Introducción
A. Baldellou-Vázquez
La mucopolisacaridosis tipo II (MPS II), o síndrome de Hunter,
forma parte de un grupo numeroso de más de 40 enfermedades
lisosomales, con las cuales comparte una importante problemá-
tica sanitaria que afecta de un modo muy directo a los pacientes,
a sus familiares y a la sociedad.
Su frecuencia, que oscila alrededor de 1 caso por 130.000-
330.000 recién nacidos, la convierte en una ‘enfermedad rara’,
y en la actualidad el número de pacientes incluidos en el regis-
tro internacional de la enfermedad –Hunter Outcome Survey
(HOS)– es de 550, de los cuales 30 son españoles (sobre un to-
tal de 41 enfermos identificados en nuestro país) [1]. A pesar de
que todavía no se han obtenido datos fiables acerca de la evolu-
ción natural de la enfermedad, su prevalencia debería ser proba-
blemente más elevada, por lo que es necesario mejorar la meto-
dología diagnóstica actual, con el fin de que formas clínicas po-
co llamativas no pasen desapercibidas.
La enfermedad se debe a la existencia de una mutación pa-
tógena –mutaciones sin-sentido (nonsense), mutaciones erró-
neas, inserciones, deleciones y reagrupamientos diversos– en el
gen I2S localizado en Xq28, que a su vez es responsable de un
trastorno en la síntesis o en la función de la enzima lisosomal
iduronato-2-sulfatasa implicada en el catabolismo de los gluco-
saminoglucanos (GAG) dermatansulfato y heparansulfato, y que,
de esta manera, se acumulan en los lisosomas de las células del
organismo.
Esta acumulación desencadena las manifestaciones clínicas
de la enfermedad a través de una compleja y no muy bien cono-
cida secuencia fisiopatológica (Tabla) [2]. Tales manifestacio-
nes, que pueden afectar a prácticamente todos los órganos y sis-
temas, son muy heterogéneas y dan lugar a un amplio espectro
clínico que abarca desde formas graves multisistémicas de ini-
cio precoz, con una profunda afectación del sistema nervioso
central y escasa supervivencia, hasta formas paucisintomáticas,
que pueden pasar casi desapercibidas y que se diagnostican en
edades avanzadas de la vida a causa de la presencia de alguna
complicación clínica tardía.
Su carácter de enfermedad recesiva ligada al cromosoma X
y el progresivo conocimiento de las mutaciones responsables de
su aparición son dos factores que condicionan muy poderosa-
mente el asesoramiento genético familiar, pues una vez que el
caso índice se ha identificado, es urgente la detección precoz de
Aceptado: 01.10.08.
Unidad de Enfermedades Metabólicas. Hospital Infantil Miguel Servet. Za-
ragoza, España.
Correspondencia: Dr. Antonio Baldellou Vázquez. Unidad de Enfermedades
Metabólicas. Hospital Infantil Miguel Servet. P.º Isabel la Católica, 1-3.
E-50009 Zaragoza. E-mail: abaldellou@salud.aragon.es
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las posibles mujeres portadoras con el fin de evitar la aparición
de hijos varones afectados entre su descendencia.
Hasta hace aproximadamente un lustro, el diagnóstico pre-
coz, el asesoramiento familiar y el tratamiento sintomático han
sido los objetivos sanitarios centrales con respecto a la MPS II.
En la actualidad, al igual que en otras enfermedades lisosoma-
les, las opciones terapéuticas específicas han cambiado por com-
pleto la perspectiva sanitaria de estos pacientes, que han recupe-
rado la atención social que nunca debieron perder. Algunas de
ellas (terapia génica, celular, inhibición de síntesis de sustratos,
chaperones, nanotecnología, etc.) se hallan todavía en fase de
desarrollo, pero otras, como el tratamiento enzimático sustituti-
vo (TES) con Elaprase ®, están cambiando la evolución natural
de la enfermedad [3].
Puede afirmarse que en los casos tratados (algo más de la
mitad de todos los registrados en el mundo) los pacientes o sus
familiares refieren una mejora de la calidad de vida. La admi-
nistración por vía intravenosa de 0,5 mg/kg/semana de la enzi-
ma mejora poderosamente o resuelve por completo la viscero-
megalia, mejora la función articular, estabiliza la función respi-
ratoria, mejora la capacidad de marcha y es probable que frene
la evolución de la enfermedad cardíaca. Paralelamente a estos
efectos clínicos tiene lugar una clara disminución de la elimina-
ción de GAG por vía urinaria.
No existe, por el momento, evidencia de que este tratamien-
to mejore la patología ocular ni las alteraciones óseas de los pa-
cientes. Debido a las características de su molécula, la enzima
recombinante no atraviesa la barrera hematoencefálica y, por lo
tanto, no puede esperarse un efecto directo en las alteraciones
neurológicas ya establecidas o en la evolución de los procesos
degenerativos del sistema nervioso central, aunque es posible
cierta actuación a través de los plexos coroideos o del efecto so-
bre la acumulación de GAG en las membranas meníngeas [4].
En este momento los casos más antiguos no llegan a los tres
años de tratamiento y son pocos los que lo han iniciado antes de
los 5 años de vida. Por ahora no existe evidencia de una correla-
ción segura entre el genotipo y el fenotipo de los pacientes, y el
cribado neonatal para las enfermedades lisosomales no está to-
davía suficientemente desarrollado. No obstante, es evidente que,
como en cualquier enfermedad lisosomal, el tratamiento precoz
cuenta con las mayores posibilidades de evitar la aparición de
los síntomas progresivos de la enfermedad o de atenuar la evo-
lución de los que ya se han iniciado.
Por todas estas circunstancias, para el médico responsable
de la atención de estos enfermos, resulta muy difícil encontrar
el equilibrio adecuado entre la obligación de tratar a todos los
pacientes tributarios lo antes posible (sin afectación neurológica
o con retraso cognitivo moderado pero sin patología degenerati-
va avanzada) y la necesidad de evitar o interrumpir el tratamien-
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to de aquellos enfermos con graves cuadros neurológicos o de-
generativos, en los que el TES no produce un efecto beneficioso
significativo [5].
Desde esta perspectiva, y sabedores de la dificultad del pro-
blema, en este Simposio nos hemos planteado iniciar un proce-
so de reflexión común entre los ponentes y los asistentes, con el
fin de sentar las bases que permitan alcanzar, en un futuro lo
más próximo posible, los objetivos deseados en la definición de
las indicaciones terapéuticas con Elaprase ® de los pacientes
afectados por la MPS II: identificar a los pacientes tributarios de
TES, monitorizar la respuesta terapéutica mediante el uso de los
marcadores biológicos adecuados y definir los objetivos tera-
péuticos deseados.
Para ello contamos con la presencia de personas muy expe-
rimentadas en el terreno de los errores congénitos del metabo-
lismo en general y de las enfermedades lisosomales en particu-
lar. La doctora Mireia del Toro, neuropediatra del Hospital de la
Vall d’Hebron, es la representante española en el HOS y ofrece-
rá información acerca de la experiencia mundial en el manejo
de pacientes con MPS II y, en consecuencia, acerca de la evolu-
ción de la enfermedad en pacientes tratados y en pacientes no
tratados. El doctor Luis González Gutiérrez-Solana, neuropedia-
tra del Hospital Niño Jesús, tiene una gran experiencia acerca
de la evolución de la sintomatología neurológica de las enfer-
medades lisosomales, desde distintas opciones terapéuticas, y
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S2
Tabla. Consecuencias del ‘secuestro’ intralisosomal de glucosaminoglu-
canos.
Pérdida de su función como transmisores de señales intercelulares
Deficiencia intracelular de moléculas que
precisan glucosaminoglucanos para su síntesis
Alteración de la función normal intracelular
del glucosaminoglucano acumulado
Lesión de todo el ‘sistema endosomal-lisosomal’
y alteración de sus funciones
Efecto tóxico directo celular del glucosaminoglucano acumulado
desarrolla el tema de la enfermedad neurológica en la MPS II.
La doctora María Concepción García, de la Unidad de Enferme-
dades Metabólicas del Hospital Infantil Miguel Servet, une a su
gran experiencia en el manejo de los errores congénitos del me-
tabolismo una sólida formación en los temas de gestión, salud
pública y metodología de la investigación, y planteará el análisis
de la eficacia terapéutica y objetivos terapéuticos en la MPS II.
Estamos seguros de que con estas herramientas el simposio
resultará de gran provecho para los pacientes afectados, para sus
familias implicadas directamente en esta problemática y para la
sociedad civil responsable de cubrir sus necesidades asistenciales.
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