TEMA VI

ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA
 LECTURA OBLIGATORIA

Análisis de Supervivencia. En Rial, A. y Varela, J. (2008). Estadística

Práctica para la Investigación en Ciencias de la Salud. Coruña:
Netbiblo. Páginas 247-273.

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 TÉRMINOS QUE DEBES DOMINAR
 Estudios de mortalidad/seguimiento
 Período de Seguimiento
 Tablas Kaplan-Meier
 Probabilidad de Supervivencia
 Media y Mediana de Supervivencia
 Curva de Supervivencia
 Función de Supervivencia
 Test Log Rank
 Regresión de Cox
 Hazard
 Hazard Ratio
Modelos Multivariantes 3
 ¿En qué consiste?

 Orígenes en el ámbito médico, en los llamados estudios de mortalidad, cuyo

objetivo era predecir el tiempo que un paciente con una enfermedad terminal
podría mantenerse con vida, pudiendo estudiarse también el posible efecto de
distintos tratamientos.

 Hoy en día se utiliza en contextos tan variados como el militar, la ingeniería, la

industria, la psicología o la economía.

 Gracias a su utilización los investigadores pueden estimar para intervalos de

tiempo determinados la probabilidad que tiene un paciente de recaer de una
determinada patología, de que se produzca el alta médica o el tiempo que va a
tardar en ser eficaz un tratamiento…; cualquier evento que nos interese
modelizar y/o pronosticar.

pon EJEMPLOS Modelos Multivariantes 4

 ¿En qué consiste?

 La supervivencia viene a ser una medida del tiempo que transcurre hasta una
respuesta de interés: recaída, alta médica, manifestación de los primeros
síntomas de una determinada enfermedad, etc.

 Cuando se trata de enfermedades graves, el análisis de supervivencia deriva

en la estimación de probabilidades de mantenerse con vida durante
determinados períodos de tiempo, informando así del grado de severidad de la
enfermedad, algo que menudo se desconoce.

 ESTUDIOS DE SEGUIMIENTO. Muchas veces el investigador no puede

manipular, ni controlar las variables objeto de estudio, ni tampoco a los sujetos
que participan en él, sino que dispone de información relativa a sus
“pacientes” a lo largo de un determinado período de tiempo, que ni siquiera es
el mismo para todos.
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 EJEMPLO

 Trabajamos en una UAD y a lo largo de dos años hemos seguido a 100 sujetos, de
los cuales sabemos que algunos han llegado a abandonar su adicción, mientras que
otros no lo han hecho o bien desconocemos qué ha sucedido con ellos realmente,
bien porque han traslado su residencia o porque han dejado de venir a la consulta.

 Si el período de registro comprende un total de 24 meses, es probable que

dispongamos de datos “incompletos” para alguno de los sujetos, bien porque
causan baja o bien se incorporan más tarde. Como consecuencia, cada sujeto
posee un tiempo de registro o seguimiento particular y una información específica
respecto a la variable de interés (si ha abandonado su adicción o no, o si ni siquiera
lo sabemos.

 Durante el período de registro es probable que algunos sujetos no hayan sufrido el

evento de interés, mientras que otros sí, y es probable también que a algunos
sujetos le hayamos perdido la pista.
Modelos Multivariantes 6
 ESQUEMA GENERAL

ESQUEMA GENERAL
Paciente
El análisis trabaja con información
parcial (casos “censurados”)
evento
1
sale (censurado)
2
evento
..
. evento

muere por otra causa

(censurado)

n evento

Inicio Período de estudio Fin

Modelos Multivariantes 7

VARIABLES IMPLICADAS
RESPUESTA
Tiempo hasta que ocurre
un evento
• Tiempo desde la
intervención hasta la muerte
• Tiempo libre de enfermedad
o hasta recaída
• Sesiones de terapia hasta el
alta
• Tiempo hasta acción del
fármaco, rehabilitación, etc.
• Tiempo hasta desarrollo de
una enfermedad
VARIABLES
DE CENSURA EXPLICATIVAS
Para indicar si se ha Cuya influencia sobre la
producido o no el evento Respuesta se desea estudiar
(incluidos aquellos casos
que han salido del estudio
en el transcurso de éste)
•Diagnóstico al inicio
•Incumplimiento terapéutico •Tipo de tratamiento
•Pérdida del seguimiento •Dosis
•Efectos secundarios •Sexo
•Violaciones al protocolo •Edad
•Nivel de deterioro
•Adherencia
•Apoyo familiar
Modelos Multivariantes 8
 POTENCIAL

Lo verdaderamente interesante es que podemos aprovechar la información

disponible de cada sujeto para estimar una función de supervivencia global que
se derive en la elaboración de:

1. Tablas de Supervivencia, en las que se recoja la probabilidad de supervivencia

para diferentes momentos.
2. Gráficos o Curvas de Supervivencia, donde se puede ver cómo evoluciona la
probabilidad de supervivencia a lo largo del tiempo
3. Descriptivos de supervivencia (media, mediana y cuartiles).
4. Contrastes de supervivencia, para probar el posible efecto modulador de una VI.
5. Modelos de supervivencia, poniendo a prueba el efecto conjunto de varias VI o
variables explicativas, identificando factores de riesgo y de protección.

Modelos Multivariantes 9
 SUPUESTOS de partida

Se trata más bien de supuestos teóricos y no tanto estadísticos.

DOS SUPUESTOS FUNDAMENTALES:

1. La censura debe tener un carácter aleatorio; no debe ser una censura

informativa. Los datos censurados deben ser representativos de los datos
no censurados. No debe existir relación entre las posibles fuentes de
censura y las diferentes VI a considerar en el análisis.

2. Proporcionalidad. Los efectos de las VI deben ser constantes a lo largo del

tiempo, sin mediar interacción alguna. Ello se traduce en que a nivel
gráfico las funciones deben transcurrir paralelas.

Modelos Multivariantes 10
 ANÁLISIS de datos
 Una vez garantizado el cumplimiento de dichas supuestos se procede al análisis,
que comienzan por la elaboración de las denominadas tablas de supervivencia y
las correspondientes curvas de supervivencia, junto con el cálculo de
descriptivos.

 La función de supervivencia estimada para dos grupos (p.ej.: con y sin

tratamiento) puede ser comparada a través de un contraste estadístico (Log-Rank)

 También puede ser modelizada, poniendo a prueba el posible efecto de distintas VI

(Regresión de Cox).

 La interpretación de los resultados consiste en conocer la probabilidad de

supervivencia de un paciente en un momento o intervalo determinado, su tiempo
de supervivencia medio, así como la ventaja o desventaja de poseer una
característica o de haber sido sometido a un tratamiento.
Modelos Multivariantes 11
 TABLAS DE SUPERVIVENCIA

 Para elaborar las tablas de supervivencia y las curvas de supervivencia se

suele recurrir al MÉTODO DE KAPLAN-MEIER.

 Dicho método calcula la supervivencia cada vez que un paciente

experimenta el evento, generando las probabilidades en cada momento.

 Las probabilidades de supervivencia se calculan a partir del número de

pacientes en riesgo justo en el momento de producirse el evento.

 P7, por ejemplo, sería la probabilidad condicional de supervivencia en el

séptimo mes, habiendo sobrevivido los 6 anteriores.

Modelos Multivariantes 12
 EL CÁLCULO DE PROBABILIDADES

Tenemos que:

Pk es la probabilidad de sobrevivir el k-ésimo mes

rk es el número de casos en riesgo, es decir, que aun no han
recaído justo antes del k-ésimo mes
fk es el número de eventos registrados el día k

Por lo que se podría estimar Pk a partir de la siguiente FÓRMULA:

Pk = Pk-1 [(rk - fk)/ rk]

Modelos Multivariantes 13
 EL CÁLCULO DE PROBABILIDADES

 Para cada momento la Prob. de supervivencia se calcula multiplicando la

supervivencia en el momento anterior por la tasa de supervivencia en dicho
momento.

 En el denominador tendríamos el nº de pacientes que continuaban en el

estudio en el momento anterior (casos expuestos a riesgo) y en el
numerador ese mismo valor menos el nº de pacientes que sufren el evento
en ese momento.

 Los valores de supervivencia se calculan sólo para aquellos momentos en

los que algún sujeto sufre el evento. En el resto de momentos se asume que
la Prob. de supervivencia es la misma que en el momento inmediatamente
anterior.

Modelos Multivariantes 14
 EJEMPLO
Nº SUJETO TIEMPO DE SUPERVIVENCIA (MESES) RECAÍDA (0: NO - 1: SÍ)
1 8 1
2 5 0
3 10 1
4 7 1
5 24 0
6 8 1
7 24 0
8 24 0
9 8 1
10 12 0
11 22 1
12 14 1
13 2 1
14 3 1
15 24 1
16 7 0
17 14 1
18 2 1
19 3 1
20 16 1
21 9 1
22 12 1
23 9 0
24 6 1

Modelos Multivariantes 15
SE ORDENAN LOS DATOS SEGÚN EL TIEMPO
TIEMPO DE SUPERVIVENCIA RECAÍDA PROB SUPERVIVENCIA
(MESES) (0: NO - 1: SÍ)
2 1 0.916
2 1 0.916
3 1 0.833
3 1 0.833
5 0 0.833
6 1 0.789
7 0 0.745
7 1 0.745
8 1 0.605
8 1 0.605
8 1 0.605
9 1 0.559
9 0 0.559
10 1 0.508
12 0 0.457
12 1 0.457
14 1 0.343
14 1 0.343
16 1 0.286
22 1 0.228
24 1 0.171
24 0 0.171
24 0 0.171
24 0 0.171

Modelos Multivariantes 16
 EL CÁLCULO DE PROBABILIDADES

 PRIMERO: ordenar los sujetos en función del tiempo de supervivencia de

cada uno.

 SEGUNDO: calcular la probabilidad de supervivencia utilizando la fórmula

Pk = Pk-1 [(rk - fk)/ rk]

Los dos primeros sujetos que sufren el evento (recaída), lo hacen a los
dos meses, por lo que la probabilidad de supervivencia para el segundo
mes se puede calcular de manera muy sencilla:

P2 = 1 (24 - 2)/ 24 = 0.916

Modelos Multivariantes 17
 EL CÁLCULO DE PROBABILIDADES

El cálculo del siguiente valor se hará de forma condicional, calculando

una nueva proporción y multiplicándola por la probabilidad del momento
anterior.

El cálculo de probabilidades para 3 y 6 meses sería:

P3 = 0.916 (22 - 2)/ 22 = 0.833

P6 = 0.833 (19 - 1)/ 19 = 0.789

NOTA: sólo es posible realizar los cálculos para aquellos momentos en los que
se ha registrado la presencia del evento (2, 3, 6, 7 meses…). En aquellos
momentos en los que no se haya registrado (5, 11 meses,…) se asume
que la Prob. de supervivencia es la misma que en el momento anterior.

Modelos Multivariantes 18
 EL CÁLCULO DE PROBABILIDADES

 Lo que se calcula de este modo es una función de probabilidad, que se

materializa en una probabilidad condicional en diferentes momentos o
períodos de tiempo.

 La información puede recogerse en una Tabla Kaplan-Meier e ilustrarse en

un gráfico o Curva de Supervivencia.

 Se puede calcular también la Media, la Mediana y los cuartiles de

Supervivencia .

Modelos Multivariantes 19
TABLA KAPLAN-MEIER

Modelos Multivariantes 20
CURVA DE SUPERVIVENCIA

Modelos Multivariantes 21
 CURVA DE SUPERVIVENCIA

 Más que los valores concretos de probabilidad, lo que debe centrar el

interés del investigador a la hora de interpretar los resultados es la
TENDENCIA OBSERVADA EN LA CURVA Y SU INCLINACIÓN, que informa
de la aceleración que experimenta el tiempo con relación a la probabilidad
de supervivencia del paciente.

 EVOLUCIÓN de una enfermedad

 ¡El tiempo corre demasiado de prisa en algunas enfermedades!

Modelos Multivariantes 22
 ANÁLISIS POR GRUPOS

 También es posible realizar los cálculos para diferentes grupos, explorando

así el efecto de una VI. Tendríamos tantas tablas y curvas de supervivencia
como grupos se estableciesen en la VI.

 Las media y medianas de supervivencia de cada uno de ellos podrían ser

comparadas, al igual que las pendientes de las curvas, evaluando con ello su
comportamiento diferencial.

 A nivel estadístico, podríamos acudir a la prueba Log-Rank, para contrastar la

hipótesis de igualdad de las funciones.

 Si no se cumple el supuesto de PROPORCIONALIDAD: Breslow o Tarone-Ware

Modelos Multivariantes 23
 ANÁLISIS POR GRUPOS

Tablas y G ráfico s K aplan -M eier

Pe rm ite com p arar las cu rva s d e
P ro ba bilid a d d e sup ervivencia p ara distin tos
T iem po S u p erv iv en cia
g rup os

Prob . su pe rvivencia , S(t)

1 0 ,7 0 1
2 0 ,5 0
A .... ....
5 0 ,3 4
6 0 ,2 7

5 0 ,6 6
6 0 ,8 9
7 0 ,7 8
B .... ....
12 0 ,1 6
0
T iem p o (t)

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ANÁLISIS POR GRUPOS

Modelos Multivariantes 25
ANÁLISIS POR GRUPOS

Sin Cirugía (1)

Con Cirugía (0)

Modelos Multivariantes 26
EL TEST LOG-RANK

Modelos Multivariantes 27
 REGRESIÓN DE COX

 En la Regresión de Cox se intenta modelizar una Función de Riesgo o

(Hazard) que se suele representar como t y que vendría a ser el riesgo de
fallecer (recaer, …) en el momento “t”, obtenida a partir del seguimiento
de un grupo de sujetos.

 El modelo general podría ser expresado del siguiente modo:

Ln t      1 X 1   2 X 2  ...   n X n

Modelos Multivariantes 28
 REGRESIÓN DE COX

donde,

t es la función de riesgo o Hazard

 es el valor de una constante que especifica el riesgo basal, en

ausencia de cualquier factor o variable explicativa

Xn son las diferentes variables explicativas cuyo efecto pretende

probarse

n son los pesos o coeficientes de regresión estimados para cada

variable explicativa
Modelos Multivariantes 29
 ¿SIMILAR A LA REGRESIÓN LOGÍSTICA?

VIs
MÁXIMA VEROSIMILITUD
CHI-CUADRADO
CONTRASTE DE WALD
MÉTODO DE PASOS
-2LL
No hay R2

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 INTERPRETACIÒN

El signo de los “B”

¿Aumenta ó disminuye el riesgo de que se produzca el evento (muerte,
recaída, alta, etc.) bajo determinadas condiciones o niveles de la VI?.
Hazard Ratio (HR). SPSS los designa como Exp (B). Es un cociente (ODD)
entre la Tasa de Riesgo (o Riesgo Relativo) para un sujeto bajo una
determinada condición (tratamiento “A”), frente a otra (tratamiento “B”), con
el que se intenta representar el efecto de cada VI.
Interpretación del HR: Valores próximos a “1” indican que dicha VI no implica
un cambio en la Tasa de Riesgo (numerador y denominador serían iguales).
Valores inferiores a “1” implican una disminución del riesgo y, por lo tanto,
un aumento de la probabilidad de supervivencia, correspondiéndose con
factores de protección y coeficientes B negativos. Valores superiores a “1”
se corresponderían con factores de riesgo y coeficientes B positivos.
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