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Radiobiologia:
Biologia celular
Estrutura celular
1. A interacção da radiação nas células é uma função probabilística (i.e. pode ou não interagir e se
interagir pode ou não provocar danos);
2. A deposição inicial de energia é muito rápida (10 elevado a -17 seg.)
3. A interacção radiação-célula não é selectiva (i.e. a energia é depositada ao acaso na célula);
4. As alterações nas células, tecidos ou órgãos, resultantes da interacção com radiações ionizantes
não são características (i.e. não podem ser distinguidas das devidas a outros tipos de trauma);
5. As alterações biológicas em células e tecidos, devidas às radiações ionizantes ocorrem apenas
após um periodo de latência, que pode ir de minutos a semanas ou até anos (em função de dose,
cinética celular, etc.).
Ionizações e excitações
Macromoléculas biológicas críticas (alvos): DNA e 'meio' intracelular
fotão X ==> electrão rápido ====================> alt. químicas ==> ef. biológicos
fotão X ==> electrão rápido ==> ião => radical livre ==> alt. químicas ==> ef. biológicos
Os ions resultantes são instáveis e são dissociados imediatamente, originando noutros ions e radicais
livres:
Os radicais livres resultantes destas reacções são altamente reactivos, capazes de dar início a reacções
químicas complexas, que podem levar à destruição ou inactivação moléculas vitais na célula.
LET e RBE
LET (linear energy transfer): frequência de deposição de energia sob a forma de partículas carregadas, no
trajecto de um determinado tipo de radiação.
Unidade de medição: keV.µm-1 i.e. energia depositada por unidade de distância percorrida.
LET alto - ionizações densas: partículas a, iões pesados (C+, He+), neutrões
(Massa e carga ++; Muitas ionizações num trajecto curto)
Radiações com LET diferente produzem graus diferentes dos mesmos efeitos
Doses iguais de radiações com LET diferente não produzem o mesmo efeito
RBE (relative biologic effect): relação entre a dose de um feixe de radiação qualquer e a dose de um feixe
de raios X de 250 keV que produz o mesmo efeito biológico:
Alvos: pontos críticos que quando atingidos acarretam a maior probabilidade de resultar em
morte da célula.
São independentes do mecanismo de produção da lesão (directo ou indirecto)
Todas as estruturas da célula são importantes para manter a célula viva, mas ...
Algumas estruturas celulares são redundantes (organelas, enzimas), outras não ...
DNA: molécula controladora de todas as actividades celulares
A lesão no DNA acarreta as consequências mais sérias
Dados experimentais demonstram ser esta a molécula alvo das radiações
1. Muitos dos danos no DNA podem ser e são de facto reparados pela célula,
2. Nem todos os danos no DNA têm a mesma relevacia em termos biológicos
relativamente inconsequentes
são reparados com eficiência
Crosslinks
ligações anómalas entre zonas da cadeia de DNA com:
Efeitos possíveis
Morte em interfase
A resposta celular à radiação segue uma função exponencial (dose/ fracção sobrevivente):
As curvas de sobrevivência de grupos celulares irradiados tem a forma de uma recta, quando
representadas num sistema de eixos semi-logarítmico.
A radiação de baixo LET provocam lesões celulares que não são imediatamente letais
o Dano subletal
o Dano potencialmente letal
(estas designações são apenas modelos para explicar a acção das radiações)
Estas lesões podem ser reparadas pela células
A reparação não existe na irradiação com feixes de alto LET
Ocorre se a célula não for atingida de novo num dado espaço de tempo
O dano cumulativo é letal ou potencialmente letal
É favorecido pelo fraccionamento
A sua existência é suportada pela observação de que a administração de uma determinada dose
em várias frações separadas no tempo é menos eficaz em termos de morte celular que a mesma
dose dada numa única fracção
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Se as doses forem suficiente baixas e espaçadas a recuperação é total (reparação)
Para doses maiores ou mais próximas no tempo o dano acumula-se e o número de células
diminui
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Os tempos médios de reparação para os tecidos vivos é de 0.5-1.5 horas
Este tipo de dano é um factor importante no efeito poupador sobre os tecidos sãos da radiação
fraccionada
A deplecção de células alvo leva às lesões observáveis nos órgãos ou tecidos, após irradiação
Os diferentes órgãos ou tecidos do organisvo vivo são compostos por diversos tipos celulares
em divisão activa
indiferenciadas
com futuro em termos de divisão celular
Estas características não definem a susceptibilidade das células mas determinam uma redução no tempo
necessário para evidenciar as lesões provocadas pela radiação.
As células com estas características não só se dividem mais depressa, factor necessário para expressar
morte devida à radiação, como devido a essa cinética mais acelerada, dispôem de menos tempo para
reparar os danos subletais ou potencialmente letais.
A células diferenciadas (funcionais) não se dividem mas podem morrer após iradiação
Populações celulares
Células de transição
Células estáticas
Usando as categorias compartimentais das populações celulares podem-se descrever cinco categorias de
sensibilidade celular às radiações
Estes tipos são definidos em função de sinais histológicos de morte celular não de perda de capacidade
reprodutiva.
o Dividem-se irregularmente
o Sensibilidade intermédia às radiações
o Não se dividem.
o Altamente diferenciadas morfologica e funcionalmente
o Resistentes às radiações
o Algumas têm vidas longas outras vidas curtas
o As de vida curta quando morrem são substituidas pelas CID
Grupo . Exemplos
CIV . Linfocitos maduros, eritroblastos, espermatogónias
CID . Mielocitos, células das criptas intestinais, células basais da epiderme
CCM . Células endoteliais, células das glândulas gástricas, osteoblastos,
condroblastos, espermatocitos, fibroblastos
CPR . Granulocitos, osteocitos, espermatozoides, eritrocitos
CPF . Fibrocitos, condrocitos, células musculares, células nervosas
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Entender a resposta dos tecidos à radiação ==> conhecer a forma como estes se organizam
Compartimento parenquimatoso
Compartimento mesenquimatoso
Independente do anterior
Composto por tecido conjuntivo de suporte e vascularização capilar (CCM)
Têm uma sensibilidade intermédia às radiações
As suas características e ubiquidade podem estar na base da radiossensibilidade de tecidos com
células que tipicamente não se dividem (pulmão, rim, espinal medula)
A lesão pela radiação de tecidos tipo CPR e CPF pode ser explicada pela lesão das células
mesenquimatosas mais sensíveis, do tipo CCM.
A lesão vascular resultante levaria a hipóxia e morte por razões que não a radiação
A perda de elasticidade dos tecidos (fibroblastos) levaria a uma redução da resistência mecânica e a um
maior risco de lesões perante traumatismos
... esta hipótese tem poucos apoiantes, que argumentam que as diferenças na resposta parenquimatosa
pode ser explicada apenas pelo turnover celular específico de cada tecido.
* Alguns dos métodos desenvolvidos e investigados têm tido alguma dificuldade em passar à prática. Por
um lado, tendo sido comprovados em laboratório, em culturas de tecidos ou em animais de teste, muitos
deste métodos não têm encontrado a mesma confirmação em ensaios clínicos. Alguns, embora eficazes,
revelam-se demasiado tóxicos ou o seu custo é tão elevado que impossibilita a implemetação para a
generalidade dos tratamento de radioterapia.
* O seu conhecimento é, no entanto, essencial à compreensão de muitos dos efeitos diferenciais das
radiações sobre diferentes tecidos, podendo no futuro vir a gerar novos, mais eficazes e exequíveis
métodos de tratamento.
Factores físicos
LET
Débito de dose
Factores químicos
Efeito oxigénio
LET e Oxigénio
Factores biológicos
Ciclo celular
Usando técnicas que sincronizam in vitro as células em determinadas fases do ciclo celular, é possível
estudar os efeitos diferenciais da radiação nessas fases
Reparação intracelular
Capacidade das células para reparar o dano subletal
Quando a mesma dose é administrada em fracções separadas por um espaço de tempo, o número
de célula sobreviventes aumenta com o tempo entre fracções
Isto porque a célula dispôe de mais tempo para reparar os danos antes de acumular danos
subsequentes
As células sobreviventes respondem à segunda fracção como se nunca tivessem sido irradiadas
(partindo do princípio de que todos os danos são reparados)
Por esta razão, em radiação fraccionada, é necessária uma dose maior para obter o mesmo efeito
biológico
O mesmo é válido para fracções quantitativamente inferiores
Maior dose por fracção: menor número de células sobreviventes
Maior espaçamento entre fracções: maior número de células sobreviventes
Aparentemente o processo de reparação completa-se em 24 horas
Efeitos agudos
* O tempo para o seu aparecimento depende da cinética das células alvo em causa
Efeitos crónicos
Podem ser tambem designados respectivamente por efeitos crónicos secundários e efeitos crónicos
primários
Pela sua fisiopatologia os efeitos crónicos secundários podem ocorrer mais precocemente
Os primários ocorrem num tempo consistente com a cinética das céluas alvo implicadas (pode ir
de meses a anos)
o Permanentes
o Irreversíveis
o Muito provavelmente progressivos
Regeneração
Reparação
Nestes órgãos a Reparação só ocorre após altas doses, que destruam um número demasiado elevado de
células parenquimatosas, tornando a Regeneração impossível ou incompleta
Tempo
P.e.: Na irradiação de tumores do pulmão, a pele exibe alterações durante e pouco depois do tratamento,
que desaparecem após alguns meses, enquanto que o pulmão, exibirá alterações de fibrose 6 a 12 meses
depois.
Factores clínicos influentes na resposta
Uma determinada dose quando fraccionada é biologicamente menos eficaz do que uma
administração única da mesma dose
A maioria dos órgãos e tecidos demonstram menos alterações se a dose total for fraccionada
O grau de falência funcional de um determinado órgão tem a ver com a proporção do volume do
órgão que foi irradiado
Embora as alterações morfológicas sejam as mesmas em toda a área irradiada essas alterações
são potencialmente mais perigosas se envolverem um volume maior do órgão
A estutura funcional de um órgão também dita qual a influência da lesão de apenas parte da sua
estrutura funcional (série vs. paralelo)
O grau destas alterações depende do tipo de radiação, da dose e da forma como é administrada
Necrose
A resposta geral de um sistema é determinada pelo órgão mais sensível desse sistema
Em radiologia diagnóstica e medicina nuclear as exposições são de pequena intensidade e têm
pouca expressão em termos de alterações agudas. As alterações crónicas são na maioria tardias e
incidindo na oncogénese e teratogénese.
Embora o risco seja mínimo ele existe e tem que ser justificado pela pertinência do exame.
Pelo lado dos profissionais, as normas de segurança têm como objectivo reduzir os riscos de
exposição ou minimizá-la porque mesmo doses baixas representam um risco de saúde.
Medula óssea
Medula vermelha
* Contém muitas células estaminais
* Responsável pelo fornecimento de células maduras do sangue
* Predomina no feto e criança
* No adulto: costelas, diáfises de ossos longos, vértebras, esterno, crânio
Medula amarela
Para níveis de dose mais elevados há uma redução permanente do nº de células estaminais com aumento
do nº de adipocitos e tecido conjuntivo
Sangue periférico
Sistema digestivo
Ef. Agudos: Inflamação (mucosite, esofagite, ileíte, colite, rectite/proctite), Ulceração; Hemorragia
Ef. Crónicos: Ulceração; hemorragia; fibrose; necrose; estenoses
Sistema reprodutor
Doses moderadas:
- período fértil inicial (folículos grandes que ovulam)
- esterilidade temporária (lesão dos folículos intermédios)
- reversão (após maturação dos folículos pequenos, mais radioresistentes)
Olho
Sistema cardiovascular
Vasculatura
* Lesão nas células endoteliais - Estimulação da divisão
* Destruição do endotélio - Indução da formação de trombos
Resultado: oclusão vascular
Os vasos mais pequenos parecem mais sensíveis (possivelmente pelo menor calibre)
Ef. crónicos: petéquias, telangiectasias, esclerose vascular
Coração
* Doses baixas e moderadas: só alterações no ECG
* Doses altas: pericardite, pancardite
Figado
* Sensibilidade moderada
* O grandioso sistema vascular é a sua maior fraqueza
* A lesão rádica é secundária a alterações na vasculatura
* Doença veno-oclusiva, hepatite rádica (fibrose tardia - cirrose)
* Significado clínico em função do volume irradiado
* Relativa radioresistência
* Resposta precoce/dose moderada: pneumonite rádica (inflamatória)
* Resposta tardia/dose elevada: pneumonite crónica (fibrose)
* 25 Gy (2Gy/fx) nos dois pulmões - risco de 8 %
* 30 Gy (2Gy/fx) nos dois pulmões - risco de 50 %
* A resposta depende do volume irradiado
Doses de tolerância
A tolerância dos tecidos normais à radiação depende de múltiplos factores (dose total, dose por fracção,
tempo de administração, débito de dose, volume tratado ...)
Olhando apenas para a irradiação externa para fins terapêuticos, o planeamento do tratamento procura
evitar toxicidades elevadas nos órgãos e tecidos normais.
A dose de tolerância pode ser definida como aquela a partir da qual a taxa de efeitos secundários graves
é demasiado elevada para justificar a sua utilização. A dose, tal como a gravidade dos efeitos secundários,
depende em grande medida do órgão que considerarmos.
Com base neste princípio foram avaliadas, para diversos tecidos, as doses totais, administradas com
fracionamentos diferentes, necessárias para obter os mesmos efeitos (curvas de isoefeito).
Curvas de isoefeito
Relação entre dose total e dose por fracção para diversos tecidos em animais de
laboratório. As curvas para tecidos de resposta tardia (a cheio) têm um declive
sistematicamente superior às dos tecidos de resposta aguda (a tracejado), i.e. os
tecidos de resposta aguda têm uma sensibilidade superior ao aumento da dose por
fração. Retirado de Hall (1988) citando resultados de Thames et al. (1982).
Adulto
Embrião e feto
Efeito da mudança da dose por fracção
Efeitos estocásticos
Doses maiores acarretam uma maior probabilidade do efeito se verificar mas ...
... não implicam uma maior gravidade do efeitos verificados
(as reacções agudas ou crónicas vistas anteriormente são do tipo não estocástico, i.e. têm uma dose limite,
abaixo da qual não se verifica o efeito e a sua gravidade é proporcional à dose administrada)
Carcinogénese
Teratogénese
Fontes de radiação
Radiologia diagnóstica e medicina nuclear
Radioterapia
Objectivo da radioterapia
A Radioterapia (RT) é o uso controlado de radiações ionizantes para fins terapêuticos, principalmente de
neoplasias malignas. As radiações dizem-se ionizantes por levarem à formação de iões nos meios sobre os
quais incidem, induzindo modificações mais ou menos importantes nas moléculas nativas.
As radiações geram nos tecidos uma cascata de eventos, que se inicia no primeiro milésimo de segundo
da interacção. A ionização inicial (fase física) é seguida de lesão imediata de macromoléculas vitais a
nível celular, ou indirectamente pela cisão de moléculas de água, de que resultam radicais livres de
oxigénio, altamente reactivos a nível molecular (fase físico-química). Após alguns minutos a lesão
bioquimica sobre as moléculas de DNA e RNA é potencialmente letal.
Radiobiologia tumoral
A sobrevivência de cada célula atingida vai depender da sua capacidade para reparar o dano motivado
pela radiação, modulando os efeitos biológicos observáveis desde algumas horas ou dias após a
exposição, até meses ou anos após conclusão da Radioterapia.
A causa mais frequente de morte celular induzida pelas radiações é a devida à incapacidade de corrigir as
lesões na cadeia de DNA e manifesta-se quando a célula tenta dividir-se. Assim uma célula em G0 não é
susceptível de evidenciar estas lesões. É o caso de tecidos como o osso, cujas células mantêm funções
vegetativas durante largos periodos, sem se dividirem.
Radiossensibilidade e radiocurabilidade
Os termos radiosensibilidade e radiocurabilidade podem ser difíceis de integrar, tal o número de variáveis
considerado. Na prática é possível estabelecer uma escala de sensibilidades para os tumores malignos
mais frequentes. Os tumores hemolinfáticos, leucemias e linfomas, são tipicamente os mais sensíveis,
sendo frequentemente controlados com doses da ordem dos 4000cGy em 4 semanas, o mesmo
acontecendo com neoplasias da série germinal. No extremo oposto encontramos os melanomas, que
evidenciam uma excepcional resistência à RT convencional. A meio da escala encontram-se os tumores
sólidos, que entre sí exibem sensibilidades diversas, fazendo juz a alguns dos factores determinantes da
sensibilidade e curabilidade, atrás enumerados.
Alguns tumores são intrinsecamente muito sensíveis às radiações, pelo que a dose a administrar fica bem
abaixo da tolerância dos tecidos adjacentes, sendo fácil o seu controlo com radioterapia. Outros
apresentam tal capacidade de resistência que para os aniquilar seria posta em causa a integridade de todo
o organismo, tal a dose necessária.
A radiosensibilidade relativa de cada tumor está relaccionada com características específicas das suas
células, que ditam a sua capacidade para reparar as lesões no genoma, induzida pelas radiações.
Tecido normal
Em RT externa a dose total é administrada em pequenas fracções diárias, durante um periodo de várias
semanas. Esta prática surgiu da observação de que assim se obtinha uma boa taxa de curas com efeitos
secundários pouco significativos. A administração de pequenas fracções separadas de um mínimo de seis
horas, permite a recuperação dos tecidos sãos sem comprometer o controlo tumoral.
Modificadores químicos
Há factores moduláveis, externos, nos quais podemos interferir com vista a aumentar o índice terapêutico.
A intervenção no ciclo celular e o emprego de fármacos moduladores da fase físico-química, alterando a
quantidade de radicais livres formados, são medidas possíveis.
Sabe-se há muito que uma boa oxigenação é fundamental, sendo a hipóxia local um importante factor de
resistência tumoral.
O emprego de técnicas que possibilitem a redução do volume de tratamento ou exclusão dos órgãos ou
tecidos de tolerância (braquiterapia, radioterapia intraoperatória, intensidade modulada, protões), permite
aumentar a dose administrada ao volume alvo levando, em princípio, ao aumento da probabilidade de
controlo tumoral.
Hipertermia
O emprego de hipertermia tem a vantagem de ser mais eficaz sobre as células menos oxigenadas, tendo
uma acção complementar à da radioterapia.
FONTE: http://ruirodrigues.pt