El cerebro, órgano central de percepción y respuesta al estrés
El cerebro, órgano central de percepción y respuesta al estrés
Fernández de la Vega-Gorgoso, Ó X.
Resumen
La base de lo que las personas percibimos, hacemos,
sentimos y pensamos es el cerebro, que es el órgano
TXHSHUFLEH\UHFRQRFHHOHQWRUQRLQÁX\H\UHVSRQGH
en él, integra el pasado y el presente, y lo que es funda-
mental: anticipa el futuro, siempre incierto. El cerebro
que es el órgano central de percepción y respuesta
ÀVLROyJLFDHPRFLRQDOSVLFROyJLFD\FRPSRUWDPHQWDO
a los estresores determina qué es lo amenazante, y
por ello, potencialmente estresante, así como también
ODVUHVSXHVWDVÀVLROyJLFDV\GHFRPSRUWDPLHQWRTXH
pueden adaptarse o producir daño. El estrés, por
medio del sistema nervioso, mecanismos endocrinos
y sistema inmune, implica formas de comunicación
entre el cerebro y el resto del cuerpo. Una típica reac-
ción endocrina secundaria al estrés sería una frecuente
sobreestimulación del eje hipotalámico-pituitario-
adrenal (HPA), con elevada secreción de cortisol,
como también bajas concentraciones de esteroides
sexuales y hormona de crecimiento (GH), caracte-
rizado también por centralización de grasa corporal,
anormalidades metabólicas y daños hemodinámicas.
(OHVWUpVFXDQGRHVDJXGRRFXDQGRVHFURQLÀFDSUR-
duce el aumento del cortisol y ello produce inhibición
de la neurogénesis. Asimismo regiones cerebrales
como el hipocampo, la amígdala y la corteza prefrontal
responden al estrés crónico y agudo experimentando
una remodelación estructural, lo que altera las res-
SXHVWDVÀVLROyJLFDV\GHFRPSRUWDPLHQWR$VLPLVPR
se ha registrado una menor densidad de las células
gliales de soporte, consideradas fundamentales en la
comunicación entre las células nerviosas, lo cual es es-
pecialmente relevante en la disminución del volumen
de la corteza prefrontal y del hipocampo, lo que podría
explicar algunos de los cambios emocionales que se
observan en sujetos con depresión, baja autoestima
o deterioro cognitivo.
Palabras clave: psiconeuroinmunoendocrinología,
neurogénesis, Eje HP hipotálamo, amigdala y corteza
cerebral.
110
Revista de la Asociación Gallega de Psiquiatría
Abstract
The basis of what people perceive, do, feel or think
is basically our brain, the organ that perceives and
UHFRJQL]HVWKHHQYLURQPHQWDQGKDVDQLQÁXHQFHDQG
response on it, makes up present and past and what
is essential: anticipates the future, always doubtful.
The brain is the central organ in charge of physiolo-
gical, emotional, cognitive and behavioral response
to stressful events, states what are threatening and
consequently potentially stressful as well as the
physiological and behavioral responses that can be
adaptable or harmful.
Stress by means of the Nervous Central System, endo-
crine mechanisms and immune system involves ways
of communication between the brain and the rest
of the body. A typical endocrine reaction secondary
to stress would be a repeated overstimulation of the
Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, with an increased
secretion of cortisol, as well as low concentrations of
sexual steroids and growth hormone also characteri-
zed by the centralization of the body fat, metabolic
and hemodynamic failures.
:KHQVWUHVVLVDFXWHRUFKURQLÀHVLWFDQSURGXFHDQ
increase of cortisol what brings about an inhibition
of the neurogenesis. Likewise brain regions such as
hippocampus, brain amygdala and prefrontal cortex
responds to acute and chronic stress by showing a
structural remodeling what alters the physiological
and behavioral responses. Likewise a lower density
of glial cells has been registered. They are considered
essential for the communication among the nervous
cells, what is specially relevant in the reduction of the
volume of the prefrontal cortex and hippocampus
what could explain some of the emotional changes
that have been seen in subjets with diagnosis of de-
pression, low self-steem and cognitive deterioration.
Key words: psychoneuroendocrinology, neurogene-
sis, HPA axis, hypothalamus, amygdala and cortex.
Fernández de la Vega-Gorgoso, Ó.X.
Introducción
Los avances experimentados en la primera
década del siglo XXI suscitan la necesidad rea-
OL]DU XQD DFWXDOL]DFLyQ ELEOLRJUiÀFD TXH D\XGH
a conformar un nuevo marco conceptual del
estrés, en un contexto cambiante de regulación
dinámica, a través del cual el cuerpo mantiene
la estabilidad mediante cambios psiconeuroin-
muno-endocrinológicos, y en el que asimismo
hay que contemplar cambios estructurales de
plasticidad neuronal.
El estrés implica formas de comunicación entre
el cerebro y el resto del cuerpo por medio del
sistema nervioso, endocrino e inmune. Del
estudio de estas relaciones se encarga la Psico-
neuroinmunoendocrinología. Cuando el estrés se
LQVWDODFRQFDUiFWHUFUyQLFRpVWHSXHGHPRGLÀFDU
y dañar al cerebro. La respuesta de estrés puede
tener una regulación autonómica a través de las
reacciones ejercidas por los sistemas nervioso,
simpático y parasimpático.
Las aportaciones en la primera década del siglo
XXI, y en especial las del neuroendocrinólogo
norteamericano Bruce McEwen, profesor de la
Universidad Rockefeller de Nueva York nos ofre-
cen el enfoque más actual del estrés en una clave
dinámica, ecológica y no ajena a la calidad de vida.
En una actualización, a Febrero de 2010 del tra-
bajo de Bruce McEwen: “Fisiología y neurobio-
logía del estrés y la adaptación: el papel central del
cerebro”(1), nos dice que el cerebro es el órgano
FHQWUDO GH SHUFHSFLyQ \ UHVSXHVWD ÀVLROyJLFD
emocional-psicológica, y comportamental(1).
De manera compleja y organizada el cerebro es
HO TXH GHWHUPLQD ÀQDOPHQWH TXp DVSHFWRV GHO
mundo que nos rodea nos resultan amenazantes,
y por lo tanto potencialmente estresantes, así
FRPR ODV UHVSXHVWDV ÀVLROyJLFDV \ GH FRPSRU-
tamiento mediante la activación e inhibición de
las estructuras neuronales que participan en los
procesos sensoriales, motores, autonómicos,
cognitivos y emocionales determinando cuales
pueden ser adaptativas o dañinas.
Revista de la Asociación Gallega de Psiquiatría
Revisiones
El estrés, por medio del sistema nervioso, me-
canismos endócrinos y sistema inmune, implica
formas de comunicación entre el cerebro y el
resto del cuerpo. Una típica reacción endocrina
siguiente al estrés sería una frecuente sobreesti-
mulación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal
(HPA), con elevada secreción de cortisol, como
también bajas concentraciones de esteroides
sexuales y hormona de crecimiento (HC), ca-
racterizado también por centralización de grasa
corporal, anormalidades metabólicas y daños
hemodinámicas.
Existen, evidencias neuropatológicas, neuroquí-
micas, neurocognitivas, clínicas y otras surgidas
GHHVWXGLRVGHQHXURLPDJHQTXHFRQÀUPDQTXH
los circuitos corticoestriados intervienen en la
regulación del humor.
Es decir, sabemos desde hace no muchos años,
que la depresión, de la cual siempre tuvimos
una imagen funcional-química se expresa a
través de profundas alteraciones estructurales
en el cerebro. Y esto se explica en parte por los
fenómenos de plasticidad neural. La plasticidad
neural es el mecanismo que nuestro encéfalo
utiliza para crecer, aprender y vivir cotidiana-
mente, pero alteraciones en la plasticidad neural
están también íntimamente involucradas en los
SURFHVRVÀVLRSDWROyJLFRVGHOHQIHUPDUSVtTXLFR
(OHVWUpVFXDQGRHVDJXGRRFXDQGRVHFURQLÀFD
produce el aumento del cortisol y ello produce
inhibición de la neurogénesis y pérdida del
volumen del hipocampo con la consecuente
aparición de los síntomas afectivos y cognitivos
de la depresión(2 y 3).
Todo parece indicar que mecanismos propios
GHO DPELHQWH PRGLÀFDQ OD H[SUHVLyQ JHQpWLFD
de determinados tipos de factores de transcrip-
ción, y que todo ello tiene efectos no solamente
bioquímicos sino también estructurales que
actúan sobre el funcionamiento de los circuitos
reguladores del humor(4).
El cerebro es un objetivo del estrés. Regiones
cerebrales como el hipocampo, la amígdala y la
111
El cerebro, órgano central de percepción y respuesta al estrés
corteza prefrontral responden al estrés crónico y
agudo experimentando una remodelación estruc-
WXUDOORTXHDOWHUDODVUHVSXHVWDVÀVLROyJLFDV\GH
comportamiento. Estudios traslacionales en los
que, con celeridad, se congenió la investigación
básica con la clínica, en humanos, apoyándose
en proyecciones de imagen estructural y fun-
cional revelaron que los cambios estructurales y
funcionales que tienen lugar como consecuencia
del estrés son la reducción en volumen, en su
tamaño neuronal y en su densidad, en su junto
FRQDOWHUDFLRQHVHQHOÁXMRVDQJXtQHRFHUHEUDO
y el metabolismo de la glucosa. Asimismo, se
ha registrado una menor densidad de las células
gliales de soporte, consideradas fundamentales
en la comunicación entre las células nerviosas,
lo cual es especialmente relevante en la disminu-
ción del volumen de la corteza prefrontal y del
hipocampo y que podría explicar algunos de los
cambios emocionales que se observan en suje-
tos con depresión, baja autoestima o deterioro
cognitivo(5 y 6).
El estrés tiene resultados patológicos en el ce-
rebro, particularmente en el hipocampo, zona
que tiene como característica importante, el estar
densamente poblada de receptores para corti-
sol, teniendo por lo tanto un rol fundamental
HQHODSDJDGRGHODUHVSXHVWDGHOHMH+LSyÀVR
Pituitario Adrenal. Al mismo tiempo, tiene una
gran relevancia en los procesos de memoria que
intervienen en la evaluación cognitiva.
El hipocampo, la amígdala y la corteza prefrontal
HVWiQDQDWyPLFDPHQWHHQWUHOD]DGDVFRQÀJXUDQ-
do un circuito neural que coordina el comporta-
miento a través de funciones neuroendocrinas,
inmunes y autonómicas al servicio de respuestas
adaptativas a las demandas psicosociales y am-
bientales.
Existen pruebas de que los humanos que han
experimentado estrés traumático severo y a
largo plazo (por ejemplo, los supervivientes del
postraumático\SXHGHQFRQWULEXLUDODDWURÀDGHO
hipocampo que se observa en la esquizofrenia y
en la depresión mayor.(7)
De manera similar, hay evidencia de que el
córtex prefrontal, una estructura fundamental
en la regulación de las emociones, así como en
la toma de decisiones y en la memoria de tra-
bajo, reduce su tamaño en casos de depresión
severa.(8)
Por otra parte, la amígdala, donde se asientan
ORVUHFXHUGRVHPRFLRQDOHVHQOXJDUGHDWURÀDUVH
se vuelve hiperactiva tanto en el estrés post-
traumático como en la enfermedad depresiva, y
los estudios con animales aportan evidencias de
XQDKLSHUWURÀDGHODVFpOXODVQHUYLRVDVWUDVXQ
estrés repetido. Una amígdala hiperactiva, junto
con una actividad anormal en otras regiones
del cerebro, produce una interrupción de los
patrones de sueño y actividad física, así como
patrones irregulares de secreción de hormonas y
otros mediadores químicos que controlan varias
de las estructuras del cuerpo. Por ejemplo, los
niveles de cortisol aumentan en la noche, cuando
normalmente deberían ser bajos.
El resaltar la importancia que en primera dé-
cada del S. XXI se le está dando a la relación
entre cerebro y estrés, haciendo una revisión
ELEOLRJUiÀFDHVHOREMHWLYRSULPRUGLDOGHHVWD
comunicación.
Resultados y conclusiones
3DSHOGHO(MHKLSRWiODPRKLSyÀVLVVXSUD-
rrenal en las respuestas de estrés
Es importante reseñar que el eje HPA está di-
námicamente regulado a través de mecanismos
feedback negativos (la elevación de esteroides
inhibe la liberación de ACTH) o como una mo-
dulación a través de actividad neural que puede
ser inhibitoria (quizá a través del sistema GABA),
+RORFDXVWRPXHVWUDQDWURÀDGHOKLSRFDPSRHQ así como excitatorio encima de las neuronas del
mayor medida que otras áreas del cerebro. Estos núcleo hipotalámico paraventricular. (9)
efectos se observan en el trastorno por estrés

112
Revista de la Asociación Gallega de Psiquiatría
Fernández de la Vega-Gorgoso, Ó.X.
Estrés crónico
Efectos directos
Sistema nervioso Sistema endocrino
Eje simpático-suprarrenal (SAM) Eje hipotalámico-pituitario-suprare-
nal (HPA)
Aumento de adrenalina Hormona Liberadora de
Noradrenalina Corticotropina(CRH)
Hormona adenocorticotropa (ACTH)
(Moscoso, Manolete S. 2009)(10)
Receptores de CRF
El CRF en el SNC se expresa en toda su exten-
sión siendo ésta predominante en el hipotálamo
(PNV) (Núcleo paraventricular del hipotálamo).
Fuera del SNC, el CRF se expresa en bazo, timo,
glándulas suprarrenales, tracto gastrointestinal,
piel, placenta y testículos.
Los receptores del CRF en el locus coeruleus pare-
cen cumplir un papel importante en la mediación
de las respuestas autonómicas y de la conducta
frente al estrés. Los receptores CRF puede ser
de dos tipos:
- Tipo 1 o centrales (localizados en cerebro):
su principal ligando es el CRH. Tiene acción
SURLQÁDPDWRULD \ VH GLVWULEX\H IXQGDPHQWDO-
mente en hipotálamo, corteza, médula y locus
coeruleus. Por su ubicación central se les atribuye
una acción sobre aspectos cognitivos y además
median el afecto ansiogénico y depresógeno de
la CRH.
- Tipo 2 o periféricos (localizado en corazón,
epidídimo, testículo, bazo, pulmón y aparato
gastrointestinal) con mucha mayor acción
GHSUHVyJHQDVXSUHVRUDGHODSHWLWR\DQWLLQÁD-
matoria.
En el bazo, los sitios de unión del CRF fueron
localizados en las zonas ricas en macrófagos,
concretamente en la pulpa roja del bazo y en
regiones marginales.
Revista de la Asociación Gallega de Psiquiatría
Revisiones
Efectos indirectos
Respuesta comportamental
(consumo de tabaco, excesivo consumo de
alcohol y calorías)
Sistema inmune
Aumento células T; Células NK
Cortisol
&LWRTXLQDVSURLQÁDPDWRULDV
El CRF regula la liberación de ACTH desde la
glándula pituitaria anterior. El aumento de cor-
tisol secundario a estrés genera una disminución
GH OD VtQWHVLV GH UHFHSWRUHV &5) HQ KLSyÀVLV
anterior que conlleva una disminución de la sín-
tesis y liberación de ACTH. El CRF en el PVN
(núcleo parvocelular medial) regula la liberación
de ACTH desde la glándula pituitaria anterior.
Por otra parte, la estimulación de la secreción del
péptido derivado de la pro-opiomelanocortina
(POMC) por parte del CRF está mediada por
la activación de la adenilciclasa en los lóbulos
DQWHULRUHLQWHUPHGLRGHODKLSyÀVLV(O&5)\
la inmunoestimulación inducen la secreción de
derivado péptido de POMC en sangre humana
periférica.
Siguiendo a Nemeroff, consignemos que el
CRH es responsable de: suprimir el apetito, lo
que disminuye la secreción de ácido clorhídrico
y el vaciamiento gástrico, aumentar el tránsito
colónico y la eliminación fecal, causar sínto-
mas depresivos en monos, producir aversión,
aumentar la agresión, disminuir el tiempo de
sueño, disminuir el apetito sexual, actuar a nivel
del SNA estimulando el Sistema nervioso sim-
pático e inhibiendo el parasimpático, producir
inmunosupresión per sé, estimular la producción
de interleucinas 1 y 2 (IL-1 e IL-2), estimular la
proliferación linfocitaria.
113
El cerebro, órgano central de percepción y respuesta al estrés
2. Estudios de neuroplasticidad del hipocampo
8VDQGRXQDYHUVLyQPRGLÀFDGDGHO7ULHU6RFLDO
Stress Test (TSST) administrado durante la to-
mografía de emisión de positrones (PET) existen
DVRFLDFLRQHV VLJQLÀFDWLYDV HQWUH ORV QLYHOHV GH
cortisol salivar y la actividad decreciente en el
hipocampo y las áreas de asociación cerebral.
El Gyrus dentado produce nuevas neuronas
durante la vida adulta a través de procesos de
neurogénesis.(11)
Las situaciones de estrés agudo y crónico
inhiben o suprimen la neurogénesis, reducen
tamaño neuronal a través de procesos de remo-
GHODGR2WURVSURFHVRVVRQODDWURÀDGHQGUtWLFD
de las células piramidales de la región CA3 del
hipocampo.
Existen neuromoduladores que activan la neuro-
génesis en el giro dentado tales como antidepre-
sivos, ejercicio físico, ejercicios de estimulación
cognitiva y memoria, IGF-1.
La sobreexpresión BDNF ejerce un efecto
protector sobre el acortamiento dendrítico de
la región CA3 del hipocampo.(12)
Cabe destacar las consecuencias del BDNF
(en concreto el papel del alelo Val66Met) en el
volumen hipocampal, memoria y trastornos del
humor y nos obliga a plantearnos nuevas líneas
de investigación farmacológica en línea con el
diseño de nuevos antidepresivos que actúen
sobre este mediador.
Existen neuromoduladores que inhiben la neu-
rogénesis en el giro dentado, tales como ami-
noácidos excitatorios que actúan vía receptores
NMDA y opioides endógenos(13).
También se ha estudiado el papel de las molé-
culas extracelulares de adhesión celular en los
procesos de remodelado y neuroplasticidad del
hipocampo. La molécula de adhesión celular
neural (NCAM) y la PSA-NCAM así como el
L1 se expresan en el giro dentado y en la región
CA3 del hipocampo.(14)
114
Revista de la Asociación Gallega de Psiquiatría
El Tpa (activador tisular de plasminógeno) juega
un papel en reducción del nº de espinas sinápticas
en región CA1 del hipocampo y en la plasticidad
estructural de la amígdala medial en el contexto
de ansiedad inducida por estrés (15).
El CRF en el PVN (núcleo parvocelular medial)
regula la liberación de ACTH desde la glándula
pituitaria anterior y en el hipocampo se expresa
en un subgrupo de las neuronas liberadoras de
GABA (Células de Cajal-Retzius). El CRF inhibe
ODVUDPLÀFDFLRQHVGHQGUtWLFDVHQHOKLSRFDPSR
en estudios in vitro (16).
3. Estrés e hiperreactividad de la amígdala
cerebral
Es una combinación de factores genéticos y
DPELHQWDOHVODTXHLQÁX\HHQODKLSHUDFWLYLGDG
de la amígdala que a su vez se relaciona con la
ansiedad anticipatoria. La aplicación de técnicas
de PET y Resonancia Magnética Funcional ha
permitido el estudio de diferentes patrones de
hiperactividad de la amígdala. Los estudios de
PET han mostrado una mayor hiperreactividad
de la amígdala en reacciones de miedo y estados
de ansiedad inducida.(17)
Existe también un papel de la amígdala en la
regulación del eje HPA. En modelos de experi-
mentación animal se observa cómo el tratamien-
to crónico con corticosterona en agua produce
un efecto anoxigénico en ratones, un efecto que
podría deberse al potenciamiento de la libera-
ción de CRF en la amígdala como consecuencia
de la pérdida de la disrregulación del feedback
negativo.(18)
Más recientemente se ha demostrado que aque-
llos individuos que presentan un mayor patrón
de estimulación(reactividad)en la amígdala
ante situaciones sociales amenazantes exhiben
mayores niveles de ateroesclerosis preclínica
que viene determinad por un engrosamiento
de las capas íntima y media de las arterias
carotídeas(19).
Fernández de la Vega-Gorgoso, Ó.X. Revisiones

4. Neuroplasticidad cortical en modelos de El factor liberador de corticotropina (CRF) y la

experimentación animal sometidos a estrés
crónico y en modelos traslacionales aplicados
a seres humanos
El estrés crónico también produce cambios es-
tructurales y funcionales en la corteza prefrontal
medial, en especial en regiones de la Corteza Cin-
gulada Anterior así como en áreas prelímbicas,
infralímbicas y orbitofrontales.
Los hallazgos en investigación traslacional han
demostrado la asociación entre el bajo SES y la
reducción de la sustancia gris en el área perige-
nual de la corteza cingular anterior (Pacc), un área
implicada en las respuestas autonómicas y del eje
HPA.(20) Existen recientes hallazgos in vivo en
humanos que demuestran que la reducción del
volumen ACC se asocia a la disrregulación del eje
HPA, como queda demostrado ante la ausencia
de supresión de cortisol con dexametasona.
Las áreas de la Corteza Cingulada Anterior (Pacc)
conectadas con la corteza prefrontal medial dor-
sal se han correlacionado con mayores respuestas
de cortisol a TSST (Trier Social Stress Task).(21 y 22)
inmovilización crónica, en contextos de situa-
ciones de estrés crónico provocan acortamiento
dendrítico en la corteza prefrontal medial y creci-
miento dendrítico en corteza orbitofrontal.(23y 24)
En modelos de experimentación animal, la
administración continuada de anfetaminas se
vio cómo incrementaba la densidad de las es-
pinas dendríticas en neuronas piramidales de
la corteza prefrontal medial y reducía la den-
sidad de las espinas en neuronas piramidales
orbitofrontales(aumento en medial y reducción
en región orbitofrontales)(25).
Otro de los modelos descritos explica el efecto
de la adrenalectomía y del tratamiento crónico
durante 4 semanas con corticosterona y dexa-
metasona sobre el volumen y nº de neuronas
de la corteza prefrontal. El tratamiento con
corticosterona reducía el volumen pero no el
nº de neuronas en estas regiones corticales.(26)
Asimismo cabe destacar el papel mediador de
la Pacc en la reactividad cardiovascular e incre-
mento de la PA (27)

)LJXUD7RPDGRGH*DJH)9DQ3UDQJ+1HXURSV\FKRSKDUPDFRORJ\7KHÀIWK*HQHUDWLRQRI 
Progress. 2002. ACNP ie tales- favorece la aparición de efectos deleréreos en el hipocampo (224)

Revista de la Asociación Gallega de Psiquiatría

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El cerebro, órgano central de percepción y respuesta al estrés
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