I.

Introducción:

Las proteínas son biomoléculas formadas básicamente por carbono, hidrógeno,

oxígeno y nitrógeno. Pueden además contener azufre y en algunos tipos de
proteínas, fósforo, hierro, magnesio y cobre entre otros elementos. Pueden
considerarse polímeros de unas pequeñas moléculas que reciben el nombre de
aminoácidos y serían, por tanto, los monómeros unidad. Los aminoácidos están
unidos mediante enlaces peptídicos. La unión de un bajo número de aminoácidos
da lugar a un péptido; si el número de aminoácidos que forma la molécula no es
mayor de 10, se denomina oligopéptido, si es superior a 10 se llama polipéptido y si
el número es superior a 50 aminoácidos se habla ya de proteína.
Por tanto, las proteínas son cadenas de aminoácidos que se pliegan adquiriendo
una estructura tridimensional que les permite llevar a cabo miles de funciones. Las
proteínas están codificadas en el material genético de cada organismo, donde se
especifica su secuencia de aminoácidos, y luego son sintetizadas por los ribosomas.
Las proteínas desempeñan un papel fundamental en los seres vivos y son las
biomoléculas más versátiles y más diversas. Realizan una enorme cantidad de
funciones diferentes, entre ellas funciones estructurales, enzimáticas,
transportadora, entre otros.
Las proteínas son esenciales para la vida ya que ejecutan la mayoría de las
funciones que le dan soporte y para cumplir estas funciones, las proteínas deben
plegarse en su correspondiente estructura nativa y conservar este estado. Este
trabajo trata de los fundamentos de la agregación almiloide de las proteínas y de
las características generales de esta clase de agregados.
II. Cuestionario:

1. Respecto a los aminoácidos

a) ¿Cuántos aminoácidos presentes en la naturaleza se han reportado

hasta el momento?
En la naturaleza se han identificado cientos de aminoácidos.

b) ¿Cuántos y cuáles aminoácidos forman parte de las proteínas?, ¿qué

características tienen en común?
Solo 20 de los aminoácidos forman parte de las proteínas y se
caracterizan en que todos son α aminoácidos de la serie L entre ellas
están:

 Valina (Val, V)  Alanina (Ala, A)

 Leucina (Leu, L)
 Treonina (Thr, T)
 Lisina (Lys, K)
 Triptófano (Trp, W)
 Histidina (His, H) *
 Fenilalanina (Phe, F)
 Isoleucina (Ile, I)
 Arginina (Arg, R) *
 Metionina (Met, M)
 Prolina (Pro, P)
 Glicina (Gly, G)
 Serina (Ser, S)
 Cisteína (Cys, C) **
 Asparagina (Asn, N)
 Glutamina (Gln, Q)
 Tirosina (Tyr, Y) **
 Ácido aspártico (Asp, D)
 Ácido glutámico (Glu, E)
 c) Como se clasifican los aminoácidos según:

I. Tipo de cadena Lateral:

Aminoácidos Alifáticos

En este grupo se encuadran los aminoácidos cuya cadena lateral es alifática, es decir una cadena
hidrocarbonada.

Glicina, Gly, G Alanina, Ala, A Valina, Val, V Leucina, Leu, L Isoleucina, Ile, I

Aminoácidos Aromáticos

La prolina tambien tiene una

cadena lateral de naturaleza
alifática, pero difiere de los
demás aminoácidos en que
su cadana lareral está unida
tanto al carbono alfa como al
nitrógeno del grupo amino.
En este grupo se encuadran los aminoácidos cuya cadela lateral
posee un anillo aromático. La fenialalanina es una alanina que lleva
unida un grupo fenílico. La tirosina es como la fenilalanina con un
hidroxila en su anillo aromático, lo que lo hace menos hidrofóbico y
mas reactivo. El triptófano tiene un grupo indol.

Prolina, Pro, P
Fenilalanina, Phe, F Tirosina, Tyr, Y Triptófano, Trp, W
Aminoácidos azufrados Aminoácidos hidroxilados

Hay dos aminoácidos cuyas cadenas Otros dos aminoácidos tienen cadenas alifáticas
laterales poseen átomos de azufre, son la hodroxiladas, la serina y la treonina. El grupo
cisteína, que posee un grupo sulfhidrilo, y hidroxilo hace de estos aminoácidos mucha más
la metionina, que posee un enlace tioéster. hidrofílicos y reactivos.

Cisteina, Cys, C Serina, Ser, S Treonina, Thr, T

Metionina, Met, M

Aminoácidos básicos

Dentro de los aminoácidos con cadenas laterales muy polares encontramos tres aminoácidos
básicos: lisina,arginina e histidina.

Lisina, Lys, K Histidina, His, H

Arginina, Arg, R
Aminoácidos ácidos y sus amidas

En este grupo encontramos dos aminoácidos con cadenas laterales de naturaleza ácida y sus
amidas correspondientes. Estos son el ácido aspártico y el ácido glutámico (a estos aminoácidos
se les denomina normalmente aspartato y glutamato par resaltar que sus cadenas laterales están
cargadas negativamente a pH fisiológico). Los derivados sin carga de estos dos aminoácidos son
la asparragina y la glutamina que contienen un grupo amida terminal en lugar del carboxilo libre.

Ácido aspártico, Asp, Asparragina, Asn, Ácido glutámico, Glu,

D N E

II. Las Propiedades de Cadena Lateral:

 Neutros polares, polares o hidrófilos : Serina (Ser, S), treonina (Thr, T),
cisteína (Cys, C), glutamina (Gln, Q), asparagina (Asn, N) , tirosina (Tyr, Y) y
glicina (Gly, G).

 Neutros no polares, apolares o hidrófobos: Alanina (Ala, A), valina (Val, V),
leucina (Leu, L), isoleucina (Ile, I), metionina (Met, M), prolina (Pro, P),
fenilalanina (Phe, F) y triptófano (Trp, W).

 Con carga negativa, o ácidos: Ácido aspártico (Asp, D) y ácido glutámico

(Glu, E).

 Con carga positiva, o básicos: Lisina (Lys, K), arginina (Arg, R) e histidina (His,
H).

 Aromáticos: Fenilalanina (Phe, F), tirosina (Tyr, Y) y triptófano (Trp, W) (ya

incluidos en los grupos neutros polares y neutros no polares).
 III. La Capacidad de la Síntesis del Organismo:

A los aminoácidos que necesitan ser ingeridos por el cuerpo se les llama esenciales;
la carencia de estos aminoácidos en la dieta limita el desarrollo del organismo, ya
que no es posible reponer las células de los tejidos que mueren o crear tejidos
nuevos, en el caso del crecimiento. Para el ser humano, los aminoácidos esenciales
son:

 Valina (Val, V)  Histidina (His, H) *

 Leucina (Leu, L)  Fenilalanina (Phe, F)
 Treonina (Thr, T)  Isoleucina (Ile, I)
 Lisina (Lys, K)  Arginina (Arg, R) *
 Triptófano (Trp, W)  Metionina (Met, M)

A los aminoácidos que pueden sintetizarse o producirse mediante la síntesis de

aminoácidos en el organismo se los conoce como no esenciales y son:

 Alanina (Ala, A)  Asparagina (Asn, N)

 Prolina (Pro, P)  Glutamina (Gln, Q)
 Glicina (Gly, G)  Tirosina (Tyr, Y) **
 Serina (Ser, S)  Ácido aspártico (Asp, D)
 Cisteína (Cys, C) **  Ácido glutámico (Glu, E)

2. Respecto a los niveles de organización de las proteínas

a) ¿Qué estructuras puede presentar una proteína? Explique cada una

de ellas.

 Estructura Primaria:

Es la secuencia de aminoácidos enlazados covalentemente, describe la

estructura lineal. Nos dice qué aminoácidos componen la proteína y el orden
en el que se encuentran además describe la posición de los puentes
disulfuro y aclara cuál es el aminoácido N-terminal y cuál es el C-terminal.
Contiene la información necesaria para la estructura tridimensional. Esta
determinada genéticamente.
  Estructura Secundaria:

Es la organización o arreglo espacial de los aminoácidos. Podríamos decir

que es la disposición espacial de la estructura primaria, se estabilizan por
enlaces hidrógeno y disulfuro.

Existen tres tipos:

 Hélices alfa
 Laminas beta
 Giros entre sí

Además encontramos elementos conectados entre sí: los motivos, que son
secuencia de aminoácidos, y que forman a su vez los dominios, que son
arreglos globulares estables de una gran porción de la proteína. Estos
elementos forman parte de la estructura supersecundaria, que finalmente
está más relacionada con la estructura terciaria.
  Estructura Terciaria:

Es la estructura biológicamente activa, es la disposición y relaciones entre

cadenas polipeptídicas, formando estructuras compactas. Se mantiene por
fuerzas interatómicas (fuerzas de Van der Waals). Nos muestra la forma
tridimensional general del polipéptido complejo y determina la función de
las proteínas, la actividad enzimática y la antigenicidad.

 Estructura Cuaternaria:

Unión de varias cadenas polipéptídicas idénticas o no, llamadas protómeros,

formándose así un complejo proteico llamado oligómero. Presente en las
inmunoglobulinas (anticuerpos), cubierta de virus, algunas enzimas y la
hemoglobina.
 b) ¿Qué fuerzas estabilizan la estructura tridimensional de una
proteína?

La fuerzas estabilizadoras de la estructura tridimensional son:

-Los enlaces puentes de hidrógenos, gracias a dos características:
 Son abundantes
 Son aproximadamente lineales o rectos.
- Puentes di-sulfuro
- Atracción electrostática
- Interacción hidrofóbica
3. ¿Qué condiciones afectan el plegamiento correcto de las proteínas?
  Por mutaciones en la proteína que pueden modificar la cinética del
plegamiento o disminuirla estabilidad del estado nativo.
 Por la acumulación de moléculas con plegamiento incorrecto en ciertas
condiciones de estrés celular que cursan con el incremento sostenido de la
síntesis de proteínas y/o provocan la disminución de la capacidad funcional
delos sistemas de control del plegamiento.
 Pérdida parcial o total de la función de la proteína involucrada, lo cual puede
ser causa de enfermedad; como en los errores congénitos del metabolismo.
 Acumulación de agregados en los diferentes compartimientos celulares, así
como en el espacio extracelular.
 Por el efecto de condiciones ambientales adversas
 Condiciones hostiles en el medio intracelular.

4. ¿Cómo está formado el sistema de control de plegamiento en los

organismos?

Todos los organismos vivos poseen complejos sistemas multiproteicos, presentes

en los diferentes compartimientos celulares donde ocurre síntesis de proteína, los
cuales controlan y asisten el plegamiento de estas moléculas y eliminan a las que
no consiguen plegarse correctamente, así como a las que habiendo alcanzado
previamente su estado nativo, lo han perdido por el efecto de condiciones
ambientales adversas . Estos sistemas de control del plegamiento de las proteínas
se caracterizan por ser redundantes y muy dinámicos, pudiendo responder a los
cambios en el microambiente intracelular, ajustando la concentración de varios de
sus componentes de acuerdo a la demanda de la célula.

Componentes fundamentales de los sistemas de control del plegamiento:

 CHAPERONAS MOLECULARES: Esta clase de proteínas, muy conservadas

entre las diferentesespecies, unen reversiblemente a las moléculas de
proteína de reciente síntesis y, mediantemecanismos diversos que pueden
requerir la hidrólisis de ATP, las ayudan a plegarse en suestado nativo.
Algunas chaperonas pueden revertir el plegamiento de las moléculas
queestán plegadas incorrectamente, dándoles una nueva oportunidad de
iniciar el proceso ypotencialmente alcanzar su estado nativo funcional.
  PROTEASAS: Son muy especializadas, cuya distribución intracelular semeja a
la de las chaperonas. Estas proteasas, cuya función está coordinada con la
de las chaperonas,degradan a las moléculas de proteínas plegadas
incorrectamente, generalmente una vez quechaperonas específicas las han
desplegado convenientemente. La vía fundamental deeliminación de las
proteínas incorrectamente plegadas en el compartimiento citoplasmático es
elcomplejo del proteosoma. Este sistema degrada a las proteínas que han
sido marcadas para talfin mediante la unión covalente a su estructura de un
número variable de moléculas de ubiquitin. La vía del proteosoma es
también el destino de algunas de las proteínas sintetizadas enlos ribosomas
unidos al retículo endoplásmico y que por alguna razón no alcanzaron su
estadonativo.

5. ¿Qué es la almidosis?

Son un grupo de enfermedades degenerativas del hombre y los animales,

clínica y bioquímicamente muy heterogéneas, que se caracterizan por la
deposición extracelular de agregados fibrilares insolubles de naturaleza
proteica.
La heterogeneidad de la almidosis deriva de la amplia y diversa distribución
tisular de los depósitos amiloides. En las variables localizadas, como el
término lo indica, estos se limitan a un único órgano o tipo de tejido; por
ejemplo, en la diabetes mellitus tipo II, las enfermedades de Parkinson y
Alzheimer, entre otras.

6. ¿A qué se denomina precursor almiloide?

El componente fundamental de los depósitos en cada tipo de amiloidosis son

agregados fibrilares insolubles de una proteína particular o sus fragmentos. Al
presente, se han identificado veinticuatro proteínas diferentes cuya agregación
fibrilar se asocia a alguna forma clínica de amiloidosis. A estas proteínas se les
denomina precursores de amiloide y es notable que no compartan similitud de
función, secuencia ni estructura. Algunos, como la transtiretina, o prealbúmina, la
cual está asociada a diversas formas de amiloidosis, tanto de aparición
esporádica como hereditaria, son proteínas con plegamiento estable en
condiciones fisiológicas. En contraste, otros, como el péptido insular amiloide,
o amilina, asociado a la diabetes mellitus tipo II, carecen de plegamiento
estable, aun en condiciones fisiológicas. A esta clase singular de proteínas
se les denomina “péptidos desordenados en condiciones nativas”.

Los precursores de amiloide también difieren en la proporción de

elementos de estructura secundaria que caracteriza su plegamiento. Por
ejemplo, la insulina, sólo posee estructura secundaria de tipo a-hélice, mientras
otros, como la þ2-microglobulina, son moléculas todo-þ; un tercer grupo, como
la lisozima y la anteriormente mencionada transtiretina, se caracterizan por
una proporción diferente de ambas formas de plegamiento.

7. ¿Cuáles son las características generales de los amiloides?

Al margen de la diversidad estructural de los precursores, los amiloides

poseen propiedades de apariencia microscópica y sub-microscópica, así
como tintoreales y espectroscópicas comunes, lo cual sugiere que
comparten elementos estructurales fundamentales. Al microscopio óptico los
depósitos tisulares de amiloide tienen aspecto hialino y homogéneo y
producen una característica birrefringencia verde manzana cuando son
observados al microscopio de luz polarizada, una vez teñidos con Rojo Congo.
La unión del colorante rojo Congo a los amiloides determina un cambio en
sus propiedades ópticas, lo cual puede usarse para cuantificar los agregados
mediante espectroscopia .

Otra característica común de los amiloides es la de unir al colorante

tioflavina T, lo cual modifica las propiedades de fluorescencia de esta
molécula. Al microscopio electrónico, los depósitos de amiloide están
compuestos por manojos de fibras no ramificadas, de aspecto recto y rígido,
de longitud variable, pero con diámetro en el orden de los 75 a los 120.

8. Mencione las estructuras proteicas involucradas en la almidosis humana

conocidas.
Precursor Estructura secundaria
Cadena ligera de Inmunoglobulinas (Todo-Beta) Primario y secundario a
inmunoglobulinas mieloma múltiple

Cadena pesada de Inmunoglobulinas (Todo-Beta) Primario y

inmunoglobulinas secundario a
mieloma múltiple
Beta2 Inmunoglobulinas (Todo-Beta) Asociado a
microglobulina hemodiálisis

Transtiretina Prealbúmina (Alfa + Beta) Familiar

(Mutantes) Senil sistémico
(Silvestre)

9. ¿Qué modelos se postulan para el posible mecanismo de conversión del

estado nativo al estado fibrilar de una proteína amiloidea?

Uno de estos modelos, denominado “de replegamiento”, postula que el

estado nativo y el fibrilar del precursor son esencialmente diferentes, siendo
el primero una entidad definida por las interacciones mediadas por las
cadenas laterales de sus residuos constituyentes, mientras que en el segundo
son las interacciones intra e intermoleculares, dependientes del esqueleto
peptídico, las determinantes. Para que esta transición ocurra, la proteína
debe desplegarse totalmente para luego adoptar el estado fibrilar, rico en
estructura Beta.

Un tercer grupo de modelos, reunidos bajo la denominación común de

“modelos de ganancia de interacciones”, propone que la formación de la
fibra amiloide requiere un reajuste estructural en el precursor que se limita a
un segmento menor de su estructura, mientras que el resto de la molécula
conserva su estado nativo Beta.
 I. n

II. m

III.
IV. Conclusiones:

Aunque se ha avanzado en la comprensión de los factores que se asocian a la

agregación amiloide de las proteínas, aún no se han esclarecido en detalle el, o los
mecanismos moleculares de formación de las fibras y tampoco se ha determinado
la estructura a nivel atómico de estos agregados. Esta carencia de información ha
dificultado el desarrollo de estrategias terapéuticas eficaces que modifiquen el
carácter crónico y el pronóstico sombrío que típicamente acompaña a este grupo
de enfermedades. Los aspectos clínicos y moleculares de las amiloidosis y los
fenómenos asociados a la amiloidegénesis son, en el presente, campos muy activos
de investigación científica. Esto se debe, como se menciona, a que la evolución de
la mayoría de estas enfermedades es irremediablemente mortal, o cuando no,
provocan un alto grado de invalidez. Ambas características las convierte en una
prioridad para los sistemas de salud y estimulan la inversión de cuantiosos recursos
en su investigación. Algunas de estas enfermedades, como la diabetes mellitus tipo
II, la enfermedad de Alzheimer y la encefalopatía espongiforme bovina son además
causa de pérdidas económicas de consideración. Por otra parte, el reconocimiento
de las alteraciones del plegamiento como parte fundamental del mecanismo
molecular de amiloidogénesis y el reto que el mismo estado amiloide -como forma
alternativa de plegamiento- implica para la conceptos tradicionales en el campo,
han atraído la atención de muchos investigadores interesados en desentrañar las
 causas que llevan a una proteína a adoptar un plegamiento diferente del nativo,
condición última que se supone es la favorecida por la evolución.

V. Referencias:

Química y Bioquímica de los alimentos II. Josep Boatella Riera. Edicions

Universitat Barcelona (2004).

Biología Molecular de la Célula. Alberts y col. Edit. Omega. España (2004).

Terry C.J., Damas, A.M., Oliveira, P., Saraiva, M.J., Alves, I.L., Costa, P.P., Matias,
P.M., Sakaki, Y.,
Blake, C.C. (1993) EMBO J. 12, 735-741

Hurle, M.R., Helms, L.R., Li, L., Chan, W., Wetzel, R. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 91, 5446-5450

http://www.uv.es/tunon/pdf_doc/proteinas_09.pdf