ETIOLOGÍA DEL ALZHEIMER

PLACAS DE AMIELOIDE

La proteína precursora del amieloide es una glucoproteína transmembrana, codificada por el

gen APP (cromosoma 21). La proteína, tras la síntesis, se glucosila, fosforila y se ancla a la
membrana:

La proteína anclada a la membrana sufre dos tipos de cortes proteolíticos causados por
enzimas:

1. Proteólisis no amiloidogénica
- No está relacionada con las placas amieloides.
- Causadas por la α- y γ- secretasas (producen péptidos α-APP y P3
2. Proteólisis amiloidogénica
- Relacionada con las placas amieloides
- Causadas por β- y γ- secretasas (péptidos β-APP y Aβ)
- 90% forma de 40 aas, 10% 42 aas
 -

Las formas de la enfermedad de Alzheimer se relacionan con un incremento de la proporción

Aβ-42/Aβ-40. El Aβ-42 es más hidrofóbico que el Aβ-40 y tiende a oligomerizar (hoja β plegada
o lámina β, generando las placas seniles). Esto provoca:

- Toxicidad: las placas y fibrillas que se forman son neurotóxicas

- Péptidos Aβ pueden depositarse sobre las paredes de los vasos y provocar
hemorragias intracerebrales
- Activan el sistema complemento: estimulan estrés oxidativo (aumento de radicales
libres y productor de peróxido de hidrógeno)

Por lo tanto la enfermedad es producida, según la hipótesis actual, con la alteración del
procesamiento de la proteína APP y las placas amieloides (que puede ocurrir años antes de la
aparición de los síntomas). Esta alteración puede producirse por:

- Mutaciones en el gen APP -> mutaciones en la zona de la proteína donde actúan β-

y γ- secretasas. Incremento proporción Aβ-42/Aβ-40
- Mutaciones en los genes PSEN1 Y PSEN2 que codifican las presenilinas 1 y 2
(proteínas del complejo enzimático de la γ-secretasa). Aumento actividad γ-
secretasa. Incremento proporción Aβ-42/Aβ-40
o Presenilina 1: colabora en la inhibición de glucógeno sintasa cinasa 3,
afectando a la fosforilación de la proteína tau (formación de ovillos
neurofibrilares)
- Alteraciones en el metabolismo de los esfingolípidos. Unión de gangliósidos a los
péptidos Aβ favorece su agregación. Se han observado mayores niveles de
ceramida en enfermos de Alzheimer y descenso de niveles de sulfátidos.
- Alteraciones en la endocitosis y el tráfico intracelular de la proteína APP. La α-
secretasa se expresa en la superficia celular, por lo que si la proteína APP no es
captada por endocitosis es más probable que sufra proteólisis no amiloidogénica.
 Algunas proteínas como la SORL1 regulan su direccionamiento intracelular,
protegiéndola de la actividad β-secretasa. Una menor expresión de SORL1 está
relacionado con la enfermedad.
- Accidentes cerebrovasculares, causantes de menor perfusión e hipoxia pueden
contribuir a desarrollar la enfermedad. Determinados estudios en ratas sugieren
que la hipoxia favorece la actuación de las enzimas β- y γ- secretasas.