Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F.

(anno accademico 2012-13)

Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di

Farmacologia e Farmacoterapia.
Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare
questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di
Farmacologia e Farmacoterapia.
Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva
scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile
preparazione della materia.
Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre
reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia.
Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma
anche se non compresi nel materiale didattico.
Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico
(presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.

Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
 FARMACI ANTINFIAMMATORI NON-STEROIDEI
(FANS)
Gruppo eterogeneo di farmaci comunemente utilizzati per controllare i
sintomi tipici dell’infiammazione
¾ ANTIPIRETICI

¾ ANALGESICI
¾ ANTINFIAMMATORI
MECCANISMO D’ AZIONE COMUNE

INIBIZIONE DELL’ENZIMA CICLOSSIGENASI (COX) E DELLA

CONSEGUENTE PRODUZIONE DI EICOSANOIDI

EFFETTI TERAPEUTICI EFFETTI COLLATERALI

INTENSA RICERCA
9 Nuovi farmaci più sicuri
9 Nuove applicazioni terapeutiche
 PROSTAGLANDINE E AUTOCOIDI CORRELATI

EICOSANOIDI: derivati da Acidi Grassi Insaturi a 20 atomi di C

ACIDO ARACHIDONICO
Esterificato nei fosfolipidi di membrana

9 Vengono prodotti in seguito a vari stimoli (ormoni, autocoidi, citochine etc)

9 Agiscono da Ormoni Locali (AUTOCOIDI) a livello dei tessuti in prossimità
del sito di sintesi
9 Svolgono molteplici azioni biologiche:
-Tono muscoli lisci
-Secrezione acida gastrica
-Emostasi
9 sono coinvolti in processi patologici:
INFIAMMAZIONE
 BIOSINTESI INIBIZIONE
a LIPOCORTINA

Endoperossidazione

INATTIVO

a) Ormoni e autocoidi via G protein:

o
PLA2 o PLC Ca2+ AA liberato dal digliceride ad
opera di lipasi
ATTIVAZIONE

Idrolisi legame esterico dei fosfolipidi di membrana

 RECETTORI PROSTAGLANDINE

SOTTOTIPO DEI AGGREGAZIONE TONO DEI AGONISTA SECONDO

RECETTORI PG PIASTRINICA MUSCOLI LISCI NATURALE MESSAGGERO

DP GS - PGD2 AMPC( )

EP1 + PGE ,PGF2α IP3/ DAG/Ca2+ POTENZA RELATIVA

EP2 GI +/- - PGE AMPC( ) DP: D2>E2, F2αI2,TXA2
EP3 + PGE AMPC( / )
EP: E2>I2≥F2α>D2
FP +
IP3/ DAG/Ca2+
PGF2α
FP:F2α>D2>E2>I2
IP GS - - PGI2 (PGE) AMPC( )

TP NONPIASTRINICO + TXA2, PGH2 IP3/ DAG/Ca2+ IP:I2>D2,E2,F2α,TXA2

TP PIASTRINICO GQ + (PGD2, PGF2α)
TXA2, PGH2 IP3/ DAG/Ca 2+

TAB.26.1 Diversità dei recettori delle PG coinvolti nell’aggregazione

piastrinica e nel tono dei muscoli lisci

Molti tipi di cellule possiedono diversi sottotipi recettoriali

! DIVERSE RISPOSTE BIOLOGICHE

PGE1 basse concentrazioni Riassorbimento H20(Gi)

PGE1 alte concentrazioni Riassorbimento H20(Gs)

 ATTIVITA’ BIOLOGICHE DEI PRODOTTI DELLA CICLOSSIGENASI

EICOSANOIDE RECETTORE TESSUTI AZIONI BIOLOGICHE

Modulazione tono muscolatura liscia Riduzione

EP:EP1 secrezione acida
EP2 Monociti, Rene, Riduzione liberazione neurotrasmettitori
PGE2 Stomaco, Utero,
EP3 Abbassamento soglia dolore
Ipotalamo
EP4 Aumento diuresi e natriuresi
Ipertermia

Utero, Vasi, Aumento tono muscolatura liscia

PGF2α FP
Bronchi Luteolisi

Vasodilatazione
Vasi, Corticale Inibizione Aggregazione piastrinica
PGI2 IP
Renale, Stomaco Secrezione muco gastrico
Aumento flusso ematico renale e filtrazione glomerulare
Broncocostrizione
Vasi, Piastrine, Vasodilatazione
PGD2 DP
Cervello, Bronchi Inibizione aggregazione piastrinica
Regolazione del sonno
Aggregazione piastrinica
Piastrine, Vasi, Vasocostrizione,
TXA2 TP Polmone,
Corticale Renale Broncocostrizione
Riduzione flusso ematico renale e filtrazione glomerulare
 INFIAMMAZIONE
Risposta dell’organismo a:
9Agenti infettivi
9Reazioni Antigene-Anticorpo
9Stimoli Nocivi (termici, fisici, chimici, meccanici)
9Ischemia-Riperfusione
ERITEMA
EDEMA
FASE ACUTA: vasodilatazione IPERALGESIA
FEBBRE
FASE RITARDATA SUB-ACUTA:
-Migrazione di leucociti e macrofagi nel sito di infiammazione
-Liberazione di pirogeni

FASE CRONICA:
-Processi proliferativi con degenerazione tissutale
-Fibrosi
 Istamina Stimoli fisici
Bradichinina Stress ossidativo Ca 2+-PKC
Vasopressina (O3,NO2)
Ang II
Leucotrieni
Interleuchina I

+ + +

FOSFOLIPASI A2 FOSFOLIPASI C FOSFOLIPASI D

ACIDO ARACHIDONICO

COX1e/o2 LO P-450Epossigenasi Radicali Liberi

Prostaglandine Leucotrieni Altri Isoprostani

eTrombossani epossiecosanoidi
MASTOCITI CELLULE EPITELIALI
LEUCOCITI FIBROBLASTI
MACROFAGI CELLULE MUSCOLARI LISCIE
LINFOCITI T CELLULE ENDOTELIALI

Produzione dei Mediatori della Risposta Infiammatoria

ISTAMINA
SEROTONINA
BRADICHININA E CALLIDINA

DERIVATI DEL METABOLISMO LIPIDICO

PROSTAGLANDINE
LEUCOTRIENI
PAF

CITOCHINE (IL, TNF,etc.):

Promuovono la risposta immunitaria umorale
e cellulo-mediata sostenendo l’infiammazione
 EFFETTI PRO-INFIAMMATORI DELLE PROSTAGLANDINE

ERITEMA ED EDEMA
VASODILATAZIONE PGE2 e PGI2
AUMENTO
PERMEABILITA’ PGI2
VASALE
DOLORE
SENSIBILIZZAZIONE NOCICETTORI
A STIMOLI MECCANICI E CHIMICI PGE2
(ISTAMINA,BRADICHININA SOSTANZA P)

INFEZIONI
DANNO TISSUTALE
INFIAMMAZIONE LIBERAZIONE DI PIROGENI
RIGETTO
TUMORI
PRODUZIONE DI CITOCHINE
(IL-1β, IL-6, TNF-α ect)
Area preottica ipotalamo

PRODUZIONE DI PGE2

IPERTERMIA
 Ruolo delle PG nella mediazione del dolore
Insulto
Ca 2+
meccanico/termico/chimico
K+
BRADICHININA ISTAMINA

PLC PLA
2
ACIDO 5-HT
ARACHIDONICO
Cellula COX-1/COX-2 FANS
danneggiata COMPOSTI
INTERMEDI

PGD2 PGE2 PGF2α PGI2 TXA2

PGE2 PGI2
EP3
EP2/ IP
EP4
?
EP1

Neurone PLC AC
sensoriale Rilascio di
DAG neuropeptidi
Ins(1,4,5)P3 cAMP ATP
K+
PKC PKA
-- + +
+
Ca2+
IK/IAHP Na+ /Ca2+ ICa
Na+ TTXR
TiPS-April1998(vol.19)
 AUTO-AMPLIFICAZIONE DELLO STIMOLO INFIAMMATORIO
Segnali infiammatori

Citochine proinfiammatorie Attivazione PKC Stress Ossidativo

Virus
TNF-α,IL-1β (PAF, ET-1, ect) O3, NO2, O2-

IkB Kinase

IkB
Amplifying
NF-kB
loop
NUCLEO

TNF-α,IL-1β Induzione di geni

proinfiammatori
Sintesi proteine
infiammatorie

Citochine Chemochine Enzimi Molecole di adesione Recettori IL-2r

TNF-α,IL-1β IL-8 iNOS ICAM-1
IL-6, GM-CSF RANTES, MIP-1α COX-2 VCAM-1
(IL-4, IL-5) Eotaxin cPLA2 E-selectina
5-LO
 CLASSIFICAZIONE DEI FANS

Aspirina
Derivati dell’ACIDO SALICILICO Diflusinal
Sulfasalazina

Derivati dell’ACIDO PARA-AMINO FENOLO Paracetamolo

Indometacina
ACIDO INDOLO E INDENE ACETICO
Sulindac
Etodolac
Diclofenac
ACIDO ETERO-ARIL- ACETICI
ketorolac
Ibuprofene
ACIDO ARIL- PROPIONICI
Naproxene
Ketoprofene
ACIDI ANTRANILICI Meclofenamico

Piroxicam
ACIDO ENOLICI Tenoxicam
Fenilbutazone

ALCANONI Nabumetone

SULFONAMIDI Nimesulide

INIBITORI COX
 Classificazione FANS
Derivati acidi salicilico

COONa COOH
NH

OH OH
N
Salcilato di sodio Salcilato di imidazolo Ac. acetilsalicilico
Derivati fenilacetici Derivati indolacetici

diclofenac indometacina etodolac

o o
CH3 Derivati pirrolacetici CH3

N N
HOOCH2C Cl HOOCH2C Cl
R
tolmetina R=CH3 zomepirac

Derivati acido propionico

ibuprofene naproxene
 Derivati acido fenamico Derivati acido fenamico
CH3
COOH N N
COOH
CH3 N CF3 N
H
H O O
(CH2) CH3

ac. mefenamico ac. flufenamico fenilbutazone

Derivati oxicamici

piroxicam tenoxicam

Derivati non acidi

nabumetone
nimesulide
 STORIA DEI FANS

1700 Corteccia del salice per la cura delle febbri malariche

1829 Isolamento del glicoside salicina
1875 Salicilato di sodio usato nella febbre reumatica e come antipiretico
1898 Hoffman della Bayer sintetizza l’acido acetilsalicilico
1899 Introdotto nella pratica medica con il nome di Aspirina
1964 Indometacina
1971 Viene scoperto che l’effetto antinfiammatorio è dovuto all’inibizione della
ciclossigenasi e quindi alla sintesi della PG
1973 Acidi propionici sintetizzati nel tentativo di ridurre gli effetti collaterali
(ibuprofene e naprossene)
1979 Piroxicam a lunga durata d’azione
1988 Clonato l’enzima ciclossigenasi
1991 Identificata e clonata un’altra isoforma di cicloossigenasi chiamata COX-2
 EFFETTI COLLATERALI DEI FANS:
CORRELAZIONE CON L’INIBIZIONE DELLA SINTESI DELLE PG

SISTEMA EFFETTI CAUSE

INTERESSATO
Inibizione di PGE2 con aumento della
Gastrointestinale Gastrite erosiva secrezione acida
Ulcera peptica Riduzione della produzione di muco ed
alterazione del microcircolo

Piastrinico Aumento del tempo di sanguinamento Inibizione del TXA2 piastrinico

emorragie gastrointestinali

Ritenzione idrico-salina, Inibizione della PG che regolano:

oliguria,anuria.iperazotemia Rischio di
Renale ipertensione e scompenso renale
particolarmente pericoloso in pazienti
anziani o con funzione renale già
compromessa
Broncospasmo orticaria rinete
Allergico poliposi nasale
flusso ematico
filtrazione glomerulare
escrezione di acqua e sodio
secrezione di renina
Azione di farmaci diuretici
Inibizione COX favorisce la via della
lipossigenasi e la sintesi di leucotrieni

Uterino Ritardo nel travaglio Perdita dell’effetto contrattile delle PG

SCARSA SELETTIVITA’ COX1-COX2

1991: IDENTIFICAZIONE DI UNA ISOFORMA INDUCIBILE
DI CICLOSSIGENSI

COX-2

Base razionale per separare gli effetti terapeutici

da quelli collaterali
 COX-1

Enzima costitutivo presente in quasi tutte le cellule ed i tessuti

ATTIVAZIONE COX-1 PRODUZIONE DI PG

FISIOLOGICHE

INIBIZIONE COX-1 EFFETTI COLLATERALI FANS

COX-3 (variante della COX-1) :

espressa in alcuni tessuti quali il cervello.
Responsabile effetto analgesico (paracetamolo) ???
 COX-2
Omologia del 60%
ENZIMA INDUCIBILE IN: Fibroblasti, Mastociti, Macrofagi, Cellule Epiteliali, Neuroni

Citochine
(IL-1, TNF ect)
Fattori di
trascrizione Trascrizione del gene
+ + della COX-2
(NFKB)

INDUZIONE COX-2 PRODUZIONE DI PG

PROINFIAMMATORIE

INIBIZIONE COX-2 EFFETTO TERAPEUTICO FANS

 STRUTTURA COX DETERMINATA CON
CRISTALLOGRAFIA

Arg 120: interagisce con gruppo COOH

dell’acido arachidonico e dei classici
FANS
Tyr 385: restringe accesso al sito attivo

Nella COX-2 una Val, al posto dell’ Ile523 della COX-1, permette l’accesso ad
una tasca idrofoba del gruppo sulfonamidico dei FANS COX-2 selettivi
 INIBITORI COX-2 SELETTIVI

N-ARILSULFONAMIDI

Nimesulide

1-2 DIARILETEROCICLICI

Celecoxib
(Celebrex) Rofecoxib (Vioxx)
N.B: RITIRATO DAL COMMERCIO NEL 2004

La selettività è impartita dal gruppo sulfonamidico che permette a questi

composti di legarsi ad una tasca idrofoba della COX-2 non accessibile nella
COX-1
 INIBITORI COX-2 SELETTIVI
OBIETTIVO

Mantenere effetti terapeutici…

• Anti-infiammatori
• Analgesici
• Antipiretici

…senza effetti collaterali

 ENTUSIASMO DA LIMITARE

• Espressione COX-1 nei tessuti infiammati

• Cox-2 è costitutiva in alcuni tessuti( cervello, testicoli, prostata, rene e vasi)

Durante il travaglio
A livello G.I. sotto stress ulcerogeni come meccanismo
compensatorio

• Alcuni COX-2 selettivi hanno azione antinfiammatoria a dosi elevate (alle

quali inibiscono anche la COX-1)

• Topi KO per COX-2 mostrano processi infiammatori mentre topi KO per

COX-1 no

• PG prodotte da COX-1 contribuiscono all’infiammazione

 INIBITORI COX-2 SELETTIVI : reale vantaggio?

COX2 costitutiva in alcuni tessuti e/o indotta durante processi fisiologici

Nature Review Drug Discov. 2006

 INIBITORI COX-2 SELETTIVI :reale vantaggio?

Aumento rischio patologie

trombotiche

Nature Review Drug Discov. 2006

 La valutazione “in vitro” di un inibitore COX-1 e/o COX-2 È DIFFICILE
9Variabilità dell’attività enzimatica nelle varie condizioni sperimentali
9Complesso e diverso meccanismo con cui si verifica l’inibizione
Inibizione dell’enzima
COX

COMPETITIVA ALLOSTERICA IRREVERSIBILE

a) Competizione con l’acido a) Iniziale inibizione competitiva a) Inibizione irreversibile

arachidonico per il sito attivo
dell’enzima
b) Durata dell’effetto farmacologico
correlata alla farmacocinetica
Ibuprofene
Acetaminofene
Mefenamato
Nimesulide-like (COX-1)
seguita da un lento
cambiamento conformazionale
dell’enzima
b) Durata dell’effetto correlata
alla farmacocinetica
Flurbiprofene
Meclofenamato
Indometacina
Nimesulide-like (COX-2)
dell’enzima per acetilazione della
serina 529, con impossibilità
dell’acido arachidonico di
accedere al sito attivo
b) Durata dell’effetto
farmacologico dipendente dalla
capacità delle cellule di
sintetizzare nuovo enzima
Acido acetilsalicilico

Necessità di confrontare i dati ottenuti in vitro con la potenza e gli effetti collaterali in vivo
 SELETTIVITA’
La valutazione della selettività dei FANS attualmente in uso verso le COX può essere solo
indicativa. I valori riportati sono basati sulla misurazione dell’IC50(µm)

Fig. 16.01 tratta

da”Farmacologia”
Rang

50% COX-2
COX-1

Flurbiprofene Fenoprofene Aspirina Diclofenac Celebrex

ketoprofene Piroxicam Ibuprofene Etodolac Vioxx
Sulindac Indometacina Meloxicam SC-58125
Ketorolac Nabumetone NS-398
Naprossene Nimesulide
Tenoxicam 6-MNA
Tolmentina
 SALICILATI

Aspirina:
agente antinfiammatorio,
analgesico, antipiretico
più usato al mondo

Deve la sua azione non solo all’acido

salicilico, ma anche alla sua capacità di
acetilare le proteine ( ad es. COX)

Fig.27.1 Formule di struttura dei silicati

tratta dal Goodman
 ACIDO ACETIL SALICILICO
FARMACO UNICO PER INIBIZIONE IRREVERSIBILE DELL’ENZIMA COX-1 E COX-2

Fig. 7.5B e C– Meccanismo di azione dell’aspirina (acido acetilsalicilico). Tratta dal testo “Farmacologia” F, Rossi V. Rossi
 ACIDO ACETIL SALICILICO
Utilizzato in ampio intervallo di concentrazioni

100 mg/die AZIONE ANTIAGGREGANTE

(Cardioaspirin100)
Prevenzione e la profilassi della trombosi coronarica, dell’ictus
cerebrale, ect…

0.3-1g/die AZIONE ANTIPIRETICA-ANALGESICA

2-6g/die AZIONE ANTINFIAMMATORIA

Trattamento sintomatico di Artrite reumatoide, Osteoartrite, Artrosi

 Effetti cardiovascolari dell’acido acetil salicilico
L’attivazione piastrinica stimola la COX-1 con produzione di TXA2

Aggregazione piastrinica

L’aspirina acetila irreversibilmente la COX-1 delle piastrine già nel sangue portale.
Tale inibizione dura per il tempo di sopravvivenza della piastrina stessa
(8-10 giorni)

Le piastrine non sono in grado di sintetizzare nuova COX-1

Nelle cellule endoteliali che producono prostaciclina ad azione antiaggregante e

vasorilassante, l’azione è più blanda per la rapida sintesi di nuovo enzima COX-1

Inibizione selettiva del TXA2 piastrinico senza

alterazione della funzione endoteliale
PARALISI RESPIRATORIA

ACIDOSI
METABOLICA

SNC

DISACCOPIAMENTO
FOSFORILAZIONE
OSSIDATIVA
 NITRO-ASPIRINA
NCX401
6
Rilascia per attivazione metabolica
NO gastroprotettivo e coinvolto in
reazioni infiammatorie

Vantaggi NO-Aspirina: ASA NCX4215

Attività antinfiammatoria
analgesica
antitromotica
Buona tollerabilità G.I.
 ALTRI USI DEI SALICILATI

Trattamento della retto-colite ulcerosa e Morbo di Crohn

MESALAMINA
OLSALAZINA
MESALAZINA
SULFASALAZINA

Poco assorbiti dal tratto gastro-intestinale, raggiungono concentrazioni

terapeutiche o vengono attivati nel colon
 DERIVATI PARA-AMINO FENOLICI

Paracetamolo

PARACETAMOLO: ANALGESICO E ANTIPIRETICO (effetti centrali)

Æ inibizione COX-3 SNC (?!?)

NO ANTINFIAMMATORIO: no inibizione COX in presenza di perossidi

 Assorbito per os
Metabolismo epatico

Coniugazione
N-idrossilazione cit P450

N-acetil-benzochinomina

SH-glutatione

Deplezione glutatione

Fig.27.3 Correlazione dei livelli plasmatici di

paracetamolo e tempo dopo la sua ingestione SH proteine epatiche
con tossicità epatica
 METABOLISMO DEL PARACETAMOLO

HNCOCH3 HNCOCH3 HNCOCH3

SOLFATO OH GLUCORONIDE

PARACETAMOLO
Macromolecole
Cellulari Nucleofile
NCOCH3

GLUTATIONE

DOSI TERAPEUTICHE O
DOSI TOSSICHE
Intermedio tossico
HNCOCH3
HNCOCH3

MACROMOLECOLE
CELLULARI
GLUTATIONE OH
OH

ACIDO MERCAPTURICO
(NON TOSSICO) MORTE CELLULARE
 DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO

FIG.27.4 Formule di struttura dei derivati dell’acido propionico con attività antinfiammatoria

ANTINFIAMMATORI
ANALGESICI
ANTIPIRETICI

Stessi effetti colleterali degli altri FANS ma sono meglio tollerati

NAPROXENE 20 VOLTE PIU’ POTENTE DELL’ASPIRINA
 PRINCIPIO ATTIVO FORMULAZIONI DOSE ANTINFIAMMATORIA USUALE

IBUPROFENE Compresse 400mg, 3-4 volte al giorno

NAPROXENE Compresse; Sospensione 250-500 mg, 2 volte al giorno
NAPROXENE SODICO Compresse 275-550 mg, 2 volte al giorno
FENOPROFENE Compresse; Capsule 300-600 mg, 3-4 volte al giorno
KETOPROFENE Capsule 150-300mg, 3-4 volte al giorno
FLURBIPROFENE Compresse 50-75mg, 2-4 volte al giorno
OXAPROZINA Compresse 600-1200mg, 1volta al giorno

Tab. 27.3 Derivati dell’acido propionico: formulazioni disponibili e posologia consigliata per la terapia
antinfiammatoria
EFFETTI COLLATERALI:
G.I, SNC, ematopoietici
presenti ma meno severi rispetto agli altri FANS

IBUPROFENE INIBIZIONE REVERSIBILE

FLURBIPROFENE INIBIZIONE TEMPO-DIPENDENTE

 DERIVATI ACIDO ETERO ARIL ACETICO
o
o
CH3

N C N

HOOCH2C Cl

TOLMENTINA KETOROLAC
DICLOFENAC

DICLOFENAC
ANALGESICO, ANTIPIRETICO E ANTINFIAMMATORIO
Più potente di indometacina e altri
Si accumula nel liquido sinoviale
Durata>t1/2
ARTRITE REUMATOIDE
OSTEOARTROSI 100-200mg/die
SPONDILITE ANCHILOSANTE

ANALGESICO (dolore post-operatorio, dismenorrea ect)

EFFETTI TOSSICI
G.I, epatopatia, ritenzione liquidi
 KETOROLAC

Potente analgesico con poca attività antinfiammatoria

Usato per via parenterale dolore post-operatorio, dolore cronico
Elevata incidenza di effetti collaterali

TOLMETINA

ANALGESICO
ANTIPIRETICO Leggermente più tollerato di
ANTINFIAMMATORIO aspirina e indometacina
 ACIDI INDOLO E INDENE ACETICO

CH3SO

CH3

CH2COOH

F
INDOMETACINA
SULINDAC

ETODOLAC
 INDOMETACINA
POTENTE ANTINFIAMMATORIO
COX motilità leucociti polimorfonucleati

ANALGESICO E ANTINFIAMMATORIO INIBIZIONE COX TEMPO-DIPENDENTE

ARTRITE REUMATOIDE •Agente Tocolitico

OSTEOARTROSI •Per ridurre pervietà dotto arterioso
SPONDILITE ANCHILOSANTE neonato

Effetti tossici
Si verificano nel 35-50% dei pazienti
G.I: ulcerazioni e sanguinamento
SNC: cefalea frontale, capogiri, vertigini, confusione
EMETOPOIESI: neutropenia, trombocitopenia
IPERSENSIBILITÀ
 SULINDAC

Profarmaco del metabolita attivo relativo solfuro

500 volte più attivo COX

Minore tossicità G.I: la mucosa gastrica non è esposta al metabolita attivo

Minore tossicità renale: viene formato il sulfossido a livello renale
Minore tossicità al livello del SNC: effetti simili all’indometacina, solo più
lievi

ARTRITE REUMATOIDE

OSTEOARTROSI

SPONDILITE ANCHILOSANTE
 ETODOLAC

Antinfiammatorio e Analgesico con ARTRITE REUMATOIDE

minori effetti GI
OSTEOARTROSI
Maggiore selettività per la COX-2
SPONDILITE ANCHILOSANTE

Potente antinfiammatorio (pari ai più potenti ulcerogeneci come

iondometacina, naprossene, piroxicam) con tossicità G.I bassa ( 0.3-0.4%)
Inibitore della formazione di bradichinina Potente Analgesico

Effetti al livello del SNC

 FENAMATI DERIVATI ANTRANILICI

Cl
CH3 COOH COONa
COOH CF3 N CH3 N
CH3 N H H
H
Cl

AC. MEFENAMICO AC. FLUFENAMICO MECLOFENAMATO

SODICO

NON HANNO ALCUN VANTAGGIO RISPETTO AGLI ALTRI FANS!

INIBIZIONE COX REVERSIBILE
ANALGESICI (DISMENORREA)
OSTEOARTROSI
ARTRITE REUMATOIDE
 ACIDI ENOLICI: PIRAZOLONICI E OXICAMI

O N
N

O
CH3CH2CH2CH2

TENOXICAM PIROXICAM MELOXICAM FENILBUTAZONE

PIRAZOLONICI
FENILBUTAZONE: Efficace, ma tossico come agente antinfiammatorio
•Agranulocitosi
•G.I
METAMIZOLO (dipiridone): Analgesico e antipiretico (COX3?).
Agranulocitosi e ipotensione (apertore KATP)
SULFINPIRAZONE: usato nella gotta (uricosurico)
 OXICAMI

ANALGESICI
ANTIPIRETICI MEGLIO TOLLERATI
ANTINFIAMMATORI

PIROXICAM
Trattamento a lungo termine artrite reumatoide e osteoartrite
Lunga emivita: 1 sola dose giornaliera 20mg
Dismenorrea, gotta, dolore post-operatorio

MELOXICAM
INIBITORE SELETTIVO COX-2
Minori effetti GI e renali
7.5 mg/die OSTEOARTROSI
 NUOVI FANS

NABUMETONE
Profarmaco acido scarsamente assorbito a livello gastrico ( si evita il fenomeno dell’ion-
trapping nella mucosa gastrica).
Il metabolita attivo (acido 6-metossi-2-naftilacetico) inibisce preferenzialmente la COX-2
Efficace ad alte dosi (1000-1500mg/die)
Trattamenti cronici con Nabumetone sull’uomo indicano tossicità G.I. molto bassa
(0.5%)

NIMESULIDE
50 volte più potente su COX-2, riduce la funzione leucocitaria. Blocca metalloproteinasi
dei condrociti articolari
Effetti collaterali G:I nel 5-10% dei pazienti

MORNIFLUMATO
Antipiretico COX-2 selettivo

N.B.: Gli inibitori COX-2 selettivi non sono ANTITROMBOTICI

 COXIB
INIBITORI SELETTIVI COX-2

/Arofexx, Coxxil, Vioxx)

(Celebrex)

1a generazione

2a generazione

Fig. 7.3. – Struttura chimica degli inibitori selettivi della COX-2 (coxib).
 Fig. 7.4. – Selettività biochimica verso la
COX-1 piastrinica e la COX-2
monocitaria di inibitori delle COX
valutata in vitro utilizzando il modello del
sangue intero.

VANTAGGI:
effetti antidolorifici e antinfiammatori
Migliore tollerabilità G.I. ed ematica (confermata in alcuni trials clinici)
Elevate potenzialità terapeutiche: tumori ed Alzheimer
EFFETI COLLATERALI:
Elevato rischio edema, ipertensione e complicanze coronariche (> con rofecoxib):
presenza COX-2 nefrone (ansa di Henle) e alterazione equilibrio emostatico
 AZIONE ANALGESICA-ANTIPIRETICA

CRITERI DI SCELTA DI UN FANS

¾ MINORE O ASSENTE ATTIVITA’ ANTINFIAMMATORIA

¾ MINORE TOSSICITA’

¾ SEDE D’AZIONE ( A LIVELLO CENTRALE)

¾ DOSE:

BASSE DOSI EFFETTI ANALGESICI

ALTE DOSI EFFETTI ANTINFIAMMATORI

 Trattamento della febbre e del dolore lieve-moderato

Cefalea, Mialgia, Nevralgia, Mal di denti, Dismenorrea, Dolore post-operatorio

ACIDO ACETIL SALICILICO 0.3-0.6 g

PARACETAMOLO:

¾ PRIVO DI EFFETTI ANTINFIAMMATORI NO INIBIZIONE COX IN PRESENZA DI

PEROSSIDI
¾AZIONE ANALGESICA SPINALE E SOVRASPINALE
¾SCARSI EFFETTI GI
¾FARMACO DI PRIMA SCELTA COME ANALGESICO-ANTIPIRETICO IN BAMBINI, AZIANI E
GASTRITICI
N.B: EPATOTOSSICITÀ DA ALTI DOSAGGI!

IBUPROFENE 200mg
PIU’ POTENTI E MEGLIO
KETOPROFENE 5Omg TOLLERATI RISPETTO
ALL’ASPIRINA
NAPROSSENE 250mg
 TRATTAMENTO DOLORE INTENSO E/O CRONICO

KETOROLAC 30mg (i.m ed e.v):

¾ MODESTA ATTIVITÀ ANTINFIAMMATORIA

¾ EFFICACIA ANALGESICA UGUALE O SUPERIORE AGLI OPPIOIDI

PARACETAMOLO+CODEINA
 FANS E MALATTIE OSTEOARTICOLARI CRONICHE

ARTRITE REUMATOIDE
SPONDILITE ANCHILOSANTE
OSTEOARTRITE
ARTROSI
AFFEZIONI MUSCOLO SCHELETRICHE

TERAPIA SINTOMATICA

I FANS controllano efficacemente la flogosi ed il dolore e

migliorano la funzione articolare e la mobilità
Possono ritardare la progressione della patologia grazie a
proprietà ancillari
 Tab. III: PROCESSI INFLUENZATI DAI FANS
Produzione di PG
Biosintesi Leucotrieni
Generazione di anioni perossidi
Liberazione enzimi lisosomiali
Adesione e aggregazione dei neutrofili
Fosforilazione ossidativa
Captazione di arachidonati
Funzione linfocitaria
Produzione del fattore reumatoide
Metabolismo della cartilagine
Attività enzimatiche(NADPH-OSSIDASI, FOSFOLIPASI C)

Gli effetti collaterali, soprattutto quelli a carico del sistema GI e quelli a livello renale
diventano il criterio principale per la scelta del farmaco
N.B.:
RISPOSTA INDIVIDUALE AL FARMACO SIA PER EFFETTI TERAPEUTICI CHE
COLLATERALI
NECESSITA’ DI TERAPIE INDIVIDUALIZZATE!
 Linfocita Fattori
B reumatoidi
(+)
Linfocita Formazione di
T-helper complessi immuni

chemiotassi

(-) PMN monociti

Linfocita PGE2
T- suppressor (-)
(-)
FANS
 PRINCIPALI FANS UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DELLE AFFEZIONI
MUSCOLO-SCHELETRICHE
NOTE E
FARMACO NOME PREPARAZIONI E EFFICACIA/ CARATERISTICHE
COMMERCIALE FASCIA SSN TOSSICITA’ ANCILLARI

SALICILATI ELEVATA
* TOSSICITà GI
Inibisce la
INDOLI
migrazione dei
Indoxen Cps25-50 mg(A66) ** leucociti PMN nella
INDOMETACINA sede
Liometacen Sup 50-100mg(C) dell’infiammazione
metacen °i.m(A) Farmaco elettivo per
spondilite
anchilosante
Ridotta tossicità GI e
Algocetil Cps 100-200 renale perché è un
SULINDAC lyndak mg(A66) *** profarmaco:
assorbito ed
esecreto come
sulfossido inattivo
FENAMATI

ACIDO lysalgo Cps250mg (A66) ** Elevata tossicità GI

MEFENAMICO
ACIDO Lenidolor Cps100mg
MECLOFENAMICO Mrclodol Sup200mg * Elevata tossicità GI
movens (c)
 NOTE E
FARMACO NOME PREPARAZIONI E EFFICACIA/ CARATERISTICHE
COMMERCIALE FASCIA SSN TOSSICITA’ ANCILLARI
Acido feniacetico Voltaren Cps 50-110mg
Dicloreum (A66) Riduce la
DICLOFENAC Dealgic Sup ** formazione di
deflamat Fiale i.m (A) leucotrieni

Inibisce la
Acidi arilpropiuonici
Brufen Fiele i.m 400mg(A) aggregazione di
IBUPROFENE
brufort Os 600mg(a66) ** neutrofili
Buona tollerabiltà
GI
Buona tollerabilità
GI
NAPROXENE naprosyn Cpr750mg ** Buon effetto
Bust,500mg (A50) analgesico di
supporto

FENAMATI
Atrosilene Fiale i.m e i.v
KETORPOFENE
Flexen Ca.1000mg (A) * Effetti GI nel 30%
Ketoprofene Cps 100- dei pazienti
Orudis 320mg(A66)
zepelindue Supp.160 mg
 NOTE E
FARMACO NOME PREPARAZIONI E EFFICACIA/ CARATERISTICHE
COMMERCIALE FASCIA SSN TOSSICITA’ ANCILLARI
ocxicami Feldene Fiale 20mg (A)
Zacam Cps. Bust.20mg Lunga emivita:
piroxicam Antiflog (A66) *** unica somm./die
reucam
L’associazione con
β-ciclodestrina
permette
microincapsulazio
Brexin ne, rapido
piroxicam-+β- cicladol *** assorbimento per
ciclodestrina via os, veloce
comparsa
dell’effetto,
riduzione effetti
collaterali GI
Dolmen Fiale i.m e i.v20mg
tenoxicam Rexalgan (A) ** Lunga emivita come
Tilcotil Cps.20mg (A66) il piroxicam
Lunga emivita
meloxicam mobic Cps.7.5 mg *** Maggiore selettività
(A66) e potenza verso
COX-2
 NOTE E
FARMACO NOME PREPARAZIONI E EFFICACIA/ CARATERISTICHE
COMMERCIALE FASCIA SSN TOSSICITA’ ANCILLARI

Ridotta tossicità GI
alcanoni
Artaxan perché profarmaco:
NABUMETONE
nabuser Bust. e cpr 1g *** richiede
ossidazione
metabolica epatica
Aulin Inibisce la funzione
Sulfonamidi
Mesulid dei leucociti PMN e
Fansidol Cps. e bust. la secrezione dei
NIMESULIDE 100mg (A66) mediatori
Laidor ** dell’infiammazione
Ledoren Buona inibizione
Nimesulene COX-2
nimesil Ridotta tossicità GI
Tox epatica

***>**>* ORDINE PREFERENZA BASATA SU POTENZA ANTI-INFIAMMATORIA DEL

FARMACO ED INCIDENZA DI EFFETTI TOSSICI
De Luca ,2000
 ASSOCIAZIONI PER RIDURRE GLI EFFETTI COLLATERALI

Preparati farmaceutici già in associazione

AGONISTA PG
DICLOFENAC+MISOPROSTOL MISOFENAC
ASPIRINA+MgO Forme di Aspirina Tamponata
(ASPIRINA03)
KETOPROFENE+SUCRALFATO KETODOL

CITOPROTETTORE
GASTRICO

Associazioni farmaco-terapeutiche

RANITIDINA (75 mg e 50 mg)

OMEPRAZOLO
SUCRALFATO
 INTERAZIONI FARMACODINAMICHE TRA FANS E
ALTRI FARMACI

FARMACI EFFETTO

Aumento del rischio di

Anticoagulanti
sanguinamento

Riduzione della
Antiipertensivi risposta antipertensiva

Ipoglicemizzanti Ipoglicemia

Riduzione attività
diuretica e natriuretica;
Diuretici
Aggravamento
scompenso cardiaco
Diuretici Iperpotassemia e
risparmiatori di K+ ipercalcemia
 FARMACOCINETICA DEI FANS
Destino dopo Legame proteine
Farmaco Via di somministrazione T1/2(h) plasmatiche (%)
assorbimento
ACIDI CARBOSSILICI
Acido Acetisalicilico Orale 0.25 M(100%) 50-80
Salicilato di sodio Orale 2-12 M(prevalntemente), R 50-80
Diflunisal orale 8-12 M(prevalntemente), R -

ACIDI PROPIONICI
naproxene Orale 12-14 M(prevalentemente),R 99
Ibuprofene Orale 2-4 M(prevalntemente), R 99
Fenoprofene Orale 2-3 M(prevalntemente), R elevato
Ketoprofene Orale 2-3 M(prevalentemente), R 99
flurbiprofene orale 3-5 M(prevalentemente), R elevato

ACIDI ACETICI
Diclofenac Orale 1-2 M(prevalentemente),R elevato
Indometacina Orale 3-5 M(prevalntemente), R 90
sulindac Orale 15-17 M*, R (poco) elevato
Tolmetina Orale 1-7 M, R (50%) 99
etodolac Orale 5-7 M(prevalentemente), R 99

ALTRI
Acetaminofene Orale M(prevalentemente) 20-50
1-3
Meclofamato Orale M, R 99
2-3
Piroxicam Orale M, R (poco) 99
40-58
Nabumetone Orale M*, R 99
20-30

M, metabolizzazione, R, eliminazione per via renale come farmaco modificato

* metabolita attivo
 Metabolismo epatico:
Ossidoriduzioni
Idrossilazioni
Coniugazione

Per la maggior parte dei FANS : metaboliti inattivi

Idrossifenilbutazone
FENILBUTAZONE metaboliti
attivi
Ossifenilbutazone

metabolita
NABUMETONE 6MNA
attivo
 ALTRE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE FANS

9 CHEMIOPREVENZIONE TUMORI (COLON)

9NEUROPROTEZIONE

ASPIRINA ESPRESSIONE NFkB INDOTTA DA

GLUTAMMATO (NEUROTOSSICITA’)

9 PATOLOGIE CRONICHE SU BASE IMMUNOLOGICA

 Prospettive future della terapia anti-infiammatoria

TRATTAMENTO DELL’ASMA
L’asma ha importanti componenti infiammatorie. Si è osservata
un’aumentata espressione COX-2 nelle vie aeree e potenziali effetti di
inibitori COX-2 selettivi, sebbene I classici FANS sono da evitare perchè
favoriscono la produzione di leucotrieni (potenti agenti pro-asmatici).
Ruolo prioritario dei leucotrieni nel sostenere l’infiammazione cronica
delle vie aeree dei soggetti asmatici, quali broncocostrIzione, aumento
della permeabilità vascolare, secrezione di muco, migrazione di
eosinofili.
Le nuove terapie anti-infiammatorie prevedono l’uso di antagonisti
recettoriali del leucotrieni LTC4 (zafirlukast, montelukast)
CHEMIOPREVENZIONE DEI TUMORI
Evidenze recenti hanno proposto un’aumentata espressione della COX-2
ed una eccessiva produzione di PG nello sviluppo e nella progressione
di alcune forme tumorali (carcinoma del colon, tumore della mammella)
Alcuni studi indicano una efficacia dei nuovi FANS COX-2 selettivi nel
favorire l’apoptosi e nel bloccare la mitosi