do ácido acético. Dois
exemplos são: a indometacina e o educolato. Nesse caso, nós vamos falar mais sobre a
indometacina que além de inibir a cox 1 e 2 é um fármaco não seletivo e que além disso, reduz a
liberação neutrófilos, reduz a proliferação de células e por conta disso tem o efeito bastante
importante para o tratamento de algumas disfunções relacionadas com processos inflamatórios um
pouco mais internos.
Então, artrite de forma geral e a gota podem ser tratados com a indometacina e os pacientes
conseguem ter uma melhora muito grande tanto com a redução do processo inflamatório quanto
pela redução da dor. Ele faz uma analgesia bastante intensa nesses casos de artrite e dor e o
analgésico reduz a sensibilização dolorosa além der reduzir a rigidez matinal que são clássicos de
pacientes com artrite e com gota também.
Tem uma vantagem bastante intensa do uso da indometacina para esses tipos de pacientes.
Normalmente, os pacientes conseguem uma resposta bem interessante desse fármaco e é um dos
mais utilizados no tratamento principalmente da gota.
Fechamento do canal arterial ou persistente em neonatos. Normalmente, durante o
desenvolvimento existe uma comunicação direta entre o sangue que chega da artéria pulmonar com
a aorta. É como se existisse um buraquinho que permitisse que esse sangue que chega oxigenado no
pulmão, chegue mais rápido no coração por conta do desenvolvimento mesmo.
Esse canal arterial persistente no neonato normalmente vai se fechar algumas horas após o
parto ou nos primeiros dias no máximo. Enquanto isso não acontece uma das coisas que podem ser
utilizadas para favorecer o fechamento desse canal arterial é a indometacina. Então, a indometacina
é bastante utilizada para isso e uma coisa que eu esqueci de falar é a forma de colírio para tratar a
inflamação na conjuntiva.

Fenamatos – Ácido mefenâmico

Outra classe, são os fenamatos. O ácido mefenâmico é um fármaco dessa classe e é indicado
para o tratamento de dores em tecidos moles. O que é mais indicado para o uso do ácido
mefenâmico e a dismenorreia. Uma das coisas bem interessantes é o tratamento da cólica menstrual
com o ácido mefenâmico. Dor por lesões em tecidos moles são bastante tratadas com facilidade
com ácido mefenâmico.
Artrite reumatoide e osteoartrite é um pouco mais difícil e ele funciona bem melhor para
tecidos moles e não para articulações ou tecidos ósseo. Existem pacientes que respondem muito
bem para o tratamento de artrite reumatoide e osteoartrite. Mas o uso do ácido mefenâmico está
relacionado com a dismenorreia.

Derivados Hetero aril-acéticos – Diclofenaco

O diclofenaco, e aí tanto faz se é o de sódio ou de potássio tem o efeito analgésico,

antipirético e anti-inflamatório e ele não é inibidor seletivo da cox 2 – não seletivo – porém ele tem
um pouco mais de potência sobre a cox 2 do que os outros que a gente falou até agora. Então, ele
continua sendo da classe dos não seletivos mas ele tem a potência um pouco maior sobre a cox 2.
Normalmente, a dose relacionada com 150 mg por dia ou um pouco mais de 150 mg por dia
tem uma relação importante com o maior comprometimento do fluxo sanguíneo renal da caixa
filtração glomerular e isso é um grande problema principalmente para pacientes que são
cardiopatas, principalmente os que fazem uso de anti-hipertensivos por conta dessa alteração do
fluxo sanguíneo renal da taxa de filtração glomerular.
O outro grande problema é que todo mundo tem em casa. Idoso quando sente dor adora
tomar um diclofenaco e aí descompensa a pressão arterial. Por que? Por causa dessa alteração do
fluxo sanguíneo renal, tem-se uma redução do fluxo sanguíneo, uma redução da taxa de filtração
glomerular e, em função disso você tem uma sobrecarga maior de sódio, de água ocasionando na
formação de edema. Em pacientes que fazem o uso de anti-hipertensivos, eles vão reduzir de forma
bem significativa o efeito dos anti-hipertensivos.
As indicações são: artrites, artrite reumatoide, osteoartrite - longo prazo - dores
musculoesqueléticas aguda e cólicas menstruais. Existe uma combinação com o misoprostol. Eu
não sei se aqui no Brasil se ainda tem disponível. Vai fazer que haja uma redução da ulceração e das
erosões gastrointestinal causadas pelo próprio diclofenaco.
Então, essa associação é muito benéfica porque o misoprostol é análogo da PGE 1 que é a
principal responsável por fazer a produção de muco que vai fazer a produção da parede gástrica.
Então, quando o paciente usa um anti-inflamatório não esteroidal ele vai reduzir a produção
das prostaglandinas, inclusive da PGE 1. Reduzindo a produção de PGE 1, reduz a produção de
muco, a tendência é que o paciente tenha ulcerações, erosões gastrointestinais e o seu agravamento
dependendo do tipo do paciente caso ele já tenha lesão ou não.
Então, a associação com o misoprostol vai restabelecer esse equilíbrio e favorecer uma
redução da capacidade de geração tanto de ulcerações como de erosões gástricas.

Derivados do Ácido Propiônico – Ibuprofeno, Cetoprofeno e Naproxeno

O ibuprofeno é um derivado do ácido propiônico que é indicado para osteoartrite, artrite

reumatoide, artrite gotosa de gota mesmo, principalmente de fase mais aguda. É usado para
tratamento de tendinite e de cólicas menstruais. A gente está vendo aqui muitos fármacos que são
utilizados para o tratamento de cólica menstrual mas depende muito do paciente. Nem todo mundo
consegue ter uma boa redução da cólica com o ácido mefenâmico mas consegue ter uma boa
redução com o ibuprofeno e o contrário também é verdadeiro.
O ibuprofeno é usado para febre e dor de cabeça, mas normalmente o paracetamol é o mais
conhecido. Ele faz menos retenção liquida do que a indometacina mas ele também faz um certo
grau de retenção liquida. Então, tem que ter cuidado com pacientes que são cardiopatas, pacientes
principalmente hipertensos. E uma coisa que não está muito bem descrita como isso acontece, é que
ele é capaz de antagonizar os efeitos antiagregante plaquetário do ácido acetil salicílico. Então, tem
que ter cuidado principalmente de novo com pacientes cardiopatas.
Pacientes cardiopatas que, por exemplo, tomam o ácido acetil salicílico para reduzir a
tendência de formação de trombo e sendo também um paciente hipertenso, vai fazer o uso de algum
anti-hipertensivo. No entanto, ele está com alguma dor e vai tomar o ibuprofeno.
Quando ele toma o ibuprofeno, a ação antiagregante plaquetária do ácido acetil salicílico vai
ser antagonizada pelo ibuprofeno. A retenção hídrica, a alteração do fluxo sanguíneo renal, a taxa de
filtração glomerular que o ibuprofeno vai induzir vai fazer uma retenção hídrica menor que a
indometacina faz mas essa retenção hídrica vai ser capaz de alterar a pressão arterial desse paciente.
O naproxeno também dessa família tem o efeito de bloquear a cox 1 e a cox 2 e tem o efeito
inibitório sobre a função leucocitária e por conta disso a eficácia analgésica dele é um pouco
melhor. Naproxeno é bastante utilizado para pacientes com dor do nervo ciático.

Ácido Enólicos – Piroxicam, Meloxicam, Tenoxicam

Os fármacos que são membros da família dos ácidos enólicos são: o Piroxicam, Meloxicam,
Tenoxicam. O piroxicam e o tenoxicam tem uma ação bastante semelhante sobre a inibição da cox 1
e cox 2 e são não seletivos. Porém o meloxicam tem uma seletividade maior pela cox 2 do que os
outros fármacos dessa família. Então, ele é 10 vezes mais seletivos pela cox 2 do que os outros
membros dessa família. Por conta disso a tendência é que o meloxicam tenha a menor chance de
induzir o efeito adverso relacionado a inibição da cox 1 por conta dessa maior seletividade.
Voltando para o piroxicam, a dose diária está em torno de 20mg e a curva de concentração
no estado de equilíbrio demora de 7-12 dias para ser atingida por conta disso, esse fármaco não é
adequado para o tratamento de dor aguda. Por que? Porque ele atinge um pico e cai só que para que
ele atinga a concentração no estado de equilíbrio e que ele fique realmente mais tempo na faixa
terapêutica, isso demora muito. E, por conta disso o paciente vai ter uma melhora mais uma
regressão com a volta desses sintomas muito rapidamente porque a concentração saí da faixa
terapêutica. Logo, por conta disso ele não deve ser utilizado para o tratamento de dor aguda.
Ah, mas eu preciso fazer o tratamento de um paciente que está com dor crônica. Voltando
para o paciente que tem hérnia de disco, no início do tratamento se ele começar a usar só o
piroxicam ele vai ter uma melhora e uma piora rápida. Ao longo do tempo na medida que essa
concentração do estado de equilíbrio é atingida esse paciente vai ter uma melhora muito boa. O
piroxicam tem esse efeito anti-inflamatório e efeito analgésico bastante intenso a partir do momento
que essa concentração seja atingida.
O alimento retarda a absorção do piroxicam. Existe uma forma de administração sublingual
que é relativamente vantajosa porque apesar dessa analgesia aguda não ser bem tratada, quando o
paciente faz a utilização desse fármaco por via sublingual, ele tem o efeito imediato muito rápido e
claro que esse efeito depois vai ser reduzido e a dor vai voltar. No entanto, imediatamente ele tem
uma resposta muito rápida.
Exitem uns pró-fármacos do piroxicam que são fármacos que tem menor tendência a causar
limitação no trato gastrointestinal e a indicação é a artrite reumatoide e osteoartrite. As doenças que
causam processo inflamatório e dor articulares são reduzidas com o tratamento do piroxicam.
O meloxicam, tem ação anti-inflamatória, antipirético e analgésica mas a ação antipirético é
muito baixa o que justifica fazer o uso do meloxicam como antipirético mas senão tiver outro
fármaco, ele pode ser utilizado e vai fazer a redução da febre.
Normalmente, ele está associado com dores articulares, musculoesqueléticas, pacientes que
fazem cirurgias notáveis principalmente se esse paciente tem algum tipo de alteração gástrica já
conhecida por conta dessa ação mais importante sobre a cox 2.

Os efeitos adversos gerais dos anti-inflamatórios não esteroidais

Dor abdominal, anorexia, erosões e ulcerações gástricas. Por conta disso, o paciente pode ter
uma hemorragia, anemia e diarreia. Em relação a função renal, esses anti-inflamatórios não
esteroidais vão fazer retenção de sódio e água e por conta disso vai ter a formação do edema. Piora
da função renal principalmente em pacientes renais, pacientes cardiopatas e pacientes que
apresentam cirrose.
Essas alterações vão causar uma menor eficácia dos anti-hipertensivos e dos diuréticos,
podendo causar hipercalemia e menor excreção de uratos. No sistema nervoso central causam a
cefaléia, confusão mental, depressão e o rebaixamento do limiar convulsivo.
Nas plaquetas, causam alteração da agregação plaquetária e, em função disso tem-se a
propensão de um maior risco de hemorragia. No útero, pode-se prolongar a gestação e prolongar o
trabalho de parto. Então, essa inibição da cox vai reduzir o processo de contração da musculatura
uterina e vai ser um problema no trabalho do parto.
Reação de hipersensibilidade, precipitação de asma, urticária, rubor, hipotensão e o choque
são reações de hipersensibilidade que são clássicas dos anti-inflamatórios não esteroidais.
Normalmente, as reações de hipersensibilidade vão aparecer quando o paciente usa o ácido acetil
salicílico que é fármaco mais utilizado a um tempo atrás.
Essas reações de hipersensibilidade são importantes porque a hipersensibilidade é cruzada.
O que significa isso? Se deu reação de hipersensibilidade com o naproxeno vai dar com qualquer
outro anti-inflamatórios não esteroidal. E o que vai fazer? O que a gente faz com o paciente que tem
a reação de hipersensibilidade com anti-inflamatórios não esteroidal? Não usa. O tratamento da dor
vai ser feito de outra forma. Tem-se também o fechamento do canal arterial.
Então, os efeitos adversos são comuns a todos os anti-inflamatórios não esteroidais. O que
vai mudar está relacionado a esses efeitos com o próprio paciente e se ele já tenha alguma lesão
renal, essa retenção de sódio e de água vai ser mais importante em um determinado paciente e por
outro lado se outro paciente já tem gastrite, teoricamente essas ações relacionadas com o trato
gastrointestinal vão ser mais importantes. Logo, depende muito, mas todos os efeitos adversos são
comuns a todos os anti-inflamatórios não esteroidais.

Inibidores seletivos da cox – Rofecoxibe, Parecoxibe, Valdecoxibe, Etoricoxibe, Celecoxibe e

Lumiracoxibe

Somente o celecoxibe que está disponível no mercado. Eles tem uma seletividade pela cox 2
muito grande e praticamente pouco efeito sobre a cox 1. O grande problema da redução ou de
exclusão desses fármacos do mercado está relacionado como efeito pró-trombótico deles. Quando a
gente vê a utilização do ácido acetil salicílico para o tratamento de inibição de agregação
plaquetária, o ácido acetil salicílico bloqueia a produção de tromboxano e em função disso reduz a
agregação plaquetária.
O que esses fármacos fazem, eles vão deprimir a formação de prostaglandinas e2 e vocês se
lembram que a prostaglandinas e2 fazem um mecanismo regulatório com o tromboxano que um
induz a agregação plaquetária e ou outro inibe. Então, a prostaglandina e2 inibe a agregação
plaquetária nas células endoteliais.
Então, o agente que induz agregação plaquetária que é o tromboxano 2 e ele está
funcionando. Para que esse mecanismo aqui tivesse certo eu teria que ter essa prostaglandina e2
funcionando aqui porque se eu induzo a agregação plaquetária, a prostaglandina e2 inibe a
agregação e esse mecanismo é autorregulado.
Quando a gente usa os inibidores seletivos da cox 2, os coxibes propriamente ditos, a gente
tem a redução da formação da prostaglandina e2 então aquela inibição da agregação plaquetária não
vai acontecer mais só que o tromboxano 2 não vai ser alterado. Então, você tem inibição da
agregação plaquetária e o mecanismo que faria a regulação disso não está funcionando.
Então, esse sistema está trabalhando para induzir uma agregação plaquetária e em função
disso vai haver o risco da formação de trombos e a trombose propriamente dita e por conta disso
foram retirados do mercado.
O fármaco que é inibidor da cox 2 mas não é coxibe e a nimesulida. A nimesulida é um
fármaco que tem uma seletividade pela cox 2 bastante grande só que ela tem ação pequena na cox 1
e consegue inibir um pouco o tromboxano 2. Por conta disso, esse mecanismo regulador fica mais
funcional e existe menos tendência que haja formação de trombos.
Então, a nimesulida é bastante utilizada como anti-inflamatório, como analgésico sem causar
todos aqueles efeitos adversos que vimos lá atrás, basicamente pela inibição da cox 1. A nimesulida
tem essa seletividade pela cox 2 sem causar a agregação plaquetária.
Esses coxibes quando chegaram no mercado, foram utilizados principalmente por dentistas.
O celecoxibe é bastante lipofílico e vai se acumular no tecido adiposo sendo transportado para o
sistema nervoso central tendo o efeito analgésico central. As indicações a nível de dor pós extração
de dente é muito eficiente.
A nível da informação, o celecoxibe aparentemente vai fazer uma quimioproteção contra
pólipos do cólon. Não se sabe exatamente como isso acontece mas ele tem essa capacidade de fazer
essa proteção. Os efeitos adversos relacionados ao uso do celecoxibe apesar de ser muito menor do
que os outros fármacos dessa família que foram retirados do mercado, tem um risco cardiovascular
e um risco cerebrovascular. Então, a formação de trombo continua sendo possível por conta dessa
inibição da cox 2 e pode ter alterações relacionadas com isso.
A nimesulida é um inibidor não coxibe. Para a gente ter uma ideia a afinidade pela cox 2 é
de 5 a 16 vezes maior do que a cox 1 e, então ela é bem mais seletiva pela cox 2 do que pela cox 1.
Não significa que ela não iniba a cox 1 mas é que ela inibe tão pouco que podemos considerar ela
como seletiva. Por isso a nimesulida tem maior segurança nos efeitos pró-trombóticos ao contrário
dos coxibes.
A dose máxima diária da nimesulida 100 mg por dia e pode ser utilizado como anti-
inflamatório, analgésico e antipirético. Além de inibir a cox, também inibe a ativação de neutrófilos
e reduz a produção de citosinas e enzimas degradantes nesse processo inflamatório e existe uma
descrição que ela possa ativar receptores de glicocorticoides mas tem um monte de interrogação
pela frente.

Interações medicamentosas - Aines

Fármaco Resposta na associação com Aines

Varfarina Aumenta a concentração plasmática de varfarina
- aumento do risco de hemorragias.
Anti-hipertensivo (IECA, Diuréticos e Beta Aines reduzem a síntese de PGs renais –
Bloqueadores) retenção de sódio e água
Lítio Aumenta a concentração plasmática de Lítio por
redução do TFG - Toxicidade
Antimicrobianos Competição com proteínas plasmáticas ou
inibição enzimática – aumenta níveis de
antimicrobianos

A varfarina é anticoagulante. A associação de um AINES com um anticoagulante pode fazer

com que haja o aumento do risco de hemorragias de duas formas. Primeiro, porque há o aumento da
concentração plasmática de varfarina. Então, esses anti-inflamatórios não esteroidais competem
com a varfarina e em função disse a varfarina fica em uma porção mais livre e essa fração livre vai
fazer com que esse efeito anticoagulante seja mais pronunciado aumentando o risco de hemorragias.
A outra coisa é que se for o ácido acetil salicílico, este vai fazer com que haja alteração da
coagulação piorando ainda mais o risco de hemorragias.
Na associação com anti-hipertensivos, os AINES reduzem a síntese das prostaglandinas
renais fazendo então com que haja a hipotensão de sódio e água, aumento a formação de edema e
essa sobrecarga líquida vai fazer com que a ação dos diuréticos, inibidores da ECA e os beta
bloqueadores seja reduzido de forma bastante drástica.
Na interação com o Lítio, os AINES aumentam a concentração plasmática de lítio por conta
de uma redução da taxa de filtração glomerular e em função disso a toxicidade induzida pelo lítio
vai ser precipitada.
Os antimicrobianos são relacionados com competição de proteína plasmática ou por outro
lado, pela inibição enzimática e aí o paciente normalmente tem o aumento dos níveis dos
antimicrobianos que pode trazer uma série de complicações ao paciente.