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4° TRIMESTRE
SÍNTESIS Y REACTIVIDAD DE LOS COMPUESTOS ORGÁNICOS
2 INDICE
INTRODUCCCIÓN
La suma de las teorías de la formación de las moléculas, los tipos de enlace, los
grupos funcionales, así como, las técnicas necesarias para la manipulación de los
compuestos químicos en el laboratorio representan lo que conocemos como
síntesis y reactividad de los compuestos orgánicos.
Estos conocimientos son necesarios para comprender la interacción entre las
sustancias químicas (fármacos) y los seres vivos, en los procesos de salud-
enfermedad y los procesos productivos y de control de calidad de las materias
prima, para la elaboración de medicamentos y la eliminación de los desechos
orgánicos de los procesos de producción y análisis de las materias primas,
intermediarios y productos terminados.
Comprender el comportamiento de las materias primas de los fármacos permite
predecir el comportamiento físico y químico de los principios activos, así como sus
interacciones con los otros componentes de un medicamento y con otros
medicamentos en un organismo.
1. Carrasco Rico, R., Pérez Cuevas, R., Oviedo Mota, M., & Reyes Morales,
H. (2004). Análisis de una década de investigación en hipertensión arterial
en México (1990–2000). Gaceta Médica De México, 140(6), 4-8. Retrieved
from http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0016-
38132004000600007 (fecha de recuperación 08/03/2018)
2. Maicas Bellido C, Lázaro Fernández E, Alcalá López J, Hernández Simón
P, Rodríguez Padial L. Etiología y Fisiopatología de la hipertensión arterial
esencial. Sociedad Castellana de Cardiologia. 2003; V(3). (fecha de
recuperación 08/03/2018)
3. Scribd. (2018). Guía de Tratamiento Farmacológico y Control de la
Hipertensión Arterial Sistémica. [online] Available at:
https://www.scribd.com/document/207072052/Gui-a-de-Tratamiento-
Farmacolo-gico-y-Control-de-la-Hipertensio-n-Arterial-Siste-mica [Accessed
28 Mar. 2018].
4. Bragulat E. & Antonio M.T. . (2001). Tratamiento farmacológico de la
hipertensión arterial: fármacos antihipertensivos . Medicina Integral, 37(5),
pp.215-221. http://www.elsevier.es/es-revista-medicina-integral-63-articulo-
tratamiento-farmacologico-hipertension-arterial-farmacos-10022764 (fecha
de recuperacion: 03/03/2018)
5. Captopril, Enalapril, and Quality of Life. (1993). New England Journal Of
Medicine, 328(13), 907.
OBJETIVOS
5 HIPOTESIS
6 MARCO DE REFERENCIA
El fármaco ideal es aquel que es activo, fácil de formular, bien absorbido por vía
oral, con un perfil farmacocinético adecuado, que es eliminado renalmente o
transformado en 1-2 metabolitos no tóxicos y excretado rápidamente.
Sin embargo, no siempre se obtiene un compuesto activo “ideal” que cumpla todos
estos requisitos, y es en estos casos en los que el diseño de profármacos
desempeña un papel fundamental para solventar dichos inconvenientes.
En este sentido, se han desarrollado distintas estrategias en función del tipo de
profármaco deseado y de la propiedad (farmacéutica, farmacocinética o
farmacodinámica) que se quiera mejorar.
El mayor conocimiento tanto a nivel biológico como a nivel molecular de las
enfermedades y de los sistemas enzimáticos implicados en las mismas está
motivando que, en la actualidad, se estén desarrollando profármacos dirigidos a
lugares específicos del organismo aumentando la selectividad del fármaco, a la
vez que se reduce la toxicidad del mismo.
Revisión
Los inhibidores
de la enzima
de conversión de la
angiotensina (IECA)
en la actualidad
A. Morey, J.E. Marco, A. Alarcón, J. Gaseó,
J. Bestard y J.G. Martínez* pag.155
7 MARCO TEORICO
La hipertensión arterial (HTA) es un factor de riesgo cardiovascular y es
considerada actualmente como la enfermedad crónica más frecuente del mundo,
se estima que hasta 25% de la población la padece.(1)
PRESIÓN ARTERIAL
La presión arterial (PA) es la fuerza de la sangre contra las paredes de los vasos
sanguíneos. Cuando la sangre fluye del corazón ejerce presión contra las paredes
arteriales. Esta presión se mide en milímetros de mercurio (mmHg). La presión
sanguínea sistólica es la ejercida contra la pared de la arteria en la que la presión
se mide cuando los ventrículos del corazón se contraen. La presión sanguínea
diastólica es la presión sanguínea ejercida contra la pared de la misma arteria
cuando los ventrículos están relajados. La presión sanguínea se escribe como
presión sistólica sobre presión diastólica. (6)
La presión dentro del sistema depende básicamente del volumen que contenga
(volemia), de las características elásticas de los vasos sanguíneos, del gasto
cardiaco y de la resistencia al flujo que le ejerce el sistema. (7)
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
La hipertensión, también conocida como tensión arterial alta o elevada, es un
trastorno en el que los vasos sanguíneos tienen una tensión persistentemente alta,
lo que puede dañarlos. Cada vez que el corazón late, bombea sangre a los vasos,
que llevan la sangre a todas las partes del cuerpo. (8)
La tensión arterial es la fuerza que ejerce la sangre contra las paredes de los
vasos (arterias) al ser bombeada por el corazón. Cuanto más alta es la tensión,
más esfuerzo tiene que realizar el corazón para bombear. (8)
Fuente: Castells, E.,Boscá, A., García,C. & Sánchez, M.. (no). Hipertensión
arterial. marzo 19, 2018 (12)
Los genes identificados se pueden clasificar en tres grupos: a) los que codifican
enzimas implicadas en la síntesis de sustancias vasoactivas (enzima conversora
de la angiotensina, aldosterona sintasa, renina); b) los que codifican receptores
para sustancias vasoactivas, hormonas del metabolismo con propiedades
vasoactivas y proteínas de señal acopladas a receptores (Receptor ß2
adrenérgico, receptor ß2 de la bradicinina, receptor de la insulina), y c) los que
codifican péptidos o proteínas con funciones diversas en la regulación de la
homeostasis cardiovascular (precursores de sustancias vasoactivas, sustancias
vasoactivas propiamente dichas, proteínas implicadas en la reabsorción renal de
sodio, factores de crecimiento con propiedades vasoactivas y proteínas de
transporte de lípidos con actividad vascular). (13)
Por lo que una persona con elevada carga genética puede no desarrollar la
patología, mientras que alguna con baja carga genética si puede padecer la
enfermedad. (14)
b) FACTORES AMBIENTALES
b) ALDOSTERONA
La aldosterona (Figura 5), hormona esteroidea de la familia de los
mineralocorticoides, producida por la sección externa de la zona glomerular de la
corteza adrenal en la glándula suprarrenal, actúa en la conservación del sodio,
tanto secretando potasio como MEDISAN 2011; 15(6):829 incrementando la
presión sanguínea. (16)
SINTOMATOLOGIA
La mayoría de los hipertensos adultos son asintomáticos. Es frecuente identificar
la patología al encontrar manifestaciones de las complicaciones crónicas,
desarrolladas a partir de una hipertensión sin tratamiento: insuficiencia cardiaca
congestiva, hipertrofia de ventrículo izquierdo, nefropatía, trastornos visuales por
retinopatía o problemas neurológicos por enfermedad cerebrovascular. Es más
común aún identificar a casos reconocidos como hipertensos, pero cuyo
tratamiento ha sido irregular y que sufren las consecuencias de tal situación. (8)
En casos de crisis hipertensiva, pueden existir síntomas como cefalea, mareos,
visión borrosa o náuseas. Generalmente los trastornos cognitivos agudos se
asocian a encefalopatía hipertensiva o accidentes vasculares cerebrales, ya sea
isquémicos o hemorrágicos en casos de crisis hipertensiva. Es por esto por lo que
todo paciente con trastorno neurológico reciente y cifras elevadas de presión
arterial debe ser enviado a un centro hospitalario. (8)
ACTIVACIÓN DE LA PRORRENINA
La renina humana actúa como una aspartil-proteasa a partir del precursor pro-
renina. En sujetos normales, los valores plasmáticos de pro-renina son 3-25
veces mayores que los de renina activa. Ambas se almacenan y secretan en las
células yuxtaglomerulares renales situadas en la pared de la arteriola aferente,
contigua a la porción de la mácula densa (Figura 17) de la misma nefrona (35).
La pro-renina está formada por 340 aminoácidos con más 43 aminoácidos
adicionales que forman un propéptido que oculta el sitio catalítico donde se
introduce el angiotensinógeno.
Figura 20 . Mecanismo de hidrolisis de Ang 1 mediado por ECA , en azul sitios de unión Ang 1
con ECA. En rojo interacciones lipofílicas con los bolsillos (pocket).
https://pmcarda.files.wordpress.com/2015/02/tema2-antihipertensivos1.pdf 28/ 03 / 2018 11:11
En la figura 20 se describe el proceso de hidrólisis de la angiotensina 1 mediada
por ECA.
La Ang 1 se une a la ECA por interacciones lipofílicas (afinidad por los lípidos),
mediante cargas eléctricas entre el oxígeno: el NH3 y el cofactor de la ECA; y por
puentes de hidrógeno: el oxígeno con el hidrógeno de "x" aminoácido.
El sitio activo de ECA está conformado por tres subsitios S1, S1´y S2, entre S1 y
S1´ se encuentra Zn2+ que frente al ataque nucleofílico, se coordina con el grupo
carbonilo del residuo fenilalanina de la Ang 1. Una molécula de agua del centro
activo de la ECA es ionizada por glutamato Glu-384 y el anión hidróxido resultante
ataca al grupo carbonilo del residuo de fenilalanina.(38)
La bradiquinina también es la causa de la tos seca esta tos refractaria causada por
el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA),
la cual sólo cesa tras la retirada del tratamiento.
Figura 22 . El riñón secreta la renina que rompe los enlaces del angiotensinógeno originando
Ang 1, ésta es hidrolizada por la ECA produciendo el octapéptido activo (Ang 2), que
estimula las glándulas suprarrenales que sintetizan adosterona.
https://pmcarda.files.wordpress.com/2015/02/tema2-antihipertensivos1.pdf 22/03/2018- 7:23
Figura 21 Esquema clásico del sistema renina angiotensina ECA: enzima conversiva de angiotensina II; AT1 y
AT2: receptores de la angiotensina II. Fuente: http://www.elsevier.es/es-revista-hipertension-riesgo-vascular-67-
articulo-conceptos-nuevos-sobre-el-sistema-S1889183710000395 22/03/2018- 7:23
Figura 23 Principales acciones renales atribuidas a la activación de los receptores AT1 y AT2
Fuente: http://prevencionrenal.com/2017/06/02/sistema-renina-angiotensina-aldosterona/ 22/03/2018 –
8:24
Figura 24 .Esquema del sistema Renina-Angiotensina, se muestran los principales reguladores de la
liberación de la renina, la cascada bioquímica a partir de la angiotensina II y sus efectos. SNC, sistema
nervioso central; VLEC, volumen de líquido extracelular. Kaplan Norman M.”Hipertensión clínica”
1931, -9ª edición p.86
OTRAS ANGIOTENSINAS.
Además de Ang 1 y Ang 2existen otros 5 péptidos componentes del sistema.
(Figura 25)
La Angiotensina 3 (Ang 3) o angiotensina 2–8, descrita en los años 70, sus efectos
son similares a los de la Ang 2, aunque es menos potente y tiene vida media más
corta. Estimula receptores AT1 y AT2. Aún no está claro su papel fisiológico.(41)
La Angiotensina 1–7 cuyo origen puede ser la Ang 1 o la Ang 2 tiene efectos
contrarios a los de Ang 2. El heptapéptido potencia los efectos de la bradicinina y
puede incrementar la liberación de NO en la pared vascular. Los pacientes
tratados con IECA o ARA II presentan niveles urinarios elevados de A1-7 lo que ha
llevado a pensar que puede jugar algún papel en su efecto antihipertensivo, por el
contrario los niveles están disminuidos en hipertensos no tratados.(43)
Figura 25 Formación de angiotensinas I-IV a partir del extremo N-terminal de la proteína precursora,
angiotensinógeno (Fuente: http://personal.us.es/puerta/temas/Microsoft%20PowerPoint%20-
%20enzimaconvertidoraI.pdf ) 23/03/2018 – 10:12
RUTA BIOQUÍMICA DE UN HIPERTENSO SIN TRATAMIENTO
En circunstancias normales, los valores plasmáticos de pro-renina y renina se
correlacionan.
La presión arterial alta también puede causar dificultades para respirar o fatiga
prematura al hacer actividades físicas o ejercicios livianos.
Figura 26 Arteria normal y arteria afectada por arterioesclerosis Fuente:
(https://pmcarda.files.wordpress.com/2015/02/tema2-antihipertensivos1.pdf) 22/03/2018- 7:23
Figura 27 Ruta Bioquímica con exceso de Aldosterona y Ang 2. (Fuente: Autor)
Fuente: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/pdb/1R4L
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE LA ANGIOTENSINA
(IECA)
En la actualidad se dispone de diversas clases de fármacos para el control
adecuado de la HTA, incluyendo a los IECA. Los IECA son una familia numerosa
de fármacos que interfieren en el SRAA y que han demostrado ser eficaces para
tratar la HTA y la falla cardiaca congestiva, principalmente. (+) ara
Una de las ventajas que poseen los IECA es que pueden administrarse de manera
segura en la mayoría de las situaciones en las que la HTA va acompañada de
otras enfermedades asociadas. Los IECA han revolucionado, asimismo, el
tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, mejorando una mejoría de la
supervivencia en los pacientes tratados con dichos fármacos. Están especialmente
indicados en la HTA asociada a la diabetes mellitus, dada su capacidad de
prevención de las complicaciones macro o microvasculares, de la enfermedad
coronaria y de la progresión de la nefropatía. (3)
CAPTOPRIL
PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS
Captopril es un inhibidor competitivo, altamente selectivo, de la enzima
convertidora de la Ang I (inhibidores de la ECA).(55). Los efectos beneficiosos de
los inhibidores de la ECA parecen resultar fundamentalmente de la supresión del
SRAA en el plasma. La renina es una enzima endógena sintetizada por los riñones
y liberada a la circulación, donde convierte angiotensinógeno en Ang I, un
decapéptido relativamente inactivo. La Ang I se convierte mediante la enzima
convertidora de la angiotensina, una peptidildipeptidasa, en Ang II. La Ang II es un
potente vasoconstrictor responsable de la vasoconstricción arterial y del
incremento de la PA, así como de la estimulación de la glándula adrenal que
secreta aldosterona. La inhibición de la ECA produce un descenso en plasma de
la Ang II, lo cual conduce a una disminución de la actividad vasopresora y a una
reducción de la secreción de aldosterona que, aunque se trata de una disminución
pequeña, puede producir pequeños incrementos en las concentraciones de
potasio sérico, acompañados de pérdida de sodio y líquidos. El cese del feedback
negativo de la Ang II sobre la secreción de renina produce un incremento de la
actividad de la renina en plasma.(55)
Fuente:http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/revisiones-
farmaceuticas/fallo-cardiaco-consideraco [Accessed 28 Mar. 2018].
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Captopril es un agente activo por vía oral que no requiere biotransformación para
actuar. La absorción mínima es de aproximadamente un 75% por término medio.
Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a los 60-90 minutos. La
presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal reduce la absorción en un 30-
40%. Aproximadamente el 25-30% del fármaco circula unido a proteínas
plasmáticas.(55)
CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad al principio activo, o a cualquier otro inhibidor de la ECA, o a
alguno de los excipientes.(55)
EFECTOS ADVERSOS
Son raras las reacciones indeseables importantes en los inhibidores de la ECA y
en general se toleran bien estos medicamentos.(54). Los fármacos inhibidores de
la enzima convertidora presentan un nivel moderado de toxicidad, con efectos
secundarios (Tabla 5) relativamente frecuentes, pero generalmente leves y
transitorios. No producen efectos adversos específicos, sino que la mayor parte de
éstos derivan de las acciones cardiovasculares del fármaco, especialmente de tipo
vasodilatador.(55).
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Otros agentes antihipertensivos: captopril se ha administrado de forma segura
con otros agentes antihipertensivos utilizados comúnmente (-bloqueantes y
bloqueantes de los canales de calcio de acción prolongada). La administración
concomitante de estos agentes puede aumentar los efectos hipotensores de
captopril. El tratamiento con nitroglicerina y con nitratos, o con otros
vasodilatadores, se debe utilizar con precaución.(55)
Bloqueo dual del SRAA: Los datos de los estudios clínicos han demostrado que
el bloqueo dual del SRAA mediante el uso combinado de IECA, antagonistas de
los receptores de Ang II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de
acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución
de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el
uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA.(55)
ANEXOS
En la actualidad se dispone de diversas clases de fármaco con diferentes
mecanismos de acción para el control adecuado de la hipertensión arterial. Las
seis familias de fármacos que la Organización Mundial de la Salud y la Sociedad
Internacional de Hipertensión consideran como de primera línea son los diuréticos,
bloqueadores β adrenérgicos, antagonistas del calcio, inhibidores de la enzima de
conversión de la angiotensina (IECA), bloqueadores α y antagonista de los
receptores de la angiotensina II (ARA ll). (3)
DIURÉTICOS
Tiazidas
Estos fármacos tienen una eficiencia antihipertensiva superior a los diuréticos del
asa de Henle, por lo que son preferibles al tratamiento de la hipertensión arterial,
salvo que éste se asocie con insuficiencia renal, en cuyo caso se utilizarán
diuréticos del asa de Henle, ya que las tiazidas pierden su efecto.
Al igual que las tiazidas, estos fármacos producen una pérdida importante de
potasio en la orina.
Ahorradores de potasio
Tabla 6. Diuréticos
Indapamida
Xipamida
BLOQUEADORES β ADRENÉRGICOS
Son fármacos que han sido ampliamente utilizados en la práctica médica como
antiarrítmicos y antianginosos, comprobándose posteriormente su efecto
antihipertensivo. El primer bloqueador β utilizado como fármaco antihipertensivo
fue el propranolol, desarrollándose un gran número de derivados que difieren entre
sí por sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas (tabla 7). Los
bloqueadores β reducen la presión arterial en pacientes hipertensos, aunque su
mecanismo de acción no está claro. Estos fármacos están especialmente
indicados en la hipertensión que cursa una renina elevada, gasto cardiaco
elevado, taquiarritmias, cardiopatía isquémica, miocardiopatía hipertrófica, estrés,
ansiedad, migraña o hipotiroidismo. (3)
Cardioselectivo No cardioselectivo
Acebutolol Carteolol
Atenolol Nadolol
Bisoprolol Oxprenolol
Metoprolol Propranolol
Celiprolol Timodol
Barnidipino
Felodipino
Isradipino
Lacidipino
Nisoldipino
Nitrendipino
Cilazapril Irbesartán
Enalapril Telmisartán
Lisinopril Valsartán
Ramipril
Trandolapril
Zefenopril
BLOQUEANTES α
Son fármacos que producen, al igual que los IECA, un bloqueo del sistema renina-
angiotensina, mediante el antagonismo específico del receptor AT 1 de la Ang II.
8 MARCO EXPERIMENTAL
9 OBSERVACIONES Y CONCLUSIONES
10 BIBLIOGRAFIA
11 ANEXOS