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Clostridium difficile (ICD)
Setiembre 2018
Prof. Dr. Julio Medina
Infección por Clostridium difficile (ICD)
Setiembre 2018
Infección por Clostridium difficile (ICD). Cátedra de Enfermedades infecciosas, Setiembre 2018.
Actualmente es una de las principales infecciones Recientemente se publican guías para el manejo de
asociadas a los cuidados de la salud, siendo uno de la ICD por la Asociación Médica de Microbiología y
los principales factores de riesgo para presentarla la Enfermedades Infecciosas de Canadá (AMMI) así
exposición previa a antimicrobianos. Algunos de los como las publicadas por IDSA/SHEA de Estados
agentes más frecuentemente asociados son la clin- Unidos. En ambas lo principales puntos relevados
damicina, las florquinolonas y las cefalosporinas. La son:
importancia radica en la morbimortalidad que con-
lleva, así como el aumento de la estadía hospitalaria • Discusión sobre los test diagnósticos y eventuales
y de los costos derivados de la asistencia. Se estima algoritmos.
que las ICD en USA cuestan $5000 millones cada
año al sistema de salud. • Retirada del metronidazol como tratamiento de
primera línea en adultos.
Emerge en los últimos años con una elevada inci-
dencia y severidad no solo en infecciones asocia- • Discusión del rol del trasplante de microbioma fe-
das a los cuidados sanitarios sino también a nivel cal (TMF)
comunitario, con la también emergencia de cepas
• Consideración sobre la profilaxis primaria y se-
hipervirulentas (conocida como NAPI o ribotipo 027
cundaria.
o cepa BI) En Canadá se describe un pico de inci-
dencia de ICD de 7.9 episodios/1000 días-paciente • Inclusión de guías pediátricas específicas en las
en el 2011 que luego baja en el 2015 a 4,5 episo- guías IDSA(no trataremos este punto)
dios/1000 días-paciente. Se destaca que en 2015 el
24% de estos episodios es causado por la cepa NAPI En función de la relevancia que tiene esta infección
en los paciente hospitalizados. Una de las posibles en nuestro medio es que realizamos una revisión
causas que llevaron a este descenso en la incidencia de los principales cambios que plantean las guías y
podrían estar vinculadas a la creación de los progra- finalmente presentamos el impacto que podrían te-
mas de optimización de antimicrobianos (PROA) así ner en nuestra práctica.
como a las políticas implementadas por los Comité
de Control y Prevención de Infecciones Nosocomia- Guías canadienses: VG Loo, I Davis, J Embil, et al. Asso-
les. ciation of Medical Microbiology and Infectious Disease
Canada treatment practice guidelines for Clostridium
La ICD es un claro ejemplo de infección asociada a difficile infection. Official Journal of the Association of
los cuidados sanitarios principalmente en el adulto Medical Microbiology and Infectious Disease Canada 3.2,
mayor con comorbilidades. En Canadá la mortalidad 2018 doi:10.3138/jammi.2018.02.13
atribuible es de un 5,7% y la estadía atribuible es de
Diagnóstico:
3,6 días por episodio agregándose un aumento en el
riesgo de recurrencia. Uno de los principales problemas al momento de
diagnosticar una iCD es diferenciar aquellos pacien-
Se estima que 3 a 14% de los pacientes ingresados al tes colonizados por C. difficile y que tienen diarrea
hospital están colonizados por C. difficile y este nú- por otras causa como son el uso de laxantes o los
mero aumenta a mayor estadía pudiendo progresar preparados para nutrición enteral o incluso otras
a una ICD entre un 15 y un 71% de los pacientes co- causas infecciosas.
lonizados, estableciéndose una relación entre colo-
nizados versus pacientes que cursan infección de 5 A destacar sobre las técnicas diagnósticas disponi-
a 1. Esto estaría relacionado a factores del huésped, bles es que la performance de las mismas es variable
principalmente la edad, escasa respuesta inmune existiendo un debate sobre cuáles son las mejores.
frente a C. difficile y a la producción de toxinas por Lo que sí es claro es que sólo deben realizarse en pa-
parte del patógeno, factores que también inciden cientes con sospecha de ICD, es decir con diarrea (y
en la presentación clínica. que específicamente no estén recibiendo laxantes)
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Infección por Clostridium difficile (ICD). Cátedra de Enfermedades infecciosas, Setiembre 2018.
La elección del tratamiento antimicrobiano se basa En estos casos debe considerarse la consulta qui-
en la estratificación de la gravedad así como en un rúrgica precoz. En este sentido debe considerarse
primer episodio o recurrencia del a ICD. la colectomía subtotal con conservación del recto
versus la instilación anterógrada de vancomicina por
Tratamiento: ileostomía en asa sumado a tratamiento intra-rectal
con enemas de vancomicina. En casos graves y com-
Las principales medidas son suspender de ser posi- plicados se agrega a la vancomicina enteral el uso
ble el uso de antimicrobianos concomitantes, con- de metronidazol 500 mg iv cada 8 horas (mientras
siderar otros diagnósticos alternativos e incluso la el paciente está crítico es decir por 5 a 7 días en ge-
eventual resolución espontánea del cuadro clínico neral) y como alternativa a la vancomicina se puede
llegando a considerar no tratar si el paciente ya no utilizar fidaxomicina 200 mg cada 12 horas. La du-
presenta diarrea al momento de recibir el resultado ración sigue siendo 10 a 14 días. En caso de íleo o
del estudio. vómitos considerar agregar tratamiento intrarectal
con enemas a retener de vancomicina (500 mg en
_ICD Leve a moderada: SF 100 ml cada 6 horas)
El fármaco de elección es la vancomicina debido a
su seguridad y a que ha demostrado mayor tasa de _Recurrencia:
curación y menor tasa de recidiva. Se propone van- Se define como un nuevo episodio dentro de las 8
comicina 125 mg vía oral cada 6 horas por 10 días y semanas luego de un episodio que respondió al tra-
como alternativa fidaxomicina 200 mg vía oral cada tamiento inicial. Un 20 a 25% de los pacientes recu-
12 horas. Esta ha demostrado tener igual tasa de rren y el riesgo aumenta a 30- 50% para un tercer
curación pero aún menor tasa de recurrencia, en episodio. Principalmente se observa en mayores de
particular si el paciente recibía otro antimicrobiano 65 años, inmunocomprometidos, bajo tratamiento
concomitantemente. La duración es de 10 días pero antimicrobiano concomitante o subsecuente y en
se sugiere que de no presentar mejoría (persiste con pacientes hospitalizados. Se plantea que estos pa-
diarrea luego de 7 días de tratamiento) extender el cientes no logran adquirir anticuerpos neutralizan-
mismo por 14 días y buscar otras causas y reevaluar tes de las toxinas, o que mantiene una microbiota
severidad. No se recomienda biterapia incluso si se poco diversa en forma persistente o por la persis-
considera falla terapéutica. Sólo se recomienda em- tencia de las propias esporas de C. difficile. Existe la
plear metronidazol si no hay dificultad en el acceso posibilidad de reinfección por mantener los factores
a los otros fármacos (costo prohibitivo) o por efec- de riesgo que llevaron al episodio previo, si bien el
tos adversos (alergia) 8%% de los pacientes presentan la misma cepa en la
recurrencia.
_ICD severa no complicada:
En lo referente al tratamiento la recomendación es
Se sugiere igual tratamiento con vancomicina por 10 vancomicina enteral en la primera recurrencia pro-
a 14 días o fidaxomicina por 10 días. Otras trata- longando el tratamiento a 14 días y en episodios
mientos como tygeciclina, inmunoglobulinas o tras- posteriores además del tratamiento con vancomici-
plante de microbiota no han demostrado ser mejo- na o fidaxomicina por 14 días realizar tapering o pul-
res como primera opción. sos con vancomicina o con fidaxomicina o tapering
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Infección por Clostridium difficile (ICD). Cátedra de Enfermedades infecciosas, Setiembre 2018.
con rifaximina (ver tabla). No se recomienda metro- secundaria se plantea que si el paciente va a ser ex-
nidazol como monoterapia para ningún episodio de puesto a un nuevo tratamiento antimicrobiano en
recurrencia excepto si no hay disponibilidad de las casos de alto riesgo y múltiples recurrencias recien-
otras drogas o por efectos adversos de estas. tes, puede realizarse vancomicina enteral mientras
recibe los antimicrobianos y hasta una semana lue-
En la segunda recurrencia o episodios posteriores go de suspendidos. No hay evidencia suficiente que
se recomienda realizar un Trasplante de Microbio- apoye el uso de probióticos tampoco en profilaxis
ma Fecal (TMF) aunque el panel de expertos man- secundaria. El uso de anticuerpos monoclonales
tiene que se realice luego de un nuevo tratamiento dirigidos a las toxinas ha demostrado eficacia con
más tapering con vancomicina. Consiste en tras- bezlotoxumab (dirigido a toxina B) no disponible en
plantar microbiota de donante sano a un paciente nuestro medio aún.
ya sea por tubo nasoduodenal o nasoyeyunal, por
cápsulas, intra-rectal o por colonoscopía. Las condi- Guías IDSA/SHEA: McDonald LC, Gerding DN, John-
ciones que pueden influir en el éxito del TMF son son S, et al. Clinical practice guidelines for Clostridium
la edad, patología médica subyacente, tratamiento difficile infection in adults and children: 2017 update
para ICD previo, tiempo entre el TMF y el episodio, by the Infectious Diseases Society of America (IDSA)
preparación intestinal previo a TMF para disminuir and Society for Healthcare Epidemiology of America
(SHEA) Clin Infect Dis. doi: 10.1093/cid/cix1085
la presencia de antimicrobianos en tubo digestivo y
menor microbiota disbiótica, la cantidad, calidad y Diagnóstico:
sitio en el que se realiza el TMF. Este procedimiento
requiere un meticuloso screening del donante. En cuanto a los test diagnósticos cabe destacar que
cuanto más sensible es un test más posibilidades
Otras consideraciones: de obtener un resultado falso positivo. Un peque-
Para los equipos PROA la ICD tiene una relación ño porcentaje de la población general , un 3% a un
directa con la exposición a antimicrobianos, por la 26% de los pacientes hospitalizados y aproximada-
presión de selección que estos ejercen sobre la mi- mente un 5 a un 7 % de ancianos en residenciales
crobiota del paciente. Todos los antimicrobianos es- son portadores asintomáticos de C. difficile. Es decir
tán asociados a una eventual ICD pero el riesgo es que siempre va a haber un grupo que dará positi-
diferente para cada grupo observándose un riesgo vo para C. difficile pero que no tendrá una ICD. Por
mayor con el uso de clindamicina, fluorquinolonas, ellos es que las guías insisten en sólo testear los pa-
cefalosporinas, monobactámicos y carbapenemes. cientes que cumplan con los criterios de sospecha
También se observa más recurrencia si se utilizaron de ICD con diarrea de instalación aguda (es decir al
combinaciones de antimicrobianos y en tratamien- menos tres deposiciones líquidas en 24 horas). Se
tos prolongados. Las recurrencias se observan hasta parte de la premisa de cuál es la práctica institucio-
3 meses luego del uso de estos. Es función del PROA nal: si está pautado estudiar muestras de pacientes
que la prescripción de los antimicrobianos sea en que no reciben laxantes y que cumplen con el cri-
función del más reducido espectro y con la menor terio de 3 o más deposiciones líquidas en 24 horas
duración posible. sería suficiente realizar un test de amplificación de
ácidos nucleicos-NAAT. Pero si se trata de un centro
En relación a los inhibidores de la bomba de proto- donde no se parte de esta premisa entonces se su-
nes si bien no hay evidencia de causalidad si hay de giere que haya un algoritmo de más pasos definido
asociación, por lo que se sugiere suspender si los en vistas a reducir los falsos positivos. Este debe in-
mismos son innecesarios en particular si el paciente cluir un primer paso de screening con una técnica
desarrolla ICD o si va a recibir antibioticoterapia. En de alta sensibilidad para determinar la presencia de
cuanto a los antiespasmódicos es una recomenda- C.difficile ( ya sea un test para antígeno glutamato-
ción de expertos tratar de evitar su uso. deshidrogenasa o un test de amplificación de ácidos
nucleicos-NAAT) y si este es positivo debe realizarse
Profilaxis: un test específico para la presencia de toxinas.
No hay evidencia que apoye el uso de probióticos
en la profilaxis primaria. En cuanto a una profilaxis
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Infección por Clostridium difficile (ICD). Cátedra de Enfermedades infecciosas, Setiembre 2018.
Estratificación de la severidad: Cabe destacar además los efectos adversos del uso
de metronidazol como la polineuropatía periférica y
En este caso se distingue entre episodio no severo
otros con potencial compromiso del SNC.
(leucocitosis ≤ 15000 cel/ml y creatininemia > 1,5
mg/dl), episodio severo (leucocitosis > 15000 cel/ Otro cambio importante en las guías es el trasplante
ml y creatininemia > 1,5 mg/dl) y episodio fulminan- de microbiota fecal (TMF) que se agrega como op-
te (hipotensión, shock, ileo o megacolon) y entre ción terapéutica para las recurrencias, en particular
primera recurrencia y subsiguientes. Se plantea que las que no responden a pesar de tratamiento ade-
los criterios de severidad utilizados probablemente cuado. Aún faltan estudios randomizados que com-
serán reinterpretados en función de scores de gra-
paren la efectividad del TMF frente a tratamientos
vedad que sean validados en el futuro.
antimicrobianos y de los efectos a largo plazo de un
Tratamiento: nuevo microbioma en los pacientes tratados.
Para los equipos PROA también apunta a una inter- ración y mayor tasa de recidivas cuando se emplea
vención que disminuya la exposición en frecuencia y en monoterapia, aunque ambas dejan planteado su
duración a antimicrobianos en particular los de alto uso si el acceso a la vancomicina enteral o fidaxo-
riesgo para ICD como fluorquinolonas, clindamicina micina es limitado o si por efectos adversos estas
y cefalosporinas. drogas no pudieran emplearse. Cabe destacar que
si bien el uso de la presentación parenteral de van-
Conclusiones de la revisión de ambas guías: comicna por vía enteral es ampliamente realizado a
Ambas tienen como puntos en común la necesidad nivel mundial, estas guías se refieren a la presenta-
de testear al paciente que realmente cumple con los ción enteral de vancomicina.
criterios de una ICD probable, es decir sospecha de
Otro tema controversial es la profilaxis con probió-
ICD (por factores de riesgo) con instalación aguda
ticos. Destacamos que aunque el daño es raro dado
de diarrea (es decir al menos 3 deposiciones líqui-
que el beneficio no es seguro, en los inmunode-
das en menos de 24 horas) y que no se encuentran
primidos o en pacientes con mucosa intestinal no
recibiendo laxantes.
intacta en los que puede haber translocación no lo
Concuerdan con la realización de un test de biología recomendaríamos.
molecular único si se sigue una premisa sistemati-
En nuestro medio pensamos que esto se puede
zada de la definición de diarrea o la confección de
traducir en las siguientes recomendaciones:
un algoritmo diagnóstico para evitar falsos positivos
si no se es tan estricto al momento de la sospecha • intentar realizar tratamientos antimicrobianos se-
diagnóstica. En nuestro país parecería seguir siendo guros, con espectro reducido y por tiempos limi-
necesario un algoritmo de dos pasos ya sea se utilice tados.
test para detección de antígeno glutamatodeshidro-
genasa o un test de amplificación de ácidos nuclei- • suspender tratamientos antimicrobianos de ser
cos-NAAT como primer paso, debiéndose emplear posible en pacientes con ICD
como segundo paso un test de detección de toxinas.
• testar sólo pacientes que cumplan con los crite-
En cuanto a la estratificación ambas guías clasifi- rios de sospecha que tengan diarrea
can a los pacientes en no graves (leve a moderada)
• mantener un algoritmo de dos pasos al menos
versus grave (y no complicada) versus fulminante
(grave y complicada) y sugieren el uso de scores de • estratificar siempre al episodio de ICD en vistas al
gravedad que aún se encuentran en proceso de va- tratamiento a ofrecer
lidación (como el ATLAS). A priori en ambas guías
sólo parece considerarse la leucocitosis y el valor de • en ICD leve a moderada en paciente no inmuno-
creatininemia para discernir entre grave y no grave. deprimido o que no está expuesto a otro trata-
A nuestro juicio estos parámetros deben ser com- miento antimicrobiano concomitante o que se
plementarios más que los únicos a tener en cuenta puede suspender y no será necesario reiniciarlo,
sumado a la presentación clínica (dolor abdominal, o de origen comunitario, parece seguro utilizar
tasa de deposiciones, elementos sugestivos de dis- en un primer episodio metronidazol por 10 días,
función orgánica, etc). e incluso prolongarlo por 14 días. Si a los 7 días de
tratamiento el paciente no mejora considerar el
En lo referente al tratamiento la principal media switch a vancomicina enteral.
siempre es suspender de ser posible los antimicro-
bianos que recibía el paciente. • en ICD grave o grave y complicada no habría en
principio cambios en las recomendaciones actua-
Dentro del tratamiento antimicrobiano para la ICD les.
el principal cambio y en esto coinciden ambas guías,
es que se retira el metronidazol como fármaco de Creemos que la oportunidad que tienen los equipos
primera línea en monoterapia en los casos no gra- PROA de actuar en la prevención de esta infección
ves. Lo que se sustenta en una menor tasa de cu- es de extrema importancia, como lo refieren ambas
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Infección por Clostridium difficile (ICD). Cátedra de Enfermedades infecciosas, Setiembre 2018.
guías, en el entendido de guiar la prescripción se- bianos de menor espectro y con la menor duración
gura, con la menor exposición posibles a antimicro- posible.