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Ideas sobre la locura

Vicente Molina

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Ideas sobre la locura

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5
PREFACIO

CAPÍTULO 1. LA RED

1.1. Sutiles complejidades

1.1.1. A primera vista

1.1.2. Símbolos incomprensibles

1.2. Mundos interiores

1.3. En el cerebro

1.3.1. La maraña sináptica

1.3.2. Percibir y entender

1.3.3. Espejos

1.3.4. Recordar qué estamos haciendo

1.4. Modulación ambiental

1.4.1. Esculpir un cerebro

1.4.2. El cerebro bayesiano

1.4.3. Regulación délos genes

1.4.4. Mejores genes... según para qué

CAPÍTULO 2. LA PSICOSIS

2.1. Perdidos entre diagnósticos

2.1.1. Una cuerda y muchos nudos

2.1.2. Diagnósticos de riesgo

2.1.3. Psicosis atenuadas

2.1.3.1. Incidencia

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 2.1.3.2. Consecuencias

2.1.3.3. Riesgo

2.2. Neurobiología

2.2.1. Notan diferentes

2.2.2. Neurodesarrollo

2.2.2.1. Liberación límbica

2.2.3. Un cerebro ruidoso

2.2.3.1. Evidencias

2.2.4. ...Y una mente ruidosa

2.2.5. De dónde salen los síntomas

2.3. Genes

2.3.1. Variación y riesgo

2.31.1. ¿Qué genes?

2.3.2. Variación de la expresión

2.3.2.1. ¿Qué se hereda?

2.3.3. Genética y psicosis atenuada

2.3.4. En su contexto

2.3.5. Genes raros

2.3.6. Incidencia a toda prueba

2.3.6.1. El genocidio

2.3.6.2. Explicaciones

2.4. El ambiente

2.4.1. La teoría de la mente

2.4.2. Entornos de riesgo

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 2.4.3. Cannabis

2.4.4. Pérdidas y estrés sostenido

2.5. Un modelo multicausal

CAPíTULO 3. CONSTRUCTIVISMO Y PSICOSIS

3.1. Digresión casi constructivista

3.2. Dificultades para una visión dimensional

CONCLUSION

GLOSARIO BÁSICO DE TÉRMINOS NEUROCIENTÍFICOS

BIBLIOGRAFÍA

INDICE ONOMÁSTICO

INDICE TEMÁTICO

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 The brain is the soul's fragile dwelling place (El cerebro es el frágil lugar donde el
alma reside).

WILLIAM SHAKESPEARE

9
 Nada más libre que la imaginación humana, que,
aunque no puede exceder el depósito original de ideas
suministradas por los sentidos externos e internos,
tiene un ilimitado poder para mezclar, componer,
separar y dividir estas ideas en todo tipo de ficción y
visión. Puede inventarse un curso de eventos con toda
apariencia de realidad, adscribirles un tiempo y un
lugar, concebirlos como existentes y adornarlos ella
misma con toda circunstancia propia de cualquier
hecho histórico que crea con la mayor certeza (David
Hume, Investigación sobre el entendimiento
humano).

La psicosis es un síndrome clínico caracterizado por una significativa pérdida de

contacto entre la realidad objetiva (externa y relacional) del paciente y sus
correspondientes representaciones mentales. Los componentes principales de la
psicosis son los delirios, las alucinaciones y los trastornos de la forma del
pensamiento (el modo en que se asocian unas ideas con otras) y de la conducta. No es
mucho como definición, pero es lo que hay. Esos síntomas principales se acompañan
de otros dependiendo del cuadro en que la psicosis se dé (esquizofrenia, depresión,
trastorno bipolar, uso perjudicial de sustancias, demencias, problemas orgánicos
cerebrales de otro tipo...). La psicosis es, pues, un estado compartido por muchos de
esos cuadros, posiblemente los más graves de entre los problemas psiquiátricos.

El interés de la psicosis es doble. En primer lugar asistencial, pues es un problema

muy frecuente, que puede afectar de modo crónico a alrededor de un 1 por 100 de la
población. Como consecuencia de su mayor o menor pérdida de contacto con la
realidad, las representaciones que el paciente psicótico se hace de su mundo objetivo
y, sobre todo, las conductas derivadas de ellas, pueden parecer inexplicables. Esta
incomprensibilidad trae a veces consecuencias muy desfavorables, e incluso
desastrosas, para el propio paciente o/y otras personas. La adaptación laboral, familiar
y social es mucho peor en esas condiciones, y la desesperación puede empujar al
paciente a dañarse a sí mismo o a emprender acciones contra otros para defenderse de
un daño imaginado, pues muchos delirios contienen la firme creencia en estar
recibiendo un gran perjuicio por parte de otras personas'.

El segundo interés de la psicosis es científico, en tanto ofrece corno todas las

enfermedades grandes posibilidades para el estudio de las correspondientes funciones
alteradas. En el caso de la psicosis esas funciones incluyen las menos conocidas y
más interesantes del ser humano, las funciones psíquicas del cerebro. El paciente
psicótico tiene problemas (aunque no todos coinciden en tenerlos) en reconocer los
límites de su yo, reconocer los estados mentales ajenos, diferenciar los temores de las

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amenazas reales, distinguir pensamiento y percepción y otros síntomas de indudable
interés neurocientífico y episternológico.

Podemos diferenciar dos tipos generales de psicosis. Hay una forma aguda,
inducida claramente por un factor identificable y generalmente externo, como una
sustancia tóxica o una infección. El otro tipo es el de los procesos crónicos, de origen
probablemente cerebral en el que los sujetos que los padecen tienden a presentar
delirios y alucinaciones de modo variablemente prolongado, en general con periodos
de reagudización y remisión más o menos completa. Es de este segundo tipo de
cuadros psicóticos del que voy a tratar en este libro, por su mayor relevancia
científica y clínica. Cuando hable de psicosis me referiré a ellos, que incluyen sobre
todo los problemas diagnosticados como esquizofrenia, trastorno bipolar y trastorno
delirante. Debe precisarse sin embargo que la dicotomía que acabo de hacer es algo
artificial, pues no es del todo raro que cuadros agudos con una causa tóxica (por
ejemplo, los secundarios a drogas) se cronifiquen incluso tras desaparecer ésta.

El origen de la discordancia en el juicio de realidad característica de la psicosis

puede ser teóricamente de modo primario cerebral (merced a variantes funcionales o
genéticas que pueden modificar la correspondencia entre lo objetivo y lo subjetivo),
social (dependiendo de los conceptos dominantes en un grupo o época) o biográfico
(basado en las experiencias del sujeto, sobre todo en sus primeros años). Sin
embargo, por la propia naturaleza del sistema nervioso humano esas posibles fuentes
de alteración no están categóricamente separadas. Probablemente todas contribuyen a
la causa del síndrome psicótico, en mayor o menor proporción según los individuos.
Hay muchas evidencias de la íntima relación entre las propiedades cerebrales y las
ambientales a la hora de determinar la correspondencia entre las representaciones
mentales y la realidad externa. Podernos mencionar, entre otros ejemplos que
desarrollaré en los capítulos por venir, que el cerebro cambia con la experiencia,
sobre todo en las épocas más tempranas de la vida o que ciertos rasgos genéticamente
confor mados pueden ser ventajosos o desfavorables dependiendo del entorno en que
aparezcan. La evidente y hasta cierto punto mensurable interfaz entre el cerebro y las
experiencias del sujeto es muy relevante en la génesis de la psicosis.

La calificación de un contenido, una representación mental o una conducta como

patológicos implica un juicio sobre el grado de adecuación de los productos mentales
a la realidad en la que está inscrito el sujeto2. Debido a ello, cualquier teoría sobre la
naturaleza de la enfermedad mental grave debe integrar datos de muchos orígenes y
dimensiones. En este libro voy a presentar un modesto esfuerzo integrador de las
fuentes que creo más básicas para mejorar nuestra actualmente deficiente
comprensión de la psicosis, como síndrome más representativo de la disrupción entre
las realidades objetiva y subjetiva de la persona.

Este libro continúa a uno anterior, Las Puertas Abiertas de la Cordura, cuya idea
principal era que la enfermedad mental debía verse en continuidad fenomenológica y
biológica con la mente normal para poder comprenderse. Esta idea está ahora más
desarrollada para tratar de comprender mejor qué son realmente las psicosis (o por lo

11
menos, para exponer mi idea sobre este asunto). He actualizado, renovado y ampliado
los contenidos que en ese libro se relacionaban con la psicosis, aunque su idea
principal, la de la continuidad con la normalidad, se mantiene, pues pienso que es
clave para comprender aquélla. La mayor parte de los datos y argumentos, son ahora
nuevos, sin embargo. Los resultados de interés se acumulan a gran velocidad en la
literatura científica, y he tratado de integrar los que me han parecido más destacados
entre los recientes, conservando los que, por su permanencia, siguen siendo válidos
en el modelo. Si algún lector ha conocido mi libro anterior, espero que tenga
paciencia con las (no demasiadas) páginas que repiten datos, que si aparecen de
nuevo es por su insoslayable importancia. He tratado de poner esos todos datos
experimentales, los viejos y los más nuevos, en el contexto de otras fuentes de
conocimiento, pues la psicosis es un fenómeno que no puede reducirse a su vertiente
médica.

Entre los argumentos nuevos en este libro están la no linealidad de la respuesta del
cerebro, la importancia de la memoria operativa en la función simbolizadora normal y
su desequilibrio, el papel de las neuronas en espejo, el exceso de ruido cerebral que es
consecuencia previsible del desequilibrio de la trasmisión inhibitoria en la psicosis y
algunas nuevas ideas sobre la aportación genética a ella (relativas a la regulación y
contexto de los genes), y en general sobre la interfaz entre cerebro y entorno. El lector
encontrará también algunas consideraciones sobre sucesos y situaciones relevantes u
oportunas para este modelo de enfermedad mental (como ciertos hallazgos en
primates sobre teoría de la mente y memoria operativa, la persistencia de la psicosis
pese al exterminio o esterilización de los pacientes en la Alemania nacionalso cialista,
y la importancia de las ideas constructivistas para explicar los categóricos conceptos
vigentes de enfermedad mental).

Este libro está más orientado que el anterior a las personas que por motivos
profesionales (asistenciales o científicos) tienen contacto con este tipo de problemas,
pero he tratado de mantener un lenguaje adecuado para que sea totalmente accesible
para cualquier persona con una cultura media e inquietud por este apasionante asunto.

La especialización actual es inevitable y necesaria para mejorar la comprensión de

los fenómenos parciales que convergen en la psicosis, pero no debe hacer perder la
perspectiva de su multifactorialidad. Comencemos pues con una visión general del
problema.

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1.1. SUTILES COMPLEJIDADES

El sujeto sano formula y experimenta percepciones, creencias, estados de ánimo y

temores, entre otras representaciones verbales y emocionales, de la realidad. Estas
representaciones mentales conforman el modo humano de «estar en el mundo», y
nuestra conducta externa es en buena medida su producto observable. Cada una de
esas representaciones tiene su correspondencia, teñida de ciertas peculiaridades, entre
los síntomas y síndromes característicos de la enfermedad mental: los delirios son
creencias erróneas e irreductibles y las alucinaciones percepciones sin objeto; las
depresiones y la manía incluyen estados de ánimo injustificados por los eventos que
acontecen al sujeto'. La conducta del paciente psicótico es en general, al igual que la
del sujeto sano, producto de sus representaciones mentales. Sin embargo, aun sin ser
por sí mismas radicalmente distintas de las que todos hacemos, las representaciones
psicóticas resultan injustificables (para las personas sanas cercanas a los pacientes o
para observadores neutrales) a partir de la realidad objetiva, incluso considerando
toda la información necesaria.

En este capítulo voy a tratar de ofrecer una visión general de las propiedades
cerebrales conocidas que creo pueden subyacer a la discrepancia en el juicio de
realidad en la psicosis. En esta parte, sobre todo trataré de la función cerebral normal,
para en los siguientes capítulos tratar de sus alteraciones. Trataré en particular, sin
ánimo de ser exhaustivo (lo que por otro lado escaparía a mi alcance) de la
complejidad como propiedad inherente a la función cerebral, de las representaciones
o simbolizaciones mentales como propiedad emergente de esa complejidad, de la
importancia de la memoria operativa para su emergencia y de algunas vías por las que
el entorno puede influir en el cerebro.

1.1.1. A PRIMERA VISTA

Comencemos con algunas ideas generales. Como la actividad mental tiene una
relación directa con la del cerebro, la discrepancia representacional de la psicosis
puede responder primariamente a cierta disfunción cerebral, y probablemente es así
en muchos casos. Sin embargo, esta disfunción no parece, en función de lo que hoy
sabemos, fácil de entender ni categórica (cualitativamente diferente del estado sano).
Esto parece lógico, pues cuantos más elementos confluyen en una representación
cerebral (y en la psicosis deben confluir muchos) más posibles fuentes y más
complicadas interacciones pueden alterarla. En otras palabras, en el complejo sistema
cerebral, ciertas diferencias funcionales no patológicas en sí pueden dar lugar a
productos mentales muy diferentes de los que habría en su ausencia o incluso
abiertamente disfuncionales, al menos en ciertos entornos. Trataré de argumentar esto

13
con cierto detalle.

Los problemas psicóticos incluyen distintas proporciones de alteraciones de la

percepción, las emociones, las representaciones mentales y la planificación de la
acción3. Por ello cabe esperar que el sustrato correspondiente sea distinto y más
complicado que el de otros problemas cerebrales más homogéneos entre sí. A
diferencia de los psiquiátricos, los que hoy entendemos como neurológicos suelen ser
problemas más «unimodales» (motores, sensoriales, mnésicos o de otro tipo), aunque
esto sea una simplificación útil4. En ese tipo de problemas, un paciente puede tener o
no en su cerebro (de modo categórico) como sustrato de los síntomas que padece
(parálisis, alteraciones sensoriales, amnesia,...) un infarto, una zona desmielinizada, o
una degeneración neuronal, por ejemplo. Tales síntomas no estarán presentes si el
sujeto no tiene esas alteraciones categóricas o si no han llegado a un cierto umbral de
intensidad. Los síntomas de los pacientes con esas alteraciones son cualitativamente
distintos del estado de esas mismas personas en su ausencia (perder o conser var la
capacidad de mover un miembro o la de hablar, por ejemplo). Por ello, el progreso
tecnológico hace que el diagnóstico en neurología sea cada vez más exacto, ya que
realmente existen elementos que se pueden diagnosticar. Es decir, alteraciones que
subyacen claramente los síntomas de los pacientes y que permiten diferenciar entre
quienes son pacientes neurológicos y quienes no lo son.

En cambio, la disfunción cerebral en lo relativo a la psiquiatría, y a la psicosis en

particular, es más sutil, hasta el punto que en el cerebro de estos pacientes nadie ha
encontrado hasta ahora alteraciones similares (cualitativas) a las de los trastornos que
llamamos neurológicos. No trato de negar que exista disfunción cerebral en los
pacientes mentales, pues literalmente miles de estudios demuestran que el cerebro no
funciona igual, como promedio, en los grupos de pacientes piscóticos que en la
población sana. Sin embargo, esta disfunción cerebral parece mucho más evanescente
(hay muchos pacientes sin aparente problema cerebral alguno) y multifacética (se
encuentran alteraciones diferentes entre sí en cada diagnóstico) que la neurológica;
además debe admitir muchas gradaciones intermedias, para corresponder a la realidad
observada en los pacientes, cuya variación dentro de cada diagnóstico es muy grande
y cuyos síntomas muestran un alto grado de continuidad con la normalidad colmo
veremos. Es decir, la disfunción en los pacientes psicóticos parece mucho menos
categórica que la neurológica, al igual que lo son sus síntomas, y esto plantea graves
dificultades para encontrar datos (cerebrales, genéticos o causales de otra índole)
indudablemente anormales asociados a sus problemas. Al menos si nos basamos en
los actuales conceptos categóricos de clasificación de los problemas mentales.

Un síndrome de manifestaciones conductuales complejas, como son los trastornos

psicóticos, debe a priori tener muchas más posibles vías cerebrales de alteración que
los síndromes de manifestaciones menos complicadas. Por lo que hemos ido
aprendiendo en la relativamente reciente historia de la neurociencia, el cerebro
contiene una inmensa red dedicada a recibir estímulos de nuestro entorno y de
nuestro medio interno y, tras analizarlos, responder a ellos. Este proceso parece ser
más simultáneo (en paralelo) que jerárquico (en serie)'. Ambos modos de acción, la

14
recepción y análisis de las señales y las respuestas (internas o externas) implican a
grupos o redes cerebrales de tamaño creciente, dependiendo del número de los
estímulos, sus necesidades de integración y las relaciones entre ellos. Por tanto, lo
que hoy denominamos funciones superiores (como la resolución de problemas, el
afecto, la planificación, la atención, la memoria, la regulación de la conducta o la
autoconcíencia), requieren de la acción coordinada, muchas veces simultánea, de
enormes grupos neuronales interconectados. Las alteraciones de esas funciones
superiores, precisamente las que subyacen a los problemas de muchos pacientes
psicóticos, pueden ser, en función del ingente número de elementos que constituyen
su sustrato, consecuencia de muy distintas causas. Esto es especialmente cierto si
consideramos que los grandes grupos neuralesb que subyacen a esas funciones
poseen además otras características que los distinguen entre sí (como distintos
neurotrasmisores y tipos de receptores) de cuyo equilibrio más o menos exacto
dependen las propiedades finales del sistema. Estas propiedades finales subyacen a la
variación interindividual de los productos mentales humanos.

El resultado de la acción coordinada de los grupos neurales no se puede reducir a

parámetros lineales, en términos matemáticos. Es decir, es francamente difícil (o
incluso totalmente imposible) predecir de modo fiable cual será la respuesta exacta de
una red neuronal compleja a un determinado estímulo. Una estructura compleja, para
la física y la matemática modernas, posee relaciones no lineales entre sus
componentes (regidas por las reglas matemáticas del caos). Esto viene a significar
que una misma acción de o sobre uno de estos componentes no siempre produce el
mismo efecto sobre los siguientes componentes en la estructura ni sobre el
comportamiento global de ésta. Este tipo de estructuras complejas suele poseer
límites un tanto difusos, su comportamiento depende en gran medida de su «historia»
y presentan conexiones bidireccionales amplificadoras o/y depresoras de las
respuestas. Todo esto es aplicable a la función cerebral humana, en particular a sus
manifestaciones más elaboradas, lo que es muy relevante para una adecuada
conceptualización de la psicosis: la respuesta de un sistema cerebral individual no es
necesariamente la misma que la de otro en apariencia más o menos idéntico ante un
mismo estímulo, o que la del mismo sistema en otro contexto muy similar en otro
momento ante aparentemente idénticos estímulos. Nuestros cerebros se comportan de
modo diferente en función de infinitesimales y prácticamente incognoscibles cambios
en su composición e historia (que modifica sus propiedades físicas), de modo tanto
más impredecible cuanto más componentes tenga la función que estudiemos. Ciertos
sutiles cambios genéticos y cerebrales en interacción con entornos cambiantes pueden
dar lugar a graves inadaptaciones conductuales, como veremos.

Las propiedades físicas del cerebro humano impiden la causalidad lineal (el tipo
de causalidad que nos serviría para replicar las respuestas de modo enteramente
predecible), al menos en lo tocante a sus funciones más complicadas y nos limitan al
terreno de la probabilidad en cuanto a su predicción. La complejidad tomada en este
sentido (la impredecibilidad de las manifestaciones a partir de un cierto grado de
complicación de la estructura) puede subyacer a la variabilidad humana en sujetos
sanos7. Las mismas propiedades impredecibles «matemáticamente caóticas» podrían

15
verosímilmente contribuir a la existencia de la psicosis corno fenómeno puramente
humano y no cualitativamente distinto de la normalidad. Si el sistema cerebral es
intrínsecamente variable en sus manifestaciones, la introducción de sutiles cambios,
aun no cualitativamente patológicos en sí, puede aumentar la impredecibilidad de sus
respuestas y contribuir así a la discordancia entre realidad mental y objetiva del
sujeto.

Muchos factores, de los que iremos hablando, contribuyen a la «no linealidad» del
sistema cerebral. Baste ahora mencionar uno que merece destacarse por su
participación demostrada en ciertos síndromes psicóticos. En las redes neurales hay
elementos excitadores e inhibitorios8 (neuronas que poseen la facultad de evocar o
inhibir la respuesta9 de la siguiente(s) neurona (s) de la red), cuya combinación hace
que el resultado neto del procesamiento de una señal en esas redes dependa de muy
pequeñas variaciones en la fuerza relativa de sus conexiones. Supongamos una red
con solo tres elementos, donde A excita a B y C y B inhibe a C. C es el elemento
(también excitador) de salida del sistema, y por tanto quien «decide» el resultado neto
del input recibido (si excita o no a otro grupo neuronal, o a un elemento efector, como
un músculo o una glándula con los que está conectado). Si la fuerza de la excitación
de A sobre B es grande y también lo es la de la inhibición de B sobre C, C será
inhibido. Por tanto, no habrá impulso activador sobre el siguiente elemento en la
cadena (neuronal o efectos). Si la excitación de A sobre C es mayor que la inhibición
ejercida por B sobre C, C resultará excitado, y el correspondiente músculo, glándula o
grupo neuronal entrará en acción. Si son iguales, puede que el estado de C no cambie,
con lo que no habrá resultado apreciable sobre la salida del sistema. Y si es inhibido,
sus efectos no aparecerán sobre los elementos siguientes, y por tanto otras conexiones
sobre esos elementos (glándula, músculo o neuronas) inducirán acciones diferentes a
las que éstos tendrían en caso de no estar inhibido C.

Si esto sucede en un sistema de tres neuronas, imaginemos lo que puede ocurrir en

un sistema nervioso real, con miles de millones de neuronas (se ha calculado en 100
mil millones las que forman un cerebro adulto) conectadas entre sí. Cada neurona se
conecta con railes o incluso decenas de miles de otras neuronas, de tal modo que se
piensa que todas las neuronas están a menos de 6 sinapsis de cualquier otra en esa
inmensa red. En ese contexto de inabarcable conectividad los grados de complejidad
aumentan más todavía con la retroalimentación de las señales sinápticas, las distintas
propiedades de los receptores neuronales en esas sinapsis y la influencia del entorno
en su fuerza de conexión, entre otros factores. Por otro lado, la conectividad no es
idéntica a lo largo de la vida del sujeto. De acuerdo a los principios hebbianos10,
corroborados por el descubrimiento de los mecanismos de la potenciación a largo
plazo, la propia trasmisión entre neuronas (dependiendo de su tasa y coincidencia
temporal) modifica la fuerza de las conexiones neuronales, con lo que éstas no
pueden considerarse como estructuras inmutables.

Por tanto, la señal recibida por el sistema neuronal podrá ser transmitida a su
salida como netamente excitadora o inhibidora dependiendo de pequeñas variaciones
en el número de conexiones inhibidoras o excitadoras entre sus componentes, su

16
secuencia y su fuerza relativa". Una misma señal podrá dar lugar a respuestas
diferentes en sistemas neuronales aparentemente muy semejantes y mínimas
diferencias de conectividad pueden explicar grandes cambios funcionales Como
además, tales diferencias de conectividad dependen también de variaciones genéticas
no patológicas (variantes genéticas normales en la población que modifican
propiedades relevantes a la trasmisión y proceso neurales dentro del rango de la
normalidad) y de la historia de la red (nuestro sistema nervioso cambia hasta cierto
punto con nuestra experiencia), los productos mentales en respuesta a un mismo
patrón de estímulos admiten un amplio grado de variación incluso en lo referido
exclusivamente a su sustrato neural. La predicción exacta es pues virtualmente
imposible en las redes cerebrales complejas reales, aunque esto no signifique que no
podamos hacer aproximaciones útiles al problema. En otras palabras, el grado de
incertidumbre con el que nos tenemos que manejar en psiquiatría es más alto que en
otras especialidades por el propio objeto con el que tratamos.

Gyórgy Buzsáki, de la Universidad Rutgers, equipara en su libro Rythms of the

Brain el estado resultante de esa complejidad en los circuitos neurales al que en física
se describe como «transición de fase», es decir, las situaciones en que la materia está
a punto de transitar entre dos estados diferentes (como el agua líquida y el hielo) (1).
Pequeños cambios externos (en la temperatura en el caso del agua) pueden decantar la
situación global del sistema hacia un lado u otro, muy distintos entre sí pese al
mínimo cambio exterior que se precisa para transitar entre ellos. De modo semejante,
los circuitos neurales están preparados para cambiar rápidamente en función de los
estímulos que reciben de un estado (inhibición) a otro (excitación). Los sistemas
neurales están de modo predeterminado en esa transición de fase y pequeñas
variaciones en las conexiones sinápticas, sobre todo en las inhibitorias, como para las
que de hecho hay evidencias en la psicosis (2-7), pueden ejercer dramáticos efectos
sobre la función cortical en su conjunto, en particular en lo referido a las funciones de
integración y diferenciación entre lo objetivo y lo subjetivo. Esta presunción se basa
en que en esas funciones convergen las interacciones de probablemente la mayor
parte del cerebro, con lo que son más sensibles a pequeñas variaciones en sus
sustratos («el efecto mariposa»).

La capacidad cerebral de transitar rápidamente entre fases no es en sí patológica,

sino al contrario, posiblemente básica para el ser humano, pues permite que los
cambios relevantes en el entorno modifiquen con celeridad adaptativa los modos
funcionales del sistema nervioso. Esto probablemente facilita una relación rápida y
fluida del sujeto con el entorno. Algo así fue intuido por John Hughlings Jackson en
el siglo xix, con sus ideas sobre los principios de complejidad, jerarquía y
subordinación en la organización del sistema nervioso. Para él, las estructuras más
altas serían más complejas, pero también menos organizadas, lo que les daría la
flexibilidad necesaria para sus funciones (8). Pese a lo delicado de ese equilibrio que
puede inclinar fácilmente la balanza hacia lo patológico tal función no parece ser
inestable en la población. De hecho, la mayor parte de las personas mantienen
representaciones mentales adaptativas a lo largo de su vida con un cerebro preparado
para la «transición de fase», aunque sin una modificación muy marcada de esos

17
estados, puedan aparecer los síntomas de la psicosis en una apreciable proporción de
las personas en algún momento, como iremos viendo.

1.1.2. SÍMBOLOS INCOMPRENSIBLES

La acción coordinada de gran parte del cerebro proporciona enormes posibilidades

a las funciones emocionales y las cognitivas, como la planificación, la memoria ola
atención. Ambas (cognición y emoción) contribuyen decisivamente a las
simbolizaciones que tan importantes son en nuestra vida subjetiva.

Debo precisar el significado que doy al término de simbolización pues son

variables los sentidos con que se ha venido usando. «Me refiero con "función
simbólica" a la capacidad que tenemos los seres humanos para formular las
representaciones y valoraciones mentales de situaciones, personas y relaciones para
manejarnos del modo más eficiente posible con la realidad objetiva y que podemos
expresar con el lenguaje (en sus distintas formas)». Este concepto es algo más amplio
que el que se usa otras veces, pues incluye todas las representaciones mentales de la
realidad externa. Sin embargo me parece que así es más útil para entender la psicosis,
a la que hemos definido como la pérdida de contacto entre la realidad y sus
representaciones12. El lenguaje verbal (interno y externo) es la forma con que los
humanos representarnos la realidad, y la emociones son clave en tales
representaciones dotándolas de valor subjetivo y motivacional. En la psicosis puede,
según los casos, estar alterada tanto la correspondencia entre los conceptos
(representaciones) verbales y su realidad objetiva como las atribuciones emocionales
correspondientes"

Los procesos de simbolización así entendidos incluyen, entre otros, el lenguaje,

las creencias, las valoraciones y las predicciones sobre el mundo. Su contenido se
nutre de representaciones de contenido cognitivo y emocional. Nuestro cerebro, como
ha ilustrado elegantemente Joseph Le Doux, de la Universidad de Nueva York, en su
libro The Emotional Brain, está bien lejos de utilizar mecanismos meramente
racionales en sus representaciones y decisiones, aunque sea capaz de hacerlo. La
simbolización está relacionada con la complejidad de la actividad cerebral al implicar
aportaciones de ingentes cantidades de conexiones neuronales, sobre todo si
consideramos cómo la plasticidad neuronal hace que las conexiones sinápticas
pueden modificarse notablemente con estímulos del medio (más o menos biológicos
o relacionales).

Los símbolos que en nuestro cerebro conforman esos procesos son

representaciones verbales y afectivas de objetos y relaciones del mundo que permiten
su integración en la vida mental del sujeto, y que están íntimamente relacionados con
la complejidad no lineal cerebral. Las diferencias entre los símbolos relevantes para
distintos sujetos parecen muy coherentes con la impredecibilidad global del sistema,
que tendría como consecuencias las apreciables diferencias entre distintos sujetos en
sus productos mentales más elaborados. En este contexto, cada individuo construye
con su realidad simbólica sus teorías sobre cómo es realmente el mundo o, lo que

18
viene a ser lo mismo, sobre lo que en el mundo es relevante para ese individuo. «Los
procesos de simbolización contribuyen a dar un sentido subjetivo a la existencia de
cada individuo», que no se limita así a su supervivencia y la trasmisión de sus genes.
Además, la simbolización generalmente facilita organizar las acciones individuales y
colectivas en busca de la resolución de muchos de los problemas que se presentan a
los sujetos. Algunas de las simbolizaciones que adoptamos apoyan esa resolución de
modo instrumental, como el lenguaje, y otras lo hacen buscando la identificación
grupal en torno a metas comunes.

Las realidades simbólica y objetiva son permeables entre sí en condiciones de

buena salud mental, en las que ésta es al menos reconocible en aquella. Sin embargo,
algunos contenidos simbólicos relevantes de ciertas personas care cen de la mínima
necesaria correspondencia con el «mundo objetivo» y distorsionan la relación con
este «mundo» de quien los posee. Tales situaciones constituyen desviaciones en tanto
la representación distorsionada de la realidad objetiva es asumida como cierta por el
individuo en quien se da, que siente y actúa en consecuencia. «Solemos considerar
enfermos psicóticos a aquellos cuya realidad simbólica contiene ciertos aspectos
importantes que no pueden comprenderse a partir de la realidad objetiva». Los
pacientes psicóticos, por tanto, se caracterizan por representaciones simbólicas
incomprensibles para el general de las personas; algunos de sus símbolos aparecen
distorsionados En ellos, la separación entre las dimensiones simbólica y objetiva de la
realidad va pues más allá de lo opinable en la interpretación del mundo'`'. Esto no
implica sin embargo que entre los enfermos, incluso los más graves, desaparezca la
función de «dar sentido» a que antes aludía de los hechos mentales simbólicos. Antes
bien, se conserva e incluso adquiere una dimensión primordial, aunque el sentido
conferido por simbolizaciones demasiado separadas de la realidad compartida
deviene desadaptativo.

Merced a sus propiedades complejas, cuanto más altas son las funciones
cerebrales más sensibles se hacen sus respuestas a pequeños cambios externos o
internos. Por tanto, en las alteraciones mentales hay muchas posibilidades de que
pequeñas (y no anormales) variaciones influyan en la determinación de la respuesta
final. «La psicosis es desde ese punto de vista uno de los posibles conjuntos de
resultados de múltiples modos de alteración del complejo (no predecible) sistema
nervioso de relación entre el ser humano y su entorno». La alteración cuantitativa de
las relaciones entre los sistemas inhibitorio y excitatorío que se ha encontrado en las
psicosis (3-7) puede dar lugar bajo ciertas condiciones a simbolizaciones demasiado
poco relacionadas con la realidad externa, habiendo más fuentes de desequilibrio de
esa función.

Conviene detenerse un momento a examir ar qué hay de relevante en los procesos

de simbolización humana para la naturaleza de las psicosis.

1.2. MUNDOS INTERIORES

El arraigo de los procesos de simbolización en el ser humano está apoyado por su

19
presencia, menos intensa, en otros primates. Esto es conocido hace tiempo pues ya en
El Origen del Hombre de Charles Darwin, publicado en 1871, encontramos esta
reflexión sobre lo que podemos llamar la vida simbólica de otros primates, o cuando
menos de sus fundamentos:

(El Hombre y los primates) tienen los mismos sentidos, intuiciones y

sensaciones-similares pasiones, afectos y emociones, incluso las más
complejas, como celos, suspicacia, emulación, gratitud y magnanimidad;
practican el engaño y son vengativos; a veces son susceptibles al ridículo, e
incluso tienen sentido del humor; se maravillan y sienten curiosidad; poseen
las mismas facultades de imitación, atención, deliberación, elección, memoria,
imaginación, asociación de ideas y razonamiento, aunque en diferentes grados.
Los individuos de esas especies se gradúan desde la absoluta imbecilidad a la
excelencia. También son susceptibles a la locura, aunque mucho menos que en
el caso del hombre (pág. 100)'5

Posteriores observaciones de simbolizaciones verbales e instrumentales de varias

especies de primates han venido a corroborar y objetivar esta idea. A modo de
ejemplos, ciertas especies usan vocalizaciones distintas para avisar al grupo de la
presencia de un águila o de una serpiente. Dian Fossey recogió diferentes emisiones
vocales de los gorilas de las montañas, de las que algunas servían como señales de
alarma, y otras para refutar otros sonidos o para «regañar» a los más jóvenes» (9). El
uso de herramientas implica un pensamiento simbólico instrumental y Jane Goodall
mostró que los chimpancés son capaces de utilizar utensilios para «pescar termitas»,
y datos más recientes, indican que incluso podrían modificar ramas para utilizarlas a
modo de lanza (10). En El Origen del Hombre, Darwin también hace referencias al
uso de herramientas por otros primates. Los chimpancés pueden adquirir en un
entorno preparado algún grado de comprensión oral abstracta, similar al de
aproximadamente un niño de 2-3 años (11), si bien lo hacen inducidos por el ser
humano, sin mostrar interés espontáneo en utilizar estas potencialidades simbólicas.

En nuestra especie se demuestra la importancia de la simbolización ya mucho

antes de sus conocidas manifestaciones artísticas (como las pinturas rupestres o las
figuras ornamentales) mediante la presumible atribución de un valor simbólico a
ciertos objetos. El Homo Erectus, que vivió hace entre 1.8 y 1 millón de años en
Africa y Asia, desarrolló una industria lítica de cierta sofisticación, el llamado modo
2, en la que destacan las bifaces (unos instrumentos de piedra tallados de modo casi
simétrico por ambos lados). Se ha propuesto en base a algunos de sus rasgos que tales
bifaces tuvieran una función simbólica, añadida a sus funciones utilitarias: las bifaces
son muy similares a lo largo de una distribución geográfica inmensa, pocas de las
halladas tienen signos de un uso intensivo, y van siendo cada vez más estilizadas y
simétricas a lo largo del registro paleontológico, sin que tal estilización implique una
mayor capacidad de corte (12). La idea de algunos paleontólogos es que, por esos
rasgos, los bifaces parecen investidos de una función simbólica, quizá relativa al
estatus en el grupo o/y al atractivo para el emparejamiento (el que hace bifaces más
aparentes debería tener mejores genes). Este tipo de atribuciones, de ser ciertas,

20
indicaría el nacimiento de una realidad simbólica a la «externa», de enorme
importancia para el individuo humano.

Nuestras facultades simbólicas, cuantitativamente muy superiores a las de otros

primates, han dado lugar a productos mentales basados en la interpretación del
mundo y la predicción de sus eventos. Representamos el estado de las cosas y, en
buena medida basados en lo que sabemos y en la información que recibimos de otros,
formulamos teorías y creencias derivadas de las representaciones simbólicas del
mundo. Las creencias son representaciones mentales que facilitan gracias a las
predicciones a que sirven las conductas relativas al mundo y las otras personas si se
acompañan de una razonable permeabilidad a la evidencia. Por tanto, son útiles en
general, y se ha postulado que nuestro cerebro está adaptado a su generación. Para
ciertos autores, una de las funciones que cumple la especialización de nuestros
hemisferios cerebrales es precisamente la de «buscar y generar» explicaciones, lo que
parece compatible con el sustrato de la generación de creencias.

Esta idea está particularmente bien ilustrada por los experimentos realizados por
Michel Gazzaniga y su grupo en pacientes con hemisferios quirúrgicamente
desconectados para tratamiento de su epilepsia". El asunto es como sigue. La
información de cada hemisferio visual llega al contrario en el cerebro porque las vías
se entrecruzan entre la retina y la corteza occipital. Lo que vemos con el lado derecho
de nuestros ojos (el campo visual derecho) es visto por el izquierdo del cerebro y
viceversa. Gazzaniga y sus colaboradores mostraron una imagen diferente a cada
hemisferio: una cresta de gallo al campo visual derecho (por tanto al hemisferio
cerebral izquierdo) y una escena de nieve al campo visual izquierdo (hemisferio
derecho). Luego pedían al paciente que eligiera un objeto de una serie. La mano
izquierda eligió una pala, y la derecha un gallo. La mano derecha es controlada por el
hemisferio izquierdo y viceversa. Lo interesante es que al pedir al paciente que
enunciara el porqué de su elección, sólo mencionaba lo percibido por el lado
izquierdo e integraba lo recibido por el derecho sin mencionar que lo percibido por
éste subyacía a su elección. Un paciente decía que había elegido el gallo porque va
con la cresta y la pala porque tenía que limpiar el cobertizo del gallo. No mencionaba
en ningún caso la relación nieve-pala. Los autores interpretaban que el hemisferio
izquierdo, que contiene en la gran mayoría de la población las funciones mentales,
está especializado en interpretar lo percibido. En otros experimentos encontraron que
las interpretaciones y predicciones de este hemisferio ten dían a ser rígidas, sin tener
en cuenta los patrones cambiantes de las percepciones (13).

La generación de teorías y explicaciones puede tener más o menos en

consideración los elementos de la realidad externa. Si se produce un desequilibrio
entre la verosimilitud concedida por el cerebro a las explicaciones que él mismo
genera y la que concede a las evidencias que percibe (en el exterior o comunicadas
por otras personas) a su favor o en contra (es decir, el grado en que atiende a la
realidad procedente del exterior), es posible que la realidad simbólica subjetiva y la
realidad objetiva compartida se desconecten hasta extremos percibidos como
patológicos por un observador externo. Los delirios, por ejemplo, son básicamente

21
creencias erróneas imposibles de desmentir por la evidencia compartida por otros o/y
procedente del exterior, estando muchas veces basados en interpretaciones erróneas
de elementos de esa realidad compartida. Los experimentos de Gazzaniga sugieren
que una comunicación interhemisférica deficiente puede facilitar la desconexión entre
ambos «tipos de realidad» (la simbólica y la objetiva), como antes comentaba que
podía ser también el caso para el desequilibrio entre excitación en inhibición. Hay
evidencias sólidas de que las conexiones entre hemisferios o entre regiones corticales
pueden ser menos eficientes en la esquizofrenia que en los sujetos normales (14-17).
Estas evidencias se han obtenido mediante un desarrollo de la técnica de la
resonancia magnética nuclear, la imagen por difusión de tensores, que permite
estudiar las vías por las que el agua difunde con más o menos facilidad en el cerebro,
de lo que se puede deducir la integridad de los tractos conectivos entre áreas.

Como dice Walter Burkert, filólogo de la Universidad de Zurich, «Los humanos

somos capaces de experimentar estados que se describen como pérdida de la realidad
- los chimpancés son aparentemente inmunes a eso - en manifestaciones tan diversas
como el patriotismo extremo, la fascinación por los juegos y deportes... y, no menos
importante, en el fervor del comportamiento religioso» (18). Nuestras creencias
patológicas y las que no lo son, además de cumplir funciones obvias pueden facilitar
un cierto grado de «pérdida de la realidad». Las creencias extremas contienen la
capacidad de separar al sujeto de su entorno, basculando la importancia relativa de la
realidad simbólica y la objetiva hacia la primera. Las alteraciones psicóticas producen
el mismo efecto, probablemente por mecanismos más primariamente biológicosn.

1.3. EN EL CEREBRO

El desarrollo de la capacidad del cerebro para construir representaciones

simbólicas se ha relacionado en el tiempo con la expansión de su corteza, y por lo
tanto presumiblemente con el aumento del número de neuronas, sus elementos
celulares básicos junto a las células gliales. Pero no sólo del número de células, pues
una de las principales diferencias, entre nuestra corteza y la de otras especies reside
en el número de conexiones o botones sinápticos18 (19, 20), es decir, en la cantidad
de conexiones que cada neurona tiene con otras, cuyas particulares propiedades
fisiológicas facilitan en nuestra especie una mayor eficiencia sináptica (21). En el
mismo sentido, Jon H.Kaas y su grupo de la Universidad Vanderbilt mostraron que
una de las diferencias principales entre el ser humano y otras especies es el aumento
de la conectividad dentro de las distintas áreas sensoriales y motoras, así como entre
sensoriales y motoras entre sí (22). Hay más datos comparativos que subrayan la
importancia de la alta conectividad en nuestros procesos mentales superiores. Las
áreas asociativas de más alto orden están más desarrolladas en el humano. Así, los
trabajos del grupo de Katerina Semendeferi mostraron que, aunque el lóbulo frontall9
en conjunto no es mayor proporcionalmente en el ser humano, el área 10 de
Broadmann20, localizada en la región dorsolateral prefrontal, tiene el doble de
tamaño en el ser humano que en otros primates (23). Esta es una de las regiones de
integración multimodal, donde convergen las informaciones de muchas otras áreas
cerebrales, incluidas las asociativas de más bajo nivel21. Por tanto, la expansión

22
prefrontal mejora plausiblemente la capacidad de coordinación de todas esas
informaciones para dar lugar a una respuesta planificada y compleja. Es además una
de las regiones para las que hay más evidencias de alteración funcional en el conjunto
de las enfermedades que pueden cursar con psicosis. El incremento de la
comunicación inter-regional en el ser humano se relaciona probablemente además
con el gran aumento relativo de la materia blanca (la parte del cerebro formada por
los axones neuronales y su recubrimiento por células gliales) respecto otras especies
(24).

El cerebro humano está dotado para procesar simultánea y sucesivamente mucha

más información de lo que pueden lograr otras especies. A más y/o más eficientes
contactos sinápticos, es de esperar mayor capacidad de procesamiento neural, de
recordar, comparar, y planear, y en suma, de simbolizar. Por otro lado, en un cerebro
más conectivo hay más posibilidades también de que las respuestas ante un estímulo
determinado sean menos predecibles, hasta el punto de que no lo sean en absoluto. La
complejidad sináptica no se refiere meramente al número elevadísimo de piezas en el
sistema, sino más bien a las caóticas propiedades del sistema que surgen de su
constitución y de su relación con otros sistemas, igualmente complejos como el
entorno de cada sujeto.

1.3.1. LA MARAÑA SINÁPTICA

La trasmisión sináptica posee en el ser humano muchos más niveles posibles

desde una percepción hasta su representación mental (en torno a 6) que en otras
especies (que tienen uno o dos) (25). Esto facilita que las sensaciones sirvan para
identificar de modo mucho más complejo y detallado la realidad, para integrar
modalidades sensoriales o para añadir a la percepción los datos de la memoria o la
emoción. En palabras del neurocíentífico Marsel M.Mesulam, de la Universidad de
Chicago «...esta organización... permite a cada sensación desencadenar una casi
ilimitada variedad de respuestas cognitivas y conductuales y mantener al mismo
tiempo la exactitud y la fiabilidad de las representaciones» (25). La vida mental
humana es así potencialmente más representacional (simbólica), al intervenir en ella
en grado muy superior al de otras especies fenómenos que no reflejan directamente la
realidad externa.

Las ideas recientes sobre el sustrato de nuestras funciones superiores dan gran
importancia a la comunicación y funcionamiento simultáneo de distintas regiones
cerebrales, como repasa Joaquín Fuster en su libro Cortex and Mind: Unifying
Cognition (26). Esas funciones mentales no están localizadas en una región más o
menos amplia, sino que surgen de la acción coordinada de muchas áreas distribuidas
a lo largo y ancho del cerebro22. Ya desde los trabajos del gran neuropsicólogo
Alexander Luria sobre las consecuencias de las heridas en la cabeza de muchos
soldados soviéticos, sabemos que las alteraciones en las funciones mentales aparecen
asociadas a distintas localizaciones cerebrales, y que la misma función puede
depender de agrupaciones neuronales diferentes en distintas personas. La propuesta
de que la actividad distribuida cerebral subyace a las funciones mentales está

23
particularmente apoyada en muchos estudios de imagen cerebral, que muestran una
activación distribuida en distintas regiones en relación a tareas de ese tipo. Esta
activación es dinámica, es decir, cambiante a lo largo de la tarea, y que se acompaña
de la desactivación de otras regiones23. Recientes descubrimientos vienen a
completar este cuadro de gran complejidad.

El ganador del Premio Nobel Gerald Edelman y Giulio Tononi proponen que lo
que subyace al fenómeno de la «conciencia» (las representación mental de uno
mismo esencial en nuestra realidad simbólica) es la actividad distribuida y
sincronizada, basada en conexiones reentrantes, es decir, recíprocas y reverberantes,
entre múltiples áreas corticales (27). Exponen esa propuesta en su obra A Universe of
Consciousness: how matter becomes imagination. La aparición de conexiones
eficientes y reentrantes entre los sistemas del lenguaje en el cerebro y las áreas
conceptuales (las cortezas sensoriales primaria y secundaria de cada modalidad, como
oído, vista o tacto) permitirían para estos autores la referencia a estados internos
mediante símbolos. Para esos mismos autores, existen dos formas de conciencia. Por
un lado, la primaria, o «capacidad de general una escena mental en la que una elevada
cantidad de información se integra para el propósito de dirigir la conducta presente o
inmediata». Por otro, la de «alto orden, que requiere de una capacidad semántica y, en
su forma más desarrollada, de capacidad lingüística»24. Esta es la conciencia, ya
simbólica, propiamente humana y la que se altera sustancialmente en muchos de los
trastornos mentales. Los trastornos o desequilibrios del delicado sistema conectivo, a
los que potencialmente podrían contribuir múltiples causas intrínsecas al cerebro o/y
extrínsecas a éste, podrían estar relacionados con el origen de la patología mental y
sus estados limítrofes. La interacción deficiente entre regiones corticales puede
subyacer a los fenómenos clínicos que se observan en la esquizofrenia (29)25.

1.3.2. PERCIBIR Y ENTENDER

De modo general, podemos decir que hay procesos y áreas cerebrales más básicos
(dedicados a la percepción de una modalidad sensorial, por ejemplo) y otros más
«complejos», como los dedicados a asociar distintas percepciones y experiencias,
para dar lugar a las representaciones mentales «con sentido» a que estamos
acostumbrados. En estas representaciones confluyen la integración de varias
modalidades sensoriales, las atribuciones de valor emocional a percepciones
complejas y las presunciones sobre los contenidos mentales ajenos, entre otras
funciones.

Ese adjetivo («básico») relativo a ciertas áreas sensoriales es realmente una

simplificación al hablar de funciones cerebrales cualesquiera, por la gran complejidad
conectiva de los procesos sensoriales en los animales. Baste señalar como ejemplo la
capacidad que los seres humanos tenemos para identificar rostros y para deducir de
ellos los estados mentales de sus poseedores. Ambos tipos de procesos contribuyen
poderosamente a la formación de representaciones mentales del entorno, y por tanto
sus alteraciones pueden contribuir a la alteración de la vida simbólica presente en las
psicosis. Vamos a considerar algunas de las propiedades de ambos grupos de sistemas

24
relevantes para comprender este tipo de problemas. Aunque se escapa totalmente de
mi conocimiento e intención exponer en detalle lo que hoy se sabe sobre la fisiología
de la percepción y las funciones integradoras multimodales (para lo que hay
excelentes textos), voy a hacer un somero repaso de algunos de los puntos más
relevantes para ese objetivo, empezando por los procesos perceptivos.

Los mecanismos perceptivos van más allá de la mera representación neutra o

pasiva de los objetos exteriores. El proceso perceptivo es complejo, y uno de sus
aspectos más importantes, como investiga la psicología de la Gestalt, es la
organización de lo percibido, que consigue dar sentido a sus fragmentos parciales. No
siempre, sino más bien al contrario, tenemos una visión completa y estable que nos
permita analizar detenidamente la realidad. Es más frecuente tener que utilizar
perceptos parciales o/y rápidos para extraer conclu siones y formular respuestas. Por
ello, necesitamos utilizar las pistas que nos dan nuestros sentidos para llegar a la idea
del todo. En otras palabras, muchas veces creemos más que sabemos. Si alguna
dificultad en el proceso perceptivo empeora la integración del objeto en el todo, o
rompe la integridad del campo perceptivo, cabe esperar interpretaciones erróneas
relativas al valor (fundamental en la simbolización) de un objeto o situación. En este
marco, Peter J. Uhlhaas y Aaron L.Mishara repasan en un muy interesante trabajo
(30) la evidencia existente sobre las alteraciones primariamente perceptivas en
pacientes con esquizofrenia (en base a descripciones de casos y a trabajos de
laboratorio): proponen que tales alteraciones son en muchos pacientes la clave para
explicar sus trastornos26. Esta idea es además coherente con una importante serie de
resultados que muestran como la percepción visual puede estar alterada en muchos
pacientes con esa enfermedad, incluyendo sus sustratos cerebrales (repasado en (31).
Se demuestra así que ciertas anomalías leves en la percepción del entorno, no en su
interpretación, sino en el propio proceso perceptivo, pueden dar lugar a
interpretaciones inapropiadas del conjunto que faciliten representaciones no
justificadas por la realidad.

El trabajo de Uhlhaas y Aaron es particularmente interesante al tratar de establecer

un vínculo entre los datos procedentes de la experiencia clínica y neurobiológica y el
pensamiento fenomenológico concebido por Edmund Husserl, que enfatiza la
primacía de la experiencia humana y su cualidad directa y viva, irreductible a las
explicaciones proporcionadas por las ciencias naturales. En particular, repasan las
descripciones psicopatológicas de cuatro psiquiatras alemanes (Paul Matussek, Klaus
Konrad, Ludwig Biswanger y Wolfgang Blankenburg) relativas a las alteraciones de
la percepción en pacientes con esquizofrenia, que muestran evidencias, por ejemplo,
de una fragmentación del campo perceptivo en algunos de ellos.

Otras propiedades del sistema perceptivo pueden contribuir a generar discordancia

entre la realidad y sus representaciones bajo determinadas condiciones. En primer
lugar, una intrigante facultad de la visión humana es la de «ver» cosas en el mundo
físico que realmente no están ahí. Lo podemos observar con las muchas imágenes
geométricas que crean la ilusión de que se perciben otras cuyos límites no están
dibujados. Es lo que se denomina en psicolo gía contornos ilusorios. Pese a saber que

25
esas figuras no están ahí, nuestro sistema nervioso nos engaña haciendo que las
«veamos».

Esta propiedad se ha relacionado con otra de las neuronas de la retina, la

denominada «inhibición lateral», por la que esas células pueden inhibir a otras que las
rodean y así acentuar los contrastes. Se ha propuesto que esta facultad de «ver»
formas y bordes donde no los hay, e incluso movimientos que no existen, tiene su
sentido para la supervivencia. Las criaturas con esta facultad son más capaces de
distinguir en condiciones «reales» entre figura y fondo, por ejemplo cuando una
figura importante tiene el mismo o similar color e iluminación que el fondo.
Distinguir ambas cosas puede facilitar por ejemplo la respuesta de huida ante
depredadores camuflados. La creación de estas imágenes ilusorias en base a
información parcial contribuye a hacer más comprensible un mundo que de otro
modo se nos mostraría como caótico, aunque lo haga ajustándolo a ideas prefiguradas
no necesariamente correctas. De modo análogo, los psicólogos de la «escuela de la
Gestalt» consideran que podemos crear ilusiones subjetivas debido a nuestra
tendencia a identificar figuras simples, familiares o «buenas» en nuestro entorno (32).
La tendencia a clasificar los estímulos del entorno en categorías más o menos pre-
establecidas mejora la capacidad de reacción.

El grado de concordancia entre el objeto y su percepción puede mediarse por

factores contextuales. Un aspecto de gran interés en la creación de las imágenes
ilusorias es la demostración que la falta subjetiva de control sobre una situación por el
propio sujeto aumenta la tendencia a percibir patrones inexistentes. En una reciente
publicación (33), Jennifer A.Whitson y Adam G.Galinsky repasan seis experimentos
de su grupo en que indujeron de distintas maneras una sensación de falta de control
sobre sus voluntarios (como darles retroalimentación al azar sobre el grado de
corrección de las respuestas a una serie de preguntas o hacerles recordar vivamente
una situación personal en la que se dio tal falta de control). Compararon la tasa en
que los sujetos describían percepciones (que denominaron ilusorias) en grupos de
puntos que no las contenían, o la facilidad en ver patrones de acción
(«conspiraciones») en series de eventos no relacionados entre sí. Las personas en la
condición «falta de control» percibían con más facilidad imágenes ilusorias y tenían
más tendencia a encontrar conspiraciones en series de eventos. Las distorsiones
cognitivas y cognitivas en función de las circunstancias vivenciadas están por lo
demás bien documentadas desde hace tiempo. Por ejemplo, los niños de clases
económicas menos favorecidas tienden a sobre-estimar el tamaño de las monedas y
las personas hambrientas tienden a ver representaciones de comida en imágenes
ambiguas (34).

Todo ello hace pensar si la vulnerabilidad de las personas con psicosis (basada en
las menores capacidades cognitivas o de manejo emocional que muchas de ellas
sufren) puede, a través de la vivencia de falta de control prolongada, facilitar la
aparición de pensamientos poco relacionados con la realidad (los delirios) o la
percepción sensorial de patrones (interpretaciones alucinatorias) a partir de elementos
estocásticos de la realidad. La historia personal puede así matizar la propensión a la

26
psicosis. Esto se demuestra en hechos conocidos corno que pertenecer a una minoría
en una gran ciudad o experimentar repetidas «derrotas» personales (lo que sin duda
condiciona una vivencia de falta de control) son factores demostrados de riesgo para
la psicosis, corno veremos más en detalle.

En relación con la modulación contextual de lo percibido, también merece la pena

considerar hasta qué punto la percepción está modulada por esquemas a priori o/y por
la opinión de los que nos rodean. El profesor de Psiquiatría de la Universidad de Yale
Bruce Wexler, en su libro Brain and Culture, interpreta el conjunto de datos
resultantes de investigar tal posibilidad en el contexto de la idea de que, tras los años
iniciales en que predomina el aprendizaje, el ser humano adopta esquemas internos a
los que adapta sus visiones del mundo (35). En términos generales, de acuerdo a este
autor, las personas valoramos como altamente satisfactoria la concordancia entre la
estructura externa de lo que percibimos y nuestra estructura interna, lo que refuerza la
tendencia a adoptar nuestras perspectivas de los acontecimientos externos a los
esquemas preconcebidos. Esa «estructura interna» se basa en parte en la experiencia
del sujeto.

Una fuente de experiencia es sin duda la farniliaridad con situaciones o personas.

La repetición de la exposición a elementos familiares es significativamente placentera
para muchas personas. Por ejemplo, en una investigación de Robert Zajonc y sus
colegas se fueron mostrando a los participantes (estudiantes universitarios) caracteres
chinos que les eran completamente desconocidos (en (35). Les dijeron que se trataba
de un experimento relacionado con el aprendizaje de lenguas extranjeras. Les
mostraron 10 caracteres, 2 una vez, 2 dos veces, dos cinco veces, dos diez veces, y
dos 25 veces. Luego les preguntaron sobre cada carácter (les dijeron que eran
adjetivos) si creían que representaba una cualidad buena o mala. Cuantas más veces
habían visto el carácter, más probabilidades había de que dijeran que la cualidad
representada era positiva. Cambiaron la frecuencia de los caracteres en otros grupos
(el que mostraron 25 veces lo mostraron 1 vez en el otro grupo, y así sucesivamente),
obteniendo la misma relación entre familiaridad y agrado. Se han obtenido resultados
similares con estímulos corno fotografías o rostros de personas. Aun reconociendo el
interés de estos datos, creo que deben matizarse. La influencia de la familiaridad a la
hora de aceptar una experiencia previa corno buena (sobre todo si es compleja, corno
la aceptación de ideas presentes en el medio familiar de origen) dependerá de si esa
experiencia fue o no satisfactoria a su vez.

Otra fuente extremadamente relevante de experiencia para la interpretación de las

percepciones es la procedente de las demás personas. Los modos individuales con
que las interpretamos son muy permeables a lo que sabemos de las creencias de los
demás (lo que es clave en las ideologías). Además, la fuerza de la adaptación al grupo
puede ser tan grande que modifique incluso percepciones básicas. En el más conocido
de los experimentos que demuestran esta influencia, una línea se enseñó a un grupo
de sujetos (de 4 a 6) y se les pidió que dijeran si era de la misma longitud que otras
tres líneas. Todos los sujetos menos uno fueron instruidos para elegir la respuesta
errónea, y ese único sujeto se situó de tal manera que debía oír las respuestas de los

27
demás antes de dar la suya. Una proporción muy alta de personas se adhirieron a las
respuestas de los demás pese a que eran evidentemente erróneas (36, 37). Resultados
similares se obtuvieron después con tonos sonoros.

Tales resultados ilustran la vulnerabilidad de la fiabilidad de las representaciones

ante las influencias del entorno. Esto es compatible con la posibilidad de que
determinadas circunstancias ambientales faciliten sesgos perceptivos que incrementen
el riesgo para desarrollar una psicosis. Los dos tipos generales de problemas a que he
aludido en esta sección (los debidos a funciones o regiones más integradoras y a otras
más de índole perceptiva) no son mutuamente excluyentes, y es posible que
contribuyan a las alteraciones de pacientes diferentes incluso en un mismo
diagnóstico. O que su proporción variable en un sujeto contribuya a los distintos
patrones que, como veremos, caracterizan a los pacientes en cada una de las
categorías diagnósticas actuales.

1.3.3. EspEJos

Ciertas propiedades cerebrales descubiertas recientemente como el sistema de

neuronas en espejo pueden explicar parte del sustrato de la capacidad simbolizadora
humana (y quizá contribuir a sus alteraciones). Giacomo Rizzolati y Corrado
Sinaglia, de la Universidad de Padua, describen en su libro Mirrors in the Brain, que
tal sistema consiste en conjuntos neuronales que «se activan tanto al realizar un
determinado acto con una finalidad concreta (como por ejemplo coger una pieza de
comida para llevársela a la boca, pero no con otros fines), como al ver a otro sujeto
hacer el mismo movimiento con la misma finalidad». Marco lacoboni, que ha
estudiado este mismo tema en sujetos humanos con técnicas de imagen describe en su
libro Mirroring People que esta función también puede ser asumida por neuronas
perceptivas, como las que nos harían representar el sufrimiento que percibimos en
otros, sobre todo en los más relacionados con nosotros. El ser humano y otros
simnios, incluyendo a los macacos, parientes relativamente lejanos nuestros, poseen
estas neuronas en las regiones frontal (en el área promotora) y parietal inferiores.
Aunque las evidencias de su presencia son más directas en el macaco (donde se han
estudiado esas neuronas con registros intraneuronales) fue en el humano (donde solo
las hemos «visto» funcionar con técnicas de neuroimnagen), se asume su existencia
también en nuestra especie. No obstante, la acumulación de evidencias indica que
más que limitarse a sistema especializado de neuronas, las propiedades «en espejo»
pueden extenderse casi por toda la corteza. Así, gran parte, si no todos, los sistemas
neurales podrían tener tales propiedades. De modo muy interesante para la psicosis
(al menos potencialmente), esas neuronas se han implicado en la identificación del
«Yo»: cuando el acto es realizado por uno mismo su activación es mayor que cuando
el mismo acto es observado mientras otro lo realiza pensándose que tal diferencia
puede contribuir a la identificación de uno mismo como sujeto (38). Esta implicación
de las neuronas en espejo en la identificación de uno mismo como sujeto es apoyada
por un experimento en sujetos sanos con neuro imagen funcional (resonancia
magnética, en este caso), realizado por Lucina Uddin en la Universidad de California
con Marco lacoboni. Los autores valoraron la diferencia entre la activación

28
relacionada con el reconocimiento de la propia cara en comparación con el
reconocimiento de la cara de su mejor amigo. Lo que encontraron fue que
precisamente las áreas que se piensa que contienen neuronas en espejo en el lado
derecho del cebrero (una frontal y otra parietal) mostraban una robusta diferencia de
activación entre ambas condiciones (38).

En los primates la activación de las células en espejo se desencadena con actos

transitivos, es decir, con una finalidad real, y no lo hacen cuando el movimiento es
«mímico» (cuando el experimentador simula pero no lleva realmente a cabo el
llevarse la comida a la boca). En cambio, en el ser humano, las neuronas en espejo sí
se activan ante actos intransitivos (que podemos entender que simbolizan a los actos
que imitan) (39). Es sin duda una capacidad diferencial que facilita las
representaciones mentales (de algún modo, recreando los actos observados o
previstos en el propio cerebro).

Este sistema se ha propuesto como uno de los sustratos en el desarrollo del

lenguaje, al permitir comprender los significados de los movimientos ajenos (y en
particular de los gestos realizados), así como uno de los fundamentos para entender el
contenido emocional de las muecas, gestos y movimientos de otras personas (40), lo
que también puede permitir entender parte de nuestras capacidades simbolizadoras.
En el cerebro humano, una de las dos regiones más ricas en neuronas en espejo es el
área de Broca, homóloga a otras regiones ricas en neuronas en espejo en el macaco,
lo que se postula como argumento para apoyar la implicación de este sistema en el
desarrollo del lenguaje verbal. La posibilidad de un papel para estas neuronas en el
lenguaje se ve reforzado por el hecho de que algunas pueden responder también a
sonidos representativos de acciones, no solo a su visualización (41).

Los sistemas de neuronas en espejo indican que las funciones motoras y

perceptivas pueden ser desarrolladas por similares neuronas, y que poseen
propiedades tan intrincadas como para activarse al realizar un movimiento, observar
ese mismo movimiento, hacerlo con una intensidad diferente según en contexto en
que se observe, activarse ante la mera vista de objetos que sirvan para el movimiento
codificado o, en el ser humano, ante la presencia de las palabras que simbolizan el
objeto referido. Estas propiedades demuestran la estructura abierta del cerebro, no
cerrada en módulos destinados a una sola función. Por otro lado, este conjunto de
sistemas neuronales parece tener una gran importancia en el establecimiento de la
vida social (al facilitar la reproducción mental de lo experimentado por el otro pueden
ser la base de la empatía) y, en el ser humano, de la simbólica (mediante la activación
de los mismos grupos neurales por un acto o el símbolo que lo representa). Además,
se empieza a descubrir su papel en la identificación de uno mismo y en el sentido de
agencia (se activan más cuando se contempla la propia cara o es uno quien realiza la
acción). Todas estas son funciones de las que los síntomas de la psicosis sugieren que
en algunos pacientes cuando menos puedan estar alteradas. Por ejemplo, su frecuente
dificultad para entender las intenciones de las demás personas, la dificultad para
diferenciar el espacio interno del externo (confundir pensamiento y percepción en el
caso de las alucinaciones), tener vivencias de pasividad (no experimentar la sensación

29
de agencia sobre los propios actos sino sentir que se está siendo controlado) o tener la
certeza (en algunos delirios) de que la identidad propia o la de otros no es la que
parece ser. No sería por tanto en absoluto descartable que algunas alteraciones de los
sistemas de neuronas en espejo contribuyeran a alguno síntomas de los pacientes
psicóticos. Esta es de hecho una línea actual de investigación en el campo de la
psicosis.

1.3.4. RECORDAR QUÉ ESTAMOS HACIENDO

Las áreas con funciones multimodales integradoras y asociativas, como la

prefrontal, son un lógico sustrato relacionado con las capacidades simbólicas
humanas. Sus alteraciones pueden ser capaces de producir un cambio en la cualidad
de la simbolización y por tanto subyacer a la psicosis. De hecho, en la esquizofrenia y
el trastorno bipolar hay muchas evidencias de alteraciones estructurales (42, 43),
funcionales (44-46), bioquímicas (47, 48), de la conectividad (49, 50), o de la
neurotrasmisión (5, 51-53) en las regiones de integración multimodal. La disfunción
de los procesos asociativos, de gran complejidad sináptica (sus conexiones proceden
de muchas áreas diferentes, a donde re-envían sus mensajes), es ciertamente una vía
que puede conducir al sujeto a una alteración en la correspondencia entre sus
simbolizaciones y la realidad objetiva subyacente. La disfunción en esas áreas y
procesos pueden conducir a radicales cambios en el valor afectivo asociado a un
elemento externo o en la interpretación de las asociaciones temporales o causales
entre eventos.

Éntre las funciones de estas áreas destaca por su importancia la de la memoria

operativa (traducción de working memory). Es una función, como demostraron
Patricia Goldman Rakic y su grupo, muy relacionada con la región prefrontal
dorsolateral y en particular con su inervación dopaminérgica. Además, por la
naturaleza de la memoria operativa y por las características histológicas de esa región,
es de presumir una gran importancia de la extensa conectividad cortical para su
correcto funcionamiento. La corteza cerebral posee en sus regiones sensoriales y
motoras más «primarias» una estructura columnar, formada por agrupaciones
verticales de neuronas muy interconectadas cuyo patrón de actividad parece
relacionarse con sensaciones u órdenes motoras más o menos básicas. Estas columnas
están separadas por espacios de menor densidad neuronal. Sin embargo, tal estructura
se va perdiendo a medida que se va progresando en complejidad en las tareas de la
corteza, es decir, a medida que se van integrando sensaciones de distintas regiones o
elaborando órdenes más complejas, que tienen que ver no solo con movimientos
concretos sino con rasgos más generales de la conducta motor, como su
secuenciación. Cuando llegamos a las áreas relacionadas con la integración
multimodal sensorial y sobre todo a las que tienen que ver con la planificación
temporal de la conducta, como la región prefrontal, la estructura columnar ya no
puede apreciarse. La conectividad es mucho más abierta en estas áreas que parecen
más relacionadas con la memoria operativa y el pensamiento abstracto y simbólico
que en aquellas que codifican sensaciones y movimientos más simples. Se ha
propuesto que la memoria de la especie (filétíca) estaría representada rígidamente en

30
las columnas cortícales, que facilitarían el reconocimiento sensorial o la conducta
motora que la selección natural ha ido destacando positivamente (54). En cambio, las
atribuciones y decisiones individuales tendrían más relación (aunque no exclusiva)
con la red abierta de áreas de integración multimodal, como la prefrontal y otras.

La memoria operativa es realmente irnportante para comprender la función mental

sana y enferma. Podemos definirla como la capacidad de mantener datos en la
conciencia mientras son necesarios para el desarrollo de una tarea determinada21.
Para hacer una frase hemos de recordar las palabras que hemos incluido antes en la
misma y para entender una situación debernos considerar los elementos que forman
su contexto de modo que la entenderemos tanto mejor cuantos más elementos
contextuales podamos considerar.

Se ha postulado una íntima relación entre el pensamiento simbólico y la memoria

operativa. Siguiendo a Joseph LeDoux, en su libro The Emotional Brain, gran parte
de nuestra vida mental se basa en un procesamiento paralelo (muchas tareas a la vez)
e inconsciente, sin recurrir a simbolizaciones mentales de las que podamos ser
conscientes. En cambio, la memoria operativa, que es mucho menos capaz en
términos cuantitativos y debe trabajar «en serie» (una tarea detrás de otra), recurre a
los símbolos mentales explícitos de los que sí podemos ser conscientes. En sus
palabras

(la) memoria operativa es un procesador en serie de capacidad limitada que

crea y manipula las representaciones simbólicas. Es donde se desarrolla la
monitorización integrada y el control de varios procesadores especializados de
bajo nivel. La memoria operativa es, en otras palabras, una parte crucial del
sistema que da lugar a la conciencia (55).

Por tanto, de acuerdo a LeDoux, la memoria operativa incrementada es un

ingrediente esencial en la aparición de la conciencia. Siendo la emergencia de la
conciencia humana Lulo de los mayores enigmas por resolver en la ciencia (si no el
mayor)21, paree razonable admitir que tenga una fuerte relación con la complejidad
interactiva de la organización cerebral y su permeabilidad frente al entorno.
Empleando las palabras del neurocientífico E.Roy John, la conciencia consiste en

un proceso en el que la información sobre múltiples modalidades individuales

de sensación y percepción se combina en una representación unificada y
multidimensional del estado del sistema y de su entorno, e integrada con la
información sobre las memorias y las necesidades del organismo, generando
reacciones emocionales y programas de conducta para ajustar al organismo a
su entorno (56).

Es decir, que la conciencia surgiría de la acción conjuntada de múltiples sistemas

cerebrales, cuyo desequilibrio relativo puede dar al traste con el necesario ajuste del
organismo al entorno. Un adecuado funcionamiento de la memoria operativa parece
básico para esa combinación de «múltiples modalidades individuales de sensación y

31
percepción... en una representación unificada y multidimensional del estado del
sistema y de su entorno, e integrada con la información sobre las memorias y las
necesidades del organismo». Parece lógico en este marco pensar que las dificultades
en la memoria operativa puedan contribuir a la aparición de alteraciones como las de
la psicosis, en la representación simbólica (subjetiva) de la realidad externa. Un
déficit de esa función dificulta dirnensionahnente la representación del entorno y por
tanto facilita su representación errónea.

Desde otro punto de vista, y como ya he introducido antes, varios autores

entienden que la memoria operativa es fundamental en los procesos que englobamos
en lo que entendemos por conciencia. Stephen Kosslyn argumenta que para ser
consciente de algo, este «algo» debe estar en la memoria operativa. John Kihlstrom
piensa que debe producirse un vínculo entre la representación mental de un evento y
la del «uno mismo» (el «self») para que esa representación aparezca la conciencia, y
que esa integración de representaciones se hace en la memoria operativa (en (55).
Philip Johnson-Laird, en su libro El Ordenador y la Mente postula que de lo que
somos conscientes en cada momento es de lo que está en la memoria operativa. Todo
esto tiene bastante sentido, pues ciertamente para experimentar lo que llamarnos
conciencia debernos integrar una gran serie de señales, relativas a dónde estarnos, qué
hacernos, quienes somos, el transcurso del tiempo y el significado de los símbolos
que usarnos (lenguaje, sobre todo pero no únicamente), entre otras.

Los paleontólogos Thomas Coolidge y Frederick L.Wynn han propuesto que el

aumento de la eficacia conectiva de nuestro cerebro ha posibilitado nuestra capacidad
simbólica en relación con un gran incremento de su memoria operativa pues con
mayor conectividad es esperable una mayor capacidad de procesamiento simultáneo
(57, 58). Para estos autores, la ampliación de la memoria operativa es un hecho muy
reciente en nuestra historia corno especie, que localizan en torno a los últimos 35.000
años y que posibilitaría la creación de un lenguaje recursivo, al poder retener los
elementos previamente expresados en una frase larga (12). Homínidos previos, como
el Homo Erectus, habrían de algún modo puesto las bases que facilitarían tal evento
con su mayor grado de encefalización. Además de una mayor memoria operativa este
proceso permitiría mayores capacidades de almacenamiento a largo plazo y de
memoria procedural (la que usamos de modo no verbal para recordar «cómo» se hace
algo).

El primer salto cognitivo en los homínidos hacia las facultades actuales humanas,
siguiendo con Coolidge y Wynn, se habría visto facilitado por la transición del sueño
en los árboles al dormir en el suelo. Esto habría permitido la aparición de los patrones
de sueño típicos del ser humano actual incluyendo la llamada fase REM (rapid eyes
movement; o movimientos rápidos oculares), mucho menos probable en el
presumiblemente superficial e interrumpido sueño arbóreo de los homínidos previos
(por el riesgo de caerse, sobre todo). Para esos autores, el cambio al dormir en el
suelo pudo mejorar la cognición por al menos tres mecanismos que se ponen en juego
mientras soñamos (la ensoñación, o proceso de soñar sucede precisamente en la fase
REM): la simulación de las amenazas, la creatividad y la consolidación de la

32
memoria procedural (59). El momento del cambio del dormir arbóreo al suelo parece
haber coincidido con el cambio del llamado modo 1 al mucho más elaborado modo 2
de la industria lítica.

El segundo salto hacia las presentes facultades cognitivas, más cercano en el

tiempo, habría estado según esos autores hipotéticamente basado en una mejora
genética de la capacidad de la memoria operativa, cuya aparición coincidiría
aproximadamente con la explosión en el registro arqueológico de productos
simbólicos humanos (60). Coolidge y Wynn citan en apoyo de esta idea el
descubrimiento de que uno de los genes que influyen marcadamente en el tamaño
cerebral, el de la «microcefalina» (o MCPH1) presenta una variación en torno a hace
unos 37.000 años, que se ha extendido después rápidamente en el ser humano, y que
podría aportar grandes ventajas en ese sentido (61) que facilitarían de hecho su
extensión.

El incremento de la memoria operativa o/y de la conectividad neural subyacente

podría haberse ido adquiriendo progresivamente a base de la selección de variantes
genéticas con repercusión cerebral adecuada para ese aumento. Esto posiblemente
implicaría un largo periodo de tiempo, seguramente mucho mayor que el transcurrido
realmente desde nuestros ancestros. Sin embargo, la genética ofrece posibilidades que
pueden explicar el relativamente corto lapso transcurrido para la adquisición de la
incrementada memoria operativa de los seres humanos actuales. Cambios genéticos
relativamente menores pueden explicar grandes diferencias en la complejidad
conectiva en la escala filogenética. Por ejemplo, un solo gen regulatorio, el BF-1,
controla el número de divisiones celulares en el desarrollo de las neuronas corticales,
permitiendo 11 ciclos de división en el ratón y 28 en el mono (62). Como cada ciclo
de división dobla el número de neuronas, la diferencia en ese único gen contribuirá
decisivamente a la diferencia en el número de neuronas entre especies, un elemento
fundamental de la complejidad conectiva.

En este contexto, no podemos descartar la influencia de ciertos «saltos» genéticos

en nuestro aumento de memoria operativa. De hecho, algunos genetistas han situado
la aparición de dos variantes genéticas relacionadas con el desarrollo cerebral de
nuestra especie (concretamente, con el tamaño cerebral) coincidiendo con dos
momentos clave de nuestra evolución cultural. Estos genes han mostrado una
evolución acelerada, rápida en el conjunto de los primates, que ha culminado (por
ahora) en las variantes a que me refiero. Para ser más concretos, como ya mencioné
antes hace unos 37.000 años se calcula que apareció en el ser humano una mutación
en el gen de la microcefalina (así llamado porque su defecto causa microcefalia, con
reducción más severa de la corteza cerebral). A la vez, tuvo lugar la gran explosión
cultural del Horno Sapiens. Además, hace unos 5.800 años, coincidiendo con el
desarrollo neolítico de la agricultura, se sitúa la aparición de una variación en el gen
ASPM (abnomalspindle-like microcephaly associatedgene) (23). Para algunos autores
podría presumirse una relación de causa-efecto entre estas mutaciones y esos
fenómenos culturales, aunque tal cosa no puede afirmarse taxativamente. En
cualquier caso, no serían incompatibles con la acumulación de los efectos del

33
desarrollo anterior en nuestra especie.

Estos saltos genéticos no son la única posibilidad para explicar la acelerada

evolución mental del ser humano. Los efectos de la evolución natural sobre la
expresión de los rasgos codificados en el genoma no tienen por qué ser lentos. Los
cambios en el entorno pueden seleccionar proactivamente a los poseedores de ciertas
propiedades, permitiendo una rápida extensión de modificaciones genéticas
ventajosas como las de la memoria operativa. Los estudios sobre los pinzones de las
islas Galápagos de los biólogos Peter y Rosemary Grant, de la Universidad de
Princeton, mostraron que las condiciones climáticas en estas islas indujeron cambios
morfológicos evidentes en estas aves en un periodo de pocos años (63). Durante los
años de sequía se extendió rápidamente el tipo de pinzón con un pico más grande que
les facilitaba romper las semillas endurecidas y les confería una cierta ventaja en ese
entorno de sequía. Al final de esos años la especie en conjunto había modificado este
rasgo. Este tipo de cambios rápidos están muy poco o nada estudiados sobre un
sistema tan complejo como el cerebro humano, pero no cabe duda que pueden
contribuir decisivamente a la interfaz entre entorno y biología en nuestra especie,
quizá utilizando mecanismos de plasticidad neural. En la misma dirección, el
genetista John Burdon Sanderson Haldane, en su obra A Mathematical Theory of
Natural and Artificial Selection, propuso que si una variación en un gen da a sus
portadores una ventaja reproductiva de sólo el 1 por 100, tal gen se extenderá a largo
plazo en la población. En otras palabras, si los portadores tienen 101 descendientes en
la primera generación por 100 los no portadores, en 4000 generaciones su frecuencia
en la población (la del gen de que hablamos) cambiaría del 0.15 al 99.9 por 100. Si la
ventaja aportada es mayor, la extensión en la población de la variante será más veloz.
Por tanto, los cambios genéticos relacionados con la variación normal que se presenta
en la población pueden extenderse rápidamente, si las condiciones ambientales los
favorecen, o a más largo plazo, si confieren una cierta ventaja reproductiva, por
mínima que ésta sea29. Y desde luego, una mejor memoria operativa es una gran
ventaja para sus poseedores. Es pues posible que, sobre el sustrato de la
encefalización progresiva de los ancestros, algunos cambios genéticos facilitaran la
rápida adquisición de las capacidades simbólicas mediada por la memoria operativa
mejorada.

Hay pruebas firmes de que muchos pacientes con psicosis tienen una capacidad
disminuida para mantener y manejar información en la memoria operativa (64). Sobre
esto hay una muy amplia literatura. Este déficit parece acompañarse en los grupos de
pacientes que lo muestran de una activación ineficiente de las regiones cerebrales
implicadas en esa función (65). Además, la alteración de la memoria operativa parece
compatible con la desorganización de la función cortical debida a una disfunción
inhibitoria, de lo que también hay firmes evidencias en la esquizofrenia (3, 51).

Parece lógico pensar que una alteración, por pequeña que sea, de la capacidad de
mantener y procesar elementos en la memoria operativa, como la que podemos
apreciar en la esquizofrenia, pueda tener graves consecuencias para la integración
mental del sujeto. Sobre todo si esta capacidad menoscabada se acompaña de otras

34
alteraciones presentes en ciertas personas con psicosis, como sucede de hecho según
los datos de muchos investigadores (no en todos los pacientes!). Entre estas
alteraciones se ha descrito en pacientes psicóticos una deficiente capacidad para
interpretar los contenidos mentales ajenos (la llamada teoría de la mente, quizá
relacionada con alteraciones en los sistemas de neuronas en espejo) o una actividad
mental desorganizada por problemas intrínsecamente cerebrales (por un déficit
GABA érgico primario). Las consecuencias deletéreas de un deterioro de la memoria
de trabajo pueden multiplicarse si se da en un contexto capaz de sobrecargar la
capacidad de procesamiento, como pertenecer a una minoría inmigrante en un
entorno urbano, un hecho de riesgo reconocido para las psicosis.

La expresión fenotípica de la potencialidad genética tiene mucho que ver con el

entorno en que se de. La interacción entre el ambiente y el cerebro empieza a ser
mensurable y es de enorme importancia en la génesis de la psicosis.

1.4. MODULACIÓN AMBIENTAL

La relevancia de la realidad simbólica respecto a la objetiva ha ido aumentando

con el tiempo transcurrido para nuestra especie, lo que seguramente es un hecho
fundamental de nuestra evolución. Como dice el profesor de Historia Social de
Princeton Clifford Geertz en su libro La Interpretación de las Culturas,

... el entorno cultural fue progresivamente suplementando al entorno natural

en el proceso de selección y así se pudo acelerar la tasa de la evolución de los
homínidos a un ritmo sin precedentes... el sistema nervioso del hombre no
simplemente le capacita para adquirir una cultura, positivamente se lo exige
para ejercer su función.

Las evidencias apoyan esta idea. El tamaño del grupo es un índice indirecto de la
interacción social, ingrediente clave del medio en que viven los animales, y el cerebro
crece en las especies de primates con el tamaño del grupo so cial, Como mostró el
antropólogo Robín Dunbar, de la Universidad de Liverpool (66), cada tipo de primate
tiende a formar grupos sociales de un determinado tamaño similar, existiendo una
correlación significativa entre ese tamaño de grupo y el volumen del neocórtex. Los
símíos muestran un volumen cortical mayor que los monos para un determinado
grupo social, lo que quizá indica un grado de interacción social más complejo en
estos animales, lo que ejercería un mayor efecto trófico sobre el tamaño cerebral.

Las fuentes biológica y ambiental de complejidad y sus repercusiones en la

biografía individual interactúan en el cerebro. Los factores cognitivos, afectivos y
relacionales crean conexiones nuevas, o refuerzan de modo contingente las asociadas
con la correspondiente tarea, sustentando y condicionando la experiencia individual
ulterior, con lo que los individuos se diferencian cada vez más. Esta sensibilidad de la
organización cerebral ante el entorno permite superar el viejo dilema «nature vs
nurture» (es decir, si es más relevante para explicar la conducta de un sujeto aquello
con lo que ha nacido o lo que ha experimentado)30. En palabras del ya mencionado

35
Joseph LeDoux en su libro Synaptic Self. «lo congénito (Nature) y lo adquirido
(Nurture) realmente hablan en el mismo lenguaje. Ambos en último término producen
sus efectos mentales y conductuales modelando la organización sináptica del
cerebro».

La relación entre variación cerebral y ambiental es clave en la patología mental

humana. El cambio acelerado en el mundo simbólico humano a lo largo de los
últimos milenios puede haber tenido gran importancia para la aparición, persistencia
y evolución de distintas formas de patología mental. En épocas relativamente
recientes han ido apareciendo gran cantidad de situaciones a las que nuestros
ancestros nunca tuvieron que hacer frente, e incluso opuestas a las que éstos vivieron.
Si atendemos a la perspectiva evolutiva, la fuerza motriz principal es la trasmisión de
la herencia genética, relacionada con la pervivencia de la especie, mientras que la
historia humana progresa hacia el predominio del individuo31, en relación a la
aparición de la marcada autoconciencia como destacado producto cerebral.

1.4.1. ESCULPIR UN CEREBRO

La menor madurez cerebral del ser humano durante sus primeros años en
comparación a otras especies deja un gran lugar para la influencia del entorno sobre
el desarrollo cognítivo. Es decir, para la influencia biológica de lo adquí rido.
Mientras el peso del cerebro humano al nacer está en torno al 25 por 100 del
correspondiente en el adulto, en el caso de los chimpancés esa proporción es del 54
por 100. Por tanto, el cerebro humano viene preparado para establecer su función en
los primeros años de la vida en función del entorno que rodea a su poseedor.
Igualmente, en las épocas iniciales el cerebro tiene una gran capacidad de reparación
que pierde después.

El proceso en el que se alcanza el tamaño cerebral definitivo coincide con el de

más intenso aprendizaje, con la adquisición del lenguaje verbal (sin aprendizaje
formal) y otros hábitos simbólicos. Este proceso ofrece la oportunidad, sobre las
posibilidades individuales genéticamente determinadas, de «esculpir» (hasta cierto
grado) el propio cerebro. En palabras de Aristóteles «Los hombres se hacen
constructores construyendo, e intérpretes de la lira tocando la lira; del mismo modo
nos hacemos justos realizando actos justos, moderados haciendo actos moderados y
valientes realizando actos valerosos».

La evidente plasticidad física del cerebro ante los productos o eventos del entorno
es mayor cuanto más joven es el individuo aunque, si bien menos intensa, incluso en
la edad adulta el cerebro mantiene cierta plasticidad, tanto en animales como en
personas32. Hay muchos resultados que lo demuestran. Sabemos que la estimulación
cutánea prologada de una parte limitada de los dedos en un tipo de monos produce
una expansión de las áreas de la corteza en que están representadas esos dedos (67).
Siendo esa expansión diferente entre distintos individuos, tales diferencias eran
menores que las atribuidas al proceso de estimulación. Por otro lado, el entrenamiento
de un grupo de personas durante 3 meses en juegos malabares produjo un incremento

36
significativo en el volumen de materia gris del área cerebral somatosensorial, que es
la encargada de la coordinación y realización de los movimientos complejos precisos
en esos juegos (68). La comparación de la estructura cerebral entre un grupo de
pianistas profesionales y otros de músicos aficionados y no músicos reveló
diferencias significativas en áreas implicadas en la interpretación (visuo-espaciales,
auditivas y motoras) (69). La práctica en tocar las teclas de un piano durante un
periodo de tiempo breve (2 horas diarias durante 5 días) extendió la actividad del área
cerebral relacionada con el movimiento de los dedos implicados (70). En este mismo
trabajo, otro grupo fue requerido para realizar la misma tarea pero de modo
imaginario (sentarse al piano, pero sólo practicar «mentalmente»), mostrando la
misma extensión de la actividad del área motora.

Otro ejemplo en la misma dirección y más relevante para las capacidades

simolizadoras: sabemos que en la confluencia de las regiones temporal y occipital del
cerebro humano existen áreas cuyas neuronas responden específica mente a la forma
de las palabras escritas (25). Estas neuronas codifican pues la comprensión del
lenguaje escrito". Como este tipo de lenguaje aparece muy tarde en la historia de la
especie, no es verosímil pensar que esas áreas estuvieran genéticamente
predeterminadas, con lo cual en un espacio relativamente breve de tiempo debemos
deducir que el entorno, en este caso un producto cultural, ha sido capaz de introducir
una modificación evidente en el cerebro. Es probable que esas áreas perceptivas del
lenguaje escrito constituyan modificaciones de otras previamente especializadas en
identificar objetos o rostros. Su uso continuado a través de los hábitos culturales
puede haberlas cambiado su especialización. Esta posibilidad está de acuerdo con otra
observación. En la circunvolución fusiforme izquierda, en la parte inferior del lóbulo
temporal, existe una región a la que se ha denominado «Word form» (forma de
palabras), que se activa cuando los sujetos leen palabras o pseudopalabras (como
«ehgra» o «ouyrs»). En esta misma región también hay actividad cuando se presentan
objetos a las mismas personas, lo que parece implicar que un área empleada en
analizar la forma de objetos ha desarrollado la capacidad para analizar la forma del
lenguaje escrito (71)34

En relación al lenguaje podemos encontrar los ejemplos más impresionantes de la

plasticidad cerebral humana. Las áreas más relacionadas con el lenguaje están en el
lado izquierdo (dominante) del cerebro humano, y son ligeramente diferentes (incluso
a nivel de su citoarquitectura) de las homólogas en el lado derecho y de las
correspondientes en los primates. Se conocen casos de niños que sufrieron la
extirpación completa del hemisferio cerebral izquierdo, sin que se detectaran en ellos
años después déficits significativos del lenguaje. Su hemisferio derecho había
asumido todas las funciones del izquierdo, incluyendo el lenguaje, lo que contrasta
vivamente con los dramáticos efectos sobre esa función de las lesiones de ciertas
áreas izquierdas en el adulto. Cuando una persona adulta sufre un infarto en el área de
Broca (la que se encarga de la emisión del lenguaje, grosso modo), o en la motora
primaria, el paciente pierde normalmente de modo irreversible las funciones
respectivas.

37
 En el contexto de la teoría evolutiva, no pocos han supuesto que el desarrollo
progresivo de esas áreas del hemisferio izquierdo en nuestra especie ha dado lugar al
lenguaje. Sin embargo, esta idea debe matizarse por al menos dos razones. Primero,
como mencionaba antes, cuando en un niño de muy corta edad se lesionan esas
regiones, el lenguaje se desarrolla, siendo asumidas sus tareas por otras regiones. En
segundo lugar, en los tristes casos conocidos de niños anatómica y funcionalmente
normales pero que vivieron en su infancia aislados hasta tal punto que no tuvieron
comunicación con nadie o casi nadie, el lenguaje no se desarrolló. Esto indica que en
gran medida el cerebro, al menos en lo relativo a la función que más nos diferencia de
otros animales, es enormemente plástico: depende de los estímulos exteriores para
adquirir su función e, incluso en lo relativo áreas a priori diferenciadas (como son las
del lenguaje), esa función puede ser asumida, en un periodo temporal muy temprano,
por otras regiones35.

El entorno influye sobre la conectividad neural mediante otros mecanismos corno

la «poda sináptica», un proceso de selección de las conexiones que se emplean
efectivamente. En los primeros años de la vida hay una «hiperconexión» neuronal,
que pone la base del potencial para conformar lo que en la vida de cada persona se
vaya a usar realmente. El resto de las conexiones se elimina en un proceso paulatino,
que parece depender de la actividad de una conexión respecto las otras, de modo que
se mantienen con más probabilidad las más activas. Sabernos además, desde los
trabajos de Rita Levi-Montacini, que inicialmente se generan muchas más neuronas
de las necesarias, y sólo sobreviven las que alcanzan conexiones efectivas. Éstas les
proporcionan un factor vital que denominarnos «neurotrófico» (BDNF). A través de
estos mecanismos los eventos del entorno y la experiencia individual, sobre todo
tempranos, pueden esculpir su influencia en el cerebro de modo más duradero. En
otras palabras, el uso más frecuente de ciertos grupos neurales puede hacer que las
conexiones entre ellos se refuercen y permanezcan (mediadas por el BDNF), lo que
ofrece una explicación, probablemente parcial, a los efectos de la educación sobre las
cualidades posteriores.

El cerebro humano tarda además muchísimo tiempo, en relación a la duración de

la vida, en alcanzar su pleno desarrollo, lo que nos habla de una facilitación
fisiológica para que estas influencias del entorno queden fijadas en nuestro sistema
nervioso. Esto es especialmente cierto para la región frontal, por lo que parece
necesario que esa región no quede fijada poco después del nacimiento. De hecho, su
maduración se prolonga hasta la tercera década de la vida (73-75), y hay datos que
apoyan que la mielinización36, uno de los factores que modelan al cerebro y lo hacen
físicamente sensible al entorno tras el nacimiento, continúa en esta región hasta la
quinta década de la vida (76). Hay pues más tiempo en esta que en otras regiones para
que el entorno esculpa su influencia. En primates cercanos al hombre, corno el
chimpancé, tal maduración sólo alcanza al tercer año de la vida, corno mucho. Es
posible así que la experiencia ambiental tenga un efecto multiplicador en la
complejidad de la actividad mental, sumando su sutil efecto sobre el cerebro al más
manifiesto de la expansión anatómica previa de la especie. Pero esto tiene sus
inconvenientes, pues cuanto más compleja es una red, más vías potenciales hay para

38
su desequilibrio.

El momento biográfico en el que se producen las interacciones

genéticoambientales es clave para su repercusión cerebral en la formación de
conductas. Un reciente trabajo publicado en la prestigiosa revista Proceedings of the
National Academy of Sciences demuestra cómo el consumo alcohólico con un patrón
similar al de muchos adolescentes actuales (las borracheras frecuentes) puede dañar
de modo permanente las neuronas del hipocampo (77). Este trabajo se hizo con
monos Rhesus, a los que se administró una bebida alcohólica con sabor agradable
durante una temporada, analizándose varios meses después la composición celular de
esa estructura (clave en la memoria y la regulación conductual), encontrándose un
daño irreversible de las células nerviosas en esa región.

Durante la pubertad y adolescencia los pensamientos, sentimientos y actos son

distintos de los que tendrán los mismos individuos unos años después, corno
consecuencia del prolongado proceso madurativo cerebral (78). Este proceso es más
acentuado y prolongado en las regiones anteriores de la corteza, las prefrontales, más
implicadas en la planificación de la conducta. De hecho, el sustrato cerebral que
media la inhibición de conductas inapropiadas al contexto es más eficiente en el
adulto. En un estudio, realizado con resonancia magnética funcional, se observó que
las tasas de activación prefrontales y en el cerebelo en una tarea que valoraba la
adecuación de la conducta al contexto diferían entre adolescentes y adultos (73). Las
estructuras superiores irían incorporándose al control de la conducta progresivamente
entre la adolescencia y la edad adulta, mejorando progresivamente la valoración de
consecuencias y riesgos, quizá en relación al incremento relativo de la actividad
inhibitoria (79-82).

1.4.2. EL CEREBRO BAYESIANO

Los procesos de interacción entre cerebro y entorno durante los primeros años
(aunque no solo en esa época), hacen que cada persona vaya adquiriendo unos
postulados mentales que le permitirán responder rápidamente ante estímulos
frecuentes y relevantes. En relación a ello es interesante la propuesta del cerebro
como órgano «bayesiano», es decir, que actúa en base a inferencias probabilísticas
sobre el mundo tratando de formar hipótesis útiles para el futuro. De acuerdo a esa
idea, partiendo de predicciones innatas, basadas en la experiencia filogenética, la
experiencia cotidiana modifica el cerebro para representar el mundo como una «mejor
presunción» y, así hacer las predicciones más útiles (83). En otras palabras, el cerebro
maneja la incertidumbre sobre cómo es realmente el mundo mediante hipótesis
probabilísticas basadas en sus incompletas impresiones sensoriales.

Aunque la hipótesis bayesiana sobre el funcionamiento del cerebro se relaciona

con la interpretación de los elementos sensoriales, las creencias serían un fenómeno
análogo de inferencia probabilística. Sobre las percepciones y experiencias que del
individuo, las predicciones que el cerebro forma se van constituyendo como moldes
más o menos rígidos que contribuyen a la interpretación del mundo (las creencias), y

39
por tanto, los modos de reaccionar frente a los eventos relevantes. Estas predicciones
probabilísticas conforman modos de valorar, y por ende de reaccionar,almacenados
en el cerebro.

Esta idea es compatible con otras postuladas desde el campo de la inteligencia

artificial. Jeff Hawkins, fundador del Redwood Center for Theoretical Neuroscience,
ha formulado la hipótesis que afirma que «el cerebro no computa soluciones a los
problemas, simplemente rescata las soluciones de la memoria» (84). Esto parece
excesivo, pues hemos de admitir un cierto grado de computación novedosa de
problemas no encontrados previamente en la evolución humana, y por tanto
imposibles de recordar. Sin embargo, la idea de Hawkins tiene su atractivo para
explicar características básicas del funcionamiento mental individual y quizá de su
disfunción. Este autor propone que la «memoria cerebral» funciona en base a cuatro
parámetros

Elneocórtex almacena secuencias de patrones

Recuerdalos patrones autoasociativamente: puede recordarse el todo a partir de

una parte

-Recuerda de modo invariante: puede reconocer distintos aspectos o apariencias de

un objeto como pertenecientes al mismo

-La memoria se almacena jerárquicamente

El cerebro, según Hawkins, tiende así a recordar más que a analizar en

profundidad una situación. La retirada de una solución pre-establecida de la memoria
desde luego es más rápida y quizá ventajosa desde el punto de vista evolutivo que el
tratamiento de cada situación como nueva. Tal mecanismo puede haberse así visto
favorecido en la evolución, pero a costa de la flexibilidad cognitiva.

La formación durante la maduración cerebral de «memorias» desadaptativas (en

relación a un entorno determinado) puede en cambio ser desventajosa, dada su
tendencia a «recordarse» (no de modo necesariamente consciente y por tanto,
actuando sin valorar realmente la situación) ante cada nueva situación. Las
valoraciones y respuestas pueden por tanto estar menos relacionadas con la realidad
objetiva de lo deseable, sin que el sujeto sea consciente de tal discordancia asumida
automáticamente.

Este tipo de procesamiento por debajo del nivel de la conciencia es coherente con
las crecientes evidencias que apoyan un procesamiento inconsciente de muchas
conductas, incluyendo muchas de las socialmente complejas, como describe el libro
The New Unconscious (editado por Ran Hassin, James Uleman y John Bargh). Esas
conductas complejas influyen marcadamente en el trato que el sujeto que las asume
recibe de los demás, lo que a su vez le confirma sus postulados inconscientes. Lo
emocionalmente relevante para un sujeto facilita mucho los procesos de asociación y
recuerdo, lo que refuerza en el medio plazo conceptos forjados por el sujeto sin base

40
racional. Como ejemplo, un trabajo sobre los sustratos neurales asociados al grado de
solidaridad mostrado por los sujetos normales (acción prosocial, o magnitud en la que
se busca maximizar los propios recursos siempre que otros dispongan de los mismos)
implica a la actividad de la amígdala más que a la de la corteza prefrontal (85). Es
decir, las decisiones sobre la solidaridad a mostrar con otros son más emocionales
que racionales (pues la amígdala se ocupa del procesamiento emocional rápido e
inconsciente). Tales decisiones, en función de la habitual reciprocidad esperable entre
personas, tenderá a confirmar la validez de las respuestas del sujeto, pues con quien
haya mostrado solidaridad tenderá a mostrarla hacia ese mismo sujeto.

Una conformación cerebral desadaptativa (por motivos genéticos o alteraciones en

el neurodesarrollo) o un aprendizaje prolongado en un entorno desfavorable pueden
sesgar las predicciones bayesianas del cerebro impidiendo una relación fluida entre el
sujeto y su entorno. Es decir, favoreciendo predicciones poco permeables a la
evidencia (como la convicción de la no fiabilidad de cualquier persona, que impide
las relaciones personales satisfactorias).

1.4.3. REGULACIÓN DE LOS GENES

Un estudio de los datos del proyecto HaoMap, que cartografía los millones de
polimorfismos genéticos37 presentes en la población normal mostró que la tasa de
evolución genética humana ha aumentado en épocas recientes, al menos en los
últimos 40.000 años, coincidiendo con nuestra aceleración cultural (86). Se ha
descubierto además que los genes que «codifican» el cerebro humano contienen
algunas diferencias estructurales respecto a los que participan en la correspondiente
codificación en el chimpancé, pero que las diferencias en los mecanismos de
regulación de esos genes entre ambas especies son mucho más importantes (87). Un
reciente trabajo de Lisa Stubbs y Katja Nowick, de la Universidad de Illinois, mostró
importantes diferencias entre el ser humano y el chimpancé en 90 factores de
transcripción que regulan la actividad de más de mil genes (88). Estos datos sugieren
que para explicar las diferencias entre el ser humano y otros simios, la manera en que
se utiliza el ADN es tan importante (si no más) como su propia composición. Esto
representa otro apoyo para las mayores posibilidades del entorno para modificar la
función cerebral en el ser humano respecto en los demás simios y por tanto, para la
enorme importancia de los productos simbólicos en nuestra especie.

Otros autores llegan más allá a proponer que los cambios en el genoma originados
por ciertas influencias biológicas y ambientales en la vida del individuo pueden
trasmitirse genéticamente a las generaciones siguientes, a través de cambios
epigenéticos, como los relativos a la metilación del ADN. Este punto de vista, que
postula que la evolución no es sólo producto de mutaciones casuales, sino que
contribuyen a ella también las respuestas de los individuos, es el de Eva Jablonka y
Marion Lamb, del Massachusetts Institute of Technology, que en su libro Evolution
in Four Dimensions proponen que a la evolución no sólo contribuyen aspectos
puramente genéticos (es decir, variaciones al azar en el ADN), sino que también lo
hacen mecanismos epigenéticos (la regulación de los genes que se expresan

41
efectivamente en un genoma), conductuales y simbólicos.

El campo de de la epigenética, o variaciones en la expresión de ADN relacionadas

con factores del medio, está en plena evolución, y aun es pobremente comprendido.
La epigenética se ha definido como la variación estructural en las regiones
cromosómicas para registrar, señalar o perpetuar estados alterados de actividad (89).
La interesante idea a que aludía antes sobre un incremento en la memoria operativa
que facilitara la explosión cognitiva humana, según sus autores (Coolidge y Wynn)
podría haberse debido (al menos en teoría) a un cambio en la composición del ADN o
a un mecanismo epigenético.

El propio Charles Darwin no descartaba la trasmisión de rasgos adquir�dos a la

descendencia. Así, volviendo a su libro El Origen del Hombre (The Descent of Man
and Selection in Relation to Sex), Darwin afirma lo siguiente en el contexto de su
discusión sobre el efecto del uso y el desuso sobre el desarrollo de las partes
corporales en el ser humano: «Si las varias modificaciones dinámicas (se refiere por
ejemplo a que la longitud de las piernas media sea algo mayor o menor entre los
marinos o entre los soldados de tierra) se harían heredables si los mismos hábitos de
vida se siguieran durante muchas generaciones, es desconocido, pero es probable»
(90). La antes mencionada propuesta de Lamb y Jablonka, afirma explícitamente que
determinadas características adquiridas pueden influir en el ADN de los progenitores
y transmitirse a su progenie (91). Es una propuesta, polémica pero atractiva, para
explicar ciertas características de la patología mental y su relación con el entorno, que
debe encuadrarse en el contexto de nuestro escaso conocimiento actual sobre cómo
los factores ambientales afectan al epigenoma.

1.4.4. MEJORES GENES... SEGÚN PARA QUÉ

Hay más vías para la influencia mutua de entorno y cerebro en el ser humano sano
y enfermo. En función de sus rasgos innatos, basados en el genoma individual,
distintos sujetos reaccionan de modo diferente (aunque no inmutable) ante los
mismos eventos

Otros problemas de tipo mental se han relacionado también con variaciones

genéticas en el sistema de la dopamina, como el riesgo para la adicción a sustancias o
el llamado trastorno por déficit de atención e hiperactividad, o el grado de
impulsividad de las personas. En este tipo de problemas también podemos discernir
un importante grado de interacción entre el entorno social e individual y la dotación
cerebral como factores en el enfermar mental.

La dopamina es un neurotransmisor al que se atribuye un papel especialmente

importante en las funciones superiores por varias razones. Es más abundante en las
regiones anteriores, o frontales, del cerebro, que son las más implicadas en las
funciones más complejas. Tiene una implicación muy particular en la memoria
operativa, según demostraron Patricia Goldman-Rakic y sus colaboradores. La
dopamina puede aumentar las señales neuronales relevantes disminuyendo el «ruido»

42
relativo (es decir, la señal relacionada por la actividad eléctrica cerebral de fondo, no
vinculada al estímulo) y así amplificar la señal neuronal relacionada con un estímulo
determinado, como la percepción de una situación o incluso su valor emocional. La
dopamina refuerza así la señal neural asociada a un evento, por lo que tiene un papel
clave en el fundamento cerebral de la motivación. Por la misma razón, la dopamina es
fundamental en la capacidad de mantener la atención y de dirigir la conducta. Dicho
esto, también es importante precisar que la acción de la dopamina no es en absoluto
categórica en el cerebro humano. Es decir, su acción es moduladora en el sentido de
que su efecto sobre la neurona postsináptica puede ser excitadora o inhibidora
dependiendo de distintos factores. Esto es de hecho uno de los pocos puntos sobre los
que hay un acuerdo casi unánime entre los investigadores sobre la función de ese
transmisor cerebral. En palabras de una reciente revisión sobre el tema «...en el
sistema nervioso central... las funciones dopaminérgicas pueden caracterizarse grosso
modo como moduladoras, más que mediadoras, de funciones cognitivas,
motivacionales, neuroendocrinas y motoras» (92), pág. 2. Entre los factores que
hacen que la dopamina ejerza acciones diferentes sobre las neuronas en las que actúa
se incluyen la distintos perfiles de respuesta dependientes de la duración de la
estimulación por dopamina, efectos bidireccionales (pre a post y post a
presinápticos), o una dependencia de la historia de esa estimulación de los efectos que
produce. No es de extrañar que la dopamina, en función de esa compleja acción, se
relacione con problemas tan variados en sus manifestaciones como los relacionados
con las psicosis.

La dotación genética confiere ciertas propiedades a la trasmisión dopaminérgica

de cada sujeto, algo distinta, dentro de un rango normal, a la de otros. Esta variación,
sin embargo, puede tener consecuencias en la conducta, como muestra la asociación
de ciertas variantes que afectan a este sistema con el juego patológico (93).

Por otro lado el ambiente puede inducir modificaciones de la transmisión por

dopamina. El estrés, incluso si es leve, y sobre todo si es percibido como fuera de la
capacidad de control del sujeto, produce una elevación de la estimulación
dopaminérgica cortical, sobre los receptores tipo Dl (94). Esto en principio es bueno,
ya que se admite que la dopamina facilita destacar la señal respecto el ruido de fondo,
lo que es una ventaja para el proceso de la información en esas situaciones. Sin
embargo, a partir de un cierto nivel de estimulación dopaminérgica, las funciones
frontales, sobre todo la memoria de trabajo, empiezan a rendir menos. La cognición
tiene así un óptimo nivel de estimulación, en lo que el estrés «normal» juega un
papel, pero los mismos mecanismos que subyacen a esa estimulación ejercen un
efecto deletéreo sin solución de continuidad38. El equilibrio entre neurotransmisión y
adaptación es pues muy delicado e inestable, pudiendo alterarse tanto en el sentido de
una disminución como en el de un aumento de la actividad dopaminérgica, por
factores endógenos o ambientales. De hecho, tales efectos pueden variar según las
características de los propios sujetos. Sabemos por ejemplo que la toma de
bromocriptina, un fármaco que aumenta la trasmisión por dopamina, hace que los
sujetos de alta capacidad intelectual desarrollen peor una serie de tareas ejecutivas
(que se asocian a la región frontal), pero que en cambio mejore el rendimiento en esas

43
tareas en sujetos con baja capacidad intelectual (94).

A este respecto es interesante la idea de la sensibilización a la psicosis en base a

experiencias previas. Según esta propuesta (95), las experiencias estresantes previas,
sobre todo las vividas con la experiencia de «derrota personal» de modo sostenido,
pueden ir haciendo más reactivo al sujeto a las situaciones de la vida cotidiana, hasta
el punto de mostrar pequeñas experiencias psicóticas en ese contexto que pueden
llegar a transformarse en una psicosis que requiere cuidados clínicos. Los autores de
esa idea plantean que la reactividad del sistema de trasmisión dopaminérgico al estrés
puede estar detrás de esa sensibilización, lo que parece probable en función de los
datos que he mencionado antes sobre el efecto deletéreo de un exceso de dopamina
sobre la función frontal. Si el estrés libera dopamina, como sabemos, su exceso
sostenido en el tiempo puede provocar el disbalance de la función cortical,
favoreciendo la aparición de pensamientos y percepciones demasiado poco anclados
en la realidad. El de la dopamina es un ejemplo más de la complejidad no lineal
subyacente a la función mental normal y patológica, que es necesario considerar para
superar el fracaso relativo en el tratamiento de los problemas derivados.

Dicho todo lo anterior, conviene precisar que en lo relativo a la patología mental,

no hay polimorfismos genéticos intrínsecamente «buenos» o «malos», y que su
cualidad favorable o desfavorable puede depender del entorno en que se den. En un
ejemplo ya clásico, la variación en el gen del transportador de la serotonina, la
proteína que contribuye a retirar la serotonina de la sinapsis una vez liberada, se ha
relacionado con el riesgo a padecer depresión ante ciertos eventos vitales
desfavorables (96, 97)39. Sin embargo, la misma variante que se ha asociado a ese
riesgo se ha descrito que protege frente al riesgo de una depresión tras el parto, una
de las situaciones más frecuentemente asociadas a tal tipo de trastorno (99).
Igualmente, la variación en otro gen, el de la llamada Catecol-metil-transferasa (muy
relacionada con la función de la dopamina en la corteza cerebral) se ha relacionado
con ciertas alteraciones cognitivas en pacientes con esquizofrenia y con el riesgo para
desarrollar esa enfermedad en relación al consumo de cannabis (100, 101). Sin
embargo, la misma variante de ese gen que aportaría tal riesgo, puede proteger la
memoria en los ancianos que lo portan (102).

La patología mental y otros fenómenos similares parecen tener múltiples factores

causales, tanto intrínsecamente cerebrales como ambientales. Dependiendo del grado
de las desviaciones y del entorno en que se den, estos productos mentales desviados
pueden tener consecuencias más o menos problemáticas. Todo ello contribuye a la
gran variabilidad que observamos entre los pacientes psicóticos. Pequeñas
alteraciones en distintos puntos del cerebro o en la conformación de las moléculas
que intervienen en la comunicación en las redes neuronales, de origen genético o/y
ambiental y no cualitativamente anormales en sí mismas, pueden facilitar la
producción de productos mentales aberrantes.

44
 A continuación trataré de la psicosis, con especial atención a su continuidad con la
salud mental. Ya hablé por extenso en otro lugar (en Las Puertas Abiertas de la
Cordura) de las similitudes entre las creencias, los fanatismos y los delirios, asuntos
relevantes para el tema de la psicosis, desde luego. En este capítulo trataré
brevemente de las continuidades entre los diagnósticos actuales, es decir, de su baja
especificidad y después de los datos neurobiológicos que apoyan una visión
dimensional de la psicosis, con especial atención al papel de la genética.

2.1. PERDIDOS ENTRE DIAGNÓSTICOS

Si admitimos que pueda haber múltiples causas para el síndrome al que llamamos
psicosis, es de esperar un alto grado de continuidad dentro de los distintos cuadros
que pueden expresarse como psicosis. Tales cuadros tendrían como sustrato distintas
combinaciones de factores causales y pueden así representar nodos en un continuo
más que categorías realmente separadas en la naturaleza'. Las evidencias disponibles
apoyan esta idea al menos hasta cierto punto.

En lo referido a casos individuales, resulta difícil decidir a 'qué categoría

diagnóstica pertenecen muchos pacientes, aun teniendo todos los datos posibles en la
mano. Un ingente número de pacientes no encajan bien en ninguna categoría de entre
las previstas en los sistemas actuales de clasificación, o lo hacen en más de una.
Además, son muy marcadas las diferencias entre un paciente y otro dentro de un
mismo diagnóstico, probablemente mucho más de lo que lo son dentro de otros
problemas cerebrales donde como mínimo hay unos rasgos comunes a todos ellos.
Los síntomas se parecen menos entre los pacientes que comparten diagnósticos en
psiquiatría (y sobre todo en las psicosis) de lo que lo hacen en otras categorías de
enfermedad cerebral.

Entre los pacientes que trato con el mismo diagnóstico de esquizofrenia, C. L. (las
iniciales son inventadas) sufre persistentes alucinaciones auditivas que le refieren
amenazas hacia su hija, y a veces trata de buscar su origen, pero no tiene delirios
claros ni deterioro cognitivo. Ha sido capaz de establecer relaciones personales,
algunas de ellas las conserva aun, y de trabajar. Cuando toma su tratamiento
(clozapina) mejora mucho de esos problemas, sobre todo de las alucinaciones y su
repercusión en su vida. E. J. en cambio, sobre todo en sus crisis pero también entre
ellas, tiene su vida mental ocupada por la certeza de la inminencia del apocalipsis,
que entiende estaría causado por lo que percibe como la degradación moral de la
sociedad. Presta mucha atención a lo que él entiende como una red de trata de
blancas, que justifica a su vez como la explicación de que nunca haya tenido novia
(pues las chicas a las que él le gusta son inmediatamente abducidas por esa red).

45
Tampoco tiene un gran deterioro cognitivo, de hecho ha trabajado con cierto éxito,
pero sufre con frecuencia severas depresiones. La severidad de sus cuadros y la mala
respuesta al tratamiento han hecho necesario su ingreso a largo plazo. M. M. en
cambio es una paciente que llama la atención por su gran aplanamiento afectivo y lo
reiterado de su lenguaje. Al contrario de los casos anteriores, le cuesta trabajo (desde
hace poco tiempo, relativamente) realizar tareas mentales simples, y el contacto con
ella es llamativamente reiterativo. Su conducta también lo es, a veces pasa horas dado
vueltas alrededor de una rotonda. Es capaz de quedarse horas mirando al frente sin
decir ni hacer nada. Tiene alucinaciones auditivas, pero no parecen suponerle un gran
problema. El tratamiento le ayuda muy poco.

Entre los pacientes que trato con diagnóstico de trastorno bipolar, la diversidad es
muy similar. D. C. es un paciente típico, con severas depresiones y cuadros maniacos
típicos que ha respondido muy bien al litio, y está trabajando y casado hace años, sin
problemas. B. F. también tiene estos episodios, pero en los últimos viene sufriendo,
pese a una buena respuesta farmacológica en los previos y sin abandonar el
tratamiento, nuevos síntomas, como la convicción de que otros pueden conocer sus
pensamientos (de hecho, oírlos) y, en las crisis maniacas más recientes, convicciones
delirantes de perjuicio respecto personas de otras razas. Estos síntomas no están
mejorando mucho con el tratamiento con el que hasta hace poco las cosas iban bien
(litio más valproato). A. N. es una mujer con episodios eufóricos y depresivos claros,
que sin embargo no ha respondido nada bien al litio, al contrario que muchos otros
pacientes. No padece ni ha padecido delirios ni alucinaciones, ni déficit alguno en sus
función cognitiva. C. R. ha tenido varios episodios de manía con un gran contenido
de ideas delirantes y de vivencias alucinatorias, la mayor parte congruentes con su
ánimo patológicamente eufórico. Algunos de esos síntomas han persistido más allá
del final de los episodios eufóricos y realmente le ha costado mucho conseguir una
cierta estabilidad clínica. C. R. tiene además un importante problema en los últimos
años con sus capacidades cognitivas. Antes era capaz de desarrollar un trabajo
competitivo en la construcción, pero desde hace unos años su memoria, velocidad y
atención no son lo que eran, por lo que ha tenido que abandonar su actividad laboral.

Estos casos ilustran como en psiquiatría es más cierto que en otras especialidades
médicas que no hay enfermedades sino enfermos. Las razones subyacentes a esta
gran variación que obstinadamente escapa a los intentos clasificatorios son mal
conocidas, pero es probable se relacione con las distintas combinaciones individuales
de factores causales y protectores que tiene cada sujeto para estos problemas. Por
tanto, resulta demasiado artificioso agrupar categorialmente a sujetos pertenecientes a
una distribución continua.

Éste es el problema de la especificidad de las categorías diagnósticas mentales, un

asunto que viene de antiguo, pues ya en el siglo xix se abrió el debate, no cerrado
aun, sobre si existen una o varias formas etiológicamente independientes de psicosis.
Desde entonces muchos autores han defendido, y siguen haciéndolo, lo que se ha
venido en llamar la «psicosis única». Su representante más destacado es quizá
Wilhelm Greisinger, En cambio para otros autores existirían patologías mentales

46
discretas que se distinguirían claramente entre sí, sobre todo en lo referido a los
trastornos del ánimo (o afectivos) y la esquizofrenia. Esta concepción se relaciona
con los trabajos publicados en las primeras décadas del siglo xx por Emil Kraepelin,
principal promotor de la dicotomía entre esquizofrenia y psicosis afectivas, que
reforzó en las décadas siguientes Eugen Bleuler. Sin embargo el propio Emil
Kraepelin llegó a admitir en 1920 la coexistencia de síntomas de la «dementia
praecox» (esquizofrenia) y de las psicosis afectivas, con lo que tampoco para él podía
descartarse la continuidad entre ambas. En concreto afirmaba: «La imposibilidad
cada vez más evidente de realizar de modo satisfactorio la delimitación de ambas
enfermedades tiene que despertar la sospecha de que sea defectuoso nuestro
planteamiento del problema...».

Autores posteriores como Karl Leonhard (103) también proponen clasificaciones

que difieren de la dicotomía neta entre psicosis esquizofrénica y maníaco-depresiva, y
que describen formas intermedias entre ambas. En la misma línea, las evidencias más
actuales ponen de manifiesto la dificultad de establecer entidades separadas dentro de
la enfermedad psicótica, basadas en criterios como los síntomas o la evolución, y
apoyan la continuidad entre los diversos síndromes psicóticos (104).

2.1.1. UNA CUERDA Y MUCHOS NUDOS

J. V. es un varón de 56 años, jubilado hace 6 por sus reiterados cuadros depresivos

que le han hecho tener grandes dificultades para manejar su negocio de ganadería.
Ahora vive con su madre de 92 años. Nunca se ha casado. Tiene algunos amigos,
pero siempre ha sido una persona un tanto desconfiada de los demás. Su primer
episodio depresivo se produce en torno a los 22 años, y desde entonces hasta hace
unos 5 años ha tenido varios, todos ellos muy típicos de lo que se entiende como
depresión mayor. Hace unos 15 años resultó bastante perjudicado en un proceso de
concentración parcelaria en su pueblo, a resultas del cual sus pequeñas pero útiles
parcelas fueron cambiadas por un terreno mayor pero que se inundaba con gran
facilidad, haciéndolo muy poco apto para la ganadería. Los episodios depresivos que
tiene en los últimos cinco años son diferentes a los anteriores, pues a la tristeza,
insomnio, pérdida de apetito y anhedonia habituales se añaden sensaciones
alucinatorias claras (auditivas, en las que oye a varias personas hablarle y hablar entre
ellas, y visuales en forma de luces que otros no pueden ver), la certeza de que sus
nuevos vecinos hablan de él continuamente y de que son capaces de hacer que los
empleados de telefónica le acosen con sus llamadas y la de que su médico trata de
perjudicarle con los tratamientos, entre otras similares. Siempre es igual: tras un
periodo de varias semanas de intensa depresión, aparecen estos síntomas que no se
mantienen cuando cesa esa depresión, pero que cada vez duran más. En el último
episodio, ingiere todas las pastillas que puede con ánimo de quitarse la vida por la
desesperación asociada a su situación.

Entre los procesos que pueden manifestarse con cuadros psicóticos están al menos
los que llamamos «depresión mayor», «trastorno bipolar», «trastorno por ideas
delirantes» y «esquizofrenia». Esas categorías están definidas como conjuntos de

47
síntomas de los que, para recibir el correspondiente diagnóstico, el paciente ha de
reunir la menos un mínimo definido por consenso. Pese a su «vaguedad» se usan
porque se han demostrado prácticas a la hora de predecir aproximada y globalmente
la respuesta de los enfermos a ciertos fármacos y su evolución.

Aun así, la realidad resultante de considerar todos los datos es más «dimensional»
que categorial (105). Los síntomas más típicos de una esquizofrenia pueden por
ejemplo estar presentes también en la depresión o el trastorno bipolar, y viceversa.
Un paciente diagnosticado como bipolar puede, en una fase depresiva o maníaca,
tener delirios o alucinaciones indistinguibles de las manifestaciones más típicas en la
esquizofrenia, como vivencias de influencia corporal o de control del pensamiento, o
voces dialogadas que comentan su propia actividad. Es el caso del paciente que he
presentado antes, en quien un aparente y bien establecido cuadro depresivo adquiere
características que lo hacen mucho más difícil de clasificar, sobre todo si se considera
solo la evolución en los últimos años. A la inversa, no es infrecuente observar
síndromes depresivos o maníacos completos entre pacientes diagnosticados de
esquizofrenia. Manuel Cuesta y Víctor Peralta2, del Hospital Virgen del Camino de
Pamplona hicieron un inteligente análisis (uno más entre muchos de los que han
hecho) de los datos clínicos de 660 pacientes psicóticos obtenidos con el sistema
AMDP (Manual para la Evaluación y Documentación de la Psicopatología,
correspondiente a sus iniciales en alemán [106]). Este es un sistema que permite
valorar 100 síntomas diferentes a lo ancho de la psicopatología, lo que es una ventaja
respecto otros estudios similares que han empleado escalas clínicas que limitan a
priori los síntomas incluidos. En este grupo de pacientes el 87 por 100 pertenecen a
los grupos nosológicos «no afectivos» (esquizofrenia en su mayoría). Sólo 83
pacientes sufrían un trastorno del ánimo con síntomas psicóticos. Manuel y Víctor
querían encontrar cómo se agrupaban los síntomas psicopatológicos en los pacientes
psicóticos encontrados en la clínica real. Encontraron que un modelo de 10
dimensiones era el que mejor describía esa agrupación, a base de un análisis factorial.
Pese a la baja proporción de «casos afectivos», encontraron que había un claro grupo
de síntomas del ánimo en esos pacientes psicóticos, que se agrupaban finalmente en
cinco dúnensiones clínicas (maniaca, depresiva, disfórica, catatónica positiva y de
introspección). Es decir, pese a la baja representación de pacientes afectivos, las diez
dimensiones clínicas que describían la agrupación de los síntomas de los pacientes
incluían cinco que desde un punto de vista categórico no se esperarían encontrar en
pacientes con psicosis no afectivas (ya que los síntomas de los trastornos del ánimo,
como la manía o la depresión, no están incluidos en los criterios actuales con que se
diagnostican los cuadros del 87 por 100 de esa muestra). Otro grupo ha utilizado el
mismo sistema (AMDP) y una aproximación estadística de escalado
multidimensional para valorar si un grupo de pacientes con síntomas de psicosis se
ajustaba más a un modelo categorial o dimensional (107). Los autores incluyeron a
priori 10 casos «prototípicos» de 10 diagnósticos ICD (3 subtipos de esquizofrenia, 3
de trastorno esquizoafectivo, 2 bipolares y uno correspondiente a depresión con
síntomas psicóticos). Lo que encontraron fue que si bien había una significativa
agrupación en torno a ciertos nodos, la distribución era bastante continua a la vez
(ilustrada en la figura 2 de ese estudio). En la misma línea, un reciente trabajo

48
muestra un índice de comorbilidad elevadísimo entre esquizofrenia y trastorno
bipolar (108). Concretamente, este índice era 20, lo que significa en este caso que el
riesgo de ser diagnosticado de esquizofrenia a los 45 años si un sujeto lo ha sido
previamente de trastorno bipolar es 20 veces superior al de un sujeto en la población
general.

Esta dificultad para la delimitación categorial entre diagnósticos se ilustra muy

bien con el problema que plantea tratar de distinguir entre el trastorno por ideas
delirantes (también denominado «trastorno delirante» o «paranoia») y la
esquizofrenia. En el trastorno delirante el enfermo cree (valga la redundancia) de
modo delirante en algo más o menos improbable. En la esquizofrenia los delirios
puedes ir acompañados de alucinaciones, de un cierto deterioro cognitivo, de
síntomas negativos como desinterés, apatía o asocialidad, y de un lenguaje vago,
desorganizado o poco comprensible. Se admite que en el trastorno delirante las
alucinaciones no existen, o son en todo caso limitadas, excepto las de modalidad
táctil u olfativa. En la esquizofrenia los delirios pue den ser más o menos bizarros, es
decir, incomprensibles o de ocurrencia imposible, mientras que en el trastorno
delirante suelen ser al menos teóricamente posibles (como ser espiado o perjudicado).
Los delirios bizarros suelen aceptarse como signo de esquizofrenia. Un grado
marcado de deterioro en la actividad relacional, afectiva o/y cognitiva se considera
también un criterio diagnóstico para la esquizofrenia.

La distinción entre trastorno delirante y esquizofrenia es sin embargo, en muchos

casos, cuando menos sutil y difícil de establecer. Por ejemplo, no es raro encontrar
personas que han recibido el diagnóstico de trastorno delirante que muestran temas
inverosímiles en sus delirios, como el que se caracteriza por la certeza de que las
personas cercanas al paciente están siendo suplantadas por «dobles» (síndromes de
Capgras o Fregoli). Estas personas creen por ejemplo que un familiar no lo es
realmente, sino que ha sido sustituido por otra persona que ha tomado su apariencia
corporal y el resto de sus atributos. O a la inversa, que ciertas personas conocidas
adoptan formas de desconocidos. Además, aunque los criterios actuales para
diagnosticar un trastorno delirante no incluyen las alucinaciones, la esquizofrenia
puede cursar sin alucinaciones. Otro criterio diagnóstico del trastorno delirante es la
ausencia de un deterioro3 grave, excepto en lo relacionado con el propio delirio y su
repercusión socio-familiar. Sin embargo, los problemas asociados al delirio
(aislamiento, abandono de trabajo,..) son difíciles de de diferenciar del deterioro de
no pocos pacientes con esquizofrenia. Es pues más teórica que real la distinción
categorial entre trastorno delirante y esquizofrenia.

Esta dificultad se traduce en lógicos desacuerdos entre clínicos a la hora de hacer

el diagnóstico de un caso. Un grupo de investigadores evaluó las razones para la
similar discrepancia que se produce en los trastornos del ánimo y ansiedad (110). Lo
que hallaron fue que las discrepancias diagnósticas se debían con más frecuencia a la
dificultad de definir y aplicar un umbral categórico para el número, la severidad o la
duración de los síntomas requeridos para esos diagnósticos. Esto desde luego es
plenamente aplicable a la distinción entre trastorno delirante y esquizofrenia, o entre

49
esquizofrenia y trastorno bipolar. Como señalaba antes, los síntomas de manía o
depresión están muy presentes en los pacientes primariamente diagnosticados de
esquizofrenia, con lo que en muchos casos el recibir uno u otro diagnóstico implica
más una apreciación cuantitativa sobre los síntomas particulares. Lo que por otro lado
sufre de las graves limitaciones inherentes a la naturaleza subjetiva de muchos de los
síntomas y a la suspicacia con que muchos pacientes psicóticos se enfrentan al
proceso diagnóstico.

Algo similar puede decirse de la distinción entre trastorno bipolar y esquizofrenia,

dada la frecuencia con que los síntomas más característicos de la segunda aparecen en
el primero y de los graves trastornos del ánimo (depresivos y maniacos) en la
esquizofrenia. La evolución de muchos de esos pacientes es limítrofe entre la de
problemas que habitualmente tienen mal pronóstico, como la esquizofrenia, y la de
otros que usualmente lo tienen mejor, como el trastorno bipolar. Por todo ello, y tras
sucesivas revisiones, las clasificaciones psiquiátricas han acabado incluyendo
categorías intermedias entre esos diagnósticos. En particular se ha hecho necesario
dotar de definición propia a lo que hoy denominamos «trastorno esquizoafectivo»,
que engloba a pacientes con rasgos evidentes tanto de la esquizofrenia como del
trastorno bipolar, y cuyo concepto está en plena discusión4. No pocos pacientes con
problemas afectivos como el bipolar también padecen un deterioro funcional
marcado, similar al de muchos con esquizofrenia. Esto, que es un hecho evidente en
nuestro entorno ha sido demostrado en un país tan diferente al nuestro como Etiopía
donde, tras encuestar a más de 60.000 personas, se localizó a quienes podían padecer
un trastorno bipolar en un área y se confirmó si lo padecían o no. Se les siguió
durante dos años y se observó un deterioro significativo en la mitad de ellos
aproximadamente (111). El deterioro en el trastorno bipolar por tanto no depende de
las condiciones del entorno urbano moderno.

La marcada heterogeneidad del deterioro dentro del propio diagnóstico de

esquizofrenia es un asunto espinoso para nuestros conceptos actuales. Los pacientes
que comparten un diagnóstico generalmente tienen una evolución (es decir, un
pronóstico) similar, al menos en la mayoría de los casos. En el caso de la
esquizofrenia, sin embargo, las cosas son demasiado complicadas en este punto para
pensar que ésta sea un cuadro mínimamente homogéneo. Por un lado, entre un 10 y
un 30 por 100 de los pacientes tienen una remisión espontánea. Otro conjunto
apreciable tienen por sí mismos una buena evolución, incluso sin recibir tratamiento,
y otro grupo, de en torno al 50 por 100,una evolución bastante peor (pero también
variable). Esto lo hemos sabido especialmente en función de estudios en medios
donde hay pocos trata mientos disponibles. La OMS puso en marcha una gran
recogida de datos en la década de 1970 para conocer la evolución a largo plazo de la
esquizofrenia y otras psicosis. En base a los recogidos en 18 centros a 15 o 25 años de
seguimiento en Asia, América del Sur y Europa en 1633 sujetos, se ha podido
disponer de una importante fuente de información sobre la evolución de la
esquizofrenia y otras psicosis (112). Entre los resultados de su estudio merece
destacarse que entre los pacientes con esquizofrenia, nada menos que el 56.8 por 100
estaban trabajando durante la mayor parte del tiempo en los dos años anteriores (los

50
dos últimos del seguimiento) y el 42.8 por 100 no habían tenido síntomas de psicosis
en ese mismo periodo. Valorando su grado de discapacidad y de su funcionamiento
global con escalas adecuadas (DAS y GAF respectivamente), el 54 por 100
mostraban repercusiones mínimas o ausentes con la GAF y el 33.4 por 100 un grado
bueno/excelente de capacidad (mínima incapacidad). Este trabajo también demostró
que globalmente (en el conjunto de los centros) el factor que mejor predecía una
buena evolución del paciente era haber permanecido con síntomas psicóticos el
menor tiempo posible al inicio de su enfermedads.

Por el otro extremo, hay cerca de un 30 por 100 de pacientes, a los que llamamos
resistentes al tratamiento, que padecen síntomas positivos (delirios, alucinaciones y
trastornos del pensamiento y de la conducta), que no mejoran con los fármacos
habitualmente empleados en esta enfermedad. Algunos se benefician en un grado
variable de otro tratamiento, la clozapina, pero otros ni siquiera de ello. Finalmente,
el pronóstico de los pacientes con esquizofrenia en general parece depender hasta
cierto punto de las demandas sociales sobre el paciente, lo que no es sorprendente en
un problema que afecta a las que llamamos funciones superiores. De hecho, en los
países del tercer mundo puede haber una mejor adaptación en algunos casos, quizá
por las diferencias en las demandas a las que el individuo enfermo está sujeto, aunque
esta es una idea polémica (114), como muestran los interesantes resultados del
seguimiento de pacientes en la Etiopía rural, alguno de los que ya he mencionado. En
uno de estos trabajos (115), 318 pacientes con esquizofrenia, la mayor parte sin
tratamiento previo, iniciaron un seguimiento durante 3.4 años de media, que se
completó en 235 (33 murieron en ese periodo, un porcentaje muy alto). En el año
final del seguimiento, 54 por 100 sufrían de un estado psicótico, y un 17.6 por 100
habían remitido parcialmente (solo un 5.6 por 100 remitieron completamente). Los
factores de mejor pronóstico eran recibir medicación durante más del 50 por 100 del
tiempo de seguimiento, una edad de inicio más tardía y vivir en una casa con más de
tres adultos'. Esto apoya, además que el tratamiento farmacológico eficaz sigue
siendo de primera importancia para mejorar el pronóstico del paciente esquizofrénico.

Otro reto para la validez de nuestras clasificaciones es que la respuesta

farmacológica es compartida entre categorías, ya que antidepresivos, antipsicóticos o
estabilizadores del ánimo? pueden ser útiles en distintos diagnósticos. Si estos
diagnósticos tuvieran sustratos biológicos diferentes, uno podría esperar una
respuesta más específica a fármacos como estos, con muy diferentes mecanismos de
acción. La realidad es que el tratamiento que se ofrece a los pacientes es dimensional,
pues los profesionales suelen prescribir guiándose por los síntomas de cada sujeto
más que por su diagnóstico (que muchas veces se establece tras el tratamiento). Así,
si un paciente con esquizofrenia padece una depresión suele recibir antidepresivos
además de los antipsicóticos para su esquizofrenia. Un paciente bipolar suele tratarse
con estabilizadores del ánimo, pero además puede recibir fármacos antipsicóticos o
ansiolíticos si sus síntomas lo aconsejan, y así sucesivamente.

La historia familiar tampoco aporta información fiable a la hora de diagnosticar,

ya que, pese a la demostrada carga genética de estos trastornos, es muy frecuente que

51
entre los familiares de un paciente con uno de ellos, como la esquizofrenia, haya más
miembros con otro diferente, como el trastorno bipolar, que en el promedio de la
población.

Los problemas para el diagnóstico diferencial de la psicosis se amplían más allá de

las propias categorías que contienen ese síndrome. Los pacientes con trastorno
obsesivo-compulsivo sufren pensamientos repetitivos que ellos mismos consideran
inútiles, y que habitualmente tratan de apartar de sus mentes, para lo cual realizan
actos repetitivos que también saben que son inútiles, como lavarse repetidamente, o
comprobar una y otra vez lo ya comprobado. En este trastorno el grado de convicción
sobre las obsesiones puede ser tal que resulte realmente difícil diferenciarlas de los
delirios de un paciente con psicosis. Un paciente puede tener un temor repetitivo cuya
irracionalidad comprende parcialmente, y que le lleva a actuar, para prevenir las
consecuencias temidas, de modo muy similar a como si creyera firmemente en su
realidad. Puede por ejemplo temer que, si no cruza una calle determinada
exactamente 100 veces al día, su familia enfermará irremediablemente, y hacerlo pese
a comprender la ausencia de vínculo racional entre sus actos y la posibilidad de que
ese temor se cumpla. Muchos pacientes con diagnóstico de esquizofrenia muestran
síntomas significativos de tipo obsesivo (117). La dificultad para distinguir entre
pacientes psicóticos con un diagnóstico u otro se presenta así en muchas más
ocasiones de las que serían esperables si los pacientes sufrieran cuadros
intrínsecamente diferentes. Como veremos, la situación es muy similar en lo referido
al sustrato genético y cerebral de estos problemas.

Recientemente se han hecho algunos intentos de decidir si los modelos clínicos

categoriales o los dimensionales describen mejor la realidad de los pacientes con
psicosis. Un estudio del grupo del Instituto de Psiquiatría de Londres ha tratado de
elucidar si los datos clínicos que muestran los pacientes con esquizofrenia y trastorno
bipolar se ajustan mejor a un concepto categorial (donde los síntomas de ambos
problemas estarían netamente separados) o dimensional (donde los pacientes
puntuarían en las diversas dimensiones clínicas, como psicosis, manía o depresión,
con independencia del diagnóstico, resultando en una continuidad fenomenológica
entre ambas condiciones patológicas). Los resultados mostraron que el factor
«manía» separaba bastante netamente a ambos grupos, pero no lo hacía ninguna de
las otras dimensiones, como los síntomas psicóticos, la depresión, los síntomas
negativos, o la desorganización (118). Este resultado sería el esperable si ambos tipos
de pacientes (esquizofrénicos y bipolares) fueran parte de un continuo, con factores
contribuyentes diversos según los individuos. Los pacientes bipolares comparten
buena parte de su fenomenología con los esquizofrénicos, y se distinguen por la
mayor frecuencia e intensidad de uno de los componentes de esa fenomenología, la
manía. Lógicamente ser parte de un continuo no significa ser iguales, lo que es
coherente con la idea de un continuo con ciertos nodos alrededor de los que se
agrupan un número significativo de casos, modelo que puede ser de utilidad práctica
(una de las principales que se esperan de una taxonomía, por otro lado). Otros
trabajos demuestran la posible y conveniente simultaneidad de ambos tipos de
clasificaciones, siempre que estén convenientemente integradas (107, 119). Estas

52
clasificaciones mixtas pueden permitir superar, cuando menos en parte, la pérdida de
información inherente a la imposición de categorías en un fenómeno dimensional8.

La confección de un modelo mixto de ese tipo no es por otro lado tarea sencilla.
Siguiendo las ideas de Timothy A.Brown y David A.Barlow, de la universidad de
Boston (119), es decisivo para ello saber en qué nivel los elementos dimensionales se
incorporarían al diagnóstico, si como severidad de los constructos correspondientes
(depresión, esquizofrenia,...) o como evaluación dimensional de otros constructos. A
su vez, estos otros constructos pueden corresponder a los incluidos en las categorías
existentes (depresión más manía, esquizofrenia más trastorno obsesivo) o a
constructos no reconocidos actualmente, que puedan reflejar incluso factores de
riesgo (neuroticismo, conductas externalizadoras,...). Esto no es tarea fácil, sobre todo
si se busca un acuerdo razonable entre investigadores.

Las nociones dimensionales van ganando influencia en los grupos de trabajo que
van a definir los criterios diagnósticos de las próximas futuras ediciones de los
manuales psquiátricos (quinta edición de la DSM y undécima de la ICD). Parece que
incluirán en esos diagnósticos «especificadores» que permitirán reducir la separación
tan artificial que las clasificaciones actuales establecen entre los pacientes. No parece
desde luego que vayan a desaparecer las grandes categorías, como el trastorno bipolar
o la esquizofrenia, pero en los correspondientes criterios es probable que se admitan
matices que permitan una mayor dimensionalidad de estos diagnósticos.

2.1.2. DIAGNÓSTICOS DE RIESGO

Estos grupos de trabajo, sobre todo los del DSM, están además planteando (con
muchas posibilidades de éxito) la inclusión en las clasificaciones de un «síndrome de
riesgo para la psicosis» («at risk syndrome»). Una parte importante de los pacientes
con ese «síndrome de riesgo» padecerán en el futuro una psicosis clínica, pero
muchos otros no, pese a mostrar unos rasgos muy parecidos a los de los anteriores en
el momento de ser diagnosticados «en riesgo». Esos rasgos se sitúan entre los
esperables en la población general y los que muestran los pacientes psicóticos.

La propuesta de ese «síndrome» parte de trabajos hechos en los últimos veinte

años aproximadamente en Australia, Reino Unido, Alemania y EE.UU.,
principalmente. Estos trabajos evidencian que puede identificarse un grupo de
personas (normalmente adolescentes) caracterizadas por riesgo genético (tienen
familiares de primer grado con psicosis clínica) y síntomas mentales atenuados o
transitorios. Entre estos síntomas, suelen destacarse una vivencia paranoide acentuada
o la presencia de alucinaciones o fenómenos perceptivos similares breves y
autolimitados. Algunos investigadores (no hay total acuerdo en las definiciones sobre
lo que constituye el «síndrome de riesgo») sólo incluyen a los sujetos en esta
categoría si el inicio de sus síntomas es reciente. En general, las personas «en riesgo»
tienen además deterioro funcional, relacional o social en los meses anteriores.

Los resultados de muchas investigaciones muestran que una proporción elevada

53
(del 30 al 50 por 100) de esos chicos desarrollan una psicosis completa en los años
siguientes a su detección. Algunos investigadores sugieren que una intervención
preventiva puede impedir tal transición, al menos en una proporción significativa de
casos (121, 122). Si esto fuera así, podría retrasarse el inicio de las psicosis como la
esquizofrenia. O incluso impedir que se desarrollaran en muchos casos, pues la
superación natural del periodo más vulnerable a su aparición (la adolescencia
tardía/madurez temprana) conlleva una mayor maduración cerebral (recordemos la
tardía maduración cerebral, que se completa en torno a esa época). La teoría del
neurodesarrollo alterado9 como origen de la psicosis implica que algo más de tiempo
de maduración antes del inicio de la psicosis puede mejorar su pronóstico. Gracias al
mayor margen de maduración proporcionado por la intervención preventiva en los
sujetos «en riesgo», pueden disminuir las posibilidades de la aparición posterior de la
psicosis. Igualmente, el retraso de la aparición de una psicosis mejoraría las
posibilidades de adaptación individual, pues un cuadro como la esquizofrenia o como
otras psicosis interfiere muy gravemente en el desarrollo personal al inicio de la edad
adulta (periodo en el que se establecen relaciones de pareja, se completan los
estudios, se incorpora el sujeto a la vida laboral, ...). La psicosis manifiesta puede
también repercutir «per se» de modo negativo en la finalización de la maduración
cerebral, al menos en teoría.

Muchas investigaciones neurobiológicas muestran en los sujetos «en riesgo»

déficit y problemas similares a los que tienen los pacientes con un primer episodio de
psicosis. Por ejemplo, se han encontrado alteraciones funcionales en el modo por
defecto (o «predeterminado»)10 (123), diferencias en las concentraciones de
glutamato (124) y alteraciones anatómicas (125) en pacientes de» alto riesgo»
similares a las de aquellos en quienes la psicosis ya se ha diagnosticado.

La idea de muchos investigadores es pues que la inclusión de ese tipo de

diagnóstico en las clasificaciones de las enfermedades facilitaría la identificación de
pacientes próximos a sufrir el inicio de una esquizofrenia u otro trastorno psicótico y
les beneficiaría mediante un abordaje preventivo, que no tiene por qué ser
farmacológico (126).Sin embargo, otros clínicos e investigadores temen que su
inclusión suponga que su uso se generalice excesivamente y aumenten los ya de por
sí elevados falsos positivos (los de los «sujetos de riesgo» que no desarrollarán una
psicosis, entre un 50 y un 70 por 100). Algo así como lo que sucede con el
diagnóstico de «depresión» y su generalización no siempre justificada al sufrimiento
reactivo a circunstancias desfavorables de la vida. El tratamiento farmacológico no es
inocuo, ni tampoco lo es llevar un diagnóstico de estar en riesgo de desarrollar una
esquizofrenia, con el probable estigma esperable en muchos casos (127, 128). Tal
etiqueta puede interferir también en el adecuado proceso de maduración cerebral y
personal.

Una línea de investigación importante en este contexto es la posibilidad de

predecir, en función de los datos cerebrales en el momento de la detección del riesgo,
quienes tienen más posibilidades de desarrollar efectivamente una psicosis, para
seleccionarlos de cara a la intervención preventiva. Un interesantísimo trabajo utilizó

54
las imágenes estructurales cerebrales por RM de 45 pacientes «en riesgo» y 25
controles para hacer un análisis neuroanatómico multivariante predicitivo de la
evolución posterior. Entre ellos, 18 pacientes desarrollaron una psicosis y 15 no
(otros 10 no fueron reanalizados). Las imágenes iniciales identificaban correctamente
al 88 por 100 de los sujetos que sufrieron después la psicosis y al 86 por 100 de los
que no, así como al 96 por 100 de los controles (129).

2.1.3. PSICOSIS ATENUADAS

Hemos visto que, por la complejidad de las funciones subyacentes alteradas, la

psicosis tiene muchos posibles orígenes que no son necesariamente patológicos.
Como consecuencia, son de esperar muchas manifestaciones incompletas de esa
alteración en la población general, fuera de los límites de la enfermedad. Un sistema
tan complejo como el cerebral puede adoptar más estados que uno más simple, con
una mayor cantidad de «manifestaciones intermedias» que claramente anormales.

Esto es lo que sucede de hecho. Ciertos síntomas atenuados de psicosis son

frecuentes entre la población general, como veremos enseguida donde pueden
agruparse sindrómicamente de modo similar a como lo hacen en los trastornos
mejores (por ejemplo, delirios y alucinaciones atenuados juntos). Además en las
personas más genéticamente cercanas a los pacientes psicóticos también se
encuentran síntomas y signos (incluyendo hallazgos cerebrales) atenuados, así como
un exceso de otros síndromes diferentes a los de éstos (130). En la población general,
incluyendo familiares y no familiares de enfermos, podemos encontrar rasgos
esencialmente indistinguibles de los delirios, las alucinaciones, las emociones
patológicas o las alteraciones neuropsicológicas encontradas en los casos clínicos de
psicosis, si bien por su menor intensidad o la ausencia de otros factores acompañantes
pueden no requerir tratamiento.

Estos síntomas pueden relacionarse con manifestaciones muy llamativas, aunque

también pasar inadvertidos. Como ejemplo de la primera posibilidad, a lo largo de la
historia y las culturas encontramos personas cuyas muy especiales conductas les
hicieron en ocasiones ser admiradas o santificadas". La de los estilitas cristianos es un
claro ejemplo, aunque otras formas ascéticas similares han estado muy presentes en
otros tiempos y lugares. Es el caso por ejemplo de Vardhamána, el fundador del
jainismo, que, como nos describe Arthur L.Basham en El Prodigio que Fue India:
«...durante doce años vagó de lugar en lugar mendigando su pan y sometiendo su
cuerpo a toda clase de mortificaciones. Al principio se vestía con una prenda sencilla
que nunca se cambiaba, pero después de trece meses, viendo que era un estorbo, se la
quitó y pasó el resto de su vida desnudo» (pág. 430). Sus seguidores jainistas,
numerosos en la actualidad, sostienen creencias y conductas realmente extrañas para
otras perspectivas. Vuelvo a Basham para describirlas:

(el monje jainista)... durante su iniciación no se afeitaba el pelo, sino que se le

arrancaba de raíz. Se sometía a durísimas prácticas, tales como meditar a plena
luz del sol durante el verano en India.. .aunque el jainismo no permitía los

55
 extremos penitenciales de algunos ascetas hindúes... constituía una práctica
habitual que un monje... dejara de comer hasta morir... Al igual que los
monjes budistas, los jainistas filtraban el agua que bebían para salvar la vida
de los animaluchos que contiene. Los monjes jainistas solían llevar plumeros
para barrer el suelo por el que caminaban y así evitar aplastar hormigas y otros
insectos; también se ponían un velo en la boca para no inhalar y matar a los
diminutos seres vivos que flotan en el aire. Ningún jaimista laico podía
dedicarse a la agricultura, ya que esta ocupación implica no sólo la
destrucción de la vida vegetal, sino también la de muchos seres que viven en
el suelo (ob. cit., págs. 436-437).

Podríamos especular con que algunas personas que llevaran a cabo tales extremos
fuesen enfermos psicóticos (con los criterios actuales para diagnosticar estos procesos
y si sus protagonistas fueran trasplantados a nuestro presente con aquellas conductas
intactas). Sin embargo, parece más posible que muchas de esas personas sufrieran una
sintomatología incompleta (no patológica en cualquier entorno) que, avivada por
peculiaridades del particular medio sociocultural, condujera a tan dramáticas
manifestaciones. Sus conductas, como las de tantos ascetas extremos, son tan
extraordinarias que no parecen entenderse en una relación juiciosa entre el sujeto y su
medio, lo que iría a favor de una cualidad psicótica. No obstante, la presentación más
completa de una psicosis es poco adaptativa, e impide más que facilita el éxito social,
por lo que parece poco probable que la mayoría de esas personas de tan radicales
conductas fueran enfermos en sentido estricto. Parece pues más posible que hubiera
en ellos ciertas manifestaciones subclínicas de psicosis que favorecieran su conducta
extrema, pero sin la grave interferencia de la enfermedad manifiestan.

La situación es posiblemente similar en el caso de algunos líderes o/y fundadores

de cultos y religiones de los que tenemos noticia, cuyas vivencias documentadas son
ciertamente muy sugerentes de lo que entendemos por psicosis. Como describe el
psiquiatra Lawrie Rezneck en su excelente libro Delu sions and the Madness of the
Masses, hay pruebas bastante razonables (en función de su biografía y
manifestaciones conocidas) de que el fundador del mormonismo, John Smith, tuviera
tales vivencias. Había mostrado alucinaciones visuales referidas a Dios y jesucristo,
que se mantuvieron a lo largo de su vida, y creía firmemente en una compleja historia
mesiánica, supuestamente revelada a Smith por el ángel Moroni. Para él, y para los
que le siguieron convencidos por él, una familia de judíos llegó a Amércia del Norte
en torno a 800 años antes de nuestra era. El cuarto hermano, Nephi, descrubrió que
otros hermanos querían asesinarle. A esto siguieron luchas en las que los
descendientes de éste, los nephitas (de los que descendería el ángel Moroni), fueron
derrotados por los lamanitas (descendientes del hermano mayor), de modo que el
ángel se fue escondiendo. Y así hasta llegar a revelar a Smith la existencia de un arca
con unos discos dorados grabados por el ángel mismo con instrucciones divinas.
Smith y su mujer encontraron los discos que tuvieron que traducir con unas «piedras
videntes» (con las que había hecho unas gafas para la tarea). Del mismo modo hay
pruebas bastante razonables de que los fundadores de la secta del Templo (Reverendo
Jones, convencido de ser reencarnación de varios profetas y faraones), de los

56
Davidianos («Branch Davidians», David Koresh,convencido de ser la reencarnación
de jesucristo y del Ciro de Persia) o de la secta de la Puerta Celestial (Marshall
Applewhite, convencido de ser un extraterrestre), todas las cuales acabaron con el
suicidio o la muerte de sus seguidores, padecieron como mínimo síntomas psicóticos
que interferían con su percepción en interpretación de la realidad13

2.1.3.1. Incidencia

Las manifestaciones incompletas de patología mental están muy presentes en la

población general. Los datos epidemiológicos obtenidos en las últimas décadas por el
grupo del Profesor Jim Van Os, de la Universidad de Maastrich, entre otros,
demuestran por ejemplo que en la población general hay una alta prevalencia de
síntomas psicóticos sin que los que los presentan sean enfermos «sensu estricto»
(131-135). Se trata de formas atenuadas, por su intensidad, valor emocional o/y
repercusión, de síntomas típicos de la psicosis clínica como los delirios y
alucinaciones, y no de creencias especiales pero no patológicas en sí, como las
«paranormales»14. Un trabajo del ese grupo muestra una prevalencia de un 17.6 por
100 de algún tipo de síntoma psicótico en la población general (133). Este trabajo se
realizó con encuestas a 7076 personas, y sus resultados mostraron una relación muy
significativa con evaluaciones psiquiátricas posteriores. La mayor parte de estas
personas (¡el 17.6 por 100 de la población!) presentaban síntomas de carácter
psicótico pero no clínicamente relevantes. Sólo un 2 por 100 podían diagnosticarse
como pacientes psicóticos según los criterios aceptados en la actualidad. La
proporción de pacientes con mayor número de estos síntomas es menor cuanto mayor
es ese número. Así, en un trabajo posterior del mismo grupo vemos que a los 21 años,
un 17.5 por 100 de la muestra decía presentar uno o más síntomas psicóticos, un 8.3
por 100 dos o más, y un 3.4 por 100 tres o más (137).

Se admite que los métodos usados para estudiar estos síntomas poseen suficiente
fiabilidad al menos en la población occidental, sobre la que se han realizado
habitualmente los estudios. Los cuestionarios que se usan a tal fin incluyen preguntas
del tipo de si el sujeto siente que por la calle la gente le vigila, si no puede fiarse en
general de nadie, o si siente que es posible comunicarse con los animales. Para poner
las cosas en todo su contexto, hay que aclarar que, además del grado de ambigüedad
que tales preguntas contienen, un problema de estas investigaciones es que
frecuentemente se hacen a base de cuestionarios auto-administrados para poder llegar
a grandes muestras. Es decir, que el sujeto contesta por sí mismo a las preguntas que
el investigador le presenta por escrito, sin poder pedir aclaraciones a éste, que por
tanto tampoco suele poder aclarar normalmente el sentido de las respuestas con el
sujeto. En uno de estos instrumentos auto-administrados (el llamado Community
Assessment of Psychic Experiences, o CAPE 42, se le pregunta literalmente, entre
otras cosas, al sujeto si «alguna vez nota que la gente le dice cosas con doble
sentido», o si «está siendo perseguido de alguna manera», o si «alguna vez nota si
está destinado a ser alguien muy importante», si (siempre ó alguna vez) «está bajo el
control de alguna fuerza o poder distinto a usted mismo». Sin duda son preguntas a
las que puede contestarse de modo afirmativo por muchas razones, no todas

57
patológicas". Al sujeto se le pide que conteste en una escala de cuatro puntos desde
nunca a casi siempre (en términos de frecuen cia) y, si está presente el síntoma, la
intensidad de la molestia que causa desde no molesto a muy molesto.

Con todo, hay un consenso bastante general sobre la validez de tales evaluaciones
autoadministradas. Pese a ser ambiguas, es el conjunto de las respuestas lo que se
evalúa, además de la relación de las puntuaciones que se obtienen con otros datos,
como la peor adaptación global de las personas con mayor puntuación, o el que las
evaluaciones por expertos en el campo con instrumentos de validez reconocida
arrojen resultados similares. De hecho, se demuestra que las respuestas en esas
evaluaciones predicen la calidad del ajuste y funcionamiento sociales en la población
(138) y que la información que se obtiene con estas escalas autoadministradas por los
sujetos es similar a la que se obtendría con una evaluación realizada por un
especialista (139)16

2.1.3.2. Consecuencias

Los síntomas de psicosis entre personas de la población general, como su

contraparte patológica, no son totalmente inocuos. Así, en un seguimiento a lo largo
de 20 años se ha ido entrevistando a una población suiza para valorar la incidencia, la
evolución y el efecto de estos síntomas sobre distintas áreas vitales (138). Los autores
valoraron a 4780 personas de 20 años, de las que seleccionaron para el seguimiento a
591 por procedimientos de estratificación, a fin de conservar la representatividad de
la muestra inicial. Estas personas fueron valoradas de nuevo a los 21, 23, 28, 30, 35 y
41 años, y 372 personas se mantuvieron hasta el final del estudio. Los autores
evaluaron fundamentalmente dos dimensiones. La primera fue la «ideación
paranoide», que se expresa en una marcada desconfianza hacia otros, es decir, en
afirmaciones tales como «la mayor parte de la gente no es de fiar», «otros me culpan
de sus problemas», «otros son los causantes de mis problemas», «la gente se
aprovecha de mí»... La segunda fue el «psicoticismo», esto es, un estado que provoca
expresiones como «alguien puede controlar lo que yo pienso», «oigo voces que otros
no oyen», «tengo pensamientos que no son míos», «me siento solo incluso estando
con gente», o «algo falla en mi mente». En el análisis de los datos basales, a los 20
años de edad, los autores de ese trabajo encontraron que muchas personas tenían
experiencias de psicosis. Así, un 38 por 100 del total a la edad de 20 años refirió creer
que otros podían controlar el propio pensamiento, proporción que a los 40 años había
disminuido a la mitad. De modo igualmente interesante, los diversos síntomas
resultaban agruparse en una dimensión «psicótica» y otra «paranoide», es decir, los
que tenían uno de los síntomas de cada una de esas dimensiones tendían a tener los
demás. Así, en la población normal encontraron un grupo con una sintomatología
similar a la de la esquizofrenia, que calificaron de «dimensión psicótica», pero más
moderada en intensidad y que no requería atención médica.

En otro trabajo sobre la repercusión de estos síntomas, se halló que las personas de
la población general que presentaban síntomas de psicosis tenían 4 veces más
probabilidades de ser despedidas de sus trabajos, 15.2 veces más de ir a la cárcel en

58
algún momento, 3.2 veces más de estar desempleados, 3.6 veces más de tener
problemas serios con la policía, y más del doble de tener problemas serios de pareja,
de separarse o ser abandonadas, de conflictos en el trabajo o de problemas legales
(138). Los sujetos con psicosis clínicas tienen dificultades similares, pero más
intensas.

Además de conducir a esas dificultades vitales, la persistencia de los síntomas

psicóticos de que estamos hablando es un importante factor de riesgo para el
desarrollo posterior de una psicosis completa, es decir, que precise atención clínica.
En un elegante trabajo, María de Gracia Domínguez, trabajando en el grupo de la
Universidad de Maastrrich, ha evaluado este asunto (141). Partiendo de 845
adolescentes de 14 a 17años en Munich, María de Gracia y sus colaboradores fueron
utilizando baterías auto-administradas a lo largo de 8 años para identificar a los que
tenían tales síntomas en cada momento (aproximadamente al inicio, 18 meses, 40
meses y 8 años). La persistencia en tres mediciones de esos síntomas multiplicaba por
9.9 el riesgo de desarrollar una psicosis a lo largo del seguimiento. Entre los que
presentaron tal psicosis en el momento final, 38.3 por 100 la tuvieron precedida de
experiencias psicóticas subclínicas en al menos una evaluación. Este resultado sin
embargo debe replicarse, por el escaso número absoluto de sujetos con experiencias
psicóticas persistentes (4 en dos ocasiones, 3 en tres ocasiones). De confirmarse,
estos datos serían importantes para mostrar la continuidad entre esa fenomenología
muy extendida en la población y la enfermedad psicótica. Tal continuidad sería
coherente con los datos que apoyan que las experiencias psicóticas de leve intensidad
son muy frecuentes en la historia previa de los pacientes con una enfermedad
psicótica, incluso precediendo a su inicio por muchos años (141-143).

En cuanto a la evolución a lo largo del tiempo de los síntomas de que estamos

hablando, en el estudio en Suiza que cité antes (138) un 5.8 por 100 de la población
general mostraba una elevada permanencia de esos síntomas a lo largo de los
siguientes 20 años. Si los pacientes que requieren atención constituyen el extremo de
un continuo con la normalidad, los sujetos menos afectados pero cercanos a ese
extremo deberían ser más frecuentes. Esto es precisamente lo que muestra este
estudio: la incidencia de la esquizofrenia y otras psicosis similares está en el 1 por
100 en conjunto, pero las personas con síntomas similares, atenuados y sostenidos
serían al menos 5 veces más numerosas.

2.1.3.3. Riesgo

Es particularmente interesante saber si los factores de riesgo asociados a estos

síntomas en la población sana son similares a los que elevan la frecuencia de las
psicosis que requieren atención. Si es así, sería lógico pensar que esos síntomas son
segmentos del mismo eje en cuyo extremo están las psicosis propiamente dichas.
Pues bien, los datos parecen corroborar esta idea. Varios estudios, de los grupos de
Maastrich y del Instituto de Psiquiatría de Londres, muestran que los síntomas
psicóticos que aparecen en la población general son más frecuentes cuando
intervienen hechos concomitantes como la vida en ciudades grandes, la inmigración,

59
o el consumo de cannabis. Estos factores están ampliamente aceptados como de
riesgo para el desarrollo de psicosis como la esquizofrenia y, en menor medida, para
psicosis de otro tipo. Merece destacarse su relación con el tamaño de la población. El
grupo de la Universidad de Maastrich ha mostrado una variación significativa de la
incidencia de los síntomas psicóticos en la población sana en relación a ese tamaño:
en ciudades de menos de 500.000 habitantes estaría en torno al 13 por 100, y en
ciudades de más de dos millones y medio de habitantes llegaría al 23 por 100.
También es interesante señalar que, en otro trabajo, el grado de persistencia de estos
síntomas, que lógicamente acaban interfiriendo con la vida del sujeto, se asociaba
también a factores del entorno que, según los autores, sensibilizarían el cerebro
facilitando esa persistencia (144). Entre esos factores ambientales se encontraron
precisamente la vida urbana, el consumo de cannabis y las experiencias psicológicas
traumáticas.

En relación a las experiencias psicológicas, muchos autores encuentran que las

vivencias gravemente traumáticas aumentan el riesgo de psicosis en las etapas
posteriores de la vida. Esas mismas experiencias también aumentan el riesgo de
presentar síntomas psicóticos en la población general, como mostró un interesante
trabajo (137). En esta investigación, los autores buscaban saber si el haber sufrido en
la infancia o la adolescencia uno o más entre una serie de hechos especialmente
traumáticos (guerra, amenaza física, violación, abuso sexual, catástrofe natural,
accidente serio, prisión o secuestro), se asociaba a la presencia de síntomas de
psicosis en una cohorte de 2548 sujetos sanos estudiada durante 42 meses de media.
Encontraron que efectivamente, había una asociación significativa, de modo que entre
los expuestos en el pasado a tales hechos, los síntomas psicóticos eran 1.89 veces más
frecuentes, una vez descartados otros factores potencialmente causales. Sería bueno
saber si tales eventos traumáticos son más frecuentes o no en las grandes ciudades
como consecuencia de las peculiaridades del estilo de vida en éstas.

La asociación entre experiencias traumáticas y riesgo para las psicosis (clínicas o

atenuadas) puede tener cierto valor para comprender algún aspecto de la interfaz entre
medio y cerebro en estos trastornos. Como decía antes, los episodios de psicosis en
los pacientes mentales, sobre todo los iniciales, frecuentemente se desencadenan tras
un evento estresante. Sabemos además que la exposición a este tipo de situaciones
aumenta la liberación de dopamina sobre todo en los ganglios de la base tanto en
animales como en seres humanos (145, 146). Uno de los hallazgos neurobiológicos
más replicados en la esquizofrenia es un aumento de liberación de dopamina ante un
estímulo en esas estructuras (147). Estos datos sugieren la continuidad fisiopatológica
entre la base cerebral de los síntomas psicóticos en la población normal y en los
pacientes, al menos en una parte de éstos. Ye he comentado antes como la
persistencia de experiencias traumáticas puede, a través de mecanismos de
sensibilización dopaminérgica, facilitar la expresión de una psicosis (95).

Al igual que las experiencias traumáticas tempranas, se suele aceptar que el

consumo precoz de cannabis eleva el riesgo de desarrollar psicosis clínicas en el
adulto. Respecto los síntomas de psicosis en la población general la misma relación

60
es revelada por un trabajo que se siguió a más de 500 personas entre los 20 y 40 años,
de las que un 6 por 100 de personas mantenían a lo largo de ese tiempo ideas y
conductas cercanas a la esquizofrenia sin repercusión clínica (138). El grupo con
síntomas psicóticos de larga duración estaba mucho más afectado en términos de
problemas personales, legales y laborales. El factor que más diferenciaba a esas
personas con síntomas persistentes de los que los habían mostrado a los 20 años pero
en quienes luego habían desaparecido era precisamente el consumo de cannabis en el
año de la inclusión. Aquellos que lo consumían semanalmente tenían 5.2
posibilidades más de mantener después los síntomas psicóticos que los que no lo
hacían. El consumo de menores cantidades también elevaba el riesgo, pero de modo
menos marcado, multiplicando por 2.3 el riesgo frente a los que no lo consumían. Así
pues el consumo de cannabis es un ejemplo de factor del entorno que, actuando en
torno a la adolescencia, es capaz de generar dificultades muy marcadas en los años
siguientes, no limitadas a los que sufren esquizofrenia, y quizá más especialmente en
personas que, en función de una cierta dotación genética no anormal, sean más
sensibles a esa influencia. Parece de gran interés investigar si las personas que
desarrollan esquizofrenia en relación con el consumo de cannabis tenían síntomas
psicóticos como los descritos antes de consumirla, o algún tipo de alteración cerebral
subclínica.

Hay otras evidencias que apoyan la implicación de los mismos factores causales
en las psicosis mayores y en los síntomas psicóticos atenuados en la población. Una
de las principales hipótesis sobre las causas de la esquizofrenia es que en su
desarrollo tienen están implicados factores que dificultan un adecuado desarrollo
cerebral, por ejemplo obstaculizando el establecimiento de conexiones adecuadas. Es
la hipótesis llamada del «neurodesarrollo alterado»(78, 148, 149). Según ella los
sujetos más jóvenes tendrían una frecuencia alta de síntomas «esquizoides», o
«esquizotípicos» n (es decir, similares a las de los pacientes con esquizofrenia) ya que
su cerebro no está totalmente desarrollado18.

Las observaciones apoyan esa idea. Los datos muestran, como ya he mencionado
antes, una mayor frecuencia de síntomas psicóticos en los sujetos más jóvenes. En un
estudio en el que se siguió la evolución de un grupo de 761 sujetos entre los 11 y los
26 años, la cuarta parte de los sujetos presentaba a los 11 años algún tipo de creencia
psicótica (150), siendo este tipo de síntomas menos frecuentes en poblaciones de más
edad. Es interesante que en este trabajo el 25 por 100 de los niños que presentaban
síntomas psicóticos «intensos» a los 11 años tenían a los 26 años esquizofrenia o un
trastorno similar (pero el 75 por 100 no lo presentaban!!). El cerebro humano tarda
mucho en madurar, sobre todo en sus regiones anteriores o frontales, donde
frecuentemente se observan desviaciones cerebrales en la esquizofrenia. Se acepta
que hasta la tercera década de la vida tal maduración no se completa, lo que resulta
muy llamativo en comparación con primates como los chimpancés en los que esa
maduración se completa en el segundo o tercer año de la vida. A esa prolongada
maduración puede deberse la mayor frecuencia de los síntomas psicóticos en la
población general entre los más jóvenes.

61
2.2. NEUROBIOLOGÍA

2.2.1. No TAN DIFERENTES

Hay evidencias sobradas de que ciertas alteraciones cerebrales anteceden a la

expresión de las psicosis. Parece además razonable, por lo que sabemos, que la
relación entre esas alteraciones cerebrales y los procesos mentales patológicos se
establezca a partir de una causa genética cuya expresión puede modificarse por
determinadas circunstancias del entorno. La proporción genética en la causalidad de
los procesos mayores (esquizofrenia o trastorno bipolar) se estima que está alrededor
del 80 por 100, por lo que gran parte de la vulnerabilidad a padecer uno de esos
trastornos está en los genes. Aun así, no todos los que poseen variantes genéticas «de
riesgo» desarrollan un problema mental, indicando que su causalidad es ciertamente
complicada tanto en términos genéticos como en los de la interacción del sujeto con
el entorno.

11 1 Pese a ingentes esfuerzos, estamos lejos de entender la relación de esas

variantes genéticas con la expresión clínica de la psicosis. A diferencia de lo que
sucede en los pacientes neurológicos, a las alteraciones mentales de estos pacientes
les subyacen múltiples factores cerebrales de pequeño peso, distintos entre diferentes
casos. Ninguno de esos factores podría además diferenciar por sí mismo a un
individuo enfermo de la población sana. «Sin poder descar tar totalmente la aparición
futura de elementos más discriminantes, los datos hoy disponibles apoyan, en el nivel
biológico, la misma continuidad que muestra la fenomenología, tanto entre sanos y
enfermos como entre las distintas categorías diagnósticas». En otras palabras, aunque
la comparación de un grupo de pacientes y de controles por referencia a un
determinado parámetro cerebral arroje una diferencia estadísticamente significativa
en ese parámetro, tal diferencia no permite distinguir por sí misma con una
mínimamente aceptable fiabilidad entre un paciente concreto y un sujeto sano.

Parece demostrado que muchos pacientes tienen un sustrato neural relacionado

con su problema, pero no hay una identificación ni remotamente inequívoca del
sustrato de ninguno de los síndromes clínicos usuales. Ninguna de las sucesivas
ediciones de las clasificaciones psiquiátricas incluye datos biológicos entre sus
criterios diagnósticos. Tampoco, aunque esto pueda estar más cerca, ningún dato
biológico sirve para ayudar en el tratamiento de pacientes individuales.

2.2.2. NEURODESARROLLO

La esquizofrenia es el síndrome psicótico más estudiado desde el punto de vista

neurobiológico. En este síndrome se han descrito hasta la fecha unas cuantas
alteraciones de la estructura y las funciones cerebrales, tanto en vivo como en el
cerebro de pacientes tras su muerte. Este tipo de estudios se ha refinado
notablemente, gracias al progreso del conocimiento y la tecnología.

Las técnicas de imagen cerebral, que permiten valorar ciertas propiedades del

62
cerebro en vivo se han aplicado con especial ahínco al estudio de la psicosis. La
primera en emplearse fue la electroencefalografía, que facilita estudiar la actividad
bioeléctrica derivada de la trasmisión eléctrica entre neuronas. Aunque es una técnica
con baja resolución espacial y muy sensible a los artefactos sigue teniendo gran
validez, pues su capacidad para estudiar lo que sucede a escala de milisegundos no ha
sido igualada19. Por su parte, la anatomía cerebral se ha estudiado con técnicas
radiológicas, y más recientemente con resonancia magnética nuclear. Las
aplicaciones de esta técnica permiten además valorar cambios en la perfusión en
relación al estado funcional (en reposo o haciendo una tarea determinada), el estado
de las conexiones entre áreas (mediante la denominada tractografía) y la
concentración de ciertos elementos bioquímicos muy importantes, como el GABA, el
glutamato o el N-acetilaspartato20, mediante la espectroscopia por RM. A su vez, las
técnicas derivadas de la medicina nuclear, como la tomografía por emisión de
positrones o de fotón único permiten valorar cambios de consumo de glucosa o 1
perfusión con las tareas cerebrales y el estado de la trasmisión neural (valorando la
concentración de receptores o la liberación del neurotransmisor tras un estímulo).

Finalmente, la investigación con modelos animales permite crear artificialmente

condiciones para comprobar directamente algunas teorías, como la influencia de
determinadas anomalías genéticas, que podemos evaluar por medio de animales
manipulados a ese nivel. El inconveniente de estos modelos es que para diagnosticar
la enfermedad mental dependemos de la descripción u observación de estados
mentales subjetivos, lo que hace imposible su modelización en animales. Sin
embargo, puede asumirse que la evolución cerebral ha conservado un cierto grado de
organización que permita sacar conclusiones útiles de los modelos animales en base a
inferencias menos directas. Esto es sobre todo cierto para el estudio de la implicación
de estructuras muy conservadas en la escala filogénetica en determinadas conductas,
como puede ser el del rol de la amígdala en el aprendizaje implícito. Lo más
complicado es encontrar el justo grado de aplicación de las conclusiones extraídas de
los modelos animales a los problemas humanos cuando se trata de estructuras o
funciones no presentes o presentes en forma rudimentaria en los primeros.

Entre las alteraciones descritas con ese conjunto de herramientas en el cerebro de

pacientes esquizofrénicos (como promedio de grupos de pacientes a diferencia de
otros de sujetos sanos), se encuentran un menor volumen de pequeñas estructuras
cerebrales (como el hipocampo, el tálamo, la ínsula, la región frontal orbitaria o el
gyrus temporal superior) y cierto exceso de líquido cefalorraquídeo en los ventrículos
cerebrales y en el espacio subaracnoideo21, alteraciones todas ellas muy variables
entre pacientes y no ausentes de algunos sujetos normales. Estas estructuras tienen
funciones conocidas de gran importancia para la vida psíquica, aunque su cambio
volumétrico no tiene necesariamente que implicar una disminución funcional. Por
ejemplo, la ínsula, cuyas alteraciones estructurales (menor volumen o superficie)
tienen un aceptable grado de replicación en pacientes con esquizofrenia (151-154), es
clave en muchos aspectos de la regulación emocional, sobre todo en su parte anterior.
Tanto en este caso como en otros la magnitud de las diferencias es pequeña y no
permiten discriminar entre pacientes y controles a escala individual.

63
 La idea más aceptada actualmente para explicar esas alteraciones estructurales es
la de un desarrollo cerebral alterado por retraso en la maduración o por déficit
relativo (nunca por ausencia) de algún elemento neural, por motivos genético al
menos en parte. Es decir, que la maduración cerebral pre o/y postnatal no se hace de
modo completamente normal. Las etapas de la maduración cerebral incluyen la
proliferación y diferenciación celulares en el embrión, la correcta migración a sus
sitios funcionales, el establecimiento de conexiones a corta y larga distancia y el
refinado de esas conexiones (el proceso de poda sináptica) en el que ya hemos visto
que juega un rol esencial la historia del individuo. Las alteraciones anatómicas en las
psicosis para muchos autores reflejan alteraciones en esos procesos madurativos (por
ejemplo, una incorrecta migración o una mala regulación del establecimiento de las
conexiones).

Además de consecuencias estructurales, las alteraciones del neurodesarrollo

pueden tener otras funcionales de gran interés en la comprensión de la esquizofrenia.
Ya he mencionado que hasta el final de la adolescencia se da un proceso de podado
neuronal intenso, que se refleja en una disminución del grosor de la materia gris
observado con imágenes por RM, y que parece favorecer (según datos obtenidos en
monos) a las neuronas inhibitorias sobre las excitatorias, de modo que al final del
proceso aumentan la proporción de sinapsis inhibitorias. El desarrollo normal puede
no llevarse a cabo adecuadamente en los pacientes con esquizofrenia, lo que podría
ser una explicación parcial del desequilibrio entre trasmisión excitatoria e inhibitoria
que parece existir en muchos pacientes psicóticos. Al principio del libro mencioné la
gran importancia del balance entre trasmisión inhibidora y excitadora para las
propiedades no lineales del cerebro, de modo que una pequeña diferencia en tal
proporción puede tener grandes consecuencias en la función mental. Por lo demás,
una persona con menos capacidad adaptativa cerebral está más expuesta a
acontecimientos ambientales desfavorables (sobre todo de índole social), que también
suponen un riesgo para estos problemas.

La hipótesis del neurodesarrollo alterado en la esquizofrenia tiene muchos apoyos,

entre los que cabe destacar las evidencias de que antes de manifestar la enfermedad
(es decir, del primer brote psicótico), las personas que la van a padecer tienen un
retraso en su desarrollo motor infantil y para alcanzar otros hitos del desarrollo. Si su
cerebro madura con retraso, ese retraso se evidenciará en la adquisición tardía de
habilidades respecto la media esperada por su edad. Entre los trabajos que apoyan
esta idea podemos citar, un reciente estudio danés que utilizó los datos de una cohorte
de 5765 madres a las que hace 45 años se solicitó que recogieran 12 hitos de sus
bebés en el primer año de vida. Es decir, el tiempo a que alcanzaban a sonreír, gatear,
estar de pie, caminar con y sin apoyo y cosas así. Entre 46 y 48 años después los
autores compararon esos hitos entre los 92 pacientes que fueron diagnosticados de
esquizofrenia en esos años, los 691 que recibieron otro diagnóstico psiquiátrico y los
4982 restantes sujetos control. Vieron que 5 de los hitos estudiados (sonrisa, levantar
la cabeza, sentarse, gatear y caminar) fueron alcanzados más tarde por los que luego
tendrían esquizofrenia respecto a los que recibieron otros diagnósticos, y en éstos
respecto los controles sanos (155).

64
 Hasta aquí todo bien para apoyar la teoría del neurodesarrollo, pero merece la
pena puntualizar de qué diferencias estamos hablando, para no perder las perspectiva.
Los niños que luego iban a tener esquizofrenia sonreían (según sus madres) de media
a las 6.1 semanas, los que padecerían otros problemas mentales a las 5.7 semanas y
los que iban a ser mentalmente sanos a las 5.5 semanas. Más o menos media semana
de diferencia. En cuanto a la deambulación, los primeros lo hacían sin ayuda a los
13.01 meses, los segundos a los 12.15 meses y los terceros a los 11.71. No eran pues
diferencias enormes ni que llamaran la atención como anormales: el niño medio que
va a desarrollar esquizofrenia unos 25 años después sonríe unos 3 días después que el
que no va a sufrir esa enfermedad y caminaba 1.3 meses después. Por otro lado, no
todos los futuros pacientes de esquizofrenia mostraban retrasos estadísticamente
significativos, por cuantitativamente pequeños que fueran, pues muchos de ellos se
encontraban en el rango de la normalidad.

Otros resultados diferentes apoyan la alteración del neurodesarrollo en la

esquizofrenia. Un estudio de seguimiento a largo plazo de 1037 niños reveló que los
que mostraban problemas emocionales e interpersonales entre los 3 y los 11 años
tenían más posibilidades de tener a los 26 años algún trastorno mental (156). Entre
esos problemas, los déficit motores, conductuales y lingüísticos más acusados,
sugerentes de problemas en el desarrollo, identificaban a los que más tarde entraban
en un proceso de la familia de las esquizofrenias. Esto apoya la idea de un cierto
espectro de severidad de origen genético, probablemente asociado al conjunto de lo
que origina factores cerebrales predísponentes. Parecería lógico además que las
personas afectadas por estos problemas sean más vulnerables a la influencia de
factores de riesgo no patógenos en sí.

Un diferente ritmo madurativo podría explicar también ciertas diferencias

anatómicas entre pacientes y controles. Según no pocos estudios hay un cierto grado
de alteración (disminución de volumen o superficie) en grupos de pacientes con
esquizofrenia en el llamado planum temporale, una región del lóbulo temporal que es
clave en el lenguaje humano y por tanto en nuestra capacidad para simbolizar. Esta
región es una de las pocas en presentar relevantes diferencias rnicroestructurales entre
el humano y otros simios (157), lo que apoya la relación entre la condición humana y
la enfermedad mental. Sus alteraciones estructurales son sin embargo muy variables
entre pacientes. Además se han encontrado desviaciones volumétricas en regiones
más extensas, como el tálamo o la región prefrontal, que resultan más variables aún
(43). El tamaño de esas diferencias es pequeño en casi todos los estudios, y desde
luego mucho menor que el de los problemas neurológicos, donde las atrofias
cerebrales son en general evidentes a simple vista, al menos en las etapas avanzadas.

Como ejemplo ilustrativo puede citarse lo que sucede con el hipocampo, una de
las regiones donde más se han replicado tales diferencias en la esquizofrenia. El
hipocampo es una estructura muy relevante en las funciones de la memoria y la
comparación entre medio interno y externo, presumiblemente alteradas en algunos
pacientes con esa enfermedad. Se relaciona íntimamente con otras áreas cerebrales
filogenéticamente antiguas y modernas, resultando en conjunto muy relevantes en la

65
regulación del afecto, la agresión y la autoconservación. Entre sus conexiones más
destacadas están la amígdala, el giro para-hipocámpico,el cíngulo anterior,la región
frontal anterior, la ínsula, la región orbitofrontal y el caudado anterior, incluyendo el
núcleo accumbens. El hipocampo tiene un desarrollo más importante en el hombre
que en otros primates, al menos en algunas de sus porciones (158). Esto subraya su
gran relevancia en el funcionamiento mental humano. De hecho, esta estructura tiene
en el ser humano un papel clave en la transferencia de las trazas de memoria
declarativa (la que nos permite recordar eventos que nos han sucedido o palabras) a la
memoria a largo plazo. Esto no sucede en otros primates, sin que esa diferencia
funcional tenga una obvia expresión en la morfología aparente (159).

Un meta-análisis22 de las diferencias de volumen del hipocampo entre pacientes

con esquizofrenia y controles mostró que su magnitud es de apenas un 4 por 100
(160). Es decir, el hipocampo es apenas un 4 por 100 menor en los pacientes (de
media), lo que es muy poco. El tamaño del hipocampo, en sí una estructura de pocos
centímetros cúbicos de volumen, muestra además una variabilidad marcada entre
pacientes y, cómo no, un gran solapamiento entre sujetos sanos y enfermos. La
mayoría de los casos caen dentro del margen de variación de los sujetos normales.
Como consecuencia, no se puede definir un tamaño «patológico» para esa estructura,
lo que hace imposible su uso como marcador biológico pese a que su desviación
media es significativa, como se ha puesto de manifiesto en muchos trabajos. Se añade
a esto que el sustrato de esa alteración volumétrica es desconocido, pues los estudios
post-mortem sobre las alteraciones celulares que le subyacen no son concluyentes.

Una reducción similar del hipocampo puede estar presente también en otras
alteraciones mentales como la depresión, donde además parece ser proporcional a la
duración de la enfermedad (161). Se ha descrito la misma atrofia también en el
trastorno por estrés postraumático y en alteraciones endocrinológicas como la hiper-
secreción de hormonas corticosteroides, o con motivo de su administración exógena.
Incluso en situaciones de mero estrés parece posible encontrarla, pues se ha mostrado
(en la musaraña) cómo al cabo de 28 días el estrés sostenido puede producir en el
hipocampo un aumento significativo de la llamada «apoptosis» o «muerte neuronal
programada» (162). Esto plantea aún más dudas sobre el significado de su
disminución en la esquizofrenia, dado el inevitable estrés crónico que sufren las
personas con esta enfermedad. Podríamos estar viendo así en el hipocampo
disminuido una consecuencia más que una causa del problema, aunque en contra de
esta posibilidad habla el hecho que también lo vemos con frecuencia entre personas
que han sufrido un primer episodio de esquizofrenia. Sin embargo, éstas pueden
haber sufrido un importante gado de estrés antes de manifestarse la enfermedad
incluso por primera vez, ya que habitualmente su primer episodio culmina una etapa
de grave desajuste académico o laboral, social y familiar.

Al igual que en el caso del hipocampo, la magnitud de las diferencias de volumen

entre pacientes y sujetos normales en otras regiones con diferencias
comprobadamente significativas respecto de los sujetos sanos (como el gyrus
temporal superior o los ventrículos) es escasa. Hay además un gran solapamiento

66
entre los valores individuales de pacientes y controles, de tal modo que la mayoría de
los sujetos con esquizofrenia caen en el rango de la normalidad. Además, la
comparación de resultados entre distintos artículos sobre el tema sugiere que algunos
pacientes pueden tener alteraciones significativas en algunas de estas áreas, otros
pueden tenerlas en otras, y no pocos en ninguna. Se han realizado distintas revisiones
sobre el tema, que ilustran esa dispersión de hallazgos y el escaso tamaño de las
diferencias. Entre ellas merece destacarse la de Martha Shenton [1]. Ello no obsta
para que la significación biológica de esos pequeños cambios pueda ser importante,
aunque aún no la comprendamos bien. Pero aun así, su pequeña magnitud, el gran
solapamiento con el cerebro de los controles sanos, y la variabilidad de los hallazgos
entre pacientes con el mismo diagnóstico, apoyan la continuidad cualitativa entre el
cerebro normal y el de los enfermos. El número de factores genéticos que contribuyen
a la puesta a punto definitiva del cerebro humano es enorme, no siendo de extrañar
que haya una amplia variación en las alteraciones «finas de su maduración», que
posiblemente expliquen esa gran variación en las alteraciones cerebrales de los
pacientes.

Del mismo modo que estos datos neuropatológicos, y que los datos clínicos que
hemos visto, las alteraciones estructurales y funcionales en la esquizofrenia se
continúan con las de pacientes con otros diagnósticos, sobre todo con trastorno
bipolar (163). En lo que respecta a las alteraciones de la estructura, en el trastorno
bipolar se encuentra, al igual que en la esquizofrenia, un cierto déficit de volumen de
materia gris frontal y del hipocampo en comparación con sujetos normales (164-166).
La magnitud de estas alteraciones estructurales tiende a ser mayor en la esquizofrenia
que en el trastorno bipolar, pero su solapamiento es grande. En el trastorno bipolar
encontramos un patrón de estructura cerebral situado como promedio entre la
normalidad y la esquizofrenia, algo que también ocurre en muchos datos clínicos de
ese trastorno. Los problemas estructurales cerebrales parecen particularmente
evidentes en la forma infantil del trastorno bipolar, como muestra un estudio reciente
(167), lo que sucede también en la esquizofrenia. Igualmente, el trastorno bipolar de
inicio infantil muestra una disminución de los niveles de N-acetil-aspartato, sustancia
que se relaciona con la cantidad de tejido neuronal viable y se detecta con
espectroscopia por resonancia magnética. Estos datos sugieren que en el trastorno
bipolar las alteraciones cerebrales son directamente proporcionales a la carga genética
e inversamente proporcionales a la dependencia de in fluencias ambientales; que
cuanto más pronta es su expresión, más marcadas son las alteraciones.

2.2.2.1. Liberación límbica

Veamos ahora el modo como estas alteraciones cerebrales pueden influir en la

presentación de los síntomas psicóticos, y quizá, cuando son menos intensas, en
conductas fenomenológicamente similares dentro del espectro de lo normal.

El hipocampo es parte esencial del sistema límbico. Algo posiblemente muy

relevante de la implicación en el sustrato neurobiológico de los fenómenos psicóticos
tiene que ver con la idea de «liberación por lesión». Hughlings Jackson propugnaba

67
que la «disolución» de la función de una estructura superior (como la corteza)
provoca la hiperactivación o liberación de las funciones de estructuras cerebrales
subordinadas y más antiguas, como las límbicas (8). Las lesiones anatómicas (o
«disoluciones») de regiones superiores conducirían a un menoscabo o desaparición de
su función y a la liberación de la actuación de otras regiones, filogenéticamente más
antiguas. Pierre Janet, autor de finales del siglo xix y primeros del xx, llegó a
similares conclusiones. Para él en la enfermedad psiquiátrica se daría una incapacidad
de acceder a los niveles superiores de organización cerebral, en los que se situaría la
representación de la realidad, «liberándose» así los inferiores23. Una idea más
refinada en este sentido, pero básicamente coincidente, es la más reciente de
M.Marsel Mesulam, quien entiende que cuando la corteza prefrontal funciona mal, el
sistema nervioso lo hace de manera predeterminada, de modo que los estímu los
provocan respuestas más directas para obtener una gratificación inmediata (170). La
región frontal es necesaria para que el cerebro no funcione temporalmente de esa
manera que podemos llamar automática24 (170), lo que le posibilita asociar los
estímulos a sus significados (es decir, crear la «realidad simbólica» en que vivimos
los seres humanos). El rendimiento usual del lóbulo frontal es poner los estímulos «en
perspectiva» temporal, semántica y emocional, inhibiendo los que son inadecuados en
un determinado plan. Ejerce su labor de control a través de mecanismos como la
memoria operativa (que mantiene en mente el objetivo de la acción), y la atención
(inhibiendo la distraibilidad y el deseo de inmediata gratificación). Con el mismo
resultado, y en el contexto de la imprescindible aportación de otras estructuras como
la amígdala, la ínsula o el cíngulo anterior, confiere el tono emocional a los
acontecimientos. Pues bien, si el lóbulo frontal es lesionado, y aunque la lesión no
produzca modificaciones con relevancia categorial, se pueden liberar tendencias a
actuar de modo inadecuado o incomprensible desde la perspectiva del observador. La
región frontal, en otras palabras, codifica el contexto de las señales recibidas por el
cerebro (170), lo que implica que un déficit de su función puede aumentar las
probabilidades de una confusión en el significado de esas señales (procedentes del
medio interno o externo al sujeto).

Corno he mencionado antes, hay evidencias que apuntan a que un cierto grado de
alteración frontal está presente al menos en ciertos casos de pacientes con
esquizofrenia, en los que, de acuerdo con las ideas de Jackson y Mesulam, podría
facilitar una alteración del sistema lírnbico. La alteración del desarrollo correcto de
regiones corno la frontal (no digo que sea una alteración exclusiva de esta región ni
común a todos los pacientes) puede implicar una hiperactivación de las áreas lírnbicas
región que, si es sostenida, puede tener consecuencias neurotóxicas y podría, al
menos en parte, explicar el menor volumen promedio del hipocampo en la
esquizofrenia. Fenomenológicamente esa liberación podría expresarse corno una
hiper-expresión de instintos filogenéticarnente relacionados con esa región, corno los
de autoconservación. Entre los síntomas más frecuentes en las psicosis, las vivencias
referenciales (la certeza de ser el centro de la atención de todo lo que les rodea) y
paranoides (la vivencia de que alguien o algo está tratando de perjudicarles
gravemente), pueden entenderse corno instintos de autodefensa exacerbados, tanto
que acaban separando al paciente de la realidad.

68
 Las alteraciones límbicas pueden tener relación con las frecuentemente
encontradas alteraciones de la memoria en las psicosis (64), pues una de las funciones
del sistema hipocampal tiene que ver con la memoria declarativa. Las estructuras
límbicas son claves para la memoria semántica y episódica en el ser humano, pero sus
funciones también incluyen (en el ser humano y otros animales menores) la
navegación espacial. Es decir, la orientación en la dimensión espacial y temporal del
entorno. Como describe Gyórgi Burzsaki en su libro Rythms of the Brain, parece
muy plausible que la memoria episódica haya evolucionado a partir de la
modificación de ciertas neuronas del hipocampo especializadas en codificar la
posición del animal a partir de la dirección y velocidad del movimiento, que puede
haber evolucionado a la representación del desarrollo temporal de los eventos (o
memoria episódica). A su vez, existen neuronas en otras regiones límbicas, como el
área entorrinal, que codifican la posición sin depender de la dirección previa del
movimiento, lo que hace pensar a ese autor que podrían haber evolucionado para
codificar significados despojados de sus características espaciotemporales (es decir,
formar conceptos abstractos) (171).

Aunque las funciones mentales tienen un sustrato difuso, existe una cierta
especialización de algunas estructuras relativa a la memoria, como sucede con el
hipocampo, que además es un nodo especialmente importante en la comparación de
las representaciones internas y los estímulos externos. De este modo, la
hiperactivación patológica del hipocampo puede reforzar en exceso ciertas
representaciones innésicas y darles una apariencia sensorial, pues la memoria sería
una reviviscencia en términos neurales, adquiriendo así la fuerza (o vivacidad, para
David Hume) de lo externo a la mente, muy compatible con los conceptos recientes
sobre el sustrato de la memoria, corno los de Gerald Edelman y Giulio Tononi, para
quienes la memoria puede ser entendida corno «remembered present» (172). Estos
autores entienden la memoria no tanto corno almacenamiento estático de datos en una
estructura al que se puede acceder para su recuperación sino corno una re-
presentación (recreación mental) de los datos que formaron esos recuerdos en su
presentación original. El paciente puede así confundir lo pensado con lo percibido, lo
que puede contribuir decisivamente a los delirios y las alucinaciones. Hay ciertas
evidencias empíricas para esta idea de la confusión entre los espacios mental interno
y externo en las psicosis, como veremos más adelante.

Semejante hipotética liberación de estructuras límbicas debida a una alteración

frontal en la esquizofrenia parece coherente con algunos de los síntomas más
frecuentes en las psicosis. Además de los antes mencionados delirios en relación con
los programas de autoconservación y miedo, los contenidos de las alucinaciones en
estos pacientes son frecuentemente amenazantes. También ocurre con frecuencia que
los pacientes con esquizofrenia presenten un déficit tangible en sus funciones
neurospicológicas más relacionadas con las regiones prefrontales, como la memoria
operativa, la atención, la capacidad para la abstracción o la fluidez verbal (64). En
otras palabras, estos pacientes manifiestan con frecuencia síntomas y signos
compatibles a la vez con una liberación límbica y un daño de la región frontal, que es

69
una estructura que controla al sistema límbico. Como veremos, hay otras evidencias,
por ejemplo una menor activación metabólica prefrontal ante una tarea en que la que
participa esta área, que apoyan una alteración frontal como promedio en la
esquizofrenia.

La idea de que las alteraciones corticales aumentan la probabilidad de

pensamientos tangenciales a la realidad, a través de un mecanismo de liberación
límbica, tiene apoyo empírico. La alteración estructural de la región frontal en
primeros episodios de esquizofrenia se ha podido relacionar en esos mismos casos
con una «hiperactivación metabólica» de la región límbica (173), es decir, con una
activación de ésta mayor que la de los sujetos sanos. Esta activación se mide por la
tasa de consumo de glucosa en esa región, comprobada mediante tomografía por
emisión de positrones. Podemos considerar tal hiperactividad un correlato de la
liberación límbica, en la línea de la predicción jacksoniana ya que, como el consumo
de glucosa se relaciona con la actividad neuronal, una tasa aumentada de aquél
implica más funcionamiento neuronal. La corteza ejerce su control a través de las
importantes conexiones que van desde las regiones frontales anteriores a las límbicas,
con lo que una disminución de la función de las primeras puede desinhibir a éstas.
Esto es tanto más probable si en la región frontal aparecen en caso de esquizofrenia
problemas en los sistemas celulares inhibitorios, como veremos que efectivamente
puede suceder. La hiperactivación límbica se relacionaba directamente en el trabajo
antes citado y otros con la intensidad de síntomas positivos como delirios y
alucinaciones (173-175). En terminología jacksoniana, un parámetro de «disolución»
o daño frontal se asociaba a uno de liberación funcional límbica (aumento del
metabolismo que es indicio directo de actividad neuronal) y a una «liberación de los
síntomas» psicóticos.

Esas alteraciones de la actividad límbica de los pacientes con esquizofrenia son de

magnitud modesta, como en el caso de las estructurales, y también con un marcado
solapamiento con los datos de los sujetos sanos y con los de pacientes psicóticos sin
esquizofrenia.

2.2.3. UN CEREBRO RUIDOSO

Los estudios post mortero en la esquizofrenia han revelado pocas cosas, y desde
luego nada definitivo. Pero sí hay una interesante replicación de algunos datos
mostrando que el sistema neuronal inhibitorio (que normalmente actúa como «freno»
en la transmisión cerebral), funciona «menos» (como media, pero no está ausente ni
disminuye en todos los casos) en la corteza de los pacientes con esquizofrenia (176,
177). Es un resultado quizá más sólido que otros, aunque no enteramente específico
para ese síndrome. El sistema cerebral inhibitorio depende de las células que
llamamos interneuronas, que usan el ácido gamma-amino-butírico (GABA) como
transmisor y actúa a modo de regulador de la actividad cerebral. La actividad
neuronal en ausencia (o déficit) de la actividad inhibitoria se extendería
descontroladamente por todo el cerebro, ya que la mayoría de las neuronas en la
corteza son excitadoras y están conectadas entre sí. Parece lógico suponer (ya que el

70
cerebro está hecho así) que este balance frenado/excitación sea necesario para
seleccionar los grupos neuronales adecuados para una tarea pero sin permitir que la
excita ción se extienda de modo metabólicamente ineficiente y cognitivamente
impreciso a todas las demás neuronas. Un adecuado frenado mediante el sistema del
GABA permite activar las células precisas, pero no otras, en la compleja e
interconectada red cerebral.

Los sistemas inhibitorios son claves por otra razón: análogamente al lenguaje
binario de los ordenadores, permiten la multiplicidad funcional subyacente a la
diferenciación e integración. Una serie de neuronas excitatorias no permite más
opción que la de un incremento de la extensión y la magnitud de la excitación
original. En cambio, la combinación de neuronas excitatorias e inhibitorias permite,
dependiendo de la fuerza relativa de las conexiones entre ellas, múltiples
posibilidades. Estas posibilidades oscilan entre una simple regulación al estilo de un
termostato (si una neurona excitatoria activa una inhibitoria que a su vez inhibe a la
primera), y la selección de grupos neuronales con la inhibición simultánea de otros en
respuesta a un estímulo.

Uno de los elementos clave en la maduración postnatal del sistema nervioso es el

refinado de la proporción de las conexiones neurales entre las inhibitorias y las
excitatorias. El paso a través de la adolescencia en los primates supone una
disminución relativa de la tasa de conexiones excitadoras respecto de las inhibidoras
(79-82). Podemos pensar que esto ayuda a que los procesos mentales sean más
organizados, menos impulsivos en el ser humano. Es muy probable que antes de esa
etapa las características del ser humano (necesidad de aprendizaje, dependencia de
otros que vigilan por él) hagan que sea más favorable un sistema «rápido» de
estímulo-respuesta, mientras que en las etapas posteriores es indudablemente más
favorable un sistema más basculado a la inhibición de las respuestas rápidas. En todo
caso, en lo referente a la psicosis en el marco del modelo del neurodesarrollo alterado
tal incremento en la adolescencia de las conexiones inhibitorias ofrece una
explicación al retraso del inicio de los síntomas. Si tal proceso no se da, permanece
un exceso relativo de excitación cerebral cuando ya no es conveniente, y es al inicio
de la edad adulta cuando los síntomas más llamativos de las psicosis suelen aparecer.

Las funciones de otro de los sistemas de trasmisión ampliamente implicado en las

psicosis, el de la dopamina, también son moduladoras y por tanto sus acciones
pueden contribuir a un modo no lineal de funcionamiento (92). Ambos sistemas (el
dopaminérgico y el relacionado con el GABA) están íntimamente relacionados en el
cerebro humano. Puede que no sea casualidad que sean los más sólidamente
relacionados con el sustrato (mejor dicho, los sustratos), de las alteraciones cerebrales
subyacentes a los procesos psicóticos. La suma de sus contribuciones, en variables
proporciones y con causas diferentes, puede conformar una alteración en la
representación mental del mundo real y conducir a emitir respuestas disfuncionales
frente a la realidad compartida.

A este modelo de conectividad cuyo modo de salida («output») es poco predecible

71
por las propiedades no lineales mencionadas en el primer capítulo hay que añadir las
consecuencias de que muchas de las conexiones entre neuronas y regiones cerebrales
se retroalimentan. Es decir, considerando por ejemplo una región que proyecta sobre
otra (en un modelo simple), la estimulación de la primera por la segunda puede dar
lugar a una activación de una vía inhibitoria que va de la primera a la segunda, lo que
puede prevenir un exceso de activación inapropiada o no rentable en términos
metabólicos. Esto desde luego introduce un grado más de impredecibílídad al
sistema, si consideramos que la fuerza o eficiencia de los mecanismos reguladores
(de retroalimentación) puede ser distinta entre sujetos. La retroalimentación, además,
no se establece entre parejas de regiones solamente, sino que puede implicar a
muchas redes a su vez imbricadas a distintos niveles entre sí. En palabras de Norbert
Wiener, uno de los padres de la cibernética, la retroalimentación «es el control de una
máquina en base a su comportamiento real y no al esperado». Los defectos, al menos
funcionales, en tales de sistemas de retroalimentación parecen muy posibles en los
pacientes con psicosis, si atendemos a, por ejemplo, los datos obtenidos con
neuroimagen del sistema dopaminérgico en pacientes con esquizofrenia por el grupo
de Marc Laruelle y otros (53, 147, 178, 179) en los que encontramos que la liberación
de dopamina no parece tener el mismo frenado que en sujetos normales, al menos en
las fases activas de la enfermedad.

2.2.3.1. Evidencias

Distintos tipos de estudios corroboran de que en la esquizofrenia (o al menos en

algunos pacientes con esquizofrenia) su función inhibitoria cortical está disminuida,
siempre hablando como promedio. Cabe citar los que han medido la concentración
del ácido ribonucleico mensajero (mRNA) para la denominada glutamato-ácido-
decarboxilasa, enzima clave de la síntesis del GABA (en su isoforma 67)25, y que
han mostrado menor concentración de ese mRNA en la región prefrontal en esta
enfermedad (5, 176, 180), que podría relacionarse con una menor cantidad de esa
proteína. Los estudios del grupo de David Lewis, de la Universidad de Pittsbrugh
apoyan que la disfunción (déficit) sería más marcado en las interneuronas llamadas en
candelabro26, un subtipo histológico de éstas, capaces de controlar la salida axónica
de las células piramidales y por tanto de ejercer un efecto particularmente poderoso
en la regulación de su trasmisión (51). Además en la esquizofrenia se han encontrado
alterados otros parámetros que caracterizan a las neuronas GABAérgicas, como la
proteína extracelular reelina (5, 181). El déficit de ésta se traduce en una disminución
de la enzima que sintetiza GABA, y por tanto en menos GABA, lo que supone una
menor capacidad de inhibición normal, y por lo tanto una hiper-extensión relativa de
la excitación cerebral, aunque mucho menos marcada que en la epilepsia. El potencial
evocado P300 tiene una menor amplitud promedio en la esquizofrenia, y esta
amplitud se ha relacionado con la capacidad inhibitoria de la corteza para focalizar la
atención adecuadamente (182). Es un dato más que apoya que la capacidad necesaria
inhibitoria normal puede estar disminuida como media en estos pacientes, lo que
puede tener graves consecuencias en la vida individual.

Conviene precisar que en la esquizofrenia, pese a la coherencia de los datos (de

72
pocas muestras, por otro lado) no aparecen interneuronas aberrantes, un apreciable
descenso en ellas ni hay falta total de GABA. Como en el resto de las alteraciones
descritas para esta enfermedad, los valores de los pacientes y los normales se solapan
en gran medida (181, 183). Además, estas diferencias en la esquizofrenia son
similares a las que pacientes con otros diagnósticos, como el de trastorno bipolar,
muestran respecto de los sujetos sanos (5).

Un reciente trabajo muestra como uno de los genes cuyas variantes se han
implicado en el riego de padecer esquizofrenia, el de la Neuregulina (NRG1) es
precisamente clave en la correcta regulación de las funciones de las interneuronas
(184). Este trabajo en el que participó un grupo del CSIC español liderado por Oscar
Marín y Beatriz Rico muestra que entre las funciones más importantes de estor genes
está precisamente la regulación de la trasmisión inhibitoria en la corteza cerebral. En
concreto, son clave en el desarrollo temprano de las células que soportan la
trasmisión inhibitoria (las interneuronas) y la formación de conexiones entre
interneuronas y neuronas excitatorias. Del balance entre ambos tipos de neuronas
surge la actividad cerebral coordinada que subyace a la mental. Como sabemos, la
esquizofrenia es una enfermedad de elevada proporción causal genética, que
probablemente se produce a través de la interacción de distintas variantes genéticas
no necesariamente anormales. Entre las variantes que se han hallado por distintos
grupos implicadas en aumentar el riesgo de padecer esta enfermedad están las de los
genes para la NRG1 (o neuregulina) (185) a y su receptor ErbB4.

Recientemente se ha mostrado que la deficiencia relativa de NRG1/ERBB4 (que

puede estar mediado por las variantes genéticas implicadas en la esquizofrenia) altera
la migración de las interneuronas corticales y por tanto reduce el número de
interneuronas GABAérgicas en la corteza postnatal (186). A su vez, se reconoce que
el GABA juega un importante papel a muchos niveles en el sistema nervioso durante
el desarrollo. Entre otros, influye en la proliferación, la migración de neuroblastos y
la arborización dendrítica (187, 188). En el contexto de las hipótesis del
neurodesarrollo alterado, estas acciones muestran la enorme gama de posibilidades y
variaciones individuales que puede producir la variación en el gen de la neuregulina y
otros que pueden actuar en la regulación de la trasmisión GABA. Sería de gran
interés comprobar si la variación «de riesgo» en el gen de la NRG afecta de hecho a
medidas en vivo relacionadas con el balance de inhibición/excitación, como las que
consideraré a continuación.

Una mayor extensión relativa de la excitación indiscriminada puede impedir a las

neuronas implicadas en una tarea destacar su actividad sobre un excesivo «ruido de
fondo», o actividad bioeléctrica no vinculada a esa tarea. Esa actividad puede medirse
a través de las consecuencias detectables de esta actividad (perfusión regional y
campos electromagnéticos originados, respectivamente accesibles a la RM funcional
y a la electroencefalografía y magnetoencefalograía). Este «ruido de fondo» es en este
marco consecuencia de una excesiva actividad desorganizada de las neuronas
excitatorias (las que usan glutamato), menos eficientemente frenada por causa de la
menor cantidad de GABA disponible. Hay algunos datos experimentales que sugieren

73
claramente que ésta puede ser de hecho la situación en muchos pacientes con
psicosis. Por ejemplo, en dos estudios diferentes el grupo de Georg Winterer encontró
que en los pacientes con esquizofrenia la actividad cerebral era excesiva durante el
desarrollo de una tarea, tanto en términos de actividad eléctrica como de aumento de
la perfusión (189, 190). Los pacientes mostraban una actividad excesiva no vinculada
a la tarea, lo que incrementaba la activación total sin mejora del rendimiento. En el
segundo de los trabajos aparece además un dato muy interesante: que tanto en los
pacientes como en los controles sanos el exceso de activación se correlacionaba con
un menor rendimiento en pruebas neuropsicológicas.

Este tipo de alteración (un defectuoso frenado que impide la activación apropiada)
puede explicar la alteración funcional más sólidamente descrita en la esquizofrenia,
que es la «hipofrontalidad». Entendemos por tal una menor activación metabólica de
la región prefrontal cuando el sujeto realiza una tarea en la que está implicada esta
región, como cuando es necesario retener un dato durante todo el desarrollo de una
actividad, o cuando la atención debe mantenerse pese a estímulos potencialmente
distractores (191, 192). Esa activación se examina valorando los cambios provocados
por la realización de esa tarea en el consumo de glucosa prefrontal o en el aporte
sanguíneo a la región. Los resultados de estos trabajos demuestran que los pacientes
con esquizofrenia activan el área prefrontal, aunque lo hagan en un porcentaje inferior
al de un grupo normal, con una diferencia habitualmente de escasa magnitud. En un
trabajo de nuestro grupo encontramos que respecto la media global de consumo de
glucosa, la activación en pacientes en primer episodio de esquizofrenia estaba en
torno al 94 por 100 y en los sujetos control en torno al 97 por 100 durante una tarea
de atención. Los pacientes en primer episodio psicótico sin esquizofrenia estaban en
torno al 95 por 100 (192). Su déficit por tanto no es tampoco cualitativo. Hay datos
que muestran que los pacientes activan la región usando los mecanismos normales,
pero lo hacen de modo ineficiente, de tal forma que su activación ha de ser mayor
para conseguir rendimientos similares (45, 65). Esto desde luego parece muy
coherente con una alteración de los mecanismos inhibitorios.

Apuntando en la misma dirección, es muy interesante considerar el análisis

reciente de qué sucede en la esquizofrenia con el llamado «modo predeterminado»
(default mode network). Como ya comenté, se trata de una red de regiones cuya
actividad es mayor cuando no realizamos una tarea concreta y disminuye al realizar
una de esas tareas (de atención, memoria, etc.,...) (193, 194). En la esquizofrenia se
ha observado que hay una menor capacidad de disminución de la actividad (medida
con resonancia magnética funcional) en esas regiones del modo por defecto, que
además se relacionaba con la severidad de los síntomas psicóticos (195). Es muy
interesante que en este mismo estudio se encontraba una relación similar (menor
disminución de la actividad de esas regiones, más síntomas similares a los positivos)
en los sujetos sanos7. Otro reciente trabajo demostró que la concentración del
transmisor inhibidor GABA se relacionaba con la desactivación de una de las
regiones de ese «modo predeterminado» (el cíngulo anterior) durante una tarea de
contenido afectivo (siendo la regulación afectiva una de las tareas claves de esa área)
(196). Este hallazgo viene a sugerir que la menor desactivación de las regiones del

74
modo por defecto en la esquizofrenia puede relacionarse con una deficiente función
inhibitoria en esa enfermedad. En otras palabras, que un déficit en la inhibición
normal explicaría una excesiva actividad basal que no puede frenarse con normalidad
para permitir al cerebro rendir adecuadamente en tareas cognitivas o afectivas.

Por último, la falta de frenado del modo predeterminado para adaptarse a las
demandas cognitivas es también muy coherente con los resultados de una reciente
colaboración entre investigadores del NIMH (Instituto de Salud Mental americano),
la universidad de Heidelberg, la de Yerevan (Armenia) y Bar¡ (Italia) (197). Estos
investigadores encontraron una isoforma de un canal de potasio regulada por una
variación genética sobre-expresada en pacientes con esquizofrenia de tres muestras
diferentes. La variante (llamada KCNH2 3.1) inducía un exceso de frecuencia de
disparo neuronal, disminuyendo la capacidad de adaptar la excitabilidad neuronal a
las tareas necesarias. Las personas sanas con la misma variación 28 tenían menos
capacidad cognitiva (CI total y velocidad de procesamiento) y activaban en exceso,
de modo ineficiente, el hipocampo y la corteza frontal en tareas respectivamente de
memoria y de memoria de trabajo. Todo esto son cosas frecuentemente encontradas
en grupos de pacientes con esquizofrenia.

«La disminución de la capacidad inhibitoria en la esquizofrenia se relacionaría

pues con una menor capacidad de manejar eficientemente la informa ción en un
sistema complejo, lo que puede favorecer la aparición de percepciones y
pensamientos aberrantes, desconectados de la realidad». Este problema puede ser la
expresión extrema de un continuo que, en un grado inferior, puede ejercer efectos
similares, pero menos intensos, en la población general. Este tipo de alteración podría
proyectarse en otras regiones, contribuyendo a alteraciones como las límbicas o las
sensoriales, por las conocidas conexiones entre ellas.

2.2.4.... Y UNA MENTE RUIDOSA

Las desviaciones cerebrales que se comprueban en los pacientes no bastan pues

para distinguirlos categóricamente de los sujetos sanos, aunque pueden facilitar la
aparición la psicosis. Esta facilitación puede ser secundaria al menoscabo cuantitativo
de mecanismos esenciales en los procesos de simbolización que subyacen a nuestro
pensamiento. Tal es el caso del sustrato neural que facilita distinguir entre lo que
procede de dentro o de fuera de nuestro espacio mental. Por su alteración, los
pacientes con esquizofrenia, o al menos una proporción de ellos, parecen menos
capaces de diferenciar si un estímulo procede del exterior o es generado por su propia
mente. Este problema puede hallarse entre los factores que causan las alucinaciones
como muestran algunos experimentos

La tomografía por emisión de positrones se ha usado para evaluar esta cuestión en

la esquizofrenia, pues permite identificar las áreas cerebrales activadas por una tarea
determinada. En los sujetos normales se activan áreas distintas según que el lenguaje
sea escuchado, leído o imaginado en la voz de otra persona, mientras que en pacientes
con esquizofrenia esas tareas activan regiones mucho menos diferenciadas (198, 199).

75
Esto implica una discriminación cerebral menos eficiente entre los estímulos internos
y externos, que aumenta la probabilidad de errores como confundir los propios
temores con la realidad, lo que puede facilitar a su vez pensamientos aberrantes. Pero
ni esos pacientes carecen por completo de capacidad de discriminación entre los
espacios interno y externo, ni todos los pacientes muestran disminución de esa
capacidad, ni siquiera los que lo sufren la tienen siempre disminuida, sino que
simplemente tendrían en ciertas condiciones menos posibilidades de acertar. En estos
estudios se evidenció además que los pacientes activaban regiones que, en otras
circunstancias, también empleaban los controles. Nuevamente nos encontramos con
una distinción no categórica.

Otra alteración importante en la neurobiología de las psicosis con consecuencias

en el rendimiento mental es la de la llamada «descarga corolaria». Se trata del modo
en que las áreas motoras o efectoras cerebrales influyen sobre las sensoriales a la hora
de interpretar lo que procede del exterior. Así, mediante tal función sabemos si los
movimientos percibidos en el exterior tienen su origen en nosotros mismos o no. Por
ejemplo, si movemos intencionadamente un globo ocular con un dedo, nos parece ver
moverse los objetos a nuestro alrededor, esto es, tenemos cierta impresión de que
realmente se mue ven (aunque sabernos que no lo hacen). En cambio, cuando el
movimiento del ojo lo realizarnos ordenando (de modo consciente o no)
«mentalmente» a la musculatura ocular que lo mueva, tenernos la certeza de la
permanencia estática de los objetos del entorno. En el primer caso tenernos que hacer
un esfuerzo consciente para saber que los objetos no se mueven, mientras que en el
segundo no lo necesitarnos. Nuestro cerebro ha preparado en este caso al área visual
para interpretar correctamente el resultado del movimiento ocular, y para no atribuir a
los objetos externos desplazamientos correlativos. El área motora envía al área visual
un mensaje simultáneo que le hace «saber» cuál es el origen del movimiento exterior
percibido.

Ciertos estudios con electroencefalografía cuantitativa, técnica que analiza

detalladamente los correlatos eléctricos de la actividad cognitiva/mental, arrojan
evidencias de un déficit de esta función en la esquizofrenia (200). Tanto en el caso de
las áreas activadas por estímulos internos o externos como en el de la descarga
corolaria, los correlatos eléctricos de la identificación de lo externo y lo interno
parecen deficitarios en los pacientes con esquizofrenia. Sin embargo, los pacientes en
general saben en su vida real perfectamente qué está en ellos y qué no. No carecen de
esa función, sino que muestran como grupo pequeñas desviaciones que les llevan,
quizá en el marco de la actividad delirante, a percibir como objetos externos
fenómenos mentales internos. Como en el resto de los casos, un déficit de esta
función no está presente en todos los pacientes.

Hay otra disfunción que puede tener una gran relevancia para la desorganización
mental que presentan muchos pacientes con psicosis, entendidas ambas
(desorganización y psicosis) en un amplio sentido. No entendernos totalmente cómo
nuestro cerebro forma las representaciones mentales complejas, sobre todo en lo
referido a la integración de aspectos sensoriales separados de un objeto para

76
identificar su unicidad, o al ser conscientes de nuestra propia percepción. Aun así,
parece claro que el sustrato de tales funciones no es una neurona o grupo de neuronas
segregadas del resto. La «teoría de la neurona abuela» proponía que una determinada
neurona codificaría todas las representaciones (sensaciones y memorias) relativas a
un suceso, corno la abuela de un sujeto, tras haber convergido en ella las
correspondientes estirnulaciones sensoriales a lo largo de la vida. Pero esta
interpretación jerárquica de la función cerebral hoy parece poco verosímil para
muchos científicos, al menos para muchos autores, por razones de lógica (hay
demasiadas cosas en el mundo para ser así codificadas). Sin embargo, hay que
reconocer a partir de ciertos experimentos que la idea tiene sentido, al menos en
parte. Corno describe Marco lacoboni en su libro Mirroring People, Itzhak Fried y sus
colaboradores hicieron registros unicelulares en cerebros de pacientes epilépticos
(201), a los que presentaban imágenes de personajes famosos (corno la foto de Bill
Clinton o la de Jennifer Aniston). Encontraron células individuales que efectivamente
sólo respondían a esas imágenes, y no a otras de personas parecidas (por ejemplo,
Julia Roberts). Los autores defienden esto corno apoyo de la teoría de la neurona
abuela (mejor dicho, en sus palabras de la «célula de Jennifer Aniston»). Pero para mí
este razonamiento tiene un gran fallo, pues es mucha casualidad que encontraran (que
registraran, quiero decir) justo las neuronas que codificaran las fotos que presentaron.
En ningún caso tenían idea previa de dónde encontrar exactamente tales células (cosa
bastante obvia, por otro lado), por lo que no puede pensarse que el registro al azar
diera como resultado encontrar la neurona de la imagen presentada entre todas las
posibles del universo mundo. Parece más plausible que las neuronas registradas
estuvieran relacionadas con muchas imágenes distintas entre sí hasta cierto punto,
algo compatible con una red de memoria más que con «neuronas abuela».

Por tanto, hoy se suele aceptar una visión más conectivista de la función cerebral,
para la cual sería la acción simultánea de numerosas neuronas la que contribuiría a la
integración de las sensaciones, a la memoria y a otras funciones complejas. Ya
hablamos algo de esto al mencionar el trabajo de Edelman y Tononi. Esta acción
simultánea de grupos neuronales más o menos extensos se manifiesta a través de los
llamados ritmos cerebrales, que pueden ser identificados por las técnicas de la
electroencefalografía y magnetoencefalografía y resonancia magnética funcional. No
conocemos del todo el significado de tales ritmos, que se han agrupado en función de
la frecuencia de su oscilación y han sido denominados con letras griegas (delta, theta
alfa, beta, y gamma, por orden creciente de frecuencia), pero el ritmo gamma puede
ser especialmente relevante en la integración sensorial y en la formación de distintos
tipos de memoria (202, 203). Este ritmo es muy dependiente en su génesis de la
función de las neuronas inhibitorias, algunos de cuyos tipos presentan unas
propiedades de disparo en el rango de frecuencia de ese ritmo. Como la función de las
neuronas inhibitorias puede ser deficiente en las psicosis (en una proporción
significativa de pacientes), habría una alta probabilidad de que esas funciones
integradoras de los ritmos cerebrales (que reflejan la coordinación neuronal
subyacente) se viera menoscabada. De hecho, hay evidencias de que tales ritmos (los
gamma en particular) pueden presentar alteraciones significativas en ese síndrome
(203). Una propiedad muy interesante de tal disfunción es su potencial para producir

77
una alteración continua más que categórica, y además temporalmente variable (por sí
misma o en relación a los estímulos del medio) de las funciones de integración de la
vida mental. Esto es de hecho lo que presentan los pacientes psicóticos.

Merece la pena en este punto volver a algo que ya mencioné páginas atrás. Puede
haber cierto déficit de conectividad en el sustrato de la esquizofrenia, al menos en
algunos casos. Esta deficiente conectividad parece lógico que pueda contribuir, en
algunos casos, a una actividad cerebral menos organizada o eficiente, como uno de
los muchos posibles factores cerebrales contribuyentes a la psicosis. Recordemos que
la riqueza de las conexiones dendríticas es uno de los rasgos más distintivos del
hombre como especie (19, 20). En el trabajo del grupo de Lynn Selemon se evaluaron
la morfología y densidad neuronales de dos regiones cerebrales en pacientes con
esquizofrenia y con troles sanos (204). Los pacientes mostraban en las regiones
frontal y visual una densidad neuronal más elevada que la de los controles (y mayor
en la región frontal), lo que se interpretó como una posible disminución de la
extensión de los árboles sinápticos29, es decir, como índice de una menor
conectividad entre neuronas. Sin embargo los árboles sinápticos no habían
desaparecido, ni estaban gravemente disminuidos; ni siquiera aparecían disminuidos
en todos los pacientes. Es verosímil que este problema contribuya, junto a la
desorganización secundaria a las alteraciones de la inhibición, a explicar alteraciones
como la hipoactivación regional, e incluso algunas desviaciones morfológicas.
Ambos problemas no necesitan coincidir en los mismos pacientes. Las funciones
mentales se basan probablemente en la activación distribuida y re-entrante (recíproca)
de distintos nodos corticales, es decir, precisan un buen funcionamiento de las
conexiones, por lo que una leve desorganización de las mismas puede dificultar el
correcto proceso de la información de la realidad. La conectividad es además
potencialmente muy sensible a las influencias biológicas y sociales del entorno, sobre
todo en los años iniciales de la vida, en virtud de los procesos de poda sináptica y a la
necesidad de los estímulos del entorno para la formación de las conexiones eficientes.
Recordemos los casos de los niños criados sin contacto con otros seres humanos y sus
gravísimas dificultades posteriores para desarrollar el lenguaje. Un déficit del sistema
inhibitorio como el que he mencionado antes puede además facilitar una desaparición
de algunas conexiones a través de un proceso de hiperexcitación tóxica.

La diferencia de conectividad en las psicosis podría a su vez inducirse a través de

diferentes vías, lo que es compatible distintas causas para la psicosis. Podría por
ejemplo pensarse en una disminución de conectividad relacionada con variantes
genéticas de conexiones sinápticas dependientes de un tipo de neurorreceptor. O que
esa disminución sea causada por una excitación excesiva, de consecuencias
levemente neurotóxicas, en otro sistema de transmisión, asociado a su vez a algún
condicionante genético o ambiental. O que sea resultado de la influencia de tóxicos o
eventos ambientales sobre el neurodesarrollo. Sin embargo, ninguno de esos
potenciales factores causales estaría necesariamente presente en todos los pacientes.
Los resultados observables serían pues inevitablemente equívocos desde un modelo
categórico: la potencial significación estadística de las diferencias se debería a la
eventual inclusión de una mayor o menor proporción de sujetos con el factor

78
estudiado dentro del grupo incluido.

La heterogeneidad clínica de la esquizofrenia y, probablemente, de sus sustratos

cerebrales ha llamado la atención de muchos autores. Rajiv Tandon (de la Unversidad
de Florida), Henry Nasrallah (de la Universidad de Cincinatti) y Matcheri Keshavan
(de la Universidad de Harvard) son tres líderes actuales en la investigación
neurobiológica en esquizofrenia. En el cuarto de una serie de artículos que componen
una revisión reciente sobre nuestro conocimiento de la esquizofrenia (205), estos
autores proponen que

(la esquizofrenia) no es probablemente una entidad patológica única, ni un

síndrome circunscrito.. .conforme sus dimensiones psicopatológicas vayan
relacionándose con fenotipos intermedios y factores etiológicos con distintos
cursos y respuestas al tratamiento, se irá haciendo posible reconstruir la
esquizofrenia como un grupo de entidades biológicamente válidas.

Otra posibilidad es que en función de la gran cantidad de factores causales esas

entidades biológicamente válidas resultaran ser un enorme número de combinaciones
fenomenológicamente continuas.

2.2.5. DE DÓNDE SALEN LOS SÍNTOMAS

Los hallazgos cerebrales procedentes de la comparación entre pacientes psicóticos

y controles son numerosos, aunque sólo me he referido a una pequeña parte de ellos.
Dado su elevado número y sus frecuentes contradicciones muchos investigadores han
tratado de establecer el correlato clínico de tales hallazgos para validar su
importancia. La idea es que si los pacientes con un diagnóstico muestran una
desviación en una variable cerebral, la importancia de ésta se verá muy reforzada si
su magnitud correlaciona con la intensidad de un síntoma o de un déficit cognitivo, el
pronóstico de los pacientes o el grado de respuesta al tratamiento.

Los estudios son aquí enormemente numerosos, y las discordancias tanto o más.
No obstante, algunos datos merecen comentarse, sin pretender hacer un repaso
exhaustivo de la literatura científica, a cuyas fuentes (las revistas donde estos
resultados se publican) remito al lector interesado.

En primer lugar, ya mencioné antes como los trabajos de la OMS demuestran la

validez de la intuición clínica de que no pocos pacientes con esquizofrenia mejoran
sustancialmente, llegando incluso algunos a remitir totalmente. Hay otros en cambio
cuya evolución es muy mala a largo plazo, a los que Monte S.Buchsbaum y su grupo
de Nueva York denominaron «krapelinianos» (206, 207) (ya que Emil Kraepelin
asoció al diagnóstico de esquizofrenia una muy mala evolución a largo plazo). En
este tipo de pacientes varios grupos de investigadores han encontrado un déficit de
volumen muy marcado en los ganglios de la base (putamen y caudado) (208-211),
incluyendo un reciente trabajo realizado por nuestro grupo en colaboración con Juan
Antonio Hernández y el suyo del Laboratorio de Imagen Médica de la Universidad

79
Rey Juan Carlos (212). Este trabajo, junto con los anteriores, muestra unas
diferencias muy grandes dentro del diagnóstico común de esquizofrenia (que todos
los pacientes compartían) en sus ganglios de la base. Es especialmente interesante
señalar que los tratamientos que han venido recibiendo los pacientes hasta hace poco,
y que desde luego los kraepelinianos de nuestro grupo recibían (los antipsicóticos
típicos) aumentan significativamente el tamaño de esos núcleos basales. Por tanto, la
disminución de esa estructura asociada al mal pronóstico no parece explicarse como
efecto del tratamiento sino más bien como correlato de la enfermedad. (213). Hace
algunos años, trabajando en el Hospital Doce de Octubre de Madrid, publicamos una
comparación de distintos parámetros biológicos entre pacientes que habían
respondido o no al tratamiento con antipsicóticos típicos. Valoramos distintas
medidas entre ambos grupos (RM estructural, activación con PET, espectroscopia por
RM y el potencial P300), y encontramos diferencias muy marcadas entre ellos, pese a
que todos compartían el mismo diagnóstico (214). En general, los que no respondían
a esos tratamientos demostraban una mayor severidad de sus desviaciones cerebrales.
Esta línea de hallazgos subraya la heterogeneidad biológica aun pobremente
considerada dentro de la esquizofrenia.

En relación también a los ganglios de la base, otro hallazgo muy replicado y

admitido es que el tratamiento con antipsicóticos aumenta su tasa metabólica, sobre
todo en su parte motora (pálido y putamen). Esto parece suceder hasta cierto punto
también con algunos de los fármacos más nuevos (risperidona y olanzapina, pero no
clozapina). Hace ya bastantes años, trabajando con Richard Montz y José Luis
Carreras en la Universidad Complutense de Madrid, demostramos en que el aumento
de actividad en esas regiones tras un tratamiento largo con fármacos típicos predecía
una buena respuesta a clozapina (215). Un año después, replicamos este resultado en
una muestra más grande (216). Que yo sepa, nadie ha tratado de profundizar en esta
predicción de respuesta, aunque parece muy relevante en función de los datos de los
pacientes kraepelinianos antes expuestos. Parece lógico pensar que si los pacientes de
peor pronóstico tienen núcleos basales menores, podrían cambiar su metabolismo
menos que los de mejor pronóstico con un fármaco conocido por producir esa
elevación. Esta alteración del estriado (putamen/caudado) podría ser un criterio de
diferenciación biológica dentro del grupo de las psicosis.

La relación de las características cerebrales con la respuesta al tratamiento con

distintos fármacos es mucho más variable. En primeros episodios de psicosis,
utilizando tanto datos estructurales como funcionales (respectivamente obtenidos con
resonancia magnética y PET), nuestro grupo no fue capaz de predecir la respuesta a
risperidona (217). En un estudio similar en una muestra diferente, en este caso de
pacientes con esquizofrenia de mala evolución, la respuesta a clozapina se predecía
por tener menor volumen global cerebral y del hipocampo (218). Esto parece un poco
sorprendente: en la esquizofrenia es frecuente encontrar menores volúmenes del
hipocampo, y estos datos indican que a más severidad de esa reducción, mejor
respuesta a un fármaco. Sin embargo, otros grupos han encontrado que otros
indicadores de reducción cortical pueden también predecir una mejor respuesta a
clozapina.

80
 En otros aspectos del pronóstico de los pacientes con psicosis también se
manifiesta la heterogeneidad biológica contenida en nuestras etiquetas diag nósticas.
La respuesta a los fármacos con que actualmente tratamos la esquizofrenia debería ser
más fácil de predecir en función de parámetros cerebrales que de los síntomas, dado
que estos dependen en última instancia de lo que el paciente perciba subjetivamente y
manifieste o no al clínico que le trate. Por tanto, esos síntomas están sujetos a muchos
más factores de variación que lo objetivo en el cerebro. Además, los datos cerebrales
que han mostrado desviación entre pacientes y controles (presencia o no de atrofias
regionales, mayor o menor activación ante una tarea,...) deberían estar relacionados
con las manifestaciones de la enfermedad. Sin embargo, las cosas no son tan claras
como «deberían ser». Un primer trabajo realizado con PET (en condiciones de reposo
cognitivo) en el Institute of Psychiatry de Londres por Peter E Liddle encontró unos
patrones funcionales aparentemente bastante lógicos asociados a los síndromes
positivo, negativo y de desorganización en la esquizofrenia (174). Globalmente, en
este estudio se refirió que la mayor actividad en las regiones temporales mediales
(centradas en torno al hipocampo) se asociaba a mayor severidad de los síntomas
positivos (lo que los autores llamaron «distorsión de la realidad»). Además, que la
«pobreza psicomotora» (síntomas negativos) y la desorganización se asociaban a
alteraciones en la actividad prefrontal, sobre todo a disminuciones de ésta. Los
primeros resultados (más actividad límbica, más síntomas positivos) se han replicado
por otros grupos, incluso en pacientes con muy reciente historia de tratamiento (173,
175). En cambio, la asociación entre hipofrontalidad y síntomas negativos ha sido
menos replicada. Por un lado, otros grupos han encontrado una relación inversa entre
la actividad frontal y la sintomatología negativa, pero en distintas regiones cuyas
funciones son igualmente distintas, como la medial prefrontal (219). Por otro, la
magnitud de la supresión del modo predeterminado (en otras palabras, el grado en
que permanecen activas las regiones que suelen estar más activas en reposo pero no
en una tarea cognitiva) se ha mostrado relacionado con la psicopatología global
(195). Precisamente una de las áreas claves en la red del modo predeterminado es la
región medial prefrontal.

En cuanto a los datos estructurales algunos grupos han encontrado una asociación
entre varias medidas de atrofia de la región frontal y la severidad de los síntomas
negativos (220, 221), también en primeros episodios de esquizofrenia (217). Sin
embargo, estos resultados son poco consistentes, pues el estudio de los correlatos
estructurales del llamado síndrome deficitario (síntomas negativos primarios y
persistentes) reveló que no había diferencias anatómicas significativas en esa región
entre pacientes con y sin ese síndrome. Un reciente trabajo en 175 pacientes con
esquizofrenia trató de encontrar los correlatos de las principales dimensiones
sintomáticas de pacientes con esquizofrenia (222). Estos pacientes mostraban
reducciones de materia gris en las regiones prefrontal, límbica y paralímbica,
temporal y talámica. La asociación con los síntomas era como sigue: la
desorganización se relacionó con las alteraciones temporales, insulares y mediales
prefrontales (bilaterales); los síntomas positivos con las alteraciones en torno a la
cisura de Silvio y talámicas; los negativos, con alteraciones orbitofrontales, mediales
prefrontales, laterales prefrontales y temporales así como en regiones límbicas y

81
subcorticales. Por su parte, un grupo de pacientes de muy alto riesgo para psicosis
que de hecho la desarrollaron mostró una correlación de sus síntomas negativos con
la reducción en otra región importante, el cíngulo anterior (223).

Estos pacientes, los de «alto riesgo», han sido profusamente estudiados con
neuroimagen para tratar de dilucidar criterios que permitieran predecir
«objetivamente» quienes desarrollarían efectivamente una psicosis y en quienes por
tanto estaría más justificado iniciar un tratamiento preventivo. Un meta-análisis de
este asunto (224) ha encontrado que los pacientes que después desarrollarían una
psicosis tienen mayores volúmenes cerebrales (siendo el tamaño del efecto30 de la
diferencia de 0.36), junto con reducciones de similar tamaño de efecto en la materia
gris insular, prefrontal, del cíngulo y del cerebelo. En este mismo estudio se encontró
una menor activación prefrontal (y también occipital) en los que desarrollaron
después una psicosis, siendo mayor el tamaño del efecto que en el caso de las
variables estructurales. Este dato es concordante con otros que muestran que entre los
pacientes en primer episodio psicótico, aquellos que van a evolucionar peor (es decir,
que van a recibir el diagnóstico de esquizofrenia una vez cumplido el plazo
estipulado para ello) tienen en su estado inicial una menor activación de la corteza
prefrontal durante una tarea de atención (192, 225).

Finalmente, también se ha tratado de dilucidar si las características del cerebro de

los pacientes tenían relación con su grado de alteración cognitiva, aunque este asunto
se ha tratado menos de lo que se merece. El grupo de Tyrone Cannon de la
Universidad de California-Los Angeles encontró una relación entre la variación en el
gen DISC-1 («disturbed ín schizophrenia-1») con menor volumen prefrontal y con
déficit de memoria a corto y largo plazo en la esquizofrenia (226). En un estudio
multimodal (con PET y RM), mi grupo encontró una relación moderada entre la
velocidad de ejecución y la tasa deactivación prefrontal (227), así como una
cuantitativamente menor relación entre la memoria operativa y el grado de atrofia en
esa región. La velocidad de ejecución es la capacidad de hacer deprisa tareas
sencillas, y además de estar disminuida en muchos pacientes con esquizofrenia se
relaciona bien con su adaptación en la vida real (228).

Globalmente, podemos resumir estos hallazgos diciendo que la sintomatología de

los pacientes y su pronóstico parecen tener una relación discernible con las variadas
desviaciones cerebrales que, aun dentro del rango de la normalidad, tienen muchos de
ellos. Algunas cosas parecen más o menos claras, al menos por ahora, pero otras
deben seguir estudiándose para filtrar los resultados más sólidos. Sin embargo, la
pendiente31 de la asociación y la magnitud de los coeficientes de correlación o
regresión es modesta en general, revelando que la variación cerebral estudiada
explica solo una parte del rasgo clínico estudiado (lo que parece lógico, por otro
lado). La única excepción a esta observación puede ser la división en grupos
dicotómicos (kraepelinianos y no kraepelinianos, por ejemplo), aunque algunos
autores defienden, no sin falta de razón, que esta es una nueva división artificial y
habría que considerarla en una perspectiva dimensional (lo que, en mi opinión, no
obsta para que sea una medida útil de cara al estudio de la variación neurobiológica

82
dentro de la esquizofrenia). En todo caso, los datos de este origen apoyan la
multiplicidad de los factores cerebrales implicados en la polimórfica presentación de
estos trastornos.

2.3. GENES

Por lo expuesto hasta ahora, tanto en lo relativo tanto a la fenomenología como a

lo que sabemos sobre sus sustratos cerebrales, la relación entre la patología mental
grave y la normalidad psicológica es de continuidad. Esta misma relación puede
evidenciarse para la contribución genética para las enfermedades que cursan con
psicosis, pues no hay variante genética que cause inequívocamente alguna de ellas y
que no esté presente entre la población normal.

2.3.1. VARIACIÓN Y RIESGO

En un reciente número de la prestigiosa revista The Lancet, se mostró el resultado

de valorar el riesgo genético para la esquizofrenia y para el trastorno bipolar en
9.009.042 individuos suecos procedentes de más de dos millones de núcleos
familiares (229). Como en trabajos previos, los resultados de éste mostraban que la
genética de cada sujeto (lo que se hereda a través del genoma) tenía un mayor peso
relativo para explicar la ocurrencia de estas enfermedades que lo sucedido en el
entorno del mismo sujeto (bien fuera el compartido, bien el no compartido con otros
familiares).

Esta idea, aunque no es nueva, pues incluso es mencionada por Darwin en su libro
El Origen del Hombre32, ha sufrido muchos avatares a lo largo del si glo xx, desde
ser aceptada incondicionalmente (llegando a subyacer a los más tristes episodios de la
historia de la Medicina, como la esterilización y exterminio de pacientes mentales en
la primera mitad del siglo xx, de lo que hablaré después) hasta ser completamente
negada bajo muy cuestionables fundamentos científicos.

La alta heredabilidad de las psicosis es ampliamente aceptada en la actualidad, de

modo que hoy pensamos que el factor que más riesgo aporta para estos problemas es
el genético. Uno tiene que poseer ciertas condiciones de nacimiento para poder
padecer uno de esos graves trastornos, al menos en la mayoría de los casos. Los
mecanismos a través de los que se materializa la influencia del genoma en el riesgo
para las psicosis son en cambio sólo parcialmente conocidos, en el mejor de los casos.

El riesgo aportado por el genoma al enfermar psíquico (y por tanto a la psicosis)

se basa en variaciones de múltiples componentes no patológicos que pueden
interactuar y determinar el riesgo dependiendo de las características del entorno. Un
reciente artículo sobre el tema (230) concluye que «a las relativamente escasas
categorías de trastorno mental puede subyacerles una vasta diversidad de mutaciones
que afecten a la conducta a lo largo de los miles de genes implicados en el desarrollo
cerebral». Otro trabajo más reciente aun (231) considera datos epidemiológicos de la
esquizofrenia (su heredabilidad, la frecuencia entre los familiares y la incidencia en la

83
población) a la luz de los resultados de los análisis de todo el genoma (GWAS)33.
Según sus autores la mejor explicación para la causalidad genética de la esquizofrenia
consiste en múltiples variantes de riesgo comunes en la población que aportarían cada
una de ellas un riesgo muy pequeño para la enfermedad, si bien su efecto puede ser
multiplicativo en el sujeto que las porta. A partir de cierto umbral (pongamos 250
variantes de un total de 1000 posibles) el riesgo se dispararía, quizá en relación a
factores ambientales desencadenantes o facilitadores. Es posible, según los autores de
ese trabajo, que una combinación de un número aun más alto de ciertas variantes
determinara la ocurrencia de la psicosis en cualquier entorno, pero aun esas
combinaciones serían distintas entre distintos pacientes34. La población sana, por su
parte, tendría en general un número inferior de variantes de riesgo, siempre por
debajo del umbral necesario para la manifestación de la enfermedad. Un similar
modelo causal, basado en múltiples factores genéticos de un peso bajo y presentes en
la población normal, parece encontrarse también en el trastorno bipolar (232).

Este tipo de distribución de variantes genéticas de riesgo contribuiría además a

explicar la variación fenotípica entre pacientes (por las distintas características
condicionadas por diversas combinaciones de aquellas), la permanencia del riesgo
pese a la baja fertilidad de los pacientes (por la trasmisión de las variables silentes
presentes en la población, que no se expresarían hasta llegar a un cierto umbral) y la
baja frecuencia relativa con que los pacientes tienen otros familiares afectos (que no
llegarían al umbral de riesgo), pese a la alta heredabilidad del trastorno. Desde luego,
parece un modelo prometedor.

La situación es probablemente análoga a la de la heredabilidad y expresión de

otras características y problemas humanos. Por ejemplo, rasgos con una obvia
predisposición genética, como la estatura, dependen de cuando menos de 180 genes,
según un reciente trabajo que analizó la influencia de la variación genética en la talla
de 183.727 individuos (233). En este trabajo además se mostró cómo la combinación
de esos genes, que eran biológicamente relevantes para la determinación de la talla,
sólo explicaba en el mejor de los casos un 16 por 100 de su expresión final. Esto es
particularmente interesante si consideramos que, aunque la talla de los hijos tiene
mucha relación con la de los padres, la influencia ambiental es muy poderosa: los
hijos de inmigrantes a países donde la talla media es mayor que la del de origen
aumenten rápidamente su talla media.

2.3.1.1. ¿Qué genes?

Lo dicho hasta ahora se refiere al riesgo global aportado por el genoma. A partir
del conocimiento de este riesgo, se han hecho muchos esfuerzos para dilucidar qué
genes y cuales variaciones dentro de ellos condicionan el riesgo para las psicosis.
Como resultado, muchos grupos de investigación han encontrado muchas variantes
genéticas que explican un cierto incremento del riesgo para las enfermedades que
pueden cursar con psicosis. Lamentablemente muy pocas se han replicado en
distintos estudios. Esta escasa replicación es cierta incluso para la esquizofrenia de
acuerdo a las revisiones recientes sobre el tema (234, 235).

84
 Los efectos de las variaciones genéticas asociadas con la esquizofrenia no son
grandes. En la fecha que escribo esto se admiten 43 genes candidatos para esta
enfermedad cuyo «tamaño de efecto» (una medida estadística para valorar la fuerza
de una asociación) sobre el riesgo para esa enfermedades es modesto en todos los
casos (http://schizophreniaforum.org/res/sczgene/TopRe- sults.asp). Esto es
especialmente cierto en lo relativo a la evidencia para una alta heredabilidad, que no
se encuentra para ninguno de los genes individuales (pese a la alta heredabilidad de la
enfermedad en sí).

Por tanto, no se conocen variaciones genéticas inequívocamente asociadas con la

esquizofrenia, ni en general con forma alguna de enfermedad mental tal y como se
diagnostican actualmente. Esto puede deberse a que los factores genéticos de riesgo
para esos trastornos sean muchos, tantos que no coincidan en diferentes muestras, a
que el factor genético (o los factores genéticos) realmente responsables de tales
problemas no se haya(n) encontrado aun, o a que la heredabilidad se establezca a
través de mecanismos de regulación de la expresión genética en lugar de a través de
cambios en el ADN. Estas posibilidades no son excluyentes entre sí, pues la gran
variabilidad en la presentación y curso de los pacientes sugiere que distintos
mecanismos pueden contribuir a la herencia de estos trastornos.

2.3.2. VARIACIÓN DE LA EXPRESIÓN

Hay propiedades del genoma humano y de la regulación de su expresión que

contribuyen a sustentar las diferencias interindividuales fenotípicas35 y que nos
ayudan a explicar la realidad hereditaria de los trastornos psicóticos y su variabilidad.
Entre esas propiedades genéticas cabe mencionar que, en ocasiones, distintos
fenotipos (los rasgos que son las expresiones aparentes de del genoma) resultan de
mutaciones en el mismo locus (o punto del genoma). Además, la expresión variable
genética contribuye a que distintas personas de una familia manifiesten distintos
rasgos de un síndrome. En la misma dirección, mediante el «Imprinting» genético, la
expresión de una variante genética depende de si esta variante procede del padre o de
la madre (236). Estas propiedades son compatibles con la multiplicidad de factores de
riesgo de bajo peso para la psicosis.

Por otro lado, sabernos que la herencia de los problemas genéticamente complejos
(en que participan muchos «locus» o genes localizados en distintos puntos de la
cadena de ADN) presenta fenómenos tan interesantes para la patología mental corno
la llamada «heterogeneidad debida al locus» (locus heterogeneity en la literatura
anglosajona). Se trata de un fenómeno por el que, en la herencia de rasgos fenotípicos
a los que contribuyen muchos genes, dos padres afectados pueden tener una
descendencia completamente normal (236). Supongamos, por ejemplo, que tres genes
participan en un rasgo (en el caso de las psicosis, seguro que son muchos más), y que
lo hacen de modo recesivo (los dos genes de cada sujeto han de ser del tipo
patológico para que se manifieste la enfermedad). Si llamarnos con las letras
mayúsculas al afecto, podernos tener (para manifestar la enfermedad) los tipos AA,
BB ó CC. Pongamos que el padre es AAbBcc, y la madre aaBBCc. En ambos, la

85
enfermedad será manifiesta (por distintas vías biológicas, pero con similar resultado
observable, corno por ejemplo una sordera o un déficit intelectual). Sin embargo,
muchas probabilidades de descendencia son del tipo heterocigoto (AaBbCc), aun con
algún caso afecto (los BB). Esto cuadra bien con lo que vernos en las familias de
pacientes afectos con psicosis bipolar o esquizofrénica, donde hay un 10 por 100 de
afectos (y 90 por 100 de no afectos) respecto a la población general, aunque esa
proporción au menta si ambos padres están afectos pero en ningún caso hasta
determinar que la mayoría de los descendientes compartan la enfermedad de los
padres. Otra consecuencia de ese fenómeno es que si las vías son diversas y hasta
cierto punto comunes entre trastornos puede aumentar la permeabilidad genética entre
condiciones (por ejemplo, aumentar el riesgo de esquizofrenia entre familiares de
pacientes bipolares, como de hecho, ocurre en todos los problemas mentales).

Otros hechos conocidos en la herencia genética pueden contribuir a explicar la

aparente complejidad de la distribución de la patología mental grave. Por ejemplo, la
distinta «penetrancia» de los rasgos heredados. Se denomina así al grado
(probabilidad) con que una persona que posee un determinado genotipo (variación
genética) manifiesta el rasgo consiguiente. Esa manifestación depende de muchos
factores, incluso en las situaciones de herencia mendeliana (o simple, codificada por
un solo gen). Lo habitual es que la penetrancia sea inferior al 100 por 100. En
relación con esto, la aparente diversidad de las manifestaciones derivadas de un rasgo
genético puede tener, al menos en parte, que ver con una cuestión de grado en la
alteración genética. Por ejemplo, una inactivación parcial del gen de la distrofina
produce una distrofia muscular de Becker, mientras que su inactivación completa da
lugar a la distrofia de Duchenne, mucho más grave (236).

Otro fenómeno conocido de similares consecuencias es el de la expresión variable

en distintos miembros de una familia de un rasgo heredado, incluso si este es
dominante. La causa es similar a la de la no penetrancia: distintos genes, factores
ambientales o puro azar pueden influir en la distinta manifestación individual de los
rasgos codificados, posiblemente de modo tanto más variable cuanto más complejos
genéticamente son los rasgos analizados.

En conjunto, cuantas más variantes genéticas estén implicadas en un rasgo

fenotípico, más posible se hace encontrar múltiples gradaciones de los fenotipos
expresados. Así, si sólo un locus (un gen) está implicado en un rasgo y tiene dos
variantes igualmente frecuentes (A y a), la distribución en la población será un 50 por
100 de Aa y un 25 por 100 respectivamente de AA y aa. Sin embargo, en cuanto hay
dos genes implicados con dos variantes cada uno (A y a, B y b) la cosa se complica,
pues tendremos iguales frecuencias de AAbb, AaBb y aaBB, con menores (iguales
entre sí) de Aabb, aaBb, AABb y AaBB, y menores aun de aabb y AABB. Con tres
genes de dos variantes cada uno la cosa se complica más aun, y cuantos más genes
añadamos la distribución de las combinaciones se acerca notablemente a una curva de
Gauss, la figura que describe la distribución (a la que llamamos normal) de los rasgos
continuos en una población (236). Incluso a partir de apenas cuatro genes ya tenemos
una aproximación evidente a esa distribución normal, pero en el caso de las funciones

86
mentales sin ninguna duda un número mucho mayor de genes está implicado en cada
una de ellas, y por tanto potencialmente en sus alteraciones36. Por ello podemos
admitir fácilmente que una herencia poligénica de la patología mental apoya la
continuidad etiológica de ésta con la función mental en la población general.

Finalmente, corno introduje algunas páginas atrás, los cambios debidos a la

influencia de los factores ambientales en la conformación del ADN en el sujeto vivo,
es decir, los cambios epigenéticos, pueden tener un papel en la causalidad de las
psicosis (237), lo que eleva más todavía la variabilidad de la causalidad genética entre
sujetos. La forma y cantidad en que el ADN se traduce en las proteínas que codifica y
que constituyen sus efectores está sujeta en muchos casos a influencias de diversa
índole procedentes del medio interno o externo al sujeto. Esos cambios muy
relevantes en el «efecto» de los genes que se establecen a lo largo de la vida son los
que denominamos epigenéticos. Es bastante probable que tales cambios jueguen un
gran papel en la causalidad de la patología mental en general, pues es conocido que
estos trastornos tienen gran plasticidad frente a las características del medio.

Estos fenómenos son ejemplos que ilustran lo lejos que está el sistema genético
humano de una regulación determinista simple, lo que es por lo demás de esperar,
dada la variedad interindividual en nuestra especie. La multiplicidad de las causas
genéticas es coherente con la existencia de estados intermedios tanto entre categorías
diagnósticas como entre éstas y la normalidad.

2.3.2.1. ¿Qué se hereda?

Los factores genéticos parecen conferir menos vulnerabilidad para un problema

mental concreto (como por ejemplo a la esquizofrenia) que para un cierto espectro de
problemas (por ejemplo, a la psicosis). Entre los familiares de pacientes con
esquizofrenia, el riesgo para padecer cualquier otro trastorno mental es más alto que
en la población general. A la inversa, el riesgo para esquizofrenia aumenta en la
descendencia de personas con cualquier trastorno mental. El riesgo de esquizofrenia
atribuible a la historia familiar de esta misma enfermedad es del 6 por 100, pero el
atribuible a cualquier trastorno mental en la familia es del 30 por 100 (130).

La transformación de la potencialidad determinada por esos factores en

enfermedad depende de elementos biológicos, sociales y psicológicos, siendo el peso
necesario de estos elementos ambientales inversamente proporcional al genético del
individuo. En una persona cuya genética le confiera una vulnerabilidad escasa (a
partir desde luego de un umbral mínimo necesario) a la psicosis, ésta podrá
presentarse (por ejemplo) si se produce un importante consumo de cannabis, que es
un conocido factor ambiental de riesgo. En cambio, en una persona con genes de más
riesgo, o con más genes de riesgo, menos cannabis puede bastar para pasar de la
potencialidad a la enfermedad, lo que por otra parte podría suceder incluso sin
consumo alguno cuando el factor genético de riesgo sea especialmente importante, y
sin la presencia de ningún otro factor ambiental. Esto, que hasta hace poco parecía
simplemente una hipótesis bastante lógica, recibe gran apoyo de los resultados de los

87
análisis de todo el genoma en relación con su asociación con la esquizofrenia (231).

En la esquizofrenia la contribución genética al riesgo, o quizá mejor dicho su

heredabilidad, es estimada en torno al 80 por 100 del total", una proporción similar a
la del trastorno bipolar, mayor que la de la depresión, y mucho mayor que la de los
trastornos de la personalidad tomados en su conjunto. Cuatro quintas partes de la
causalidad de la esquizofrenia y el trastorno bipolar parecen explicarse pues por la
información genética que tenemos al nacer. Es importante señalar que la misma
proporción de heredabilidad estimada es bastante menor para problemas más
aparentemente biológicos y para los que hay genes candidatos descritos. Así, para el
cáncer de mama oscila entre el 5 y el 60 por 100, según los resultados, y para la
enfermedad de Parkinson entre el 13 y el 30 por 100. La heredabilidad de la
hipertensión o la diabetes, de causa probablemente multifactorial en lo genético, es
igualmente menor que la de las psicosis.

La heredabilidad se calcula en base a estudios con gemelos y hermanos criados en

familias diferentes de la biológica. Cuanto más biológicamente semejantes son dos
hermanos (siendo el máximo el de los gemelos monocigóticos) habrá más riesgo del
mismo problema en ambos cuanto más genética sea la causa de la enfermedad
(cuanto más heredable sea). Si no es heredable, el riesgo dependerá del entorno en
que uno se desarrolla, y por tanto, en personas biológicamente relacionadas pero
criadas en distintos entornos el riesgo asociado a tener un hermano biológico con esa
enfermedad no será mayor que el de la población general una vez descartada la
influencia del ambiente compartido. En los casos de la esquizofrenia y el trastorno
bipolar se comprueba que los pacientes con esas enfermedades muestran mucha
mayor concordancia con sus familiares biológicos que con los adoptivos (238, 239).
Un hermano gemelo de un paciente esquizofrénico o bipolar, que haya sido criado
desde su nacimiento en una familia distinta de la de éste, tendrá unas posibilidades
muy superiores de desarrollar esas enfermedades que los familiares adoptivos con los
que ha vivido, siempre, claro está, que la familia adoptiva no tenga a su vez entre sus
miembros biológicos otros pacientes con esquizofrenia o bipolares. Parece pues que
la influencia del genoma es mayor en el riesgo para ese problema que el del entorno
en el que uno se desarrolla. Otro importante aspecto de esta cuestión es que la
heredabilidad no es específica para cualquiera de estas enfermedades (ni quizá para
ninguna entre las mentales). Entre otros resultados similares, el trabajo sobre los
condicionantes genéticos de esquizofrenia y trastorno bipolar a que aludía al inicio de
esta sección muestra que tener un familiar con cualquiera de esas enfermedades
también aumenta el riesgo para la otra (229). Así, por ejemplo si el probando padecía
esquizofrenia, sus hermanos tenían un riesgo de 9.9 por 100 de padecerla igualmente
y un 3.9 por 100 de padecer trastorno bipolar (el riesgo de este trastorno en la
población general está entre el 0.5 y el 1 por 100). «Parece pues que uno hereda, más
que un cuadro específico, una tendencia general hacia la psicosis, en caso de tener
familiares con ese problema, con tendencia a ser semejante a la de sus parientes».

Como consecuencia, es lógico preguntarse si las distintas expresiones clínicas de

los pacientes son hereditarias. Los múltiples factores de escaso peso individual que

88
probablemente conforman el sustrato genético de la esquizofrenia pueden condicionar
diferentes aspectos de la enfermedad. Tener distintas combinaciones de esos factores
de riesgo genéticos puede contribuir a las semejanzas entre pacientes con distintos
diagnósticos, o a las diferencias entre casos con el mismo. Por tanto, cabe pensar si
estas diferencias en la base genética contribuyen a las también diferentes expresiones
clínicas entre los pacientes, que son evidentes incluso cuando éstos comparten un
diagnóstico. Esto se ha evaluado en trabajo muy reciente, que nos ofrece una
información de enorme potencial para entender la contribución de la variación
genética a la patología psicótica. El denominado Wellcome Trust Case Control
Consortiuzn (un grupo científico dedicado a estos menesteres) ha tratado de seguir un
interesante «camino inverso» para comprender esa contribución genética a la
fenomenología psicótica. Como las manifestaciones aparentes del trastorno bipolar
son tan variables entre sujetos, sus autores pensaron que sería mejor tratar de
averiguar qué compartían los pacientes con una cierta variación genética
verosímilmente implicada en ese trastorno. Basados en sus propios resultados
previos, eligieron una variación en el gen del receptor A (unidad beta 1) para el
GABA. Encontraron que, efectivamente, una determinada forma clínica del trastorno
bipolar (la forma «esquizoafectiva bipolar» 38) estaba especialmente asociada a tal
variación. Este dato puede mostrar un cómo la propia información biológica (en sus
múltiples piezas) puede ayudar a resolver el enigma de la falta de correspondencia
entre los fenotipos actuales y los resultados de la investigación biológica. Como es
obvio, se trata de un solo locus genético entre muchos más de los posibles, y la
variante fenotípica elegida tiene muchas verosímiles regulaciones genéticas. Por
tanto, futuras investigaciones deberían tratar de explicar la aportación de distintas
combinaciones de genes a los fenotipos complejos y variables entre pacientes. Este
camino ya ha comenzado, y luego comentaré los interesantes datos que resultan de
considerar el riesgo aportado por una determinada variante genética dependiendo de
otras que tenga el paciente (lo que se ha denominado el contexto genético). En estos
trabajos se muestra por ejemplo como ciertos genes influyen en determinados
aspectos del rendimiento cognitivo. Por ahora, los datos publicados son resultado de
estudios en sujetos normales.

Las variantes genéticas que hasta ahora se han asociado significativamente con la
esquizofrenia son numerosas (240), y es previsible que su número siga aumentando,
en vista de la profusión de nuevas relaciones que aparecen en la investigación cada
pocos meses. Puede decirse algo similar respecto al trastorno bipolar, y lo que diga a
partir de aquí sobre la esquizofrenia posiblemente será aplicable también a ese
trastorno. Las variantes genéticas que aumentan relativamente el riesgo para ambos
problemas están sin embargo presentes también en la población normal, bajo la forma
de polimorfismos, siendo simplemente algo más frecuentes entre los pacientes con
estas enfermedades. Un trabajo muy reciente ilustra este hecho. Tras analizar el
genoma completo de un conjunto de muestras que totalizaban 4.999 pacientes y
15.555 controles se encontraron ciertas variantes algo más frecuentes entre los
pacientes, pero cada una de estas variantes tenía una odds ratio (lo que representa la
proporción de su frecuencia entre pacientes y controles) entre 1.15 y 1.25 (241). Es
decir, cada una de esas variantes era sólo un 15 a 25 por 100 más frecuente entre los

89
pacientes, no estando en modo alguno ausente de los controles.

Los datos más recientes van mostrando de otras maneras la escasa relación entre
las manifestaciones de la enfermedad mental como es entendida hoy y la variación
genética. Matthew W.State repasa en un reciente comentario a la publicación de la
asociación entre una variación en el gen de la CNTAP2 (contactin-associated protein-
like 2) y el mutismo selectivo y los rasgos de ansiedad social cómo la variación en
ese gen se ha asociado también a otros trastornos (242). Entre ellos a epilepsia,
autismo, deficiencia intelectual, trastorno de la Tourette o esquizofrenia. Otros datos
muestran además que «la misma variación en un mismo locus genético» puede tener
efectos muy distintos en el sistema nervioso entre sujetos, como se ha demostrado
para el gen WDR62 (243, 244). Esto hace plantearse a State los límites del uso de los
fenotipos para comprender la aportación genética a la patología mental. Es posible
que esa diferencia en las manifestaciones fenotípicas de la variación genética
individual esté al menos parcialmente explicada por el contexto genético, del que
hablaré después. En todo caso, pese a la inespecificidad en las manifestaciones
observables de la variación genética, tanto más esperable cuanto más complejas sean
estas, sí parece una buena estratgia la búsqueda de repercusiones de en etapas
anteriores a eas manifestaciones conductuales.

Entre los rasgos modulados por la variación genética y subyacentes a la variación

fenotípica conductual está la variación cerebral. «Lo que se hereda de la psicosis
puede también tener relación con las modificaciones cerebrales que puedan facilitar
su expresión». La variación genética puede contribuir a explicar las diferencias en la
morfología y función cerebrales de muchas personas con psicosis, verosímilmente
subyacentes a su vez a la variación fenotípica en ese síndrome. Recordemos que
aunque esas «alteraciones» 39 cerebra les existen en muchas comparaciones entre
grupos de pacientes y sanos, ninguna está unánimemente replicada.

Distintos genes cuya variación puede modificar distintas propiedades del cerebro,
pueden contribuir a la variación cerebral dentro de un mismo diagnóstico
psiquiátrico. Como hay muchísimas combinaciones diferentes de factores genéticos
de riesgo, y tales combinaciones además pueden modularse en su expresión por
elementos ambientales, el resultado en lo tocante a la estructura y función cerebrales
puede ser muy distinto entre pacientes, aunque compartan el mismo diagnóstico. Esta
variación cerebral debe influir en la variable presentación fenomenológica de los
pacientes, en su heterogénea evolución y en su poco predecible respuesta a fármacos
con una acción más o menos conocida sobre el sistema nervioso. Lo esperable, por
tanto, es que haya una relación entre la variación en genes relevantes y las
correspondientes alteraciones (o ausencia de alteraciones) de los sistemas cerebrales
en que esos genes influyen. Esto es en gran parte posible porque vamos siendo
capaces de conocer mecanismos neurales a través de los cuales las variantes genéticas
(o polimorfismos) contribuyen a las alteraciones de la morfología y función
cerebrales (245) en la patología mental, como los mencionados al principio de esta
sección. Nuevamente son mecanismos no patógenos en sí mismos.

90
 En cuanto a las alteraciones morfológicas, un ejemplo nos puede servir para
ilustrar la situación, el de las variaciones en la determinación genética del grupo de
sustancias que denominamos citocinas. Estas son unas moléculas implicadas en el
desarrollo del sistema nervioso y en sus respuestas posteriores ante factores
ambientales desfavorables. Las citocinas tienen un papel en la correcta migración y
posicionamiento neuronales y en las reacciones inflamatorias en el cerebro ya
desarrollado (246). Las alteraciones morfológicas cerebrales en la patología mental
pueden tener relación también con otras variantes genéticas, pero las citocinas son un
buen ejemplo del tipo de implicación del que hablo. Una de las citocinas es la
interleucina beta. En condiciones normales existe también una sustancia antagonista
que impide a la interleucina desarrollar sus efectos. Hay polimorfismos en sus genes
respectivos que influyen en la síntesis de una y otra condicionando sus respectivos
niveles. Una de esas variantes genéticas hace que sus poseedores produzcan más, y
otra que fabriquen menos cantidad de ambas. Pues bien, los pacientes con
esquizofrenia que muestran la variante del gen que hace que se sintetice más
antagonista de la interleucina, pueden tener los ventrículos más dilatados que los que
no poseen esa variante (247). Este es uno de los resultados de los trabajos que sobre
el tema he realizado con Sergi Papiol y Lourdes Fañanás, de la Universidad de
Barcelona. Los pacientes con esquizofrenia tienen como grupo una cierta dilatación
de los ventrículos laterales, quizá en relación con una alteración estructural de su
sistema límbico. Podría pensarse que una mayor presencia de antagonista de la
interleucina (lo que sería determinado por el genoma del sujeto) dificultara una
adecuada migración neuronal en el desarrollo. resultando en esa alteración
estructural, que se evidenciaría en ventrículos más dilatados. Como el sistema
límbico forma parte de las paredes que limitan los ventrículos, su pérdida de volumen
aumentaría el de éstos. Sin embargo, la variante genética que se asocia a esa
dilatación en los pacientes está presente también en el25.1 por 100 de la población
española normal, y sólo es algo más frecuente entre los pacientes con esquizofrenia
(digamos un 30 por 100). Su efecto no es pues determinante per se de la dilatación
ventricular o de esta enfermedad, pero puede contribuir a producir esa dilatación si se
padece esquizofrenia. También se ha descrito una relación entre la variante genética
que hace fabricar más interleucina y el déficit de materia gris frontal en esa misma
enfermedad (248). Se ha pensado que esto podría estar en relación con una mayor
sensibilidad a las repercusiones de los problemas cerebrales y al estrés tras iniciarse la
esquizofrenia4o

También sabemos que las variaciones en los genes que codifican la enzima
COMT y el BDNF (brain-derived neurotrophic factor o factor de crecimiento
derivado del cerebro) pueden influir en la morfología cerebral en esta enfermedad
(245). En particular, en lo relacionado con el BDNF, es interesante la relación
encontrada en una amplia muestra de pacientes con un inicio reciente de su
esquizofrenia y otros cuadros similares y la pérdida de volumen de materia gris en los
tres primeros años de su enfermedad (249). Como recordamos, el BDNF es una
molécula clave en la conservación de las sinapsis en el proceso de maduración
cerebral, y por tanto también lo es en los procesos del neurodesarrollo, en los que
además de esa tiene otras funciones. Por otro lado, sabemos que en los estudios de

91
seguimiento de pacientes con esquizofrenia (estudios de la estructura cerebral con
RMN separados varios años en cada caso) muchos pacientes pierden una cantidad
apreciable de materia gris. Esta pérdida es significativamente mayor que la de los
controles sanos en un mismo periodo de tiempo, al menos en ciertas regiones
cerebrales (250-252)41. Lo importante del estudio de que hablaba antes (249) es que
relaciona la variación de los pacientes en un gen que regula el BDNF con esa pérdida
de materia gris (frontal y temporal). En ese punto, la variación consiste en tener
valina o metionina en una posición. Como hay dos genes por sujeto, las
combinaciones son 3 (dos Val, dos Met, o uno de cada). El poseer al menos una Met
se asociaba a un volumen menor de materia gris fronto-temporal. Pero además de esa
influencia puramente genética, los autores de este trabajo muestran que la cantidad de
exposición a los fármacos antipsicóticos (su dosis acumulada) también contribuye
significativamente a esa pérdida de materia gris.

En otro estudio se mostró que una variante del gen que codifica el BDNF influye
en el volumen de materia gris occipital y temporal en pacientes con esquizofrenia
(253). Lo que resulta especialmente interesante de ese trabajo es que en los mismos
sujetos (pacientes y controles sanos) la misma variación genética se relacionó con la
capacidad de memoria verbal y la habilidad visuoespacial, funciones a su vez muy
relacionadas con esas áreas cerebrales. La similitud en las influencias del genotipo
sobre la capacidad cognitiva está en línea con la presencia ya comentada de los
factores genéticos implicados en la esquizofrenia entre la población normal. Este es
un campo en plena ebullición, como muestran recientes revisiones sobre el tema
(245).

Otro hecho conocido a considerar en la herencia de las alteraciones mentales es

que, si los genes que varían están cercanos en el cromosoma, sus polímorfismos se
trasmiten en ocasiones conjuntamente. De hecho, lo hace toda la región genómica
comprendida entre ellos. Es lo que se conoce como haplotipos. Así, la función de un
sistema puede modificarse por vías distintas a la vez. Los haplotipos son grosso modo
polimorfismos que se transmiten juntos por proximidad cromosómica. Por ejemplo, el
haplotipo «511C IL-1B + A2IL 1 RN» está formado por la variante que hace que se
sintetice más interleucina beta y por la que tiene el mismo efecto en su antagonista.
Este par de polímorfismos es precísamente del que hablamos antes. Este haplotipo se
transmite con más frecuencia tanto en el trastorno bipolar como en la esquizofrenia
(254, 255). Así, la influencia genética gana un grado de complejidad, y por tanto de
potencial para el solapamiento entre diagnósticos y con la normalidad. En el mismo
sentido, se ha valorado en relación a la esquizofrenia la influencia de la variación en
un segmento cromosómico (1g42, en el brazo corto del cromosoma 1) que contiene el
gen previamente implicado en la esquizofrenia DISC-1 y el llamado factor X
asociado a translina (TRAX). (226). Este trabajo se hizo con medidas cerebrales y
cognitivas de 59 pares de gemelos en los que al menos uno padecía esquizofrenia y
otros 59 pares de gemelos mentalmente sanos. Se encontró que una variación
haplotípica en esa región se encontraba con más frecuencia entre los gemelos
afectados y se relacionaba con un déficit en la memoria a corto y largo plazo y con
una menor densidad de materia gris frontal, siendo ambos problemas frecuentemente

92
referidos en la literatura sobre esquizofrenia.

Este de la variación haplotípica es un ejemplo más de la influencia de la variación

genética en la variación cerebral en los pacientes con psicosis, en regiones en
principio relevantes para sus alteraciones clínicas.

Las variantes genéticas pueden manifestar su influencia en las psicosis también a

través de cambios en los parámetros funcionales. Además de los estructurales,
muchas alteraciones funcionales, sobre todo relativas a la efi ciencia con la que el
cerebro trata ciertos estímulos cognitivos, se han asociado a la esquizofrenia y otras
enfermedades psicóticas. La catecol-o-metil-transferasa (COMT) es una enzima clave
en la degradación de la dopamina sináptica a nivel de la corteza frontal, donde retira y
degrada el exceso de dopamina que ha liberado la neurona presináptica. Esta enzima
es codificada por un gen con polímorfismos que determinan cambios significativos en
la actividad de la enzima. Uno de estos polimorfismos, el que puede presentar
metionina o valina en la posición 108, hace que la actividad enzimática sea hasta tres
veces mayor o menor, según la variante, y por tanto que haya más o menos dopamina
disponible en la hendidura sináptica. Si la enzima COMT es más activa degradará
más deprisa la dopamina sináptica. La variante con valiria (variante Val) incrementa
la tasa de la degradación de la dopamúia, por lo que sus poseedores funcionan con
«menos dopamina» que los que no lo tienen. Algunos estudios sugieren que la
presencia de la variante Val en esa posición se asocia a la esquizofrenia, aunque no
está en absoluto ausente de la población general. Según datos de algunos grupos
como los de Daniel Weinberger, del National Institute of Mental Health, en los
pacientes con esquizofrenia esa presencia de valina se asocia con diferencias
significativas tanto en parámetros cerebrales como en el rendimiento
neuropsicológico en los sujetos (256-258): los pacientes con la variante Val muestran
una menor eficacia en tareas cognitivas complejas, y menor actividad frontal durante
una tarea que implica a esa región, siendo esta menor actividad, recordemos, un
hallazgo frecuente en la esquizofrenia. Pueden poseer uno o dos alelos del tipo Val, y
la relación entre la disfunción frontal y los genes se establece de modo «dosis-
dependiente», es decir, los que tienen dos Val tienen menos actividad y rendimiento
que los que tienen una, y éstos a su vez menos que los que no tienen Val en esa
posición de su gen codificada por la COMT.

Sin embargo, no todos los investigadores (ni mucho menos) han encontrado un
exceso de alelo de riesgo de la COMT en los pacientes con esquizofrenia (258). Este
es otro dato coherente con la implicación en las enfermedades psicóticas de múltiples
factores genéticos, variables entre individuos. Se trataría probablemente en todos los
casos de variaciones de la normalidad, con influencia no muy grande sobre ciertas
funciones psicológicas. El alelo de la COMT al que nos referíamos podría tener un
papel en ciertos pacientes o grupos, pero no en otros, al igual que el resto de los
factores genéticos invocados.

Parece inuy importante evaluar la aportación genética (a partir de esas u otras

variantes biológicamente relevantes, como la NRG) a las medidas de activación

93
ineficiente que he considerado en secciones anteriores, como la falta de frenado del
modo por defecto o el exceso de ruido cortical electroencefalográfico.

La influencia de distintas variantes genéticas normales puede explicar la

diversidad entre pacientes, así como la continuidad entre síndromes mentales
diversos. Esto no excluye ni mucho menos la contribución de circunstancias
ambientales (como la exposición a antipsicóticos), si bien el genoma es más
importante (en términos proporcionales) para la determinación del riesgo.

2.3.3. GENÉTICA Y PSICOSIS ATENUADA

Una pregunta relacionada con el riesgo aportado con los genes a la psicosis resulta
obvia: si la esquizofrenia y otras psicosis tienen una alta heredabilidad ¿contribuyen
los mismos factores genéticos a los síntomas en la población normal? Ya hemos visto
que un número importante de personas en esta población muestran evidencia de esos
síntomas, que podemos conceptuar como psicosis atenuadas.

A partir de los estudios GWAS se ha propuesto que un mayor número de

variaciones genéticas de riesgo (entre muchas más posibles) condicionaría una
psicosis clínica (231). Por tanto, la presencia de un conjunto menos numeroso de
factores de riesgo en un sujeto (o un conjunto de factores que indujera modificaciones
menos marcadas) podría facilitar la presentación de síntomas que no requiriesen
atención clínica. Aunque este es un asunto difícil de estudiar por la ausencia de
variaciones inequívocamente contribuyentes al riesgo para las psicosis, los datos
parecen apuntar en esa dirección. La repercusión de esos factores sería más o menos
grave (bajo la forma de enfermedad o de síntomas aislados) quizá dependiendo de
otros elementos ambientales o de la interacción con otros factores genéticos.

Una reciente publicación procedente de Finlandia apoya que una variante genética
(asociada al riesgo para esquizofrenia por otros autores) del gen denominado DISC-1
(«DIsturbed in SChizophrenia-1) tiene relación con variaciones de conducta que
pueden asociarse a la esquizofrenia (259). Los autores de este trabajo solicitaron a
todos los nacidos en 1966 en dos provincias del norte de Finlandia una muestra para
estudiar su ADN y un consentimiento para el estudio. De unos 12.000 sujetos a
quienes se lo pidieron, consiguieron ese consentimiento en 4.651, en quienes
valoraron unas dimensiones clínicas que se han asociado en otros trabajos a los
síntomas de la esquizofrenia. Encontraron que una de las variantes de ese gen se
asociaba en la población normal a Luya de esas dimensiones, concretamente a mayor
«anehdonia social» (cierta incapacidad dimensional para experimentar relaciones
sociales placenteras). Es importante mencionar que el efecto de esta variación
genética, si bien estadísticamente significativo, era por sí mismo cuantitativamente
escaso (explicando en tomo a un 5 por 100 de la variación en ese rasgo psicológico).
También parece importante que el efecto parecía depender del sexo, en tanto la
asociación aparecía en las mujeres pero no en los varones.

En el mismo sentido, otro estudio, esta vez realizado en Grecia, valoró en una

94
población de reclutas la variación en otro gen, en este caso el denominado de la
Catecol-metil-transferasa, también implicado por algunos autores en el riesgo para
esquizofrenia, y ciertos rasgos de personalidad similares a los presentes en las
psicosis (260). Estos rasgos fueron valorados por medio de test en los que cada sujeto
responde a una serie de preguntas sobre sus síntomas, y cuyo resultado final es una
puntuación en alguna dimensión clínica. Encontraron que la variante asociada en
algunos estudios (pero no por otros) al riesgo para la esquizofrenia y a ciertas
disfunciones cortícales en esa enfermedad, estaba asociado entre los reclutas sanos a
la llamada «esquizotipia» (tendencia a la soledad, conductas aberrantes, pensamientos
no justificados por la realidad). Es decir, a un conjunto de rasgos de pensamiento,
afecto y relación similares a una esquizofrenia leve o limitada. El mismo grupo de
investigación, en otra publicación (261), encontró que esa misma dimensión estaba
asociada (en los mismos sujetos posiblemente) a la variación en otros dos genes (los
de de la D-amino-ácido oxidasa (DAAO) y la neuregulina (NRG1).

Otra dimensión clínica de los trastornos psicóticos expresada de modo continuo en

la población general es la de las alteraciones cognitivas asociadas a esos trastornos.
Los pacientes con esquizofrenia y otras psicosis, muestran alteraciones
neuropsicológicas, como una menor velocidad o rendimiento de procesamiento en
tareas relativamente complejas, lo que demostradamente repercute en el rendimiento
laboral (262), u otras alteraciones del mantenimiento de la atención, la capacidad de
resolver problemas o referentes a la memoria operativa. Los pacientes con psicosis no
fallan dramáticamente en este tipo de tareas neuropsicológicas y en la población
general hay muchas personas con déficits de este tipo en el rendimiento
neuropsicológico. Es algo similar a lo que veíamos para los déficits estructurales y
funcionales cerebrales, significativamente más frecuentes en familiares de pacientes
que en controles.

Un estudio realizado con más de 2000 reclutas en Grecia (261) mostró que las
variantes de algunos de los genes más consistentemente implicadas en la
esquizofrenia por las investigaciones recientes podrían asociarse en la población sana
a un cierto grado de alteraciones neuropsicológicas, similares a las que muestran
como grupo los pacientes con esquizofrenia. Los autores de ese trabajo eligieron los
genes de la D-arnino-ácido oxidasa (DAAO), la neuregulina (NRG1), la disbindina
(DNTP1) y el activador de la D-aminoácido-oxidasa (DAOA).Evaluaron la relación
entre los polimorfismos de esos genes y el rendimiento en pruebas de inteligencia
general, atención y memoria de trabajo. Encontraron que ciertas variantes genéticas
(concretamente, de NRG1 y DAAO) se asociaron en la población general a
reducciones en la capacidad de la memoria de trabajo y en la atención y (como
mencioné antes) a puntuaciones más elevadas de esquizotipia.

Éstos datos incipientes muestran que el riesgo genético para la psicosis clínica y la
que aparece en la población general puede compartir algunos factores. El estudio de
las alteraciones cognitivas en la esquizofrenia y sus familiares ha revelado otros datos
interesantes en la misma dirección. En los trastornos poligénicos con alta
heredabilidad las personas con más variantes genéticas comunes a los pacientes

95
deberían tener más rasgos similares a los de éstos que las menos genéticamente
relacionadas. Muchos datos apoyan la validez de esta predicción para la psicosis,
pues una consistente línea muestra en los familiares en primer grado de los pacientes
psicóticos anomalías en medidas cognitivas y cerebrales similares a las de los éstos,
pero menos intensas42. La gran mayoría de esas personas nunca desarrollará un
problema como el de sus familiares enfermos. A modo de ejemplo, aunque los datos
no son unánimes, probablemente por su dispersión, se ha encontrado que los
hermanos de los pacientes con esquizofrenia comparten con ellos algunos déficits de
materia gris cortical (263-265), así como de ciertos marcadores bioquímicos
relacionados con esa materia gris en el hipocampo (266). Recordemos que tales
déficits se encuentran frecuentemente entre grupos de pacientes con esquizofrenia
como desviaciones estadísticas respecto de los sujetos sanos.

En el mismo sentido, en otro estudio se encontró, que para alcanzar el mismo

rendimiento en una prueba de memoria operativa, dos grupos de hermanos de
pacientes con esquizofrenia necesitaron activar la región prefrontal más que quienes
no tenían familiares con esa enfermedad (256). La hipoactivación de esta región, muy
implicada en tareas de memoria operativa, es un hallazgo replicado en la
esquizofrenia, y muchos autores piensan que lo que le subyace es una incapacidad
para activar adecuadamente esa región, debido a que su actividad basal estaría
desorganizada. Por ello necesitarían reclutar más neuronas para realizar
adecuadamente una tarea, lo que implicaría un mayor consumo metabólico (o
«activación») para alcanzar un rendimiento similar al de los controles. Esta
necesidad, detectada bajo las condiciones de muchos experimentos de neuroimagen,
se debería pues a una debilidad de la activación usual, que en realidad sería más bien
una relativa desorganización básica de la misma. En ese contexto, y según el estudio
del que hablaba antes, algunos familiares de pacientes mostrarían un grado de
desorganización también significativo, aunque menor que el de éstos. Esto no les
impediría un funcionamiento cognitivo normal a grandes rasgos, pero que supondría
un estado intermedio entre la normalidad y la patología. Además, diferentes grupos
han mostrado que los familiares sanos de pacientes con esquizofrenia pueden tener un
rendimiento cognitivo alterado respecto la población general en varios aspectos, si
bien cuantitativamente menor al que muestran los pacientes (267-269). Esta
continuidad tiene también una vertiente genética: los parientes en primer grado de
pacientes con esquizofrenia muestran déficits neuropsicológicos similares a los
citados, aunque menos acentuados que en los pacientes (270, 271).

Los datos en familiares de pacientes con trastorno bipolar son similares. Por
ejemplo, en gemelos estudiados con resonancia magnética se encuentran cambios en
volúmenes cerebrales (272), pero además se encuentran también alteraciones
neuropsicológicas significativas en sus hermanos (273), y déficit de una medida de
filtrado sensorial en sus familiares (274). Los parientes cercanos tanto de pacientes
bipolares como de personas con esquizofrenia mostraban un cierto déficit de materia
gris (163). Esto probablemente se debe a que, como hemos visto ya, ambos síndromes
comparten un cierto número de factores genéticos. Lo esperable es pues que sus
familiares sean también similares entre sí en algunas características de su cerebro.

96
 Como ya he mencionado, los factores genéticos implicados en la psicosis
esquizofrénica, y en otras enfermedades como el trastorno bipolar, son múltiples. Los
efectos de cada uno son sin embargo modestos, al menos si se los compara con los de
otras alteraciones genéticas como las que causan retraso mental: hay una gran
diferencia en el funcionamiento cognitivo entre los enfermos de psicosis y los que
padecen retrasos mentales genéticos (como el propio del síndrome de Down,
probablemente porque en este y otros síndromes similares las anomalías son
cromosómicas, implicando a muchísimos genes, pero los mismos en todos los casos).
Todo esto nos parece indicar una aportación continua pero muy compleja de la
variación genética no patológica tanto a la enfermedad mental como a la expresión en
la población normal de conductas similares a algunas cuando menos de las que
presentan los pacientes. En el mejor de los casos, los factores genéticos individuales
(o los de otro tipo) explicarán cada uno solo un parte pequeña de cada rasgo de la
enfermedad.

Entre los múltiples factores genéticos de riesgo, la presencia de un determinado

conjunto de ellos en un sujeto podría facilitar la expresión efectiva de la patología
mental. En cambio, la presencia de menos factores genéticos de ese conjunto en un
individuo produciría efectos menores sobre, por ejemplo, su tendencia a la suspicacia
o su capacidad neurocognitiva. Los sujetos con un conjunto definido de tales factores
tendrían en principio más posibilidades de constituir grupos con conducta
diferenciables respecto el global de la población, aunque claro está, siempre en
interacción con el ambiente, que ejerce sus propios efectos reguladores epigenéticos.
El entorno además es clave para determinar si los rasgos que resultan de la expresión
genómica son más o menos adaptativos para el sujeto. Sería de un enorme interés
profundizar en la relación entre los síntomas psicóticos atenuados en la población
general y las variantes genéticas que, aunque presentes en la población normal, se
asocian además significativamente al riesgo de psicosis clínica.

Este modelo dimensional de las alteraciones mentales no es solo aplicable a las de

la familia de las psicosis, sino también a otras alteraciones mentales de causa
compleja, como parece lógico. Una reciente publicación (275) ha evaluado los rasgos
autistas presentes en la población general con una escala clínica adecuada, en relación
a los patrones de actividad cerebral medidos con resonancia magnética funcional (en
este caso, con una técnica novedosa que permite medir en reposo esa actividad,
basándose en la detección de unas oscilaciones rítmicas presentes en el cerebro). La
escala clínica que utilizaron sus autores («Social Responsiveness Scale») se basaba
en los datos proporcionados por un infonnante que hubiera observado al sujeto en una
situación social. Se compone de 65 preguntas sobre los principales rasgos del
autismo: los déficit sociales, los déficit de comunicación y las conductas e intereses
restringidos o esterotipados. Los autores de ese trabajo encontraron una relación
negativa entre la puntuación en esa escala (la «severidad» de los rasgos autistas en la
población normal) y el grado de conexión entre la actividad de dos regiones clave
para la vida emocional y social, la ínsula y el cíngulo anterior (es decir, la coherencia
de las oscilaciones a que antes aludía entre las dos regiones). Los sujetos con mayor
conectividad en esas regiones presentaban menor puntuación en la escala de

97
valoración de los rasgos autistas, y los que tenían esas áreas menos conectadas tenían
en cambio mayor puntuación «autista». Este trabajo sugiere que la presencia de
ciertas des viaciones cerebrales puede subyacer a conductas similares a las
patológicas, aunque no anormales en sí mismas, en la población general.

También en relación al autismo, un reciente trabajo ha valorado el grado de

alteración anatómica en diversas regiones cerebrales y el de los déficit de
comunicación social en un grupo de 14 niños con autismo con sus respectivos
hermanos gemelos monocigóticos, yen 14 niños sanos de la misma edad (276). Lo
que encontraron sus autores fue que los niños autistas mostraban las alteraciones
esperadas en relación a ese diagnóstico, como un exceso de materia gris en la región
prefrontal o un déficit en ciertas partes del cerebelo. Los gemelos mostraban unos
valores intermedios entre los niños afectados y los sanos. De modo interesante, había
una buena correlación entre los valores anatómicos de los afectados y de sus gemelos,
de modo que a mayor alteración en aquellos, mayor desviación en éstos. Las
alteraciones anatómicas se relacionaban con la severidad del autismo en los pacientes.
Por otro lado, los gemelos no afectos mostraban una conducta autista menos severa,
pero apreciable con el instrumento empleado (unas escalas clínicas), que no llegaba a
la intensidad precisa para el diagnóstico de esa enfermedad. Este conjunto de datos
apoya que los familiares de los pacientes autistas comparten con ellos un cierto grado
de alteración cerebral relacionado con la enfermedad que expresan aquellos, grado
que, sin embargo, no es suficiente para que muestren síntomas del autismo.

2.3.4. EN SU CONTEXTO

Los datos más recientes muestran que la expresión de una determinada variante
genética depende en buena medida de su contexto. Es decir, del resto de las variantes
genéticas del sujeto que posee tal variante genética, o al menos de las más
relacionadas con ella. A la modificación del efecto de un gen dependiendo de su
contexto se le ha denominado epistasis. Poseer una variante genética u otra como las
que he mencionado para la COMT, BDNF, inlerleuch-ia o muchas otras (pues hay
variación de ese tipo en todos los genes) solo es una parte del problema. El resto de
las variantes genéticas del sujeto, sobre todo las que codifican las vías más
relacionadas entre sí, es el contexto genético de cada uno de los politnorfismos
individuales, y tiene un efecto modificador sobre su expresión (277). Muchos de los
datos que voy a comentar se han obtenido sobre todo en sujetos normales, pero
pueden ayudar a comprender el tipo de regulación compleja y variable entre sujetos
que subyace a la causalidad genética de la enfermedad mental.

Así, en el caso de la COMT, el grado de variación de la actividad cerebral que

pueden inducir los correspondientes alelos del sujeto (Val o Met) depende en parte
significativa de la variación del mismo sujeto en otro gen (AKT1), midiendo esa
actividad con resonancia magnética funcional para valorar la eficiencia (o relación
entre magnitud de la activación y el rendimiento) de la actividad frontal durante una
tarea de memoria operativa (278). Una influencia reguladora ínteractiva similar se ha
encontrado entre las variaciones en el gen de la COMT y el de un cierto tipo de

98
receptor (GLUR3) para el glutamato, que es corno sabernos el trasmisor excitador
que utilizan la mayor parte de las neuronas cerebrales (279). Un tercer ejemplo de
influencia dependiente del contexto genético sobre la acción de la COMT en la
activación cerebral procede de la variación en otro gen, el KCNH2, muy relacionado
con la apertura de ciertos canales íónícos (para el potasio) claves en la regulación de
la función neuronal, en concreto de su tasa de disparo o despolarización. Una
isoforma de ese gen específica de los primates (llamada KCNH2 3.1) está tres veces
más expresada en el cerebro que en el corazón. Los autores de este trabajo encuentran
que en el hipocampo de pacientes con esquizofrenia esa isoforma está muy
aumentada (2.5 veces respecto los sanos), y que esa sobre-expresión influye
negativamente en el rendimiento cognitivo (es decir, sus poseedores tenían menores
velocidad de proceso y cociente intelectual) (197). Además, la isoforma KCNH2 3.1
se asocia a activación ineficiente cerebral (mucha activación con peores resultados)
en pruebas de memoria. La sobre-expresión de esa isoforma en las neuronas
corticales produce un patrón inadaptativo de disparo rápido de esas neuronas, lo que
sin duda influye en una menor capacidad de adaptación ante las demandas del
entorno y las tareas. Estamos hablando de una variante de reciente aparición en la
escala filogenética (es propia de primates) y de la que por tanto podría suponerse que
tuviera un papel en la cognición humana. En cambio, su sobreexpresión
condicionaría, según esos resultados, el riesgo para las psicosis.

De especial relevancia me parece que la combinación de la variación en la de la

COMT con la variación en otros genes reguladores de la trasmisión inhibitoria parece
afectar al riesgo para esquizofrenia (280, 281). En este caso, la epístasis implica a la
variación de la COMT con la de GAD1, un gen que regula la trasmisión inhibitoria
(por GABA), cuya gran importancia en las psicosis y en la organización del
pensamiento parece clara. Los autores encontraron relación de esta variación genética
con el rendimiento cognitivo en áreas relevantes en la esquizofrenia y, en este caso
solo en controles (no reportan estos datos en pacientes), con una hiperactivación
ineficiente en sus portadores (que requerían mayor activación cerebral para alcanzar
resultados similares que los que no la portaban). Merece la pena detenerse a
considerar los resultados de este trabajo un poco más en profundidad.

Sus autores, del grupo del NIMH (el que hace unos 10 años reportó la relación
entre el alelo Val del gen de la COMT y la ineficiencia de la función prefrontal en
esquizofrenia) estudiaron 3 muestras familiares, incluyendo en cada una datos de al
menos un hijo afecto y los dos padres. En el trabajo de que estamos hablando
reportan los resultados obtenidos de dos de esas muestras, y en otra publicación los
resultados de la tercera (una muestra infantil). Partiendo de su plausibilidad biológica,
estudiaron la asociación con la esquizofrenia de 19 variantes para el gen GAD1, que
codifica la isoforma GAD67, de gran importancia según los datos post-mortero en
esquizofrenia (5, 176, 181). Además, obtuvieron una amplia batería de datos
neuropsicológicos. Por último, valoraron la influencia de la variación genética en el
gen GAD1 sobre la función cerebral en una muestra de sujetos sanos no incluida en
las anteriores, midiendo con RM funcional la activación durante un test N-back (de
memoria de trabajo) según el genotipo que se poseyera. Los resultados son

99
complicados, pero de gran interés.

En primer lugar, no apareció una asociación global entre la variación en los

polimorfismos del GAD1 y el estar afecto de esquizofrenia o no estarlo. Sin embargo,
en las dos muestras algunos polimorfismos de ese gen sí estaban representados en
exceso en las mujeres afectas de esquizofrenia, aunque no coincidían entre las dos
muestras. En la segunda muestra, además había distintos polimorfismos asociados al
riesgo para esquizofrenia en hombres y mujeres (uno estaba asociado al riesgo en
conjunto), sin que en la primera hubiera ninguno asociado al riesgo en varones.

Los autores consideraron además la asociación esquizofrenia/variación en GAD1

en las familias según el genotipo para la COMT que tuvieran (Val/Val, Val/Met o
Met/Met), encontrando que las familias de la primera muestra con Val/ Val (que es
según los datos anteriormente publicados de este grupo el genotipo más asociado a
esquizofrenia), en lugar de mostrar 3 variantes de GAD1 asociadas al riesgo
mostraban S.Los autores reportaron también una influencia del genotipo para GAD1
en el rendimiento neuropsicológico, muy compleja de modo que casi todas las 19
variantes para GAD1 influían en algún parámetro cognitivo (excepto, curiosatmente,
la única que se asociaba, en la segunda muestra, al riesgo conjunto para
esquizofrenia). Finalmente un polimorfismo con influencia cognitiva pero no con el
riesgo de esquizofrenia influía significativamente en una menor eficiencia del proceso
cortical medida con RMf en los sujetos sanos.

¿Qué puede deducirse de todo esto? Pues que no se puede afirmar que la variación
en GAD1 influya realmente en el riesgo de padecer esquizofrenia. Y seguramente que
si lo hace es a través de muchas posibles variantes cada una con un efecto muy
pequeño, pero en todo caso solo en las mujeres. Las diferencias entre las variantes de
riesgo en una y otra muestra indican que los factores genéticos no tienen por qué
coincidir entre personas con el mismo diagnóstico, al menos mientras sigamos usando
los criterios fenomenológicos actuales. En cambio, en los varones parece lógico
según esos resultados suponer que la variación en GAD1 influya significativamente
en su capacidad cognitiva.

Es posible, por ejemplo, que el riesgo global (en hombres y mujeres) para la
psicosis pueda estar más relacionado, en lo tocante a la trasmisión GABA, con otros
genes (la NRG, por ejemplo), pero que la variación en la GAD1 sea importante para
matizar la expresión fenotípica individual, probablemente a su vez dependiendo del
resto de factores genéticos del sujeto.

Las interacciones genéticas a que antes aludía (la epistasis), lógicamente no sólo
se establecerán entre dos variaciones, sino que deben ser múltiples, considerando que
la mayor parte de los genes humanos tienen expresión en el sistema nervioso central.
Se ha descrito recientemente que una interacción entre la variación de tres genes
(NRG1, erbB4 y AKT1)43 puede multiplicar por 27 el riesgo de padecer
esquizofrenia (283). Ya he mencionado antes la gran importancia de la NRG1 en el
desarrollo del sistema GABAérgico. Afortunadamente esa combinación de

100
variaciones es muy rara. Lo que además muestra este último trabajo es que la
combinación de esas tres variantes que se encuentra con más frecuencia entre los
pacientes se asocia en sujetos sanos a una menor eficacia en el procesamiento
cerebral de información en un test N-back44, es decir, a una mayor activación para
lograr el mismo rendimiento que los no poseedores de esa variante. Este es un
resultado frecuente en la investigación en esquizofrenia, la activación ineficiente de
estructuras relevantes para las tareas examinadas. En el trabajo referido llama de
nuevo la atención que los autores no examinen si en los pacientes de su muestra se
cumple la misma relación que en los controles (variación genética de riesgo-
activación ineficiente).

Este tipo de interacciones empiezan a comprenderse, y desde luego su relevancia

no parece limitarse a la esquizofrenia. En otra investigación, se ha mostrado que la
variación en el gen del transportador de la serotonina influyen en el volumen de
materia gris del área 25 de Brodmann, una región medial cerebral anterior clave en la
regulación afectiva y conductual y que es la más rica en inervación serotoninérgica
del cerebro (284). Ese transportador modifica corno ya sabernos la acción de la
serotonina en la sinapsis. A su vez, la serotonina aumenta la liberación del llamado
factor neurotrófico de crecimiento cerebral (BDNF en su acrónimo habitual) que a su
vez modifica la inervación serotoninérgica (285). Pues bien, se ha descrito que en
sujetos normales hay una interacción significativa entre la variación en los genes para
el transportador de serotonina y del BDNF que modifica la acción del primero a la
hora de regular el volumen cerebral del área 25 de Brodmann (286).

Todo esto puede ser un atisbo de los mecanismos de la complejidad del sustrato de
la función y la patología mentales. La interacción de las distintas variaciones en los
genes que codifican para los componentes de la función cerebral (o de otras muy
relacionadas, como la del cerebelo), aporta virtualmente infinitas potencialidades
relevantes, a su vez moduladas en su expresión por las de otros sujetos individuales y
por las condiciones colectivas (culturales, normativas o ecológicas).

2.3.5. GENES RAROS

No todos los autores piensan que el modelo de múltiples factores genéticos de

pequeño peso y no presentes en todos los pacientes sea el mejor para explicar la
contribución genética a la psicosis (287). Por ejemplo, se ha pro puesto que la
esquizofrenia se explicaría mejor como una entidad genéticamente muy heterogénea,
causada por múltiples alelos individualmente muy raros (288). Estos alelos no han
sido hallados, por lo que los datos actualmente parecen apuntar a una concurrencia de
distintos factores de bajo peso en un determinado sujeto.

Sin embargo, al menos en algunos casos, sí parece haber cierta contribución al

riesgo de variantes genéticas infrecuentes. Además del riesgo explicado por los
polimorfismos genéticos y su contexto, otras formas de variación genética a las que
se denomina copy number variants (variaciones en el número de copias) pueden
contribuir a la esquizofrenia. Se trata de múltiples pequeñas variaciones genéticas, en

101
la forma de microdeleciones y microduplicaciones (desaparición, duplicación o
multiplicación de pequeñas partes de la secuencia de un cromosoma, es decir,
porciones de un cromosoma que aparecen repetidas un mayor o menor número de
veces de lo normal) no tan frecuentes como los polimorfismos. Este hallazgo se ha
replicado inicialmente por al menos dos grupos (289, 290). Concretamente, en las
regiones cromosómicas 1g21.1, 22811.2 y 15g13.3. Ambos grupos estudiaron
grandes poblaciones (1433 y 3381 pacientes, respectivamente). Sus datos parecen
sólidos, pero sin embargo, la proporción de pacientes portadores de esas variantes es
muy baja en ambos casos (menor del 1 por 100), aunque la significación de los
resultados deriva de su práctica ausencia entre los normales en esas muestras. Las
variaciones en el número de copias más importantes para la psicosis parecen estar en
regiones implicadas sobre todo el neurodesarrollo y la transmisión por el sistema del
glutamato (291). De este estudio es interesante que, aunque esas variaciones eran más
frecuentes entre los pacientes (un 15 por 100 las tenían), también aparecían en un 5
por 100 de los controles45, a diferencia de los resultados antes expuestos. En los
últimos años han ido apareciendo resultados que replican, incluso en las mismas
regiones cromosómicas, tales tipos de alteraciones genéticas en los pacientes con
esquizofrenia, pero parece pronto para aceptarlas como un hecho claramente
relacionado con la causa de este trastorno.

En el primer trabajo cuyo objetivo ha sido evaluar esas variaciones en el número

de copias en el trastorno bipolar, su frecuencia no parece mayor que en los sujetos
sanos (292), lo que, en el conjunto de lo dicho hasta ahora, podría apoyar una mayor
severidad de las alteraciones genéticas (variables) en la esquizofrenia, aunque sin
representar un salto cualitativo con las del trastorno bipolar (al menos en el conjunto
de la esquizofrenia, donde la mayor parte de los pacientes no las tiene)46.

2.3.6. INCIDENCIA A TODA PRUEBA

La patología mental en general, y sus formas más graves en particular, conlleva

unas capacidades disminuidas, y por tanto una menor capacidad adaptativa en un
amplio rango de situaciones. Esto implica una menor tasa de emparejamiento y
reproductiva (lo que es una realidad), que debería condicionar dada su proporción
causal genética una rápida disminución de los casos de enfermedad mental (lo que en
cambio no sucede). Aunque no tenemos datos epidemiológicos fiables para estimar
con certeza lo que sucedía en el pasado, hay razones para pensar que ciertos
problemas psíquicos más bien incrementan su frecuencia. Las tasas de suicidio, por
ejemplo, ampliamente asociadas a la enfermedad mental grave, han aumentado en las
últimas décadas. En Inglaterra y Gales, por ejemplo, de acuerdo a los datos del
Centerfor Suicide Research, las tasas han crecido entre 1985 y 1995 un 62 por 100
entre los varones y un 42 por 100 en las mujeres (http://cebmh.warne.ox.ac.uk/csr/
statistics.html), siendo ese incremento mayor entre los más jóvenes. En España,
según los datos del Instituto de Estadística (http://www.ine.es), en 1989 la suma de
los suicidios más las tentativas (mucho más frecuentes que los suicidios consumados)
fue de 2171 en 1989, mientras en 2005 el total de suicidios consumados fue 1909, de
donde podemos deducir que la suma de suicidios más tentativas alcanzaría una cifra

102
muy superior en 2005, no disponible en los datos publicados. Las tasas por 100.000
habitantes pasaron de 5.56 en 1989 a 6.60 en 1998, incluyendo suicidios y tentativas,
con un aumento constante anual. Los datos epidemiológicos apoyan en otros países
occidentales un aumento de la tasa de suicidio en las generaciones nacidas tras la
Segunda Guerra Mundial (294). Esto es una evidencia indirecta que apoya la falta de
disminución de la incidencia de la patología mental grave.

La persistencia de la psicosis es paradójica desde un punto de vista evolutivo, pues

estos pacientes tienen un número muy inferior de hijos que el resto de la población
(295). Sus tasas de fertilidad oscilan entre el 20 y el 80 por 100 respecto la población
general según los distintos estudios, aunque algunos datos son contradictorios. Como
los problemas que cursan con psicosis tienen un sustrato genético muy evidente, esa
menor tasa reproductiva debería hacer disminuir su frecuencia a lo largo del tiempo, y
esto no parece suceder. Podrían hacer falta más generaciones para observar un efecto
evolutivo de este tipo, aunque menos si la diferencia en la tasa reproductiva fuera
muy grande, como parece ser el caso. Aun así, en este terreno no se pueden extrapolar
fácilmente las ideas darwinistas (es decir, menor supervivencia y menor éxito
reproductivo de quien posee un rasgo desadaptativo determinado, menor trasmisión
de los genes que se asocian a ese rasgo) ya que, al menos en los últimos siglos, los
seres humanos solemos cuidar a los menos capaces y aumentamos su esperanza de
vida, pudiendo indirectamente aumentar su tasa de reproducción.

2.3.6.1. El genocidio

La paradoja que plantea la persistencia de las enfermedades mentales con su

notable causalidad genética queda extremadamente bien evidenciada en uno de los
eventos más tristes e inquietantes del siglo xx. En la Alemania nacionalsocialista se
buscó denodadamente exterminar sistemáticamente a todos los enfermos mentales
graves, y en particular a los que padecían esquizofrenia. Este es un asunto menos
conocido de lo que se debiera entre los profesionales y tiene muy amplias
implicaciones (ver http://en.wikipedia.org/wiki/Aktion- T4 y
http://en.wikipedia.org/wiki/Nazi_eugenics). Para ilustrar esta paradoja me voy a
basar además en el trabajo recientemente publicado por E.Fuller Torrey y Robert
H.Yolken en la revista Schizophrenia Bulletin (296).

En Álemania, aunque también en otros lugares como Estados Unidos`'', en la

década de 1930 dominaba la idea que la esquizofrenia era una enfermedad con una
genética mendeliana (es decir, con una trasmisión simple de padres a hijos, más o
menos monofactorial). Esta idea, defendida por Ernst Rüdin y Frans Kallmann, un
psiquiatra berlinés, condujo inicialmente a proponer la esterilización de los sujetos
que sufrieran esta y otras enfermedades similares. Este asunto coincidía además con
un gran incremento en la ocupación de los sanatorios mentales. De los 47.228
pacientes en estas instituciones en 1913 se pasó a más de 300.000 en 1929, pese a la
muerte de 140.234 pacientes durante la Gran Guerra, sobre todo por inanición. Por su
parte, en 1920 Alfred Hoche, otro destacado psiquiatra con relevantes aportaciones a
la psicopatología, y el abogado Karl Binding, promovieron explícitamente el

103
exterminio de esos pacientes con la publicación del libro titulado Autorización para la
Destrucción de la Vida que no Merece Vivirse (la traducción es mía), donde
encontramos un párrafo como éste:

Pensemos en un campo de batalla... con miles de jóvenes muertos...

comparémoslo con nuestros hospitales mentales, con sus cuidados para los
internos residentes. Uno queda profundamente afectado por el contraste
estridente entre el sacrificio de la mejor flor de la humanidad en su mayor
expresión en un lado, y por el meticuloso cuidado mostrado para existencias
que no sólo son absolutamente carentes de valor siendo que además son de
valor negativo, en el otro lado. Es imposible dudar que existen personas para
las que la muerte sería una liberación y cuya muerte simultáneamente liberaría
a la sociedad y el estado de una carga que no sirve a ningún propósito
concebible (en (297).

En 1932 se publicó otro artículo titulado «La Erradicación de los Menos Valiosos
para la Sociedad», con igual finalidad, por el psiquiatra Berthold Khin.

Cuando se inició la Segunda Guerra Mundial, ya se habían expedido las órdenes

para el exterminio de los pacientes mentales en Alemania (y acto seguido en Polonia).
En octubre de 1939 los directores de los hospitales recibieron una carta pidiéndoles el
diagnóstico de sus pacientes y una estimación de su capacidad para el trabajo. Un
comité seleccionó para la muerte a 70.000 pacientes en el contexto del programa
denominado Aktion T4 41 Este programa se llevó a cabo hasta el final, inaugurando
el uso de las cámaras de gas que luego se emplearían masivamente contra los judíos y
otros grupos, y se acompañó de la esterilización forzosa de unos 130.000 pacientes
con esquizofrenia.

Con esas medidas, los nacionalsocialistas pretendían erradicar la esquizofrenia y

otras «debilidades mentales» de su supuestamente futuro brillante imperio. Por la
heredabilidad del trastorno uno podría esperar que con esas medidas hubiera
descendido enormemente la incidencia de esta enfermedad en las generaciones
siguientes. Sin embargo, y aquí es donde aparece la paradoja, como demuestran
Torrey y Yolken (296), los estudios epidemiológicos realizados en Alemania después
de la guerra no confirmaron esta presunción. Los más tempranos, realizados en 1971
(26 años tras el fin del exterminio de pacientes, tiempo suficiente para la aparición de
la esquizofrenia en las nuevas generaciones, dada la edad de inicio típica de esa
enfermedad), mostraban unas tasas de prevalencia entre 1.5 y 3.9 por mil, algo
menores que las de otros países. Los estudios de nueva incidencia realizados en 1965
en Mannheim mostraron en cambio una tasa de 53.6 nuevos casos de esquizofrenia
por 100.000 habitantes, lo que es muy superior a la de otros lugares (por ejemplo,
23.8 por 100.000 en USA en esa época). Aunque hubo bastante emigración hacia
Alemania en esa década, y la emigración es un factor de riesgo para la esquizofrenia
para los autores de ese trabajo los datos permiten no atribuir esa mayor incidencia a la
población inmigrante.

104
 En todo caso, lo que parece claro es que el asesinato y la esterilización de la
mayoría de las personas que padecían trastornos psiquiátricos graves en un país como
Alemania no disminuyeron significativamente las tasas de esquizofrenia en las
generaciones siguientes. Los datos procedentes del infame intento nacionalsocialista
de exterminar a los pacientes con esquizofrenia añaden otro argumento a la paradoja
de la persistencia de estas enfermedades. De algún modo, éstas han de tener una gran
relación con el cerebro normal para que puedan reaparecer tan rápidamente tras un
exterminio sistemático de quienes las padecen.

2.3.6.2. Explicaciones

Se han propuesto varias explicaciones para justificar esa persistencia histórica de

las psicosis, que repasarnos a continuación. Desde luego, ninguna ha demostrado ser
la mejor y no pueden descartarse otras.

En primer lugar, se ha propuesto que los genes asociados a esa patología severa
podrían transmitirse a través de los familiares sanos. Pero a largo plazo esto parece
poco plausible como única explicación, ya que las tasas reproductivas de los
hermanos de pacientes son también algo inferiores a las de la población general
(298). En el caso de otros procesos, como el bipolar o el trastorno obsesivo, las tasas
reproductivas son asimismo significativamente menores que en la población general.
No obstante, la trasmisión de genes a través de los familiares no es incompatible con
otras posibilidades para explicar la permanencia de las psicosis. Tener un hermano
con esquizofrenia eleva el riesgo de padecerla, y lo hace también aunque en menor
grado tener un familiar de segundo grado con esa enfermedad. Por otro lado, como he
mencionado al hablar de los mecanismos de trasmisión genética de problemas
complejos, ciertos genes silentes de riesgo sí pueden ser portados por los familiares y
por la población general.

Otra teoría para la persistencia de los trastornos mentales graves postula que los
genes asociados a éstos tengan funciones adaptativas en la población general. Bajo
ciertas circunstancias (corno vivir en una ciudad, una gripe materna en el segundo
trimestre del embarazo o cierto grado de sufrimiento perinatal, factores ambientales
de cierto peso en el riesgo para la psicosis) esos genes podrían contribuir a
desencadenar un proceso psicótico. Sin embargo, en ausencia de esas circunstancias,
esas variantes genéticas podrían conferir ventajas. Pero estas supuestas ventajas no
son obvias ni han sido identificadas hasta la fecha. Aun así, podrían relacionarse con
la pleiotropia, o codificación de más de un rasgo por un solo locus genético. Una
variedad genética que confiriese ventaja para un rasgo pudiera a la vez conferir
elevación de riesgo para una patología mental. Es por ejemplo la situación del gen
que aumenta el riesgo para la anemia falciforme, que a su vez protege de la malaria y
por eso puede trasmitirse con más frecuencia en los entornos donde la malaria
aumenta el riesgo de mortalidad. Pero esto no deja de ser teórico en el caso de la
patología mental, al no haberse identificado ventajas en otros ámbitos para las
personas con patología mentales, especialmente las graves. Ni siquiera las ventajas
asumidas por la cultura popular, como el incremento de la creatividad asociado a la

105
enfermedad mental, se han visto confirmadas en revisiones sobre este tema (299),
pese a excepciones como el Nobel John Nash49. Este caso más bien ilustra lo
variable que puede ser la evolución de los pacientes, por su diferente dotación pre-
mórbida, las diferencias cerebrales que condicionan su evolución y respuesta al
tratamiento y el distinto grado de apoyo social y familiar que disfrutan. Sin embargo,
esta explicación para la persistencia de la patología mental grave podría tener parte de
verdad si se confirmasen algunos resultados recientes que proponen una selección
positiva de algunas de las variantes genéticas que pueden estar implicadas en el
riesgo para la esquizofrenia (300). La propuesta de los autores de este trabajo es que
esas variantes pudieran haber tenido una utilidad evolutiva general para la especie,
algo en cierto modo similar a las ideas de Timothy Crow relativas a que esta
enfermedad es un producto colateral a la adquisición del habla por el ser humano.

No obstante, la relevancia adaptativa de enfermedades corno las psicosis o

cualquiera de sus componentes es dudosa en cualquier tipo de entorno. Además, tal
hipotética potencialidad adaptativa de la patología mental no sería compatible con las
evidencias que apoyan que los trastornos de ese tipo se asocian significativamente
con factores que constituyen desventajas desde el punto de vista de la adaptación.
Entre ellos, una mayor edad paternal (301), los traumas cerebrales (302) o la
endogamia (303). Por otro lado, la muy frecuente comorbilidad entre distintos
procesos y el escaso riesgo que explica cada uno de los alelos asociados estos
procesos hasta ahora tampoco parecen coherentes con una ventaja conferida por los
factores genéticos asociados a la patología mental en otros entornos.

Una posibilidad más atractiva para explicar la persistencia de la patología mental

es argumentada por Matthew C.Keller y Geoffrey Miller (230), para quienes esta
patología traduciría la inevitable carga mutacional derivada de la complejidad del
sustrato genético del aparato mental humano. En sus palabras «Cualquiera que esté
vivo, de acuerdo con este modelo, tendría anomalías cerebrales mínimas que le harían
ser un poco intelectualmente retrasado, algo emocionalmente inestable o un poco
esquizofrénico...». Examinemos un poco más esta idea.

Se acepta que al menos el 55 por 100 del ADN codificante se expresa en el

cerebro humano (304), que de este modo tiene más posibilidad de mostrar los
pequeños errores mutacionales que inevitablemente se producen en cada generación.
Aunque las tasas de mutación son muy bajas, gracias a los mecanismos fiables de
copia genética entre generaciones, los cambios que se produ cen en el ADN
contribuyen al mantenimiento de la variación, que en teoría debería ir siendo
eliminada por la evolución. Se admite que hay una tasa de mutación (cambio en el
genoma por defectos en su copia) de 1 por 100.000 a 1 por 10 millones por locus por
gameto en cada generación (305). La duplicación del ADN inherente a la
reproducción no es por tanto perfecta, resultando en ciertos errores que habitualmente
no tienen importancia, o la tienen escasa para su resultado final. Se piensa de hecho
que cada individuo humano porta entre 500 y 2.000 mutaciones puntuales en su ADN
relevante para las funciones cerebrales (306, 307). Si además tenemos en cuenta las
mutaciones que se han de producir proporcionalmente en las regiones del ADN no

106
reguladoras, con repercusiones más sutiles pero posiblemente relevantes, el potencial
para la variación genética cerebral en cada sujeto resulta ser enorme, y puede
contribuir a la permanencia temporal de patologías con base genética pero con
desventajas adaptativas obvias. La enorme parte de nuestro genoma relacionada con
las funciones cerebrales puede hacer a éstas especialmente sensibles a las variaciones
debidas al azar. Esto también contribuiría a esa variabilidad tan grande que se
comprueba entre pacientes, debida a que no tendrían las mismas mutaciones, y a
justificar la gran variedad de factores genéticos posiblemente implicados en distintos
síndromes mentales. Es decir, aunque parece a priori difícil de aceptar que muchos
cambios genéticos diferentes contribuyan a un síndrome concreto, lo cierto es que,
como hemos visto ya, en cada uno de los síndromes en que hoy clasificamos la
patología mental la uniformidad es más teórica que real, tanto en términos clínicos
como biológicos. Esto hace más verosímil que muchos cambios genéticos diferentes
en proporción variable en distintos sujetos puedan contribuir al origen de los
problemas mentales y sus estados límite

Una revisión sobre estudios de ligamiento ha mostrado que una gran cantidad de
regiones cromosómicas puede contener genes de susceptibilidad para la esquizofrenia
(308). Se señalan cerca de 4.000 genes, es decir, una alta proporción del total del
genoma humano. Ese tipo de estudios se hace en familias con miembros afectados
por una determinada enfermedad, para tratar de conocer qué regiones cromosómicas
son distintas entre afectados y no afectados.

Como otra posible explicación parcial a la permanencia de rasgos disfuncionales

como los psicóticos, las tasas bajas de mutación a que aludía antes pueden mantener
la variación en la población porque una parte importante de esa variación está
protegida de la selección (305). El paso de las generaciones debería ir haciendo, si
nos atenemos a las ideas evolutivas darwinianas, que los individuos de cada especie
fueran más y más iguales, al irse seleccionando los rasgos más favorables. Esto iría
en contra del mantenimiento de problemas como los mentales (y otros) que suponen
desventajas marcadas para quien los padece. Una de las posibilidades para explicar el
mantenimiento de estos rasgos desventajosos en la población es que para los
caracteres en cuya regulación se implican muchos locus genéticos, unas tasas bajas de
mutación pueden mantener la variación en esa población. Esto se debe a que cuando
un número elevado de genes afectan un rasgo determinado, sólo una pequeña
cantidad de la variabilildad genética en la población se expresa fenotípicamente (de
modo aparente). Como la selección se ejerce sobre esa expresión fenotípica, la
variación genética queda «oculta» para la selección (305). Por ejemplo, consideremos
que muchos genes con sus respectivas variantes contribuyen a un rasgo mental (por
ejemplo, el grado de optimismo) en el que lo más favorable es una expresión
intermedia (ni estar permanentemente eufórico ni ser demasiado pesimista). En ese
caso, la combinación de muchas variante genéticas de los locus que contribuyen al
rasgo puede dar lugar a su expresión intermedia más favorable. Esto hace que la
selección no se ejerza sobre la variación genética subyacente, ya que todas las
variantes son susceptibles de contribuir a la expresión fenotípica favorable. Sin
embargo, puede ocurrir ocasionalmente que por azar aparezca la combinación

107
desfavorable de las variantes genéticas que de lugar a un optimismo excesivo o
demasiado escaso, en cuyo caso habría más probabilidad de expresión fenotípica
como enfermedad mental.

Finalmente, no hay que olvidar que pueden darse cambios especialmente rápidos
en rasgos controlados por distintos locus genéticos y el entorno. Esto se ha observado
en particular en relación a la altura de los sujetos, demostrándose que la de los hijos
de los inmigrantes japoneses a Hawai en la primera mitad del siglo xx era 4 cm de
media superior a la de sus padres y a la de los hijos de los que quedaron en Japón
(309). Como en el caso de la función mental es especialmente intensa y evidente esa
interacción entre múltiples locus genéticos y las características del entorno, parece
probable que puedan producirse cambios similares al de la altura (quizá no todos
positivos) por un mecanismo parecido.

De este modo hay que suponer que la mayor o menor carga en múltiples factores
genéticos, producto de la complejidad del sustrato de las funciones cerebrales y de los
inevitables errores de traducción, sería determinante para el riesgo de padecer
trastornos mentales. Estos trastornos no tendrían así una causa unívoca ni
cualitativamente distinta de los rasgos generales de la población, lo que parece
compatible con las estimaciones de que hasta un 50 por 100 de la población padecerá
a lo largo de su vida algún trastorno mental (310). A esto se añaden los riesgos
cambiantes en el entorno, pues los pequeños errores mutacionales o/y otro tipo de
variantes genéticas implicadas en la patología mental pueden adquirir más o menos
relevancia dependiendo del entorno en que aparezcan. Así, factores de riesgo
ambientales para los trastornos mentales graves como la residencia en una ciudad
grande (311), o el consumo de cannabis en la adolescencia (312), pueden haberse
incrementado en épocas recientes. A la vez se han reducido otros como el sufrimiento
perinatal, lo que compensaría el aumento de riesgo debido a los anteriores. La
frecuencia temporal de estos problemas resultaría de la interacción entre factores de
riesgo genético estables, debidos al azar, y factores ambientales variables, algunos en
aumento y otros en disminución.

2.4. EL AMBIENTE

Al igual que la de la genética, la contribución del entorno a la psicosis tampoco

implica factores cualitativamente distintos de lo que apreciamos en la normalidad. La
contribución ambiental condiciona la función cerebral, por lo que vamos sabiendo,
modifica la potencialidad genética, aunque no necesariamente mediante factores
puramente biológicos. La dicotomía biología/entorno, que ha tomado muchas veces
tintes espiritualistas entre los defensores de la «psicogénesis» de los problemas
mentales, debe superarse para abordarse de modo científico la evidente interacción
mutua de ambos tipos de factores. La severidad de los factores patógenos del entorno
tiene infinitas gradaciones posibles, y cuanto mayor sea esa severidad, mayor será el
riesgo, esto parece claro, pero su efecto final depende de su equilibrio con el grado de
vulnerabilidad del sujeto. Por ejemplo, tanto las dificultades auditivas (factor propio
del sujeto) como el maltrato en la época infantil (factor del entorno) contribuyen en la

108
población general a una deficiente capacidad de formar una adecuada teoría de la
mente, uno de los problemas que pueden conferir vulnerabilidad a la psicosis.
Comenzaré examinando este aspecto.

2.4.1. LA TEORtA DE LA MENTE

Las personas somos bastante buenos intérpretes en general de las intenciones de

los demás, y lo hacemos de un modo muy rápido50. No necesitamos largas
deliberaciones internas para decidir si alguien con quien nos cruzamos por la calle se
acerca con intención de saludarnos o simplemente lo hace de modo casual en el flujo
de los peatones. O para resolver si alguien nos mira porque nuestro atuendo le llama
la atención, o porque está pensando en jugarnos una mala pasada. Sin embargo, los
pacientes psicóticos hacen bastante peor en este tipo de juicios al menos durante las
fases agudas de su enfermedad (hay pruebas de que también fuera de ellas). Sus
dificultades en estas interpretaciones pueden contribuir mucho a algunos de sus más
llamativos síntomas.

M. O. es una chica de 29 años. Ha sufrido varios episodios de euforia y depresión,

y está recibiendo litio corno tratamiento (su diagnóstico, claro, es el de trastorno
bipolar). Además, de forma cada vez más frecuente, tiene alucinaciones auditivas en
forma de insultos y, en algunos momentos, está conven cida de que su pensamiento
puede ser escuchado por otros. Lo oye literalmente resonar en su cabeza. El
tratamiento no le ha ido mal del todo, y ha sido capaz de encontrar un trabajo, aunque
en una ciudad algo alejada de la suya (puede volver a casa los fines de semana). Su
desempeño laboral sin embargo está muy dificultado por los problemas que tiene para
entender con facilidad las intenciones de los demás en ese entorno. Como
consecuencia sus reacciones son difíciles de entender por sus compañeros y el
aislamiento que sigue no hace sino empeorar las cosas. Cada vez les ve más, aun en
ausencia de una psicosis franca, como un grupo de enemigos muy interesados cada
día de su vida en hacerle daño.

Buena parte del contenido de las creencias y los delirios tiene que ver con la
interpretación de las intenciones de los otros, lo que a su vez se relaciona con lo que
ha venido en denominarse «teoría de la mente» («intentional stance, para Dennett).
«Esta es la capacidad del individuo de identificar el punto de vista del otro mediante
las pistas verbales y ambientales disponibles, de modo que pueda comprender sus
intenciones o pensamientos y anticiparse a ellos». Un cierto grado de alteración de las
funciones subyacentes a su formación puede relacionarse con el origen de procesos
como las psicosis, lo que es apoyado por evidencias experimentales y clínicas. La
paciente anterior tiene grandes dificultades en interpretar correctamente las
intenciones de los demás, condicionando que su conducta resulte incomprensible para
los demás, lo que a su vez hace que éstos le traten de un modo que confirma sus
temores iniciales. Una auténtica profecía autocumplidora.

Una «teoría de la mente» lo más ajustada en lo posible a la realidad es clave en el

ejercicio adaptativo de nuestra capacidad simbólica en un entorno social. En

109
condiciones normales cada individuo forma una «teoría de la mente del otro»,
mediante la cual identifica al otro como poseedor, también él, de una mente propia y
diferente, y puede comprender hasta cierto punto sus contenidos. Se adquiere así un
cierto grado de certeza (probabilística) sobre lo que pensarán los demás, que
evidentemente puede ser más o menos atinado. Del mismo modo, la teoría de la
mente es muy importante en la comprensión empática del otro, lo que es sin duda un
ingrediente clave en la interacción humana. Parafraseando a Thomas Nagel «...para
entender que hay otras personas en el mundo, se debe ser capaz de concebir
experiencias que no le suceden a uno... para ello es necesario tener una concepción
general de los sujetos de experiencias y ubicarse a uno mismo como caso particular
de aquella» (313).

Sin teoría de la mente no habría relación entre sujetos como tales. La

comunicación implica que el sujeto tiene su propia conciencia de su conocimiento de
los objetos, y que presupone la existencia de otros sujetos conscientes, que pueden
percibir los mismos objetos de un modo similar o diferente. La teoría de la mente es
pues imprescindible para un desarrollo adecuado del lenguaje y otros procesos
simbólicos. Sin ella no sería posible aprender por primera vez el significado de las
palabras que denotan sentimientos u otros estados subjetivos.

Esta función va desarrollándose en el niño en los primeros años, y lo adecuado de

su desarrollo tiene mucho que ver con el tipo de entorno en que se da y las
condiciones generales (incluidas las de salud) en que se encuentra el niño. Por
ejemplo, el maltrato y la deprivacíón ambiental (314) o la sordera (315) durante la
infancia dificultan un desarrollo adecuado de la capacidad de «mentalizar» (es decir,
de inferir adecuadamente los contenidos mentales de los demás). Una forma de
evaluar la presencia de esta capacidad (de la «teoría de la mente») consiste en mostrar
al niño una muñeca que está presente mientras se esconde un dulce en una de dos
cajas. Después se saca a la muñeca y se esconde el dulce en la otra caja. A
continuación se le pregunta al niño, que ha visto el cambio de situación del dulce
dónde lo buscaría la muñeca si volviera a entrar. Si dice que en la primera caja, habrá
acertado. Los niños de tres años fallan con frecuencia, pero los de cinco aciertan.

Como era de esperar, en otros antropoides también se advierten indicios de la

teoría de la mente, quizá en relación con un nuestro tronco evolutivo común. La
experimentación cognitiva en simios en las últimas décadas apoya que los
chimpancés pueden tener cierto grado de conocimiento de los estados mentales de
otros individuos (316), pero desde luego su eficacia y extensión no pueden
compararse con las humanas.

La comprobación de la presencia y calidad de la teoría de la mente es

evidentemente más complicada en simios diferentes a los humanos. Para lograrlo, se
hacen cosas como las siguientes. A varios chimpancés se les deja ver que un humano
pone comida en uno de cuatro recipientes, pero una cortina les impide ver en cual la
pone. Un segundo humano queda fuera y por tanto tampoco sabe en qué recipiente
está la comida. Cuando este segundo humano entra en la sala, se observa si los

110
chimpancés eligen a éste o al primero para que les «informe» sobre la localización de
la comida. Tres de los cuatro chimpancés acertaron (eligieron al primero) aunque solo
después de entre 100 y 150 intentos (317).

Las observaciones de primates en cautividad muestran que los chúnpancés y los

bonobos destacan en cuanto al ejercicio de la «teoría de la mente». En su libro El
Mono que Llevamos Dentro, Frans de Waal describe muchas situaciones que apoyan
que algunos de esos individuos indudablemente conocían qué querían otros entre sus
congéneres, e incluso algunos de los cuidadores humanos. Eran capaces de
«interiorizar» el pensamiento de «los otros» de alguna maneras'

Esta capacidad mental de interiorizar y predecir contenidos de otros e intenciones

está en presumible relación con la alta conectividad cerebral del ser humano, que
permite procesar simultáneamente un elevado número de relaciones. No en vano un
adecuado funcionamiento de las regiones frontales, las más desarrolladas
comparativamente en el ser humano, es condición necesaria para la teoría de la mente
(318). La diferencia cuantitativa da así lugar a algo cualitativamente diferente. En el
mismo sentido, Robert Mitchell, psicólogo de la Eastern Kentucky University,
propone que el concepto de uno mismo en cada ser vivo podría tener tres niveles (13).
Dos de ellos estarían presentes en otros animales: el implícito, o punto de vista que
experimenta, actúa y, en los mamíferos, siente emocionalmente; y el configurado a
partir de «emparejamiento visual» entre lo observado y lo percibido de uno mismo
por otros medios. El tercer tipo de autoconcepto estaría para Mitchell basado en
símbolos (lenguaje y artefactos), proporcionando soporte para las normas sociales, las
creencias compartidas y «la evaluación por otros y por uno mismo». Este tercer tipo
de autoconcepto es más propio del ser humano que de ninguna otra especie, y puede
corresponder con nuestra especial teoría de la mente.

Entre los posibles sustratos cerebrales de la capacidad de mentalizar se encuentran

las neuronas en espejo, de las que hablé en la primera parte de libro. Estas neuronas
algunas de las propiedades más curiosas entre las encontradas en las décadas
recientes: permiten «reproducir» en nuestro medio interno lo que vemos que hacen,
sienten o (creemos) pretenden los demás. Consideremos su posible aportación a la
teoría de la mente.

Sabernos que las neuronas en espejo se activan cuando el sujeto realiza o ve

realizar una acción determinada. Es decir, tanto cuando hace o ve hacer a otros una
determinada acción y no otras. Disparan especialmente si el sujeto o animal está
observando a otro de su misma especie. Verosímilmente pues tienen un cierto rol en
apreciar qué hacen otros, sobre todo si considerarnos que pueden ser muy selectivas,
hasta el punto de que una neurona puede disparar ante un movimiento de una mano
ajena con una intención determinada, pero no al mismo movimiento cuando es
previsible que su fin sea diferente (319). Pueden servir por tanto para codificar el
pensamiento de otros, o lo que inferirnos de ese pensamiento. Datos recientes indican
que ciertos pájaros (melospiza georgiana) poseen también neuronas en espejo que se
activan cuando cantan una cierta secuencia de notas o cuando las escuchan.

111
 Como este sistema neuronal responde a lo que hacen otros, parece lógico
implicarlas en las conductas de imitación, cuya complejidad también es muy alta en
el ser humano, mucho más que en otros primates. La imitación es una re-acción (me
refiero a rehacer, no a reaccionar) de lo que vemos en otros. Los psicólogos Tanya
Chartrand y John Bargh valoraron la hipótesis de que la mayor facilidad para imitar a
otros se asociaría a una mayor capacidad empática, que puede entenderse como una
mejor capacidad para entender los estados emocionales ajenos. Encontraron que la
mayor respuesta imitativa de indicadores emocionales, como el enrojecimiento facial
o los movimientos nerviosos de los pies se asociaba con un cuestionario adecuado a
una mayor reacción empática. En el lado contrario, las personas con un síndrome
congénito llamado de Moebius tienen incapacidad para mover la musculatura facial, y
tienen grandes dificultades para identificar los estados emocionales ajenos (320). Hay
datos recientes que muestran que un efecto deletéreo similar puede producirse en las
personas que usan toxina botulínica para disminuir sus arrugas faciales.

Aun reconociendo la importancia de la imitación en la adquisición de la empatía,

y quizá en otras funciones mentales, tampoco deja de ser evidente que no imitamos
de modo indiscriminado lo que vemos hacer a otros. Salvo en ciertos enfermos
neurológicos, como los descritos por Lhermitte, que sí se caracterizaban por esa
imitación compulsiva. Debe haber por tanto en nuestro cerebro un modo de refrenar
la función imitativa, que podría relacionarse con lo que lacoboni ha venido en llamar
«super-espejos», no por sus propiedades extraordinarias sino por su posición de
control (201). Se propone que la región orbitaria frontal y el área presuplementaria,
también frontal, contengan tales «super-espejos», lo que es coherente con la aceptada
visión del área frontal como región organizadora a través de la inhibición de la
función conjunta cerebral orientada a las tareas. No obstante, ya mencioné que más
que sístemas aislados de neuronas en espejo, el cerebro puede poseer propiedades
difusas en espejo, y probablemente la inhibición de la tendencia a imitar pueda ser
igualmente una propiedad difusa, relacionada con el procesamiento global en paralelo
de la información contextual por el cerebro.

El sistema de neuronas en espejo va cobrando cada vez más importancia en la

investigación, y promete ser una vía clave para explicar en particular algunas de las
relevantes interacciones entre medio y sujeto que tan importantes son en la patología
mental52. Las conductas de imitación, ubicuas tanto en lo inmediato (una persona
que observa a otra realizar un gesto tiende a realizarlo, tanto más cuanto mayor es la
cercanía afectiva) como quizá en lo mediato (contribuyendo mimetismo de grupo),
pueden verse contribuidas por este sistema neural. Algunos de los investigadores en
este campo de las neuronas en espejo, como Giacomo Rizzolatti y Corrado Sinaglia
proponen un papel de este sistema también en la adquisición del lenguaje humano (en
su libro Mirrors in the Brain), Otros, como el sociólogo David Franks, proponen que
las neuronas en espejo son claves para el establecimiento y mantenimiento de los
vínculos sociales (en su libro Neurosociology).

Parece coherente pensar que un sistema neuronal cuya actividad depende en buena
parte de la observación de los actos ajenos y la de la interpretación que se hace de los

112
mismos tenga una estrecha relación con la elaboración de las teorías sobre los
contenidos mentales de los que nos rodean. De algún modo, lo que hacen las
neuronas en espejo es reproducir en el sujeto los actos que observa y es bastante
verosímil en función de las evidencias experimentales disponibles pen sar que la
«reproducción» interna de los actos observados pueda tener que ver con la predicción
inmediata de las intenciones del actor. Es decir, la «interiorizacíón» del acto
observado facilita la predicción de sus intenciones.

Una alteración cuantitativa en los mecanismos de la teoría de la mente puede

intervenir en patologías mentales graves, como parece suceder en el autismo (321).
Tales mecanismos no se alteran necesariamente siguiendo un patrón de «todo o
nada», sino que pueden seguir funcionando pese a mostrar desviaciones Así, es
posible que una disfunción primaria o secundaria a nivel frontal, o de otras regiones o
sistemas implicados en la comprensión de los contenidos mentales ajenos (como las
neuronas en espejo), pueda alterar cuantitativamente los mecanismos de la «teoría de
la mente». Hay de hecho evidencias empíricas de que en los pacientes con
esquizofrenia, como grupo, se da una capacidad menor, aunque no la incapacidad, de
elaborar correctas teorías de la mente, acompañada de una función diferente de los
sustratos cerebrales de éstas, es decir, una menor activación de las áreas implicadas
en tareas relacionadas con esa función entre los sujetos sanos (322, 323).

Los pacientes con psicosis parecen aún menos capaces de identificar

adecuadamente el punto de vista de otros, lo que facilitaría en ellos interpretaciones
ajenas a la realidad como lo es la convicción equivocada, pero inefablemente cierta
para el enfermo psicótico, de que otros le quieren dañar. Varios equipos de
investigación describen, a partir de experimentos neuropsicológicos, ciertas
alteraciones en la teoría de la mente como parte del sustrato de procesos como la
esquizofrenia (323-325), que en ningún caso se trata de una incapacidad absoluta para
identificar qué piensa el otro. Esa alteración en la teoría de la mente hace ser a los
pacientes menos capaces de distinguir los espacios mentales externo e interno, y esto
facilitaría que atribuyan equivocadamente a la realidad el origen de sus propios
temores, y que confundan éstos con aquella. Los pacientes pueden así estar
completamente convencidos de la realidad de lo que simplemente temen, como ser
perjudicados por otros, incluso muy cercanos a ellos. El enfermo psicótico puede ser
así menos capaz, aunque no cualitativamente incapaz, de reconocer adecuadamente
las divergencias en las mentes ajenas respecto de su propia creencia, que constituye
su única fuente de certeza. Esta situación recuerda mucho a la actitud fanática, en la
que las razones de otros para pensar de modo diferente son sistemáticamente
ignoradas. La actividad mental ajena queda así apartada de la realidad existente tanto
para el paciente delirante corno para el sujeto fanático, que quedan confinados en la
suya propia, lo que les límíta drásticamente la capacidad de percibir el mundo tal
corno realmente es.

La gran relevancia de una adecuada capacidad de mentalización en las

enfermedades psíquicas queda de manifiesto por los resultados de un reciente
metaanálisis sobre la importancia para la adaptación social del paciente de las

113
alteraciones cognitivas en general y de la cognición social (326). La cognición social
hace referencia a las capacidades neurocognitivas que tienen relación directa con la
conducta social (atribución, agencia, emoción), mientras que la cognición en general
se relaciona con conceptos globales (memoria, atención, solución de proble mas,..).
Los autores de ese trabajo demuestran que el déficit en la cognición social (sobre todo
en teoría de la mente) contribuye mucho más que el de la cognición general al
funcionamiento comunitario de los pacientes con esquizofrenia.

2.4.2. ENTORNOS DE RIESGO

Los factores ambientales que modulan el riesgo para las psicosis pueden ser de
índole relacional o psicosocial, incluyendo las pérdidas dolorosas. En algunos de
estos asuntos relacionales puede influir mucho la calidad de la teoría de la mente y
por tanto es de presumir en ellos un rol para el sistema de neuronas en espejo. Otros
eventos ambientales de índole más biológica también pueden relacionarse con el
riesgo para la psicosis, como el consumo de cannabis. También pueden interactuar
ambos tipos, lo que se comprueba por ejemplo respecto del tamaño del lugar de
residencia, o de la emigración.

Los datos epidemiológicos obtenidos en las últimas décadas muestran la

importancia de crecer en una gran ciudad como factor de riesgo para la psicosis (130),
en particular si se pertenece a una minoría inmigrante. El reciente libro The Invisible
Plague, de E.Fuller Torrey y Judy Miller argumenta históricamente la importancia de
la urbanización para explicar la extensión de la psicosis hasta nuestros días (327)53.
Los autores parten de la triplicación de la población de Londres entre 1600 y 1700
junto a la aparición de los primeros signos de la extensión de la antes infrecuente
enfermedad mental grave y primaria (psicótica probablemente)54. Entre otras razones
posibles para la exten Sión de la psicosis relacionadas con el factor de urbanización,
además de los cambios de estilo de vida inherentes a ese proceso, no pueden excluirse
problemas biológicos nuevos como la mayor facilidad de contagios de infecciones
víricas en las grandes concentraciones urbanas.

Un reciente trabajo realizado sobre nada menos que toda la población nacida en
Suecia entre 1972 y 1977 examinó la relación entre las características de ciertos
factores individuales y comunitarios que se supone que aportan riesgo para padecer
una psicosis y el riesgo que esos factores realmente aportaban en esa población (330).
Los autores dispusieron de todos los datos sociodemográficos que necesitaron de los
203.829 individuos nacidos en ese intervalo, de los que 881 habían desarrollado una
esquizofrenia y 1944 cualquier tipo de psicosis. Entre los resultados, el tamaño del
lugar de residencia siguió siendo un factor relevante para aumentar el riesgo (más
grande, más riesgo), aunque su efecto (1.4 veces en una ciudad grande respecto el
medio rural) se atenuaba sin desaparecer totalmente una vez tenidos en cuenta otros
factores individuales. Entre estos otros factores, los de efecto más significativo eran
la historia familiar (que multiplica por 4.3 el riesgo), el tener uno o dos padres
extranjeros (que eleva entre 1.9 y 2.3 el riesgo), la fragmentación social en la escuelas
o el crecer en un hogar con un solo progenitor. Globalmente, estos factores son de

114
índole más bien individual y tienen mucho que ver con la interacción con los demás.
De ahí la gran importancia que pueden tener para su modulación los mecanismos
correctos subyacentes a la teoría de la mente para adaptarse a circunstancias adversas,
como la relativa incomunicación en ciudades grandes o los problemas derivados de la
emigración.

En palabras de los autores de este trabajo «ciertas características que definen a los
individuos como diferentes respecto la mayoría de la gente en su entorno local
pueden aumentar el riesgo de (padecer) psicosis». No deja de recordar esto a la gran
importancia que ha tenido a lo largo de toda la historia y tiene a lo ancho del mundo
la adscripción a un grupo (nacional, tribal, racial, religioso, deportivo, de edad, de
consumo de un determinado bien o de cualquier otro tipo) y el enfrentamiento con los
más cercanos que no comparten tal grupo56. Tal grupo es en muchas ocasiones en
buena medida imaginario en tanto sus componentes dan por hecho que su pertenencia
les inviste de rasgos positivos, de los que normalmente suelen carecer los otros (o a
los que incluso los otros pueden oponerse). No debe ser casualidad que los delirios
más frecuentes entre los pacientes con todo tipo de psicosis sean los de referencia (ser
observado, comentado, vigilado o seguido por otros) y el de perjuicio.

Dicho esto, la exposición no estaría completa sin notar que la mayor parte de la
gente que es «diferente» a otros (racial, económica, educativamente o de cualquier
otro modo) nunca desarrolla una psicosis, y que en entornos estables durante largo
tiempo donde muy pocas personas reúnen tales criterios de «fragmentación social» o
de diferencia (racial, migratoria o de otro tipo) siguen existiendo las psicosis, con
unas tasas de incidencia no demasiado distintas a los entornos donde tales hechos se
dan en una apreciable proporción de la población. Por tanto, y del mismo modo que
sucede con los factores genéticos, no conocemos factores ambientales que causen por
sí mismos patología mental en todos los que se están expuestos a ellos, ni que, pese a
aportar riesgo para la psicosis (como la vida en grandes urbes) estén ausentes de la
vida de una proporción muy apreciable de la población sana.

La clasificación de los factores ambientales que he esbozado antes (relacionales y

biológicos) puede ser útil, pero no es más que una simplificación. Quiero decir con
esto que, por lo que vamos conociendo cada vez mejor, los hechos relacionales
pueden condicionar hasta cierto punto por mecanismos discernibles el desarrollo
cerebral, y por tanto no es muy exacto distinguir entre ambos tipos de factores como
si las relaciones entre las personas, sobre todo las significativas, influyeran en «la
mente» pero no en la biología individual. Una serie de experimentos han demostrado
que la separación de crías de distintos mamíferos de sus madres durante su «infancia»
induce anomalías en múltiples sistemas de neurotransmisión que permanecen en la
vida adulta de esos animales. Tales cambios pueden observarse en sistemas tan
importantes para la patología mental como los de la dopamina (a través de cambios
en los transportadores de dopamina y la respuesta al estrés mediada por dopamina),
los receptores de serotonina, o los receptores para benzodiacepinas (35). Hay
evidencias firmes que demuestran que el estrés sostenido y grave produce cambios a
distintos niveles del sistema dopaminérgico mesolímbico, como en la inducción de

115
factores de transcripción, en la plasticidad de la cromatina, en la ratio de receptores
D1/D2, en la estructura de las sinapsis dendríticas o en el estado de afinidad de los
receptores dopaminérgicos (130).

En el mismo sentido podemos entender hechos como el aumento del cociente

intelectual desde que empezó a medirse a principios del siglo xx57 (332). A su vez,
parece claro que el conocimiento por la sociedad (o por las propias madres) de los
hechos a que he aludido puede modificar un tanto su conducta con sus hijos, y romper
el ciclo de desatención relativa/reactividad alterada al estrés, que conduciría a su vez
a una actitud similar en esos hijos frente a los suyos. O que los cambios sociales que
atribuyen un papel creciente a los padres en el cuidado temprano de los hijos puedan
influir (positiva o negativamente, según los casos) en la cantidad de muestras de
afecto que reciben las crías humanas.

Teniendo en cuenta la tenue distinción entre factores biológicos y relacionales

inherente a la naturaleza del cerebro, voy a considerar la influencia particular de
alguno de estos factores particulares en el riesgo para la enfermedad mental grave.

2.4.3. CANNABIS

El uso de cannabis en la adolescencia parece ser un factor de riesgo para las

psicosis en la edad adulta, que puede desde duplicar a multiplicar por tres ese riesgo
(333). Esta relación es bastante consistente, ya que se ha demostrado en diferentes
países como Gran Bretaña, Nueva Zelanda y Suecia (312, 334), y puede darse incluso
a partir de cantidades muy pequeñas, pues 10 ocasiones de contacto en toda la
adolescencia pueden duplicar el riesgo de esquizofrenia en el adulto58. Los datos
sobre el tamaño del efecto del riesgo aportado por el cannabis varían, pero aun así es
muy significativo. En un reciente meta-análisis se demuestra que el riesgo de
desarrollar una psicosis es más alto entre los consumidores de cannabis que entre los
no consumidores, con una tasa que oscila entre 1.4 veces mayor riesgo entre los que
lo consumieron alguna vez y 2.09 entre los consumidores frecuentes (335). Las tasas
de ingreso por primeros episodios psicóticos fueron estudiadas en Zurich entre 1977 y
2005, mostrándose que casi se duplicaron en la segunda mitad de los años noventa en
los grupos de 15 a 19 y de 20 a 24 años, coincidiendo con la mayor disponibilidad de
cannabis para la población (336). En 1998 había unas 250 hectáreas dedicadas en ese
país al cultivo del cannabis, con una producción de más de 100 toneladas anuales, que
se vendía en la calle y en unas 135 «tiendas de cannabis» no legales, cuyos ingresos
proce dían en un 85 por 100 de esa venta (http://en.wikipedia.org/wiki/Legality- of
cannabis). El aumento de incidencia de episodios psicóticos coincidía por tanto con la
mayor disponibilidad de cannabis por la mayor permisivi- dad de su venta.

Muchas otras evidencias apoyan la relación entre el consumo de cannabis y el

riesgo para la esquizofrenia. Siguiendo a Jim van Os, el conocido investigador cuyos
trabajos sobre los síntomas de psicosis en la población normal hemos repasado, esas
evidencias incluyen al menos: el cannabis puede causar síntomas psicóticos en
sujetos normales, esta reacción es más exagerada en sujetos con riesgo genético para

116
las psicosis y la relación entre consumo y psicosis permanece pese al ajuste en
factores de confusión, además de evidencias procedentes del campo cognitivo y de la
neuroiunagen (130). Merece destacarse un trabajo en el que se administró una
pequeña cantidad de tetrahidrocannabinol (THC, el principio activo del cannabis) a
22 sujetos sanos por vía intravenosa y se valoraron los cambios relacionados con
experiencias psicóticas a en las dos horas siguientes. Los autores encontraron que
estas experiencias (valoradas con las escalas PANSS y CAPE, una pensada para
pacientes, la segunda para sujetos sanos) aumentaban significativamente tras recibir
THC (337). Esto fue repetido en pacientes esquizofrénicos estables, que también
mostraron un incremento transitorio en sus síntomas psicóticos con la administración
de THC (338).

La relación causal cannabis/esquizofrenia tiene matices importantes pues otros

trabajos no han encontrado asociación entre aumento del consumo de cannabis y de la
frecuencia de los diagnósticos de esquizofrenia (339, 340). Un trabajo reciente
estudió la frecuencia de los diagnósticos de esquizofrenia en el Reino Unido entre
1996 y 2005 en relación al consumo de cannabis (341). En este estudio se partía de
que el importante aumento del consumo de cannabis entre los adolescentes a partir de
1970 en ese país se traduciría unos 20 años después en un incremento de la incidencia
de esquizofrenia. Evaluaron los datos del 2.4 por 100 del total de personas entre los
16 y 44 años residentes en el Reino Unido, y no pudieron demostrar que este
incremento se produjera. Sin embargo, los demás datos que apoyan el riesgo aportado
por el cannabis son sólidos.

La asociación entre uso del cannabis y la aparición de psicosis puede darse

teóricamente en una dirección o en la otra. Quiero decir, esa sustancia puede usarse
más entre quienes ya tienen ciertos síntomas antes de su manifestación en un primer
brote, en cuyo caso no habría una relación causal cannabis - psicosis, o bien producir
un incremento cierto del riesgo, es decir, que sujetos sin síntomas previos vieran
aumentado su riesgo de psicosis tras iniciar el consumo de cannabis. Un estudio al
menos muestra que las dos situaciones pueden darse, sin ser mutuamente escluyentes
(342), como por otro lado parece lógico. Algunos autores proponen que el cannabis
podría ser usado como «automedicación» por ciertos pacientes, lo que en el contexto
de los datos anteriores podría tener validez (por ejemplo, para los sujetos con
síntomas atenuados preexistentes), pero quizá a costa de aumentar el riesgo para un
cuadro más grave.

El riesgo aportado por el cannabis para la esquízofrenía se ha descrito como más

intenso en los portadores de la variante más activa del gen de la catecol-o-metil
transferasa, que ya conocernos, clave en la metabolización de la doparnina en la
región frontal. Los poseedores de la variante más activa (la que tiene Valina), y en
quienes por lo tanto la doparnina dura menos en la sinapsís, tienen según los
resultados de un estudio más riesgo de padecer esquizofrenia en el futuro si
consumen cannabis en la adolescencia (100). Esta variante genética no es en absoluto
rara en la población normal, de modo que, de confirmarse esos resultados, la elevada
tasa de consumo de cannabis entre los adolescentes puede plantear gravísimos

117
problemas de salud mental en un futuro cercano, aunque obviamente su consumo no
condiciona necesariamente su aparición en cualquier individuo.

Esta asociación entre cannabis y variación genética también merece matizarse. Un

trabajo realizado en Cantabria en pacientes con primer episodio psicótico por el grupo
de Benedicto Crespo-Facorro mostró que la variante de la COMT de efecto
«protector» frente a la psicosis (la Met, de metionina, la que no se parece asociar a
más riesgo de psicosis), se asocia a una edad más tardía de inicio de la enfermedad en
ausencia de consumo de cannabis, y que esta sustancia se asocia globalmente a un
inicio más temprano del proceso. Así, parece que el efecto «protector» (retraso en la
edad de inicio) de la variante Met desaparece si hay consumo de cannabis. Otro
reciente trabajo realizado en los Países Bajos viene a demostrar que los familiares de
pacientes psicóticos son más sensibles a los efectos «psicotogénicos» del cannabis
que los controles que no tienen parientes con esos problemas (343). Según ese
trabajo, la relación no se establece a través de un mayor uso de cannabis en los
familiares, sino a través de una mayor vulnerabilidad a los efectos del cannabis como
factor de riesgo para la psicosis. En base a los mismos datos, en otro trabajo se refiere
que esa relación de vulnerabilidad puede estar mediada por variaciones genéticas en
la región genética AKT1 rs2494732 (282). Es la misma variante que asociada a otras
dos multiplicaba 27 veces el riesgo de esquizofrenia (283). En un trabajo anterior de
ese mismo grupo se encuentra que los pacientes con esquizofrenia inmigrantes no
europeos a la Haya habían usado cannabis 15 veces más que sus familiares, y que ese
uso era el que por sí mismo explicaba más riesgo (344). Nuevamente, nos
encontramos con complicadas relaciones entre el genoma y el ambiente asociadas a la
causalidad de la esquizofrenia y otras psicosis. La relación cannabis/esquizofrenia no
parece simple, y no sería sorprendente que la heterogeneidad subyacente al concepto
actual de esquizofrenia jugase también un papel en lo complejo de tal relación.

En-el Reino Unido el consumo global de cannabis se cuadruplicó ente 1972 y

2002, mientras que en los menores de 18 años ese consumo se multiplicó por 18
(345). En nuestro país, el consumo de cannabis está hoy muy extendido en la
población de riesgo: el Ministerio de Sanidad describe en nuestro país un 13 por 100
de consumidores en el último año en la población total, proporción que llega al 30 por
100 entre los adolescentes, según la Encuesta Estatal sobre Uso de Drogas en
Estudiantes de Enseñanzas Secundarias (www.
pnsd.msc.es/Categoria2/observa/pdf/Estudes2006-2007.pdf).

2.4.4. PÉRDIDAS Y ESTRÉS SOSTENIDO

Entre los factores ambientales de riesgo para los problemas mentales de índole
menos biológica o/y más relacional pueden mencionarse las pérdidas dolorosas
tempranas y el grado de estrés sufrido por el sujeto de modo prolongado. He
mencionado antes la como experiencia social de «derrota personal» (130) es un factor
demostrable de riesgo para la psicosis. Las dificultades tempranas y en general el
sometimiento a una situación de estrés severo y prolongado hacen que el sujeto, en
grado variable según sus cualidades intrínsecas59 pueda adoptar creencias o generar

118
percepciones más separadas de la realidad compartida. La falta de control
experimentada en circunstancias gravemente adversas puede ser un factor clave en la
generación de pensamientos psicóticos, pues ya vimos que esa falta de control tiende
a incrementar la percepción de patrones inexistentes o de «conspiraciones» en
situaciones experimentales manipuladas para que el sujeto las viva como fuera de su
control.

Lo más frecuente, teniendo en cuenta la heredabilidad de las psicosis crónicas, es

una interacción de los factores de índole más biológica y ambiental. Pero además, una
predisposición genética más marcada, a través de fenotipos intermedios puede
incrementar la exposición a circunstancias desfavorables (por ejemplo, a través de
menores capacidades cognitivas) o aumentar su reactividad a eventos no
extraordinarios (por ejemplo, a través de la tasa de liberación de dopamina).

La influencia de las pérdidas personales sobre la salud mental del adulto recibió
un gran apoyo empírico de los estudios sobre la depresión que Organización Mundial
de la Salud encargó a John Bowlby en 1948. En ellos, se trataba de evaluar la
repercusión de la pérdida de los progenitores sobre los muchos niños huérfanos tras la
Segunda Guerra Mundial. Este trabajo se publicó en 1951, bajo el título Conducta
Maternal y Salud Mental. Su principal conclusión fue que los niños que carecían de
una figura materna estable en su infancia mostraban retraimiento y tristeza en edades
posteriores como rasgos permanentes y significativos de su conducta60. No se trata
directamente del riesgo para psicosis, pero es un buen ejemplo del potencial patógeno
de estas pérdidas.

Aunque la teoría de Bowlby es cuestionable corno explicación global del

síndrome depresivo, pues muchos pacientes deprimidos han tenido una infancia
perfectamente normal, sus observaciones tienen sentido en el contexto de los datos
conocidos sobre el desarrollo cerebral. Este desarrollo incluye en los primeros años,
corno ya sabernos, una explosión del número de conexiones sínápticas, de las que
cada neurona establece muchas más de las que usará en la edad adulta. Tras esos
primeros años, la maduración cerebral refina las conexiones neuronales a través de un
proceso de poda o eliminación de una importante proporción de las conexiones,
conformando los patrones definitivos de conectividad cerebral. Si recordarnos que es
esta conectividad la propiedad de nuestro sistema nervioso que más nos diferencia de
otras especies, sería obvia la importancia clave de las experiencias tempranas en su
establecimiento correcto, en función de datos corno los del informe de Bowlby, al
menos en lo referido a los patrones de las conexiones subyacentes al desarrollo
afectivo. Dada la importancia que tiene la conectividad neuronal en la psicosis y la
demostrada relevancia de los factores ambientales (incluyendo pérdidas y estrés
sostenido) en su génesis, puede pensarse en una contribución por semejantes
mecanismos a aquella.

Hay datos en la experimentación animal que permiten empezar a discernir algunos

de los mecanismos implicados en el efecto deletéreo de las pérdidas tempranas en el
establecimiento de vínculos posteriores. Estos mecanismos podrían tener que ver,

119
según lo que se va averiguando, con la modificación epígenética de las características
del ADN de las crías. Esto por ejemplo se evidencia en una serie de estudios
realizados por grupo de Michael Meaney en ratas y sus crías. En ellos se muestra
cómo la frecuencia con que las crías reciben muestras de lo que podemos hacer
equivalente a la cercanía afectiva (como las veces que son lamidas por sus madres)
influía después en el modo de conducta que mostraban ante el estrés los animales ya
adultos. Para eliminar el efecto de la «herencia pura», incluso intercambiaron a las
crías de las madres «poco lamedoras» y «más lamedoras», mostrando que era el
efecto de la conducta de la madre y no la herencia per se la que más condicionaba la
respuesta frente al estrés en el periodo adulto de las crías (347). El efecto tenía
relación con cambios en la metilación del ADN dependientes de la conducta materna,
siendo la metilación el principal mecanismo a través del que se establece la
regulación epigenética del ADN. La pérdida de los progenitores biológicos en el caso
del ser humano suele asociarse a la presencia de otros cuidadores menos afectivos
que aquellos.

Con razón' puede objetarse que los animales de laboratorio son extremadamente
más simples en su conducta e interacciones que los humanos, y que tal tipo de
extrapolaciones deben ser más que cuidadosas. Pero también hay razones sobradas
para pensar que algo similar puede suceder entre nosotros; a fin de cuentas los
mecanismos cerebrales conocidos tienen mucho en común a lo largo de las especies.
En primer lugar, el hecho de que tengamos un periodo de maduración cerebral más
prolongado que ningún otro animal puede ser evolutivamente entendido como una
oportunidad para que el entorno esculpa su influencia sobre el cerebro. En segundo
lugar, hay muchas evidencias que apoyan la reactividad de ese órgano en relación a
las circunstancias individuales. Ya he mencionado algunas (la expansión de algunas
regiones corticales con la práctica de ciertas tareas, por ejemplo), y podemos aludir
igualmente a los dramáticos cambios anatómicos y funcionales que acontecen en el
ser humano (niño y adulto, pero sobre todo en los niños) ante la deprivación sensorial
más o menos completa. Tales cambios no sólo se evidencian en la corteza sensorial
correspondiente, sino que afectan también al procesamiento de orden más alto de las
señales correspondientes al déficit sensorial, en el que están implicadas otras áreas.
Por ejemplo, en los déficit sensoriales visuales (por enfermedad ocular, por
intervenciones médicas u otras razones), no sólo aparecen alteraciones de percepción,
sino también pueden encontrarse defectos de reconocimiento de formas o de memoria
operativa de estímulos visuales (332).

En general, los efectos de la deprivación sensorial temprana son negativos para la

función y la correcta organización anatómica cerebrales, de modo tanto más marcado
cuanto más temprana sea. Tales efectos incluyen cerebros más pequeños y con menos
materia gris, siendo esta disminución desproporcionada a la pérdida cerebral general
de peso, menor síntesis de proteínas en múltiples regiones corticales, menos área de
contacto sináptico entre neuronas y menor número de ramas dendríticas y axonales
funcionales. A la inversa, el enriquecimiento ambiental produce efectos positivos
sobre el cerebro (332). Además, los efectos de la deprivación sensorial en los
animales de experimentación no se limitan a la corteza sensorial, sino que se

120
trasmiten a otras regiones relacionadas con el proceso de más alto nivel de la
información respectiva, como la prefrontal, igualmente disfuncional en muchos
pacientes con esquizofrenia. Como todas estas son alteraciones replicadas en distintos
grupos de pacientes mentales, y como el entorno de tales pacientes suele ser más
pobre que el de otras personas, podemos especular con una cierta aportación causal
de tal empobrecimiento temprano en la alteración del desarrollo cerebral". En apoyo
de esta posibilidad, una amplia línea de evidencias que demuestra la gran influencia
de las características del entorno en el desarrollo de las funciones superiores en el ser
humano (revisada en (348)). Podemos citar entre los resultados de esa línea de
evidencias que los primogénitos tienden a poseer cocientes intelectuales algo más
altos que sus hermanos, sobre todo en familias numerosas y de clase social baja (lo
que se ha atribuido a una mayor estimulación maternal del primer nacido), que las
madres menos jóvenes (de más de 25 años) tienen hijos algo más inteligentes (una
diferencia de un 5 por 100 aproximadamente) o que los hijos adoptivos pueden tener
hasta 30 puntos más de cociente intelectual que sus madres biológicas (332).

En la misma línea de la influencia del entorno sobre la función cerebral, las

situaciones de estrés grave y sostenido, aunque no sean tempranas, afectan a la salud
mental de gran parte de la población. En la Primera Guerra Mundial se describió la
«neurosis de guerra», una descontrolada reacción emocional, cognitiva y conductual,
que estaría cercana en muchos casos a nuestro concepto de psicosis psicógena. En un
análisis de 1.043.653 víctimas de la guerra se llegó a la conclusión de que la llamada
neurosis de guerra afectaba al 34 por 100 del total (349). No sólo afectaba a soldados
mal preparados, sino también a oficiales bien entrenados que habían demostrado su
valentía en anteriores conflictos. Datos similares arrojan las cifras de la Segunda
Guerra Mundial para el Ejército americano: un millón de soldados sufrieron algún
trastorno neuropsiquiátrico, y un 25 por 100 del total de los soldados llegaron a ser
ingresados en hospitales por esa razón (350). Una estimación de 1946 fijaba en 88 el
número de días de combate tras el que el soldado promedio tendría problemas
mentales severos, y en 260 el número tras el que los tendría el 95 por 100 de los
combatientes.

Cuando más masivo es el factor de estrés, como en la guerra, mayor es la

frecuencia de ese tipo de reacciones patológicas, que no se presentarían en personas
no especialmente predispuestas a ellas en condiciones ambientales habituales. En
situaciones no tan extremas como las del combate bélico, la experiencia muestra
similares relaciones del estrés grave con la aparición de cuadros mentales graves en
todas las personas expuestos a aquél. Así, se ha estimado que entre el 40 y el 70 por
100 de los refugiados civiles desplazados de sus casas por un conflicto violento
reúnen síntomas de depresión mayor. En otro ejemplo, las tasas de suicidio fueron
extremadamente altas durante la Revolución Cultural china, especialmente entre los
acusados de ser «intelectuales, disidentes o campesinos ricos» (351).

Muchos factores de estrés de menor intensidad que los mencionados tienen un

papel causal reconocible en la patología mental, pero no la provocan por sí mismos si
se dan aislados. Así, un factor asociado estadísticamente al riesgo para distintos tipos

121
de psicosis puede ser pertenecer a minorías raciales, como ya hemos visto antes
(311). El riesgo relativo no se debía a la raza, sino al hecho de pertenecer a una
minoría emigrante, ya que se elevaba por igual en africanos, afrocaribeños, hindúes e
irlandeses, y además era mucho mayor entre los emigrantes que entre sus
compatriotas que permanecían en su lugar de origen. Parece lógico así pensar que el
estrés asociado a la emigración puede ser parte de las causas que condicionan el
aumento de riesgo en este grupo. Esto es muy compatible con la repetida observación
de que el riesgo aportado por pertenecer a una minoría racial está moderado por la
proporción de personas pertenecientes a esa minoría en el entorno (344, 352). Esta
idea parece compatible con una interacción de la suspicacia con la que todos miramos
al diferente con una proclividad biológica en las personas con más riesgo para luego
desarrollar una psicosis. Ye he comentado antes que tamaño de la localidad de
residencia, es un factor cierto de riesgo tanto para los procesos psicóticos que
precisan tratamiento como para los síntomas psicóticos en la población «sana» (134,
311, 330, 353). Las grandes ciudades son los núcleos que reciben los flujos
migratorios

Afortunadamente, los cambios que ha traído consigo la urbanización pueden

incrementar, pero también reducir el riesgo de psicosis a través de distin tos
mecanismos. En el sentido positivo, algunos datos recientes apoyan que la incidencia
de la esquizofrenia puede estar disminuyendo en entornos como el finlandés, lo que
se ha atribuido a una disminución de la intensidad o frecuencia de algún factores de
riesgo, como pueden ser los vinculados a los problemas en el embarazo o el parto
(354).

2.5. UN MODELO MULTICAUSAL

Por lo dicho hasta ahora, parece evidente que no hay una única causa determinada
ni previsiblemente determinable para la psicosis en ninguna de sus manifestaciones
como actualmente las clasificamos (esquizofrenia, trastorno bipolar,..). Más bien
parece que hay muchas causas para ese síndrome, que pueden contribuir a distintos
aspectos de las manifestaciones de la enfermedad correspondiente. Este hecho
condiciona los posibles modelos explicativos su origen, que también deben tomar en
cuenta la alta complejidad (en número de componentes y en sus relaciones no
lineales) de la red que subyace a las funciones mentales. En particular, «hay que
considerar para esos modelos los elementos que contribuyen a esa red de forma
cuantitativa» (es decir, que pueden funcionar más o menos sin dejar de funcionar, o
poseer mayores o menores magnitudes sin ser anormales, en la población general) y
«que además se han encontrado alterados (cuantitativamente) en enfermedades
mentales que cursan con psicosis». Si además su alteración puede de modo
biológicamente verosímil contribuir a una grave discordancia representacional entre
los mundos objetivo y subjetivo, es lícito considerar su disfunción como causa(s) o
mecanismo(s) subyacentes a la psicosis. Algunos de esos mecanismos patógenos
deben tener una fuerte heredabilidad, dada la contribución genética a la psicosis, lo
que no significa que ésta se herede solamente por transmitirse alguno de los
mecanismos que pueden contribuir a la misma (sin causarla por sí mismos).

122
Igualmente, a través de algunos de esos mecanismos debe establecerse de modo
discernible la influencia de los elementos ambientales que incrementan el riesgo para
la psicosis. La alta heredabilidad de enfermedades como la esquizofrenia o el
trastorno bipolar indica que esos factores ambientales serían desencadenantes
necesarios más que causas sensu stricto en muchos casos.

Los mecanismos patógenos cerebrales para la psicosis consistirían en muchas

diferentes alteraciones de ciertos nodos de la red que desequilibran el conjunto de las
funciones de esa misma red. Sus combinaciones, y sus interacciones con el medio
(bidireccionales) pueden justificar la variación fenotípica de los casos con psicosis
graves.

Tales mecanismos disfuncionales pueden incluir al menos los siguientes, que no

tienen por qué coincidir en los mismos pacientes ni resultar en el mismo fenotipo, en
función de las evidencias disponibles en la literatura científica:

La regulación inhibitoria de la actividad de las neuronas piramidales. Esta

regulación, como ya he mencionado antes, permite que muchos sistemas
neuronales estén en «transición de fase», es decir, en una situación en la que
pequeños cambios pueden decantar la situación en uno u otro sentido (como
una representación mental u otra, iniciar una acción o no,...). Sabemos que hay
distintas evidencias un tono inhibitorio alterado en las psicosis graves (4, 51),
que puede repercutir en una menor organización de la transmisión cortical.
Debido al papel clave de las interneuronas en la organización de la trasmisión y
las propiedades no lineales de ésta, una disfunción inhibitoria aumenta la
probabilidad de respuestas impredecibles en función de la realidad objetiva.
Posiblemente, debe haber en muchos pacientes con psicosis una marcada
contribución genética a esta disfunción inhibitoria (281). Ya he mencionado
como la variación en el gen de la NRG puede modificar la trasmisión
inhibitoria, pero esto también puede ser cierto a través de otros genes
candidatos para la esquizofrenia, como el de la D-amino-oxidasa (que
contribuye a regular uno de los factores de activación del receptor NMDA,
clave a su vez en la activación de las interneuronas).

El exceso de «ruido» cortical. La tasa de actividad neuronal en relación a una tarea

puede ser más o menos eficiente, es decir, implicar a una mayor cantidad de
neuronas acarreando un mayor «ruido» (o actividad no vinculada a una tarea,
que detraiga capacidad para el desarrollo correcto de esa tarea). Tal ruido
probablemente dificulte la discriminación entre lo relevante y lo que no lo es.
Hay evidencias que apoyan que en las enfermedades psicóticas puede haber un
exceso de tal ruido (355). Los mecanismos de disparo neuronal pueden estar
cuantitativamente disregulados en pacientes con esquizofrenia (seguramente no
en todos) por la sobre-expresión de isoformas moleculares como la KCHN2
3.1 que inestabilicen esos mecanismos, sin que esas isoformas sean en sí
patológicas (197).

123
El número de espinas sinópticas. A través de las espinas se establecen las
conexiones entre neuronas, cuyo número refleja el grado de comunicación
entre éstas. Su variación por tanto puede facilitar o dificultar la eficiencia de tal
comunicación, básica en la génesis de funciones superiores, para las que
admitimos una participación multirregional. Tal número de sinapsis, según
algunos grupos, puede estar disminuido en áreas como la prefrontal en las
psicosis esquizofrénicas (356). Sin duda una comunicación ineficiente por este
mecanismo menoscaba las capacidades de procesamiento complejo
subyacentes al pensamiento simbólico y por ende a la adaptación a la vida
social. Los procesos de poda sináptica, al menos en primates, en la
adolescencia aumentan la ratio inhibición/excitación, y sabemos que la poda
sináptica tiene relación con los elementos ambientales.

La función dopaminérgica, que es clave en la regulación de la tasa seiial/ruido en

el cerebro, y en particular en sus regiones anteriores. Además, en esas regiones
se sabe que tiene un papel fundamental en funciones cognitivas como la de la
memoria de trabajo y la atención. La actividad dopaminérgica cortical es
además muy importante en la regulación de la actividad de las neuronas
inhibitorias, por lo que su déficit puede contribuir a las alteraciones del tono
inhibitorio que mencionaba antes. Hay muchas evidencias que implican una
alteración dopaminérgica en grupos de pacientes con esquizofrenia y otras
psicosis (147, 179, 357), incluyendo el hecho de que todos los fármacos útiles
en el tratamiento de ese síndrome tiene en común un efecto sobre el sistema
dopaminérgico. Es verosímil una regulación genética de la susceptibilidad vía
dopaminérgica a la psicosis, como sugieren los estudios sobre la COMT y,
sobre todo, los que ponen la variación en el gen de esa enzima en su contexto
genético (280, 281).

Alteraciones regionales cerebrales. En cuanto a las posibles regiones cerebrales

que contribuyen a las funciones superiores, cualquier reducción es excesiva,
pero podemos citar en primer lugar a las frontales anteriores, que son clave en
la ordenación temporal de la conducta, en el mantenimiento en la memoria de
una tarea determinada mientras ésta se completa y en la inhibición de otras
conductas emergentes y no relevantes en un momento dado. Todo esto está
entre las tareas más importantes de la región prefrontal dorsolateral, para la que
hay múltiples evidencias de un cierto grado de afectación funcional (191, 358,
359) y estructural (43) en muchos pacientes con esquizofrenia y otras psicosis.
Esta región es especialmente importante cuando se trata de realizar una tarea
novedosa, no rutinaria, mientras que otras regiones de la corteza y por debajo
de ésta pueden ser más importantes en las tareas ya automatizadas. La corteza
frontal es muy relevante en la inhibición de otras para poder afrontar demandas
novedosas y por tanto adaptar la conducta a la realidad objetiva.

El tálamo es una estructura clave para la regulación de las aferencias sensoriales a

la corteza, es decir, para filtrar qué le llega y qué no le llega a ésta. Su núcleo
mediodorsal está íntimamente vinculado en su desarrollo y función a la corteza

124
 prefrontal. Además, recibe un grado de regulación muy elevado desde la
corteza, que puede permitir una influencia de la propia corteza sobre lo qué
ésta permite que le llegue. Hay datos claros sobre alteraciones celulares (360),
anatómicas (361) y funcionales (362) en el tálamo.

Los ganglios de la base son asimismo estructuras clave en la organización global

de la actividad cerebral. Se ha propuesto como función especialmente relevante
de estas estructuras la facilitación de la «sincronización de la actividad cortical
subyacente a la selección y promulgación de los movimientos apropiados o de
una secuencia apropiada de pensamientos» (363). Hay evidencias de
alteraciones neuronales (364), estructurales (365, 366)y funcionales (367) en
pacientes con esquizofrenia. El grado de afectación estructural en el putamen y
el caudado puede distinguir entre pacientes con mejor y peor pronóstico dentro
de la esquizofrenia (209, 212).

El cíngulo anterior es una región particularmente importante en la generación de la

propia iniciativa, en la atención y en la percepción de un acto corno propio. Es
una de las regiones clave entre la interfaz entre acción y afecto en el ser
humano. En grupos de pacientes con esquizofrenia, se ha encontrado una
alteración celular (148), estructural (368) y funcional (369, 370) de esta región.
Es pues otra región cuya disfunción puede aportar una proporción significativa
de los síntomas de algunos pacientes con psicosis. La ínsula es otra región
extremadamente importante en la interfaz entre emoción y cognición que
muestra claras alteraciones promedio en esquizofrenia es, sobre todo en su
porción anterior (124, 151).

El hipocampo y otras regiones del sistema límbico son esenciales para la

formación y mantenimiento de los recuerdos y para su integración con los
aspectos afectivos de la vida. Otros autores proponen para esta estructura
incluso un papel más central en la regulación de la actividad cerebral (371). El
hipocampo es una de las regiones para las que hay más evidencia de alteración,
si bien modesta, en la esquizofrenia, tanto desde el punto de vista estructural
(160) como funcional (372-374).

El cerebelo es otra estructura para la que se propone un rol integrador en la vida

mental, más allá de las tradicionales funciones que se le conocen para la
coordinación motora. Es una estructura que nuevamente muestra alteraciones
estructurales (375) y funcionales (376, 377) en la comparación entre grupos de
pacientes con esquizofrenia y sujetos normales.

Hay otras regiones y procesos que contribuyen decisivamente a la vida mental y

que muestran un cierto grado de alteración funcional y anatómica en los
pacientes con esquizofrenia, como la orbitaria frontal o la amígdala (378),
además de procesos como la transmisión serotoninérgica (379).

Como muestran los trabajos de Peter Uhlhaas, entre otros, una disfunción en áreas

125
 sensoriales primarias puede desorganizar los procesos posteriores dando lugar
a percepciones psicóticas (30). Cada vez resultan más interesantes las
alteraciones estructurales y funcionales encontradas en pacientes con psicosis
en áreas sensoriales, corno las visuales corticales.

No sería raro (nadie lo ha estudiado en profundidad hasta ahora, que yo sepa) que
el sistema de neuronas en espejo pudiera contribuir a las alteraciones presentes
en la patología mental, dada su muy probable implicación en el sustrato de la
«teoría de la mente». Hay pocos trabajos hasta ahora que analicen esta
implicación (380, 381), pero parece un campo de gran interés por todo lo dicho
en las páginas anteriores. Hay más evidencias de un déficit de activación del
sistema de neuronas en espejo en el autismo (321, 382, 383), síndrome que
comparte muchos rasgos clínicos y biológicos con la esquízofrenía.

Todas estas fuentes de alteración, cuya relación no pretende ser exhaustiva tienen
en común el no determinar un cerebro cualitativamente distinto entre pacientes y
sujetos sanos. Y el que han sido encontradas en cuidadosos estudios realizados en
grupos de pacientes con esquizofrenia o/y trastorno bipolar, aunque generalmente con
gran solapamiento de los hallazgos entre los grupos (pacientes con esquizofrenia y
sanos o pacientes con y sin esquizofrenia). No hay replicaciones unánimes de tales
disfunciones, quizá con la excepción de la disfunción inhibitoria, presente al parecer
en diferentes formas de psicosis, pero poco estudiada aun. Más bien,

lo que parece subyacer a la psicosis en el cerebro son pequeñas desviaciones

estadísticas entre grupos, no presentes en todos los sujetos. Su efecto neto (de
una o de cualquier combinación de ellas) será probablemente una menor
eficiencia de la función cerebral subyacente a la cognición, que puede
incrementar la posibilidad de productos mentales aberrantes o al menos poco
relacionados con la realidad objetiva compartida.

El cerebro es un sistema netamente interconectado, principalmente a través de

mecanismos excitatorios. De esta manera, «un desequilibrio relativo en una o más de
las partes o procesos clave de los que he mencionado puede determinar un
procesamiento inestable e ineficiente, capaz de retroalimentarse en su «error», de las
señales procedentes del exterior o generadas por el propio sujeto». Como además las
diferencias entre sujetos en tales regiones y procesos son reguladas en buena parte
genéticamente, se puede explicar la aportación genética a la causalidad de estos
problemas. En cuanto a su variación fenotípica, la multiplicidad de las aportaciones
causales antes enunciadas puede ser una de las principales razones subyacentes a tal
variación en la expresión clínica.

Además, al tratarse de desviaciones cerebrales de pequeña magnitud respecto la

normalidad, el peso de la influencia del ambiente sobre la función afectada puede ser
importante tanto en términos de riesgo individual como de diferencias entre sujetos
afectos. Los datos conocidos sobre la influencia del entorno temprano en la correcta
organización de los sistemas sensoriales demuestran la capacidad de los problemas

126
ambientales para alterar el funcionamiento cerebral. Aunque la interfaz
cerebro/ambiental es mal entendida para el riesgo de psicosis, su relevancia es muy
apoyada por los datos tanto epidemiológicos como neurocientíficos. Vamos
conociendo los mecanismos a través de los cuales, de modo discernible, tal interfaz se
establece, como el sistema de neuronas en espejo, la regulación de la poda neuronal y
el establecimiento de conexiones interregionales, la epigenética o el contexto
genético. Su estudio debe ser una vía para solucionar nuestro deficiente conocimiento
sobre la psicosis. Eso sí, siempre que se haga desde postulados científicos y a partir
de datos y no de ideologías, buscando comprender bien esos mecanismos cerebrales
discernibles de interacción.

En un reciente número de la revista Nature dedicado en parte a la esquizofrenia,

los autores de distintos artículos de revisión sobre el estado actual del tema reconocen
la influencia de distintas variantes genéticas de poco peso individual y que
probablemente actúan sobre el neurodesarrollo (384), la contribución de un
desequilibrio entre la trasmisión inhibitoria y excitadora y sus consecuencias en la
adecuada construcción de los circuitos neurales (385), la influencia de los factores
ambientales como la vida en una ciudad, el consumo de cannabis o la experiencia
social de «derrota personal» (130), las alteraciones de la conectividad entre regiones
y de su acción coordinada (385), las alteraciones en el sistema dopaminérgico como
fruto del estrés sostenido (130) así como las limitaciones que para la investigación
supone la definición exclusivamente fenomenológica del síndrome.

En función de esta plausible multicausalidad para la psicosis, es de especial

importancia resolver el conflicto entre los conceptos académicos y sociales de la
enfermedad mental (que defienden implícitamente la realidad biológica de trastornos
como la esquizofrenia) y los datos científicos procedentes de la realidad. Si nos
obstinamos en buscar «la causa» o «el sustrato» de la esquizofrenia o el trastorno
bipolar, la multicausalidad de esos trastornos condenará al fracaso nuestros esfuerzos
Como modernos Sísifos seguiríamos en tal caso estudiando una y otra vez
poblaciones biológicamente distintas cuyos hallazgos contradecían los anteriores,
pues las muestras incluirían necesariamente poblaciones distintas entre sí en razón del
ingente número de factores causales.

El diálogo entre las concepciones sociales, académicas y científicas es

relativamente reciente, y debe ser considerado a la hora de progresar en la
comprensión del fenómeno de las psicosis.A ello voy a dedicar el último capítulo, lo
cual no significa que considere más importante resolver esos conflictos conceptuales
que mejorar nuestro conocimiento clínico, neurocientífico y genético sobre la
psicosis. Aunque sí me parece urgente.

127
 Cualquier idea sobre la enfermedad psiquiátrica debe considerar, además del
conocimiento científico sobre la misma (variación genética y cerebral,
psicopatología, epidemiología, psicofarmacología,...), el que tiene de ella que la
sociedad en la que se da. A fin de cuentas, todas las definiciones actuales de los
síndromes en que aparece la psicosis consisten en una recopilación de síntomas y
signos con la puntualización de que éstos son diferentes de lo que se espera de una
persona sana en la cultura o sociedad de quienes padecen esos síntomas y signos. La
creencia en la comunicación con directa con seres del más allá puede ser mayoritaria
en un grupo geográfico o en una minoría cultural, y esa creencia por sí misma no será
patológica en ese grupo, mientras que probablemente lo sea en otros entornos donde
tal comunicación no forme parte de las ideas generalmente aceptadas. A su vez, esta
dependencia de lo socialmente aceptable para definir lo patológico implica que el
umbral a partir del que se consideran patológicas cualesquiera manifestaciones tiene
no poco de construcción social (razonablemente fundada en la actualidad, eso sí, en
tanto que considera datos epidemiológicos). En todo caso por esta dependencia de la
«construcción social» para definir lo psicótico, merece la pena considerar las ideas de
los filósofos constructivistas, que creo útiles para mejor poner en perspectiva los
datos científicos sobre la psicosis.

3.1. DIGRESIÓN CASI CONSTRUCTIVISTA

Las nociones constructivistas se fueron extendiendo en ciertos círculos

académicos durante la segunda mitad del siglo xx. El constructivismo defiende, en
sus versiones más extremas, que los hechos no existen colmo tales, sino que serían
«construidos» de modo contingente a las conveniencias o necesidades de los grupos
sociales en que se dan (de ahí el término constructivismo, social por más señas).

Dentro de esa corriente se ha defendido que la ciencia occidental no es más que

uno de los modos de conocer el mundo, no más válido en cuanto al conocimiento del
mundo que, por ejemplo, las creencias míticas de otros pueblos. Paul Boghossian
realiza un interesante examen de esta corriente de pensamiento en su libro El Miedo
al Conocimiento, en el que aparecen sintetizados del siguiente modo los principales
rasgos de lo que podemos llamar una visión clásica del conocimiento (para la que los
hechos existen por sí mismos) y la del constructivismo social, considerado como
exponía antes

Visión clásica del conocimiento:

Objetivismo sobre los hechos: el mundo que tratamos de comprender y conocer es

en buena parte lo que es independientemente de nosotros y nuestras creencias

128
 acerca de él. Aunque los seres pensantes jamás hubiesen existido, el mundo
seguiría teniendo muchas de las propiedades que actualmente tiene. En el
campo de la salud y la enfermedad, Thomas Sydenham (1642-1689) pensaba
que las enfermedades podían clasificarse como las plantas o los animales,
teniendo en la naturaleza una existencia independiente del observador que
estaría lista para ser descubierta.

Objetivismo sobre la justificación: Los hechos que presentan la forma «la

información E (evidence) justifica la creencia B (belief» son independientes de
la sociedad. En especial, el que cierta pieza de información justifique o no una
creencia dada es algo que no depende de las necesidades e intereses
contingentes de sociedad alguna.

-Objetivismo sobre la explicación racional: En circunstancias apropiadas, nuestra

exposición a la evidencia es capaz de explicar por sí sola por qué creemos lo
que creemos

Constructivismo sobre el conocimiento:

Constructivismo sobre los hechos: Que el mundo que tratamos de comprender y

conocer sea lo que es no es independiente de nosotros y de nuestro contexto
social; al contrario «todos los hechos» están socialmente construidos, de una
forma que refleja nuestras necesidades e intereses contingentes. En una
variación relevante para la patología mental de este concepto, la noción de
enfermedad tendría más relación con un medio de control social. De esta
manera, tras la definición de una condición como enferma por los médicos,
éstos y otros agentes sociales adquieren el derecho a realizar ciertas acciones,
como el encierro de los pacientes. En palabras de Ivan Illich, en su libro Limits
to Medicine (1976), «...Cada civilización define sus propias enfermedades. Lo
que es patológico en una puede ser anormalidad cromosómica, crimen,
santidad o pecado en otras».

Constructivismo sobre la justificación: Que los hechos que se presentan de la

forma «la información E justifica la creencia B» sean lo que son no es
independiente de nosotros y de nuestro contexto social; al contrario, todos esos
hechos son algo construido, de una forma que refleja nuestras necesidades e
intereses contingentes.

Constructivismo sobre la explicación racional: Para explicar por qué creemos lo

que creemos nunca basta apelar únicamente a nuestra exposición a la evidencia
relevante; también se requiere invocar nuestras necesidades e intereses
contingentes (386).

Como brillantemente argumentan Boghossian a lo largo de su libro, o Alan Sokal

y Jean Bricmont a lo largo de otro destacadísimo texto (Imposturas Intelectuales), han
sido muchos los abusos y generalizaciones en nombre de la construcción social de los

129
hechos. No pocos intelectuales han pretendido en su nombre negar la existencia de
cualquier realidad objetiva. Es bastante ilustrativa al respecto la posición extrema de
Bruno Latour, Este constructivista francés negó explícitamente la existencia del
bacilo de Koch previa a su descripción por el médico alemán que le dio nombre, a
raíz de la hipótesis arqueológica de que el faraón Ramsés II (fallecido en 1213 a.C.)
habría muerto de tuberculosis (hipótesis basada en el análisis de sus restos). El
argumento de Latour era que «¿cómo habría podido morir por un bacilo que fue
descubierto por Robert Koch en 1882?» reafirmándose en esta postura al insistir en
que tal afirmación (la muerte del faraón por tuberculosis) sería un anacronismo
similar al que constituiría decir que Ramsés hubiera muerto abatido por una
ametralladora. Concluía diciendo que «Antes de Koch, el bacilo no tenía existencia
real alguna»(387).

Sin embargo, y pese a estos y otros abusos, las ideas constructivistas son de
mucha utilidad para entender nuestra noción actual de patología mental. A estas
alturas del libro no tengo que justificar que creo en la existencia de este tipo de
enfermedad, que existe un sustrato en el cerebro para ella, y que es evidente la
relevancia de la interacción cerebro-medio para la psicosis. La precisión que ahora
quiero hacer se refiere a la noción categorial que defendemos sobre este tipo de
patología y las consecuencias que de ello se derivan. Mi pretensión de que «la
consideración del constructivismo en Psiquiatría puede ayudar a identificar ciertas
fuentes de los errores implícitos en nuestras nociones de causalidad y taxonomía
psiquiátricas» es secundaria a los resultados de la investigación fenomenológica y
biológica a que he venido haciendo alusión. La identificación de tales errores puede
contribuir a mejorar el rendimiento de la investigación para la comprensión del
cerebro psicótico y, por ende, los modos de tratamiento de estos graves problemas.

Así pues, pienso que la primera versión de la visión clásica sobre el conocimiento
(la que defiende que los hechos existen fundamentalmente por sí mismos, que las
justificaciones que apoyan las creencias en su existencia son independientes de las
necesidades sociales y que la mera exposición a la evidencia explica lo que creemos)
no conduce a lo que entendemos hoy como enfermedad mental. Si la idea de
Sydenham sobre las enfermedades fuera correcta (las enfermedades existen por sí
mismas listas para que las descubramos), deberíamos haber encontrado elementos
objetivos que caracterizaran las tales tipos de enfermedad (por ejemplo, en lo relativo
a la psicosis). Lamentablemente no ha sido así. Y no es por falta de datos: se ha
investigado intensivamente, y disponemos de una enorme cantidad de evidencias
sobre el sustrato objetivo de la enfermedad mental grave. Sin embargo, tales
evidencias disponibles no apoyan que las categorías en que la clasificamos existan
como entidades discretas en la naturaleza, del mismo modo que sí existen como tales
la hepatitis o la isquemia cerebral. Los datos que he venido exponiendo sobre la
presentación clínica en sujetos sanos y enfermos, el sustrato genético y la variación
cerebral demuestran que no hay un correlato objetivo suficientemente sólido como
para sostener la existencia como entidades naturales de las categorías en que
actualmente clasificamos la psicosis (esquizofrenia, trastorno bipolar) y la
enfermedad mental en general. Estas categorías parecen ser, como he dicho antes,

130
segmentos inseparables de una cuerda (un continuo) con muchos nudos (nodos en
torno a los que se agrupan proporciones relevantes de sujetos) sin solución de
continuidad con otros modos. Si esas categorías existieran por sí mismas deberíamos
encontrar correlatos genéticos, cerebrales, terapéuticos o clínicos (síntomas,
cognición, evolución) más homogéneos de lo que de hecho observamos y con menos
continuidades entre las categorías. En otras palabras, estas categorías tienen bastante
de construcción (social, la ciencia es parte de la sociedad) y menos de entidades
naturales. Ahora bien, no por ello los enfermos dejan de existir ni de estar enfermos.

En nuestras ideas sobre la psicosis influyen mucho los conceptos vigentes sobre la
causalidad médica en general, en función de la contingencia (necesidad social) de
atender a quienes padecen estos trastornos. Con esto no quiero apoyar que «todos los
hechos» sean una mera construcción social, ni siquiera en el campo de lo psiquiátrico,
sino que «las necesidades e intereses contingentes» en nuestra sociedad (es decir, la
necesidad asistencial de tratar a los enfermos del mejor modo que hasta hoy
conocemos, el modelo médico, y del interés científico de progresar en el
conocimiento de estos problemas), condicionan un determinado modo de interpretar
que «la información E justifica la creencia B». El paradigma científico imperante en
Medicina hasta la actualidad es categórico (las enfermedades son diferentes de la
salud y distintas entre ellas), ya que este modo de clasificar la enfermedad funciona
muy bien en otras ramas de esa ciencia para tratar los problemas e investigar sobre
ellos (tener o no tener una tuberculosis o un cáncer de páncreas son estados bien
diferentes de no tenerlos, y lo que tienen en común los que padecen esos problemas
es más relevante que lo que los diferencia). Sin embargo, el modelo no ha funcionado
bien en Psiquiatría. Por tanto, en esta rama de la ciencia, «la exposición a la evidencia
relevante» no es la única fuente para explicar nuestra idea sobre el enfermar mental.

Un filósofo constructivista, Nelson Goodman, alude a lo que Boghossian

denomina «dependencia de los hechos con respecto a las descripciones», un
fenómeno que hay que tener en cuenta para explicar nuestra actitud (la de los
psiquiatras) con respecto a las cambiantes clasificaciones de las enfermedades
mentales. En sus palabras

Necesariamente, todos los hechos dependen de descripciones; no puede

haber un hecho objetivo de cómo son las cosas en el mundo
independientemente de nuestra propensión a describir el mundo como si fuera
de una manera determinada. Sólo empieza a haber hechos sobre el mundo
después que hayamos adoptado un determinado esquema para describirlo.

Aunque ciertamente no comparto este párrafo en sus consecuencias

epistemológicas (sí creo que hay electrones, jirafas, glaciares y que existieron los
romanos independientemente de que haya personas que lo piensen así y describan
tales objetos y sucesos), en psiquiatría se ha asistido a una reificación de los
contenidos de esas clasificaciones (DSM o ICD) que ha dificultado el progreso en la
identificación de la verdadera naturaleza de la enfermedad mental. Hemos
transformado en objetos a las categorías descritas en esas clasificaciones.

131
 Consideremos otro ejemplo que ilustra la dependencia social de la construcción
del concepto de «lo patológico». El sentido que da una determinada cultura a ciertas
variaciones en las formas de relacionarse entre las personas puede ser clave a la hora
de valorar el resultado de la proclividad genética individual como patológico o no.
Por su parte, la variación genética confiere al sujeto un rango en la expresión de una
característica fenotípica, en este caso influyendo sobre la capacidad de regulación o
reactividad emocional, como hemos visto en páginas anteriores, pero el que ese rango
caiga o no dentro de lo que un grupo entiende por patológico depende, en el caso de
lo mental, de construcciones sociales. Este es por tanto otro punto relevante para
valorar la importancia del constructivismo social en psiquiatría, y puede ilustrarse con
un ejemplo reciente procedente de la investigación neurobiológica. La variación en
un gen relacionado con el receptor de la oxitocina (una hormona implicada en la
regulación afectiva), contribuye a regular el grado de empatía que es capaz de
demostrar un sujeto (388). Ese gen posee un polimorfismo con dos posibles alelos (A
y G), y las personas que poseían al menos una copia del tipo A tenían en ese estudio
menos disposición empática (medida en pruebas psicológicas como la denominada
«Leer la Mente en los Ojos»). Además, mostraban una mayor reactividad ante el
estrés (valorada por la tasa cardiaca ante una reacción de sobresalto). Sin embargo, la
valoración social y cultural del grado de empatía y la reactividad al estrés puede ser
tan importante como el condicionante genético de su intensidad para calificar como
patológica o no un determinado rango en esas características conductuales,
independientemente de su aportación genética. Por lo demás, la importancia del
factor fisiológico en la empatía queda subrayada por los resultados de otro trabajo
que muestra la relación entre los niveles de testosterona y la desconfianza
interpersonal, algo que podemos considerar contrario a la empatía (389). Sus autores
administraron testosterona a 24 mujeres, y demostraron que, en comparación con el
placebo, esa hormona disminuía la confianza interpersonal, haciéndolo de modo
particularmente marcado en aquellas personas que con más facilidad se confiaban en
condiciones naturales. De hecho, las personas que antes de recibir la testosterona eran
poco confiadas, no mostraban efecto de su adminis tración. Las mediciones en ese
trabajo se basaban en el juicio por parte del sujeto sobre si una cara desconocida era o
no a priori digna de ser confiada. Parece obvio suponer que estas variaciones y
muchas otras puedan influir en algunos de los síntomas de la psicosis. Así, lo
considerado como enfermo puede depender tanto de unas variantes fisiológicas
cerebrales que condicionan la proclividad a ciertos síntomas como de la valoración
social que se haga de tales síntomas, sobre todo a la hora de establecer el límite entre
salud y enfermedad mentales.

3.2. DIFICULTADES PARA UNA VISIÓN DIMENSIONAL

Las definiciones de enfermedad mental, y sobre todo de la psicosis, han sido

(incluso su reciente historia) sustancialmente menos estables que las de otros tipos de
enfermar'. Esta variación no es simplemente consecuencia de una acumulación lineal
de conocimiento. Así, una revisión del concepto de esquizofrenia desde finales del
siglo xix a la actualidad (390) demuestra que su evolución no está tan relacionada
como sería deseable con lo que la investigación científica enseña en cada época sobre

132
esa enfermedad, y más con conceptos apriorísticos o ideológicos sobre su naturaleza.
Aunque en cualquier rama de la ciencia es grande la influencia de ese tipo de
conceptos en la interpretación de las observaciones, el trabajo referido demuestra su
especial importancia para los problemas mentales. Es posible que esto se tenga que
ver con el esfuerzo por capturar en una categoría cualitativamente separada de la
normalidad un fenómeno como la psicosis con demasiados puntos en común con ésta,
lo que conlleva una mayor influencie de las posturas a priori de los investigadores. Es
decir, la falta de una visión dimensional de la psicosis tiene primariamente relación
con el paradigma categorial de la Medicina.

Sin embargo, el «encastillamiento categoríal» también se relaciona con los

intereses (no malintencionados, espero que se me entienda) de grupos de influencia,
que se benefician en lo inmediato de tal concepto. Sobre todo, de tres: los médicos,
los investigadores y académicos y la industria farmacéutica. Los psiquiatras ven
facilitada su práctica (y aliviadas sus incertidumbres) con la posibilidad de recurrir a
categorías (que se ven reificadas con ese modo de uso). Los investigadores
«necesitan» de esas categorías para dar sentido a sus experimentos y, sobre todo, para
publicar (algo mucho más difícil si en la sección de «material y métodos» uno afirma
que ha mezclado bipolares y esqui zofrénicos; las posibilidades de que un revisor
diga que los autores »han mezclado peras y manzanas» son altas, con el consiguiente
rechazo del artículo). Y la industria, que precisa de estas distinciones categoriales
para obtener (y ampliar) las indicaciones para sus fármacos. Este es un
particularmente fuerte efecto perverso sobre el debate conceptua12.

Sé que esto suena un poco a las ideas de Michel Foucault sobre las relaciones
entre conocimiento y poder en la psiquiatría, muy similares a su vez a las de Karl
Marx sobre la relación entre poder y conocimiento («las ideas prevalentes no son más
que la expresión ideal de las relaciones materiales dominantes»). Para Foucault, tal
relación es muy importante en nuestra especialidad, hasta el punto que la entiende
como la fuente (falsa) de la legitimidad de ésta. En otras palabras, que el ejercicio del
poder sobre los que muestran ciertos trastornos de conducta podría investirse de
ropajes científicos para facilitar el control de esas personas mediante, por ejemplo, los
psicofármacos. No es esta mi postura.

Sin embargo, aunque esta es una visión exagerada, en tanto los enfermos mentales
existen y en muchos casos ven aliviados sus problemas con los tratamientos
(biológicos o no) que les administramos (y que la industria farmacéutica ha
sintetizado e investigado), las ideas de Foucault son pertinentes en el análisis de la
promoción (con indudables intereses comerciales y de prestigio académico) de ciertos
tratamientos biológicos para toda clase de problemas vitales y conductuales3. Su
resultado indirecto es una simplificación excesiva de la causa y manifestaciones de
tales problemas. Esto puede además conducir a problemas de salud pública, pues los
psicofármacos no están exentos de efectos secundarios, ni mucho menos. Un reciente
e interesante artículo reflexiona sobre el efecto sobre la seguridad de los pacientes de
seis estrategias comerciales usadas para incrementar el beneficio de las ventas
farmacéuticas a través del mayor uso de productos (391). Estas estrategias

133
frecuentemente empleadas por las industrias del ramo incluyen: favorecer la
reducción de umbrales para el diagnóstico, exagerar la seguridad y la eficacia
supuestas, apoyarse en datos intermedios (por ejemplo, la eficacia en reducir el
colesterol y no saber si se reducen los infartos), promover la creación de nuevas
enfermedades y estimular los usos no autorizados. Desde luego, casi todos, si no
todos estos mecanismos son muy frecuentes en la comercialización de los psicofár
macos y a la vez son obstáculos relevantes para comprender realmente qué es
enfermedad mental. La dimensionalidad que muchos autores proponen no justifica ni
implica en modo alguno que toda condición en la población sana en continuidad con
una patológica pueda considerarse como enferma y tratarse en consecuencia con
fármacos. Paradójicamente, esta «pseudodimensionalidad» que hace equivalente
malestar a enfermedad es una nada despreciable dificultad para una razonable
comprensión dimensional del enfermar mental.

La sociedad y no pocos profesionales llegan a asumir en ocasiones que su causa

(la de esos problemas) es un balance alterado de ciertos trasmisores cerebrales
(dopamina en el caso de la psicosis). Mejor dicho, que la causa inicial de tales
problemas es ese disbalance. Es lo que Joanna Moncrieff, profesora de la Universidad
de Londres, ha venido en llamar el «modelo centrado en la enfermedad», con una
postura muy crítica frente a la supuesta especificidad de los tratamientos para los
trastornos mentales y a las consecuencias que se extraen de su uso, sobre todo de los
antipsicóticos (392, 393). En sus palabras en el libro The Mtyh of Chemical Cure:

... el modelo centrado en la enfermedad de la acción de los fármacos se ha

adoptado, y recientemente se ha publicitado extensamente, no porque la
evidencia en su apoyo sea convincente, sino porque ayuda a promocionar los
intereses de ciertos grupos sociales, entre ellos la profesión psiquiátrica, la
industria farmacéutica y el estado moderno (pág. 13).

Tales consideraciones son pertinentes para entender la influencia de los intereses

comerciales o de prestigio profesional en el concepto de psicosis. Esta opinión mía no
implica la inexistencia de la psicosis ni la ineficacia de los tratamientos
antipsicóticos. Simplemente, que por ser el de enfermedad mental un concepto tan
poco limitado por factores objetivos es muy vulnerable a tales intereses.

Esto ha sido objeto de no pocos debates sobre riesgo y beneficio por parte de
muchos actores entre los que cabe citar, siguiendo a Soledad Márquez y Ricard
Meneu (394), a los médicos, los medios de comunicación, las industrias
farmacéuticas, los gestores sanitarios y los propios pacientes y sus correspondientes
organizaciones. El riesgo para padecer un problema cardiovascular en relación a los
niveles de colesterol y triglicéridos elevados en la sangre es un ejemplo de una
condición para la que se define una intervención (un tratamiento) que en principio
debe ser rentable en términos de riesgo-beneficio para la población. Sin embargo,
otras intervenciones preventivas son menos inocuas, como las relacionadas con la
hipertrofia prostática benigna, y en ellas puede estar menos clara la rentabilidad a la
que aludía. O desde luego, en el espinoso asunto, de gran importancia conceptual, de

134
las personas «en riesgo» para psicosis y su consiguiente tratamiento. O la
administración de antidepresivos o problemas de ánimo reactivos o menores y otras
situaciones similares.

Esta situación puede complicarse con la identificación de factores de riesgo

genético basados en la variación normal. Puede que una persona, en función de su
dotación de ADN al nacer, sea calificada como portador de un riesgo patológico y
que esa calificación influya negativamente en ciertos aspectos de su vida. Esto puede
ser un error conceptual, pues no sabemos hasta qué punto la variación en la
composición del ADN es más determinante que, por ejemplo, las variaciones
epigenéticas. O cual es la relación multivariante entre la composición de una cadena
de ADN que aumenta el riesgo para un proceso y la del resto de los genes que
contribuyen a la función a través de la cual el primero aumenta el riesgo del proceso.
Hemos visto hace pocas páginas cuan relevante es esta interacción en el riesgo que
parece conferir la dotación genética individual, y hasta qué punto puede ser compleja
de entender. En otras palabras, que la tendencia a la medicalización como alternativa
(poco realista) a hacer desaparecer el sufrimiento puede elevar la posibilidad de
atribuir erróneamente a los individuos una condición de «portadores de
enfermedades» con muy negativas consecuencias para su vida.

Por otro lado, no son despreciables las consecuencias económicas de esta

simplificación del sufrimiento. Según datos del Medical Expenditure Panel Survey,
los gastos en EE.UU. en el conjunto de los trastornos mentales pasaron de 35.200 a
57.500 millones de dólares entre 1996 y 2006. Parece probable que en esa explosión
reciente de gasto haya influido la atribución al campo de la enfermedad de problemas
no patológicos per se: el crecimiento de gasto atribuible a la aparición de nuevos
tratamientos es muy inferior en campos como el cardíaco (los gastos en problemas
cardiacos lo hicieron entre 72.000 y 78.000 millones en ese periodo), y la red de
atención a los problemas mentales ya estaba desarrollada en 1996.

Las industrias farmacéuticas pueden favorecer esa tendencia a la medicalización.

Estas industrias, debe reconocerse, son un elemento clave en el progreso del
tratamiento de la psicosis, pues sin su investigación los elementos terapéuticos hoy
serían mucho peores. Sin embargo, por la lógica del beneficio económico que las
sostiene tienden a ampliar la demanda de sus productos, tanto a través de acciones
sobre los «microgestores» de la sanidad (los propios médicos prescriptores) como
sobre los potenciales consumidores. En España, los estudios realizados por el
Instituto de Farmacovigilacia de la Universidad de Valladolid que dirige Alfonso
Carvajal muestran que en los últimos diez años el consumo de antipsicóticos atípicos
se ha disparado exponencialmente, sin una disminución ni mucho menos
proporcional del de los antipsicóticos típicos, a los que se supone deberían sustituir.
Más bien, esos nuevos fármacos han extendido sus prescripciones a terrenos en los
que la evidencia de su utilidad es francamente escasa. En los últimos años se viene
asistiendo a lo que parece una extensión imparable del uso de antipsicóticos (los
llamados «atípicos») en el tratamiento de problemas no primariamente psicóticos,
como la depresión, el trastorno límite de la personalidad, la ansiedad4 o el ya

135
mencionado «síndrome de riesgo para la psicosis». Este proceso de extensión de las
indicaciones ha sido muy evidente, así como sus implicaciones conceptuales, en la
pasada década en relación a nuevos antidepresivos.

La extensión del uso de esos relativamente nuevos antidepresivos, los inhibidores

de la recaptación de la serotonina, como la fluoxetina (Prozac) se ha visto favorecida
por la creación de un concepto de depresión muy poco separado del de malestar vital
(problema conceptual). También esa extensión se ve favorecida por ciertos
académicos que buscan aumentar su prestigio profesional y «científico» mediante la
investigación y tratamiento de «nuevos trastornos», muchas veces de modo
interactivo con grandes empresas del sector (la relación poder/conocimiento a que
antes aludía). Los beneficios económicos de las empresas que fabrican los fármacos
empleados se ven netamente favorecidos por la extensión del consumo de estos
fármacos como remedio muchos tipos de malestar, pese a los perjuicios que sin duda
pueden causar directa e indirectamente. Esta medicalización puede conllevar grandes
efectos secundarios', lo que es más cierto aun en el caso de la extensión del uso de los
antipsicóticos.

136
 En palabras de Bertrand Russell, vivirnos en un «océano de insania sobre el que la
pequeña barca de la razón humana apenas flota». La enfermedad mental, incluyendo
la psicosis, no es un estado cualitativamente diferente de la salud mental en el sentido
en el que lo son generalmente salud y enfermedad en otras ramas de la Medicina,
donde existe un criterio más definido de normalidad. La psicosis es más bien un
conjunto de desviaciones en diferentes órdenes que se agrupa en torno a ciertos
nodos, los diagnósticos, en la población, sin una causalidad identificable ni
características inequívocas que los diferencien de nodos más cercanos. Sin embargo,
su existencia no es razonablemente cuestionable. El conocimiento de los rasgos
dísfuncionales, su sustrato subyacente y su interacción con el entorno desde un punto
de vista dimensional puede, además de mejorar la calidad de la atención a los
pacientes mentales, mejorar la comprensión y control de nuestra conducta desde
parámetros más racionales

137
ACCUMBENS: Es una parte de los núcleos de la base muy importante en las
conductas de motivación y en las adicciones, con gran enervación por las vías
dopaminérgicas.

ALELO: es la localización de un gen en el cromosoma. Los humanos tenemos dos

alelos por gen, ya que poseemos 23 pares de cromosomas. Cada alelo puede
contener información igual o diferente al otro sobre el rasgo que codifican. Así se
puede entender también por alelo esa variación en la información de los dos
genes que cada uno poseemos. Un alelo puede codificar una expresión de un
rasgo (un color de los ojos) y otro, una expresión distinta del mismo rasgo (otro
color). Dependiendo de que un alelo sea dominante o no sobre el otro, la
combinación de ambos dará distintos resultados fenotípicos.

AMÍGDALA: pequeño núcleo del sistema límbico muy importante para la regulación
emocional y de la agresividad. Está delante del hipocampo.

BDNF: Factor de crecimiento derivado del cerebro, una sustancia segregada por el
propio cerebro y básica para el mantenimiento de las neuronas, que pueden morir
en su ausencia.

CAUDADO: Uno de los núcleos de la base, estructuras de materia gris situadas por
debajo de la corteza. Implicado en funciones motoras y cognitivas, y es muy rico
en dopamina.

CÍNGULO: Región cerebral situada en el interior de ambos lóbulos, justo encima del
cuerpo calloso. Muy importante, sobre todo en su parte anterior, en tareas de
regulación emocional y de atención, y muy conectado con el sistema límbico.

CITOCINAS: Conjunto de proteínas importantes tanto en la respuesta inmune como

en la maduración del sistema nervioso.

COGNICIÓN soCIAL: habilidades neuropsciológicas necesarias para la vida social.

COMT: Catecol-O-metil-transferasa. Es una enzima clave en la degradación de la

dopamina tras su liberación a la sinapsis, sobre todo en la corteza. Tiene un gen
con variantes, que condiciona más o menos eficacia en esta enzima. La más
eficiente se ha relacionado con la esquizofrenia, aunque de modo no unánime.

D4DR: Receptor tipo 4 para la dopamina.

D2DR: receptor tipo 2 para la dopainina.

138
DAAO: D-amino-ácido oxidasa. És una enzima implicada en la síntesis de Dserina,
una molécula importante en la transmisión por glutamato, a través del receptor
NMDA. El gen que la codifica tiene variantes relacionadas con el riesgo para las
psicosis.

DICIGÓTICOS: Hermanos gemelos que proceden de óvulos fecundados diferentes,

por lo que comparten el 50 por 100 del genoma.

DISC T.Proteína de múltiples funciones cuya regulación genética (un gen situado en
el brazo corto del cromosoma 1) se ha implicado en el riesgo para la
esquizofrenia.

DOPAMINA: Uno de los neurotransmisores monoaminérgicos del cerebro, clave en

la regulación de la motivación, la atención y la memoria de trabajo. Muy
implicado en enfermedades como la esquizofrenia.

DSM: Diagnostic and Statistical Manual. Es la clasificación de la Asociación

Psiquiátrica Americana de las enfermedades mentales. Se está preparando su
quinta revisión.

EPIGENÉTICO: Conjunto de procesos que influyen en la regulación de los genes que

poseen las células del individuo que efectivamente se expresan y cómo lo hacen.
A través de ellos, un mismo genoma puede tener manifestaciones muy diferentes,
por ejemplo en entornos diferentes.

ESPECTROSCOPIA: técnica derivada de la resonancia magnética que permite

determinar la concentración de ciertas moléculas relevantes en el cerebro.

ESQUIZOFRENIA: Enfermedad mental caracterizada por síntomas positivos

(delirios o alucinaciones, por ejemplo), negativos (empobrecimiento afectivo y
volitivo), desorganización (del lenguaje o la conducta) y trastornos cognitivos (de
la memoria, atención, velocidad al realizar tareas o de la abstracción). Es muy
variable en síntomas, curso, respuesta al tratamiento o factores cerebrales
implicados entre pacientes. No conocemos su causa, aunque la genética es muy
importante en ella.

ESTRIADO: Una de las divisiones de los núcleos de la base cerebrales, que incluye
al caudado y al putamen. Su parte ventral está más implicada en tareas de control
emocional y cognitivo, y la dorsal en el del movimiento.

GABA: Acido gamma-amino-butírico, el neurotrasmisor inhibitorio más importante

en el cerebro. Al liberarse hiperpolariza (inhibe) a la neurona a la que se une.

GAb: Glutamato-ácido decarboxilasa, enzima clave en la síntesis del GABA en el

cerebro.

GEÍA: Además de las neuronas, el otro tipo de células en el cerebro. Tienen un rol de

139
 sostén de las neuronas pero además se les reconoce cada vez más un papel muy
activo en los procesos cognitivos.

GLuTAMATO: El neurotrasmisor excitatorio más importante en el cerebro.

Despolariza (excita) la neurona a la que se une.

HAPLOTIPO: combinación de alelos que se trasmiten juntos debido a su cercanía en

el cromosoma.

HIPOCAMPO: estructura clave en el sistema límbico, fundamental para la memoria

episódica y la comunicación entre el medio externo y el interno. Se postula su
alteración en muchos problemas mentales.

ICD: International Classification of Diseases. Es la clasificación de las enfermedades

de la OMS, que incluye a las psiquiátricas. Va por su décima revisión.

INSULA: región e la corteza situada en una invaginación en la parte inferior del

lóbulo frontal. Tiene un papel muy importante en la regulación emocional.

INTERLEUCINAS: Un tipo de citocinas.

INTERNEURONAS: son neuronas que usan GABA como transmisor, es decir, que
inhiben a aquella con que se comunican. Son clave para impedir una excitación
desorganizada del cerebro, y pueden funcionar algo peor en problemas como la
esquizofrenia.

LÍMBICO: Sistema compuesto de varias estructuras implicadas en la regulación

emocional y de la conducta. Incluye al menos al hipocampo, la amígdala, la
ínsula, el accumbens y el cíngulo anterior.

MEMORIA EPISÓDICA: es la que permite recordar eventos pasados.

MEMORIA OPERATIVA (o DE TRABAJO): capacidad de mantener una

instrucción en la conciencia durante el desarrollo de una tarea para la que es
necesaria.

MODO POR DEFECTO (RED DE MODO POR DEFECTO): Conjunto de áreas

cerebrales que incluye frontales y parietales mediales y parietales laterales que
normalmente están más activas en condiciones de reposo cognitivo («vagabundeo
mental») y se desactivan relativamente cuando el cerebro es requerido para una
tarea más concreta (atención, memoria operativa,...). Es una traducción del inglés
«default mode network», que en mi opinión y la de otros debería denominarse
«red de modo predeterminado».

MONOCIGÓTICOS: Hermanos gemelos procedentes de un único óvulo fertilizado,

por lo que comparten el 100 por 100 de sus genes.

140
NEURONAS EN ESPEJO: Conjunto de neuronas que se activan tanto para hacer una
tarea con una intención o percibir un evento muy concreto como al ver a otro
hacer esa misma tarea o incluso al ver representado ese evento.

NMDA: N-metil-D-aspartato, es uno de los tipos de receptores para el glutamato en

el cerebro, muy importante para las funciones cognitivas como la memoria. Su
bloqueo por sustancias como la ketamina produce síntomas similares a la
esquizofrenia.

NRG: Neuregulina, conjunto de proteínas cerebrales muy importantes en el

neurodesarrollo, y en particular implicadas en el de la trasmisión inhibitoria. La
regulación genética de la NRGI tiene una particular implicación según los datos
actuales en la esquizofrenia. Interactúa con los receptores ERBB4 durante el
desarrollo.

ORBITOERONTAL: Región de la corteza cerebral situada justo encima de las

órbitas de los ojos. Es muy importante en la regulación emocional y el control de
la conducta.

PODA SINAPTICA: Proceso por el cual las conexiones menos utilizadas entre
neuronas van eliminándose en los primeros años de la vida.

POLIMORFISMO: Pequeñas variaciones en un gen presentes en la población

normal. Pueden no tener efecto o inducir modificaciones funcionales no
anormales, de modo que uno de los polimorfismos aumenta o atenúa ciertas
propiedades en la proteína resultante.

POTENCIALES EVOCADOS: Técnicas que permiten valorar la actividad

electromagnética cerebral asociada a un proceso cognitivo.

PREFR NTAL: Conjunto de áreas del lóbulo frontal situadas por delante del área
motora. Muy desarrolladas en el hombre, son clave en las funciones cognitivas.

RESONANCIA MAGNÉTICA: Técnica que puede evaluar distintos parámetros

cerebrales por medio de la manipulación de las propiedades magnéticas
diferentes de los elementos que componen el cerebro. La más usual es emplearla
en la obtención de imágenes.

RESONANCIA MAGNÉTICA FUNCIONAL: Técnica derivada de la RM que puede

determinar los cambios de perfusión relacionados con una tarea en el cerebro, lo
que permite identificar las áreas implicadas en su desarrollo.

MRNA: ácido ribonucleico mensajero. Es el tipo de RNA que lleva a los orgánulos
celulares donde se fabrican las proteínas (los ribosomas) la información genética
necesaria para su correcto ensamblaje.

RUIDO CORTICAL: Cantidad de actividad cerebral no vinculada al desarrollo de

141
 una tarea. Puede medirse con EEG o RM funcional, y se relaciona con la
actividad basal cerebral. Se piensa que puede estar elevada en las psicosis.

SEROTONINA: Otra monoamina muy importante en la transmisión cerebral. Esta es

más importante en la regulación del ánimo y la impulsividad.

SINAPSIS: Comunicación que se establece entre dos neuronas, normalmente a través

de mensajeros químicos a los que llamamos neurotransmisores.

TÁLAMO: gran núcleo diencefálico (en el centro del encéfalo) fundamental sobre
todo en la regulación de la percepción, aunque tiene otras funciones.

TEMPORAL: Uno de los lóbulos cerebrales. Implicado en muchísimas funciones, de

las que cabe destacar el lenguaje y la memoria.

TEORÍA DE LA MENTE: Capacidad para comprender las intenciones o estados

mentales ajenos. Otros lo denominan «intentional stance» o mentalización.

TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES: Técnica que permite cuantificar

y localizar distintas funciones (metabolismo o neurotransmisión, sobre todo)
mediante la evaluación de la distribución de una sustancia marcada que emite
positrones.

TRANSPORTADOR: Molécula que se encarga de retirar un neurotransmisor de la

sinapsis tras haber sido liberado. La variación en el gen del transportador de la
serotonina (5HTT) se ha relacionado con el riesgo para la depresión y la
respuesta a antidepresivos.

TRASTORNO BIPOLAR: problema mental caracterizado por grandes oscilaciones

del ánimo, sobre todo en forma de depresiones y episodios de gran euforia y
aceleración. Puede presentar síntomas muy similares a la esquizofrenia en sus
crisis, e incluso fuera de ellas.

TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN E HIPERACTIVIDAD: problema

caracterizado por una prolongada dificultad en sostener la atención cuando es
requerida, lo que se asocia con frecuencia pero no siempre a hiperactividad. Más
frecuente pero no exclusivo de la infancia.

TRASTORNÓ ESQUIZOTtPICO: Tipo de trastorno de la personalidad caracterizado

pr aislamiento marcado y gran incomodidad en las relaciones, además de por
síntomas similares a los de la esquizofrenia pero más atenuados. Para la OMS es
una forma más de esquizofrenia.

TRASTORNO LÍMITE DE LA PERSONALIDAD: Patrón de afecto y conducta

persistente caracterizado por inestabilidad e impulsividad, en el que a veces
aparecen episodios de psicosis. Muy relacionado con la vida urbana occidental.

142
TRASTORNO OBSESIVO: Problema en que el sujeto sufre de repeticiones mentales
de dudas que entiende sobrevaloradas y frecuentemente se ve forzado a reiterar
actos que, pese a comprender innecesarios, e le ocupan gran parte del día.

TRASTORNO POR ESTRÉS POSTRAUMÁTICO: Disfunción mental que parece

en algunas personas que se han visto sometidas a una situación de muy intenso
estrés. Incluye síntomas de reactivación del trauma, como pesadillas o
reviviscencias, trastornos del ánimo y de la conducta.

VARIACIONES EN EL NÚMERO DE COPIAS (copy number variations):

anormalidad genómica que resulta de tener un número excesivo o deficitario de
una sección del ADN.

VENTRÍCULOS: pequeñas estructuras rellenas de líquido en el interior del cerebro.

Pueden tener mayor tamaño en ciertas psicosis, quizá por disminución de
volumen de las estructuras que forman sus paredes.

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189
 i He incluido en el título la palabra locura con intención. Solemos referirnos con
ese término a las conductas incomprensibles para las que admitimos que pueden
calificarse como enfermedad. «Locura» es una palabra con connotaciones negativas,
pero no disponemos de ningún término científico neutral para referirnos a lo mismo
pues trata de un concepto del vocabulario general, lo que apoya su evidencia a través
de las culturas y épocas.

2 En la práctica asistencial este grado de adecuación es muchas veces, pero no

siempre, fácil de establecer fiablemente. Otra cosa son las consecuencias teóricas del
asunto.

i Hay más ejemplos: las fobias temores extremos igualmente injustificados; las
obsesiones son contenidos mentales cuya repetición no está relacionada con su
relevancia y las crisis de ansiedad anticipaciones demasiado temerosas del futuro, en
función de lo que cabría esperar. Todos ellos son ejemplos de desviaciones más
cuantitativas que de estados cualitativamente distintos de la normalidad.

2 Aunque quizá fuera mejor hablar de la del encéfalo, que incluye el cerebro, así
como el cerebelo y el tallo cerebral, cuyas aportaciones son también muy relevantes
para la vida mental del ser humano. No obstante, dado el claro predominio del
cerebro en lo que se refiere a la actividad cognitiva, y por consistencia con la

190
terminología que suele usarse, me referiré en el libro en general a la actividad y
organización cerebrales, sin que ello implique descartar la de esas otras partes.

Sin mencionar por ahora sus ciertas interacciones recíprocas con el entorno.

De hecho no creo que tenga mucho sentido establecer una separación demasiado
neta entre la psiquiatría y la neurología salvo por la utilidad práctica de esa distinción.
Hoy la separación entre ambas disciplinas es epistémica, y en la práctica se deriva de
la especialización de los métodos de una y otra. El tiempo dirá hacia donde derivará
tal separación.

s Cada vez sabemos más de lo complejas que pueden ser las funciones de las
regiones que previamente se pensaban que tenían un papel «simple» en un proceso
determinado. Es muy difícil pensar ya en regiones «superiores», sobre todo si se
considera la enorme importancia del proceso emocional paralelo al «racional».

6 Que pueden incluir a neuronas y células gliales, cuyo papel activo en el

procesamiento nervioso se va reconociendo cada vez más.

'No conozco estudios que lo evalúen, pero me parece asumible que otros simios
sean entre sí menos diferentes en lo mental que los humanos.

8 Se calcula generalmente que un 20 por 100 del total de neuronas son de tipo
inhibitorio, casi un 80 por 100 excitadoras y un pequeño pero muy importante
porcentaje «moduladoras».

10 Las ideas de Hebb son muy importantes para comprender el sustrato del
aprendizaje y la memoria. El llamado principio de Hebb, postulado en 1949, implica
que si dos input llegan a la vez a una neurona, y uno de ellos la despolariza, se
inducen cambios sinápticos permanentes, de modo que la neurona responderá más
fácilmente después a ese estímulo en su presentación posterior.

Es decir, la despolarización, un cambio en la carga eléctrica relativa entre el lado

interno y externo de la membrana neuronal que subyace a la trasmisión de la señal
nerviosa. Cuando las neuronas alcanzan un determinado nivel de despolarización
trasmiten esa señal, haciendo que sus terminales liberen el correspondiente
neurotransmisor y así pasan la señal a las siguientes neuronas en la red.

11 A su vez, el equilibrio entre interneuronas, o neuronas inhibitorias. y neuronas

excitadoras, también llamadas piramidales, es modulado por las neuronas que utilizan
monoaminas, como la dopamina, serotonina, acetilcolina o noradrenalina. Estas, que
se originan en el tallo cerebral y extienden sus axones por el resto del encéfalo, son
mucho menos numerosas, pero su importancia reguladora es enorme.

12 La distinción entre realidad objetiva y simbólica ha sido apreciada por muchos

autores. Además de Ernst Cassirer, que enfatizó que el sr humano vive en una
dimensión simbólica, merece destacarse la distinción de Jacques Lacan entre lo

191
«Real» y lo «Simbólico». Lo Real corresponde para Lacan a la verdadera naturaleza
del mundo, más allá de nuestro lenguaje y de nuestra capacidad de comprenderlo. Lo
Simbólico, en cambio, es el sistema lingüístico común que usamos para describir lo
que puede ponerse en palabras. Este mundo simbólico está determinado por los que
nos precedieron, que atribuyeron los significados a las palabras. Vivimos pues en «lo
Simbólico», y tenemos sólo una parcial conciencia de «lo Real».

13 El antropólogo Terrence Deacon denominó «La especie simbólica» a la

humana en un famoso libro así titulado. Para este autor, es máxima la importancia del
lenguaje verbal en la capacidad simbólica. Para superar la paradoja que el lenguaje es
necesario para simbolizar y las simbolizaciones lo son para el lenguaje Deacon
propuso su coevolución, la idea de que el progreso en uno fomenta el de la otra y
viceversa.

14 Tal es «grandes desviaciones» de la separación entre realidad objetiva y

simbólica puede relacionarse con el contenido de las representaciones o con el humor
predominante del sujeto, y puede manifestarse verbalmente o a través de acciones que
derivan bien de las representaciones distorsionadas, Todo o parte de ello es el núcleo
de nuestros criterios y clasificaciones actuales para el diagnóstico de lo mentalmente
enfermo. En esas situaciones, el sujeto vive determinados aspectos muy relevantes en
una realidad simbólica que no coincide con la de la mayoría de las personas,
eventualmente con la de nadie.

15 Este ha sido para mí un libro asombroso, por las acertadas intuiciones del
autor, como cuando se refiere a la plasticidad cerebral y el lenguaje, con las
observaciones de la adquisición por los pájaros de cantos distintos al propio de su
especie si son criados por otros pájaros, a la posible interpretación «animista» de
eventos de la naturaleza por los perros como primer paso del desarrollo de creencias
religiosas, o a la posibilidad sobre la que luego volveré de transmitir lo aprendido a
generaciones futuras a través de la herencia genética (cuyo mecanismo Darwin no
podía conocer).

16 Otro destacado investigador en este tipo de estudios fue Roger Sperry, que fue
galardonado con el Nobel por ellos.

17 Lo biológico, lo psicológico y lo social tienen unos limites muy poco claros en

el caso del cerebro, un órgano cuyas principales funciones en el ser humano incluyen
la relación con los demás y la interpretación del mundo. Es posible, por ejemplo,
como propone David D.Franks en su libro Neurosociology (y otros muchos autores)
que el origen del lenguaje humano tenga mucha relación con las necesidades de
socialización de los grupos primitivos, más que con una «gran mutación» genética
que crease el lenguaje.

18 Como todo el mundo sabe, las neuronas son células que constituyen el cerebro
y el resto del sistema nervioso central. Son los principales elementos de
procesamiento nervioso, comunicándose a través de contactos que denominamos

192
sinapsis. Hay otro tipo de células, las llamadas gliales, que también influyen
activamente en el procesamiento nervioso, y cuyo papel va comprendiéndose
progresivamente.

20 Las áreas de Broadmann son una convención muy utilizada para la división
funcional de la corteza cerebral. El trabajo de este autor parceló esa corteza en
regiones con, hasta cierto punto, funciones distintas. Por ejemplo, el área 17, en la
región occipital, tiene funciones visuales, o la 4 funciones motoras.

21 Esto del más alto o bajo nivel es otro asunto cada vez puesto más en cuestión
por los descubrimientos recientes. Hay muchas evidencias de que ciertas neuronas de
las áreas motoras tienen un papel perceptivo, de modo que forman el sustrato para un
ciclo perceptivo-motor completo. Hablaré luego de este interesante tipo de neuronas
un poco más.

19 El cerebro se divide superficialmente en cuatro lóbulos por hemisferio, el más

anterior de los cuales es el frontal, que ocupa más de un tercio del volumen total de la
corteza. El lóbulo frontal se divide en una región motora, otra llamada dorsolateral
prefrontal, implicada en tareas ejecutivas y en la memoria operativa, otra orbitaria
frontal, muy relacionada con el control emocional, y una región interna o medial,
también relacionada con aspectos emocionales y del control de la atención.

23 Hay regiones que permanecen más activadas durante el «reposo mental» y que
se desactivan para dar paso a otras cuando una tarea más específica es requerida. Esto
constituye el «modo por defecto» (traducción de default mode, que en mi opinión
debería haberse traducido al castellano como «modo predeterminado» )cerebral, de
acuerdo a las ideas inicialmente propuestas por Marcus Raichle. Esta es una de las
más prometedoras líneas de investigación en psiquiatría.

22 Ideas similares son las de las redes auto-organizativas de la memoria asociativa

de Teuvo Kohonen o la del procesamiento paralelo distribuido de James McLelland y
David E.Rumelhart.

24 Pienso, y es una opinión, que una de las claves para la autoconciencia humana
puede residir precisamente en la identificación de otros como sujetos a través de
simbolizaciones como el lenguaje que implican la creación de un acuerdo entre
distintos sujetos, y por tanto el reconocimiento de que existen otras individualidades.
Esa idea permitiría una evolución de la autoconciencia (humana) basada
posiblemente en parte en interacciones socioculturales que potenciarían las
consecuencias de las diferencias en organización cerebral repecto otras especies de
primates. La importancia de los otros en el auto-reconocimiento y por tanto en la
«autoconciencia» se ve apoyada por la observación de que los simios aislados tienen
menos capacidad de autorreconocerse que los que viven en entornos socialmente
ricos (28). M. lacoboni, «Facing Yorself», en Mirroring People, Nueva York,
Picador, 2008, págs. 130-156.

193
 25 Aunque las funciones superiores sean fruto de la acción coordinada del cerebro
resisten a la alteración de alguna de sus partes. Esto también recibe apoyo de los
mencionados experimen- tos de Michael Gazzaniga en los que, como recordamos, se
había seccionado en algunos pacientes el cuerpo calloso (el tracto de fibras que une
ambos hemisferios cerebrales). Habían quedado por tanto tras la intervención con dos
«hemicerebros» casi incomunicados entre sí. Sin embargo, su funcionamiento mental
y conducta observable era indistinguible, salvo en ciertas interesantes situaciones
experimentales, de la de los sujetos que no se habían sometido a esa intervención.
Esto parece indicar que la evolución haya dado prioridad al establecimiento de
circuitos locales altamente conectados, con cierta autonomía funcional aunque
abiertos y muy comunicados entre sí. Esto sería una forma de superar la dificultad
que opone la «economía» del tamaño cerebral a la creación de muchas más
conexiones, según las ideas de George Striedter, de la Universidad de California
Irvine. También contribuye a explicar por qué pese a la alteración que aparece en
algunos pacientes individuales en los correspondientes estudios de ciertas partes muy
importantes para la vida mental, como la prefrontal, su funcionamiento global es
bueno excepto en situaciones de mayor demanda.

26 Por ejemplo, muestran evidencias de cómo puede estar alterada la

«organización perceptiva», que puede definirse como la capacidad de los sistemas
perceptivos para organizar la información sensorial en representaciones coherentes
que contribuyen a una experiencia coherente y organizada del mundo. En el contexto
de las ideas de la Gestalt (que la percepción no es producto meramente de una
estimulación sensorial local independiente, sino que se caracteriza por propiedades
holísticas emergentes), parece verosímil que una alteración en el nivel organizador de
los procesos perceptivos pueda dar lugar a una simbolización alterada. En otras
palabras, el mundo percibido por ciertos sujetos sería distinto al que perciben otros, al
menos en ciertos aspectos relevantes. Como referencian en el trabajo a que aludo, el
grupo de sus autores ha encontrado evidencias de que en pacientes con esquizofrenia
puede encontrarse un déficit gestáltico (i.e, integrador) de la percepción asociado a
ciertas alteraciones neurofisiológicas (una menor sincronía de fase en la banda beta
del electroencefalograma, que vienen a ser un índice de la integración neural a gran
escala).

27 Patricia Goldman-Rakic y su grupo demostraron muy en profundidad la gran

implicación de la corteza prefrontal en la memoria de trabajo.

28 Tanto que aun ni siquiera disponemos de una definición unánimemente

aceptada sobre en qué consiste la conciencia. Lo empleo aquí como el proceso por el
que percibimos nuestros actos mentales (perceptivos, volitivos, mnésicos,...)
identificándolos con nosotros mismos.

29 Los mecanismos de duplicación del ADN en la reproducción animal conllevan

un pequeño porcentaje de errores, que en su mayor parte resultan en cambios no
ventajosos en los genes, pero que en ocasiones pueden dar lugar a ciertos cambios
ventajosos, al menos en ciertos entornos, para sus portadores.

194
 30 Este es un debate presente en la filosofía desde mucho tiempo atrás. Por
ejemplo, John Locke, el empirista inglés, defendía la idea de la tabula rasa, para la
que todo individuo viene con potencialidades ilimitadas y acaba siendo producto de
sus experiencias. En cambio, Immanuel Kant viene a defender la presencia en las
personas de ciertos moldes mentales que limitan el modo en que percibimos el
mundo.

31 El sujeto actual muchas veces no busca descendencia, y desde luego evita,

salvo casos aislados, que esta sea muy numerosa, lo que es una paradoja
«darwiniana».

32 Son muy importantes a este respecto los trabajos galardonados con el Premio
Nobel de David Hubel y Torsten Wiesel, que entre otras cosas demostraron cómo el
tipo de estímulos visuales que recibe (o de los que carece) un animal (gatos y monos
en este caso) durante su desarrollo determina la organización de la corteza visual.

34 Otra interesante idea relacionada con la plasticidad cerebral es la que proponen

Frederick Coolidge y Thomas Wynn sobre la capacidad de la creación de
herramientas líticas para remodelar el cerebro de los homínidos primitivos (72). E
L.Coolidge y T.Wynn, «Early Hominins», en The Rise of Homo Sapiens. The
Evolution ofModern Thinking, West Sussex, Wiley-Blackwell, 2009, págs. 85-106.
Las herramientas más antiguas que se han encontrado son las halladas en Gona
(Etiopía), que datan de hace unos 2.6 millones de años, y las de Lokalalei (Kenia),
algo más recientes. En ambos casos, la destreza de quienes las hicieron supera la que
se ha podido enseñar a los bonobos Kanzi y Panbanisha en la década de 1990, por los
primatólogos Nick Toth y Sue Savage-Rumbaugh.

35 El desarrollo del lenguaje en niños con lesiones permanentes de las regiones

correspondientes también supone un problema para la escuela de la «psicología
evolutiva» que propugna la conformación cerebral a lo largo de la evolución humana
de módulos en el cerebro encargados de tareas más o menos discretas, entre ellas el
lenguaje.

33 También hay regiones que posibilitan la escritura y cuya lesión da lugar a la

denominada agrafia o imposibilidad de escribir.

36 La mielinización es un proceso de refinamiento de las conexiones mediante el

recubrimiento por mielina, una vaina constituida por un tipo especial de células
llamadas oligodendrocitos, de los axones que conducen las conexiones establecidas
entre áreas cerebrales. Esto permite una conducción mucho más rápida y segura de
los impulsos nerviosos.

37 La variación genética entre personas diferentes es uno de los orígenes de la

diversidad individual, y sin duda contribuye a las marcadas diferencias «mentales»
entre las personas (rasgos del temperamento, reacciones al estrés, proclividad a
determinadas alteraciones...). Estas diferencias se basan en parte en la presencia de

195
variantes en las secuencias de ADN de los genes, a las que llamamos polimorfismos.
En todos los genes hay varias posibles secuencias, con variaciones muy leves,
muchas de las cuales dan lugar a productos (las proteínas que codifican) normales
pero con ciertas diferencias funcionales, que en muchos casos a su vez influyen en las
propiedades cerebrales. La investigación va mostrando en las décadas recientes que
ciertas variantes genéticas contribuyen al riesgo a padecer ciertos problemas
mentales, a través posiblemente de la variación en los productos que codifican
(proteínas en los neurorreceptores o moléculas que degradan los trasmisores
liberados, por ejemplo).

38 Esta relación entre el estrés y el rendimiento cognitivo no se establece sólo a

través de mecanismos dopaminérgicos. Sabemos que un nivel moderado de estrés
facilita la trasmisión por noradrenalina, otro neurotransmisor muy importante, a
través de uno de los tipos de receptor para esa sustancia, el llamado alfa-2. Sin
embargo, si el estrés aumenta mucho, la estimulación pasa a predominar en los
receptores alfa-1 y beta para noradrenalina, lo que conlleva que predomina la función
del hipocampo, la amígdala y la corteza sensorio-motora a costa de una disminución
de la actividad prefrontal. Esto puede tener un valor evolutivo, pues favorece la
supervivencia en situaciones de estrés (en el caso de una amenaza para la vida)
basculando los recursos cerebrales hacia la alerta, pero puede suponer en muchas
situaciones una dificultad para la vida cotidiana actual.

39 Esa relación entre el gen y el transportador de serotonina se viene poniendo

últimamente en duda. En un meta-análisis reciente sobre la asociación entre esa
variante genética y el riesgo para la depresión ante los eventos vitales desfavorables
(98) (N.Risch, R.Herrell, T.Lehner, K.Y.Liang, L.Eaves, J.Hoh, A.Griem, M.Kovacs,
J.Ott y K.R.Merikangas, «Interaction between the serotonin transporter gene (5-
HTTLPR), stressful life events, and risk of depression: a meta-analysis», Jama, 2009,
301(23), 2462-247 1) no se encontró apoyo para la idea de que la variante o su
interacción con el entorno (el número de estos eventos) aumentase el riesgo de
depresión posterior. El riesgo relativo aportado por los eventos desfavorables per se
se estableció estadísticamente en 1.4 (1.4 más posibilidades de depresión en presencia
que en ausencia de esos eventos, en cuyo caso el riesgo es 1, es decir, un 40 por 100
más). El riesgo relativo debido a la variación genética era 1.05, y el de la interacción
1.01, no significativo en ambos casos. Este trabajo ha desatado cierta polémica en
cuanto a si es más robusta de cara a su interpretación la validez estadística de ese
meta-análisis o lo es la validez biológica conferida por la asociación encontrada por
varios grupos entre la variación en ese gen y la respuesta al tratamiento y los cambios
de conducta en animales, además de los descritos sobre el riesgo para depresión. Por
otro lado, otro metaanálisis más reciente aun (K.Karg, M.Burmeister, K.Shedden y
S.Sen, «The Serotonin Transporter Promoter Variant (5-HTTLPR), Stress, and
Depression Meta-analysis Revisited: Evidence of Genetic Moderation», Arch Gen
Psychiatry, 2011, 68(5), 444-454) sí encontró un muy robusto efecto de la variante
corta del gen para aumentar el riesgo de depresión en función de las situaciones
vitales desfavorables. Este es un metaanálisis de 56 trabajos, muchos más que los
anteriores (respectivamente 5 y 14, lo que es atribuido por los autores aque pudieron

196
usar un método estadísitco que facilitaba la inclusión de trabajos de los que no se
disponía de los datos «crudos»; de hecho, al aplicar su técnica sobre los datos de los
otros dos metaanálisis no encontraron un efecto significativo, lo que corrobora que es
la diferencia de muestras lo que explica la discrepancia). En todo caso, no parece
sorprendente que haya datos contradictorios si consideramos la más que probable
heterogeneidad biológica de una conducta tan compleja como la depresiva.

i Es importante recordar, pese a todo, que los criterios que usamos para el
diagnóstico en psiquiatría no son arbitrarios, aunque se sustenten parcialmente en
concepciones teóricas generales que, como tales, no han podido ser contrastadas
experimentalmente en todos sus extremos. Esos criterios son en su mayoría fruto de
numerosos y extensos trabajos sobre poblaciones amplias y en distintos entornos, por
lo que sus problemas de ajuste en muchos casos reales deben entenderse menos como
defectos metodológicos que como la consecuencia previsible de la continuidad entre
los parámetros de la salud y la patología mentales.

2 Víctor y Manuel son grandes investigadores en psicopatología y neuropsicología

de las psicosis, sobre todo la esquizofrenia. Su reconocimiento es mundial, basado en
literalmente cientos de publicaciones de gran relevancia. Sin embargo, la universidad
española les ha negado una y otra vez su reconocimiento, para vergüenza de la
misma.

3 El término deterioro se refiere a las diferencias en rendimiento general,

relaciones o autocuidado respecto el nivel anterior al inicio del cuadro patológico. El
deterioro tiene en la esquizofrenia mucha relación con los síntomas negativos (déficit
en funciones esperables, como la reactividad afectiva, la iniciativa o la capacidad de
sentir placer), que se deben sobre todo (es decir, en la mayoría de los pacientes) a
factores secundarios, como el tratamiento o el aislamiento relacionado con los
síntomas. De hecho, solo entre un 10 y un 20 por 100 de los pacientes con
esquizofrenia presentan un síndrome especial, llamado deficitario, con síntomas
negativos primarios y persistentes, y por tanto no debidos a los factores citados. Los
síntomas negativos del 80 al 90 por 100 de los pacientes con esquizofrenia están
relacionados con factores como el aislamiento, la depresión o una reacción frente a
los temores psicóticos que, lógicamente, también se dan en el trastorno delirante.
Finalmente, ni siquiera ese síndrome deficitario es específico de la esquizofrenia
(109) (V.Peralta y M.J.Cuesta, «The deficit syndrome of the psychotic illness. A
clinical and nosological study», Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2004, 254(3),
165-171), lo que confirma nuevamente la continuidad fenomenológica entre los
diversos cuadros psicóticos.

4 De hecho, en mi opinión se abusa notablemente de ese concepto al menos en

ciertos entornos, al igual que de tratamientos que mezclan demasiados principios
activos en un intento de «acertar» aunque sea a costa de producir más efectos
secundarios. Pero esta práctica, además de relacionarse con escasa autoexigencia en
algunos profesionales subraya la indefinición de nuestras categorías nosológicas.
Algunos estudios con gemelos sugieren fuertemente que se trata de un constructo sin

197
base genética propia (Cardno et ál., «A twin study of genetic relationships between
psychotic symptoms», Am J Pscyhiatry, 2002, 159, 539-545).

s Esto apoya la importancia de tratar bien al paciente en estas primeras etapas. En

los años recientes se ha venido investigando mucho sobre la relevancia para la
evolución de los pacientes de la llamada «duración de la psicosis sin tratar» (tiempo
durante el que el paciente está evidentemente enfermo pero no recibe tratamiento
alguno). Un meta-análisis publicado en 2005 demostró que cuanto más largo era ese
periodo, peor era la evolución en distintos ámbitos (persistnecia de síntomas positivos
y negativos, función global, función social y depresión) y menos probable era
alcanzar una remisión completa (113) (M.Marshall, S.Lewis, A.Lockwood, R. Drake,
P.Jones y T.Croudace, «Association between duration of untreated psychosis and
outcome in cohorts of first-episode patients: a systematic review», Arch Gen
Psychiatry, 2005, 62(9), 975-983).

6 Otro interesante trabajo de este grupo (116) (A.Fekadu, T.Shibre, A.Alem,

D.Kebede, S.Kebreab, A.Negash y M.J.Owen, «Bipolar disorder among an isolated
island community in Ethiopia», J Affect Disord, 2004, 80(1), 1-10) mostró que en
una población insular aislada de Etiopía (las islas Zeway, cuyos pobladores han
estado mayormente aislados durante tres siglos), las tasas de prevalencia del trastorno
bipolar son muy altas, de 1.83 por 100 (31 personas de 1691).

Los estabilizadores del ánimo son sustancias como el litio o algunos

anticonvulsivantes que se usan primariamente para reducir la frecuencia o gravedad
de las recaídas del trastorno bipolar, pero también se utilizan en la depresión, sobre
todo si es resistente a otros tratamientos, o para disminuir el descontrol de la conducta
en diferentes situaciones.

8 Lo que no implica, desde luego, que la inclusión de rasgos dimensionales en las

clasificaciones permitiera superar todos los problemas diagnósticos. Por ejemplo, la
fiabilidad de los datos aportados por el paciente relativos a la severidad de su
trastorno puede ser baja o al menos variable en relación a distintos interlocutores, lo
que es una frecuente fuente de dificultad diagnóstica. En particular, la puntuación en
el eje V de la clasificación DSM (que tiene que ver con una apreciación de la función
global del sujeto en su vida, en una escala del 1 al 100) se ha mostrado muy variable
entre evaluadores (120) (L.W.Bates, J.A.Lyons y J.B.Sha-,v, «Effects of brief
training en application of the Global Assessment of Functioning Scale», Psychol Rep,
2002, 91 (3 Pt 1), 999-1006). Una ilustración más de las dificultades inherentes al
deseable modelo dimensional.

9 Para esta teoría, de la que luego hablaré por extenso, el origen de la psicosis
(sobre todo de la esquizofrenia) es un retraso u otro tipo de alteración del correcto
desarrollo cerebral.

10 Patrón constituido por la actividad de una serie de regiones que están más
activas en reposo cognitivo y se desactivan cuando otras regiones son requeridas para

198
una tarea determinada. Aunque en la literatura científica se habla de «default mode»,
creo que la mejor traducción es modo predeterminado.

11 Aunque más frecuentemente les fueron muy desfavorables.

13 Ciertamente puede pensarse que tales creencias cualifican para un diagnóstico

de psicosis completo, como hace Rezneck, pero la falta de un examen del sujeto hace
peligroso sacar conclusiones de este tipo, por lo que prefiero dejarlos en «síntomas»
más que en «trastornos». En todo caso, estos casos ilustran bien la gran variedad
posible entre los pacientes psicóticos.

12 Con el término subclínico, me refiero a que sus posibles síntomas no les

produjeran un problema adaptativo tan grande como para requerir de ayuda o como
para impedirles tener éxito en sus relaciones. Ello no obsta para que algunos sí que
fueran enfermos psicóticos, por supuesto.

14 Como ha demostrado una reciente encuesta de la empresa Gallup en Estados

Unidos, ese tipo de creencias paranormales son más la norma que la excepción en la
población general, pero este es otro asunto diferente del que estoy tratando aquí. Esta
empresa desarrolló en 2001 una encuesta en Estados Unidos que arrojó como
resultados, entre otros, los siguientes (136) (G. Gallup Jr., The Gallup Poll: Public
Opinion, 2001, Wilmington, Scholarly Resources, 2002): el 50 por 100 de la
población adulta creía en la percepción extrasensorial, el 42 por 100 en las casas
encantadas, el 41 por 100 en la posesión diabólica, el 36 por 100 en la telepatía, en 32
por 100 en la clarividencia y el 28 por 100 en la astrología. A modo de ejemplo sobre
estas respuestas, la distribución en la población de los tipos de creencia sobre la
«percepción extrasensorial>> era 50 por 100 «creía», 20 por 100 «no estaba seguro»
y 27 por 100 «no creía» (los demás no respondieron). En cuanto a la telepatía
(definida como «la comunicación entre mentes sin usar ninguno de los cinco
sentidos»), la proporción era 36-26-35. La comunicación entre individuos y la
percepción de lo socialmente aceptado, con las ventajas asociadas a adaptarse a la
corriente dominante, pueden reforzar ideas como estas, que sin llegar a ser
patológicas en sí (aunque se parece mucho) desafían cualquier tipo de lógica natural.

15 Supongamos que le preguntan estas cosas a un grupo de profesores

universitarios. No pocos creerán ser más brillantes que el resto y merecer ser
catedráticos, lo que es impedido por una conspiración de otros profesores. Algunos
médicos podrían pensar que su mente está influida por las compañías farmacéuticas.
Cada uno puede seguir poniendo ejemplos, seguro.

16 En todo caso y como es de esperar en una «situación límite» como de la que

estoy hablando, la distinción respecto la experiencia normal es francamente difícil,
como ilustra una revisión que incluye estudios realizados en poblaciones atendidas
por atención primaria (140) (E.Stip y G.Letourneau, «Psychotic Symptoms as a
Continuum Between Normality and Pathology», Can. J.Psychiatry, 2009, 54, 140-
151). Según sus datos, el 25 por 100 de los pacientes en ese tipo de consultas pueden

199
sentirse «perseguidos», el 18 por 100 sienten que los demás «les miran mal» y el 25
por 100 «especialmente cerca de Dios».

18 Esto parece congruente con las «explicaciones mágicas» habituales en la

infancia, y que recoge Piaget en su teoría epistemológica.

17 Ambos términos no son estrictamente equivalentes, pues designan en la DSM e

ICD a dos tipos distintos de trastornos de la personalidad pero aparecen en la
literatura de modo indistinto para referirse a síntomas sobre todo psicóticos similares
a los de la esquizofrenia aunque atenuados.

20 El N-acetil-aspartato, o NAA, es una sustancia cuya concentración se relaciona

con la cantidad de tejido neuronal funcionante.

19 Merece la pena mencionar la historia del descubrimiento del

electroencefalograma. Hans Berger, su descubridor, era un joven médico militar
prusiano, investigador además en el departamento de Psiquiatría de la Universidad de
Jena sobre la circulación cerebral. Un día recibió una carta de su hermana en que le
relataba un sueño: que Hans caía del caballo y se partía una pierna. Resultó que
efectivamente, coincidiendo con que su hermana escribía la carta, Hans Berger se
rompió una pierna al caer del caballo. Esto le estimuló a investigar la actividad
eléctrica cerebral, con la idea de hallar el sustrato de la telepatía. A cambio, descubrió
como registrar la actividad eléctrica, pero lo que encontró paradójicamente
imposibilitaba la trasmisión telepática, ya que se trataba de unas muy débiles
corrientes eléctricas que necesitan un medio de muy baja resistencia para trasmitirse.
Desde luego, el aire de ningún modo podía llevarlas.

21 El cerebro contiene pequeñas estructuras rellanas de líquido, que llamamos

ventrículos, y está bañado por una fina capa de líquido por debajo de las meninges,
que forma el espacio subaracnoideo.

22 Un meta-análisis es una técnica estadística que permite evaluar los resultados

de varios estudios en conjunto.

24 No hay que confundir esta idea con lo que se viene llamando «modo por
defecto» en la literatura reciente. Este es un conjunto de áreas que están más activas
cuando no realizamos de modo consciente ninguna tarea mental concreta, y cuya
actividad decrece cuando hemos de concentrarnos en una de esas tareas.

23 Me parece interesante considerar una reciente idea sobre los mecanismos

subyacentes a las conductas denominadas «histéricas» o «conversivas», en las que
aparecen alteraciones en las sensaciones, movimientos no justificadas por una
alteración del sistema nervioso. Estas alteraciones pueden aparecer en respuesta a
situaciones de conflicto o dificultad personal, y se les ha atribuido en décadas pasadas
un contenido simbólico, en tanto para la psicología psicodinámica representarían un
medio para eludir conflictos intrapsíquicos por el sujeto. De acuerdo a la idea a la que
aludo en esta nota, los centros más bajos estarían en esos fenómenos histéricos

200
inhibidos o suprimidos por una acción excesiva de los centros superiores (168)
(S.A.Spence, «Hysterical Agents», en The Actor's Brain, Nueva York, Oxford
University Press, 2009, págs. 263-283). Esta idea está basada en la presencia de una
actividad deficiente, en el caso de síntomas como la ceguera o anestesia histéricas, en
las regiones corticales que normalmente se estimulan por las correspondientes
modalidades sensoriales (vista o tacto, en esos casos), junto con una activación
marcada de regiones más altas en la jerarquía de procesamiento, como las frontales
(169) (A. Mai is-Gagnon, 1. Giannoylis, J.Downar, C.L.Kwan, D.J.Mikulis,
A.P.Crawley, K.Nicholson y K.D.Davis, «Altered central somatosensory processing
in chronic pain patients with "hysterical" anesthesia», Neurology, 2003, 60(9), 1501-
1507). Siendo la atención una de las funciones en las que estas regiones frontales
participan en mayor grado, esa idea es coherente con el hecho de que la retirada de la
atención por distintos medios (farmacológicos o no) se acompaña de una mejoría de
tales síntomas. Es como si la atención fuera precisa para su mantenimiento.
Igualmente, el posible contenido «simbólico» del síntoma parece coherente con la
implicación de esas áreas frontales, que se asumen implicadas en la génesis del
pensamiento simbólico humano.

25 Al medir el mRNA, se evalúa la capacidad relacionada con la genética

individual para sintetizar esa enzima, y por tanto para producir GABA, que es la
sustancia clave en los mecanismos de inhibición cerebral.

26 Algunos datos recientes apoyan que estas interneuronas también pueden tener
un papel excitatorio (6) (D.A.Lewis, «The chandelier neuron in schizophrenia», Dev
Neurobiol), para añadir complicación al asunto.

27 Se utilizó una escala diferente a la utilizada en los pacientes para valorar tales
síntomas. Una cierta proporción de las personas mentalmente sanas puede presentar
síntomas de psicosis atenuados. Este trabajo muestra que la base biológica de tales
síntomas puede ser compartida por sujetos sanos y enfermos.

28 Aunque es un grupo que estudia con frecuencia grandes muestras de pacientes

con técnicas similares, me llama la atención que no reporten datos en pacientes, dada
la impresionante cascada de resultados que muestran. Se refieren a que los estudios
en pacientes pueden estar sesgados por la influencia de la cronicidad o el tratamiento.
Pero si eso fuera así, el problema sería aun mayor si se acepta asimilar que los sujetos
normales con variaciones (de escasa magnitud) similares a las de los promedios de
pacientes son un modelo adecuado para extraer conclusiones de lo que les pasa a los
pacientes, muchos de los cuales no comparten la alteración «promedio» de su propio
grupo.

29 Los árboles sinápticos están formados por las ramificaciones de los cuerpos
neuronales que sirven para conectarse con otras neuronas, por medio de las sinapsis.
Su apariencia es al microscopio similar a un árbol. Si son menos densos, los cuerpos
de las neuronas pueden aparecer más juntos, es decir, con una mayor densidad
neuronal.

201
 30 El valor de la de «d de Cohen», parámetro para medir ese tamaño, indica entre
0.2 y 0.3 un tamaño de efecto pequeño, entre 0.5 y 0.8 medio y si es mayor, un
tamaño de efecto grande.

3i Llamamos pendiente a la inclinación (ángulo) de la recta que describe en un

sistema de dos coordenadas la asociación entre dos magnitudes en un grupo. Una
recta horizontal o vertical implica falta total de asociación (una medida cambia de
modo independiente a la otra). Una recta de 45° de inclinación revelaría una
asociación»perfecta». El signo de la pendiente dependerá de si al crecer una magnitud
crece la otra (positivo) o si al crecer una decrece la otra (negativo).

32 Donde podemos leer: «Con el hombre vemos rasgos similares en casi cada
familia; y ahora sabemos, gracias a la admirable labor del Sr Galton, que el genio,
que implica una maravillosamente compleja combinación de altas facultades, tiende a
ser heredado y que, por otro lado, es demasiado cierto que la locura y el deterioro
metal tienden a aparecer igualmente en las mismas familias» (90) (C.Darwin,
«Manner of Development», en The Descent of Mand, and Selection in Relation to
Sex, Londres, Penguin Books, 1879 (2004), págs. 43-85).

34 Las variantes genéticas de riesgo están presentes en la población normal, donde

no determinan patología alguna, pero en general son menos frecuentes que las
correspondientes variantes del mismo gen no asociadas a ese riesgo. Por tanto, la
combinación de muchas de ellas, sin ser estrictamente rara, no es demasiado
frecuente (la incidencia de esquizofrenia, por ejemplo, está en torno al 0.4-0.6 por
100 de la población).

ss GWAS es el acrónimo de genome wide association studies. Consiste en la

comparación de todo el genoma entre grandes grupos (de varios miles de sujetos) de
pacientes y controles sanos para estudiar el sustrato genético de una enfermedad o
rasgo. Lo hacen posible los modernos sistemas automatizados de análisis de ADN.

35 Pese a que compartamos esencialmente el mismo genoma, diferencias que son

necesarias para la evolución de las especies.

36 La proporción de genes respecto el total del genoma con expresión cerebral es

muy grande.

37 Algunos resultados estiman una carga genética menor. Por ejemplo, el trabajo
antes citado sobre la genética de la esquizofrenia y trastorno bipolar en Suecia estima
que la aportación genética respectiva para esos trastornos es del 64 por 100 y 59 por
100.

38 No es estrictamente según los criterios que manejamos un subtipo del trastorno

bipolar. Consiste en la coexistencia en un mismo sujeto de síntomas esquizofrénicos
prolongados más episodios de manía y depresión. En cuanto a su coincidencia en el
tiempo las dos clasificaciones actuales discrepan (una requiere meramente su
coincidencia, la otra requiere de la presencia de síntomas de esquizofrenia tras la

202
remisión de los afectivos).

39 Las comillas las pongo porque en buena ley es difícil llamarlas alteraciones,
pues no distinguen a un paciente individual de un grupo de controles en apenas
ningún caso. Son más bien diferencias promediadas estadísticamente significativas.

41 Este asunto se ha venido considerando como el sustento de la llamada hipótesis

neurodegenerativa de la esquizofrenia, que esencialmente defendía que el deterioro de
los pacientes con esa enfermedad se podría relacionar con su pérdida de materia gris
cerebral. Algo así como en las demencias. Sin embargo, las evidencias son escasas
para defender esta postura, al menos en su forma simple. Como se ha señalado
repetidamente en los últimos años, los ritmos de pérdida de materia gris encontrada
en personas de una edad como la típica en pacientes de esquizofrenia, si
correspondiera a una pérdida neuronal harían que en poco más de una década el
cerebro virtualmente desapareciese. Otra cosa es que cierta cantidad de volumen
cerebral pueda perderse a base de otros elementos estructurales cerebrales con
importancia funcional, como la neuroglia. La glía puede proliferar con ciertos
tratamientos, lo que podría explicar por qué otros autores (entre ellos, mi propio
grupo) han encontrado que ciertos tratamientos, como la clozapina, pueden tener un
efecto trófico positivo sobre los volúmenes cerebrales previamente deficitarios.

40 De hecho, esos déficit de materia gris son mayores como media en pacientes
crónicos que al inicio del proceso, aunque no sabemos bien qué subyace a esa
disminución cuando se presenta.

42 Sin embargo, creo que hay menos datos en apoyo a una mayor frecuencia de
síntomas psicóticos entre familares de enfermos psicóticos.

44 El sujeto tiene que responder si una letra en una serie es igual a la anterior (1-
back), o a la presentada dos (2-back) o tres (3-back) puestos antes.

43 Un reciente trabajo sobre la interacción entre el cannabis y el genoma en

cuanto al riesgo genético muestra que la variación en AKT1 explicaría una parte
significativa del mayor riesgo que tienen los parientes de pacientes psicóticos de
desarrollar síntomas de psicosis con el uso de esa sustancia (282) (R. van Winkel,
«Family-Based Analysis of Genetic Variation Underlying Psychosis-Inducing Effects
of Cannabis: Sibling Analysis and Proband Follow-up», Arch Gen Psychiatry).

46 Otros autores proponen, sin ser excluyentes con la idea de la continuidad, una
mayor severidad o la implicación de cambios genéticos que condicionen un deterioro
más temprano entre los pacientes con esquizofrenia que en el caso del trastorno
bipolar. En un trabajo, por ejemplo, se muestra cómo el deterioro de las funciones
cognitivas puede preceder el inicio de los síntomas más evidentes entre estos
pacientes, mientras que puede ser posterior a ese inicio entre los pacientes bipolares
(293) (R.M.Murray, P.Sham, J.Van Os,J. Zanelli, M.Cannon y C.McDonald, «A
developmental model for similarities and dissimilarities between schizophrenia and

203
bipolar disorder», Schizophr Res, 2004, 71(2-3), 405-416).

as Pero no sabemos si esos controles muestran rasgos que apoyen su continuidad

fenomenológica con los pacientes psicóticos.

47 De hecho, en Estados Unidos y en Canadá se han mantenido vigentes leyes de

esterilización forzosa hasta fechas recientes. Se calcula que en los 19 estados en que
esas leyes seguían existiendo en 1985, un total de 60.000 personas fueron
esterilizadas a lo largo del siglo, sobre todo entre los años 1920 y 1935 (297)
(M.V.Seeman, «Psychiatry in the Nazi era», Can J Psychiatry, 2005, 50(4), 218-225).

48 Abreviatura de «Tiergartenstralle 4», la dirección de la institución llamada

Fundación para el Cuidado la Cura Institucional (Gemeinnützige Staftung für Heil -
und Anstaltspflege).

49 En el caso de las dimensiones de la personalidad que englobamos bajo el

epígrafe de psicoticismo, la situación puede ser algo diferente. Se trata de rasgos
estables en la biografía, más o menos presentes en grupos de personas sanas, que
tienen que ver son una cierta elevación sobre la media de la desconfianza, frialdad
afectiva, búsqueda del aislamiento o la tendencia a productos mentales extraños. En
un trabajo se encontró que en los individuos con mayor psicoticismo habría una
correlación moderada entre la originalidad (evaluada con tests tales como encontrar
usos poco habituales para objetos) y el grado de psicoticismo evaluado mediante
escalas de personalidad (D.Rawlings y A.Toogood, «Using a "taboo response"
measure to examine the relationship between divergent thisking and psychoticism»,
Personality and Individual Differences (1987), 22, 61-68). Si asumimos que el
sustrato genético del psicoticismo pudiera tener relación con el de la psicosis, en
función de la idea de la continuidad, grados menores de las variantes que contribuyen
a la enfermedad mental podrían en algunos casos tener una cierta ventaja al favorecer
la originalidad. Esto puede contribuir como un factor entre otros a explicar por qué
esos genes pueden persistir a lo largo de la historia humana, aunque desde luego no
implicaría ventaja alguna para los individuos realmente enfermos.

so No todos los autores denominan teoría de la mente a esta capacidad,

precisamente por esa facilidad con que llegamos a esos juicios. Por ejemplo, Daniel
Dennett, uno de los más reconocidos filósofos que se ocupan de este problema en la
actualidad habla de «actitud intencional» (intentional stance) ya que, con razón,
piensa que la denominación «teoría de la mente» sugiere un proceso inductivo y
consciente, mientras que en la vida real su funcionamiento es más rápido e intuitivo.
De todos modos, yo voy a referirme aquí al proceso de reconocimiento de los estados
mentales ajenos como teoría de la mente, pues esta es la terminología más usual en la
literatura científica.

51 Estas observaciones le sirven al autor además para postular que la benevolencia

es un rasgo no meramente cultural en tanto otros primates igualmente lo poseen en
cierto grado, ya que, conociendo las necesidades de otros sujetos a través de su

204
«teoría de la mente», actúan para satisfacerlas (les ayudan). Igualmente, estos
primates tienen un elevado grado de empatía por los estados ajenos, que apunta en la
misma dirección.

52 Este de las neuronas en espejo sería una de las áreas de mayor interacción entre
sistema nervioso central y características del medio social del sujeto. Uniría su
influencia cuanto menos al de la epigenética (modificaciones de la expresión
genómica dependiente del entorno) y a la plasticidad neuronal para superar la vieja e
insostenible dicotomía «nature vs nurture».

53 No obstante, aunque no existan descripciones de épocas anteriores que

coincidan claramente con la esquizofrenia, sí encontramos en la literatura médica
referencias muy claras a síntomas de psicosis, que autores antiguos como Galeno o
Avicena englobaban bajo el concepto general de melancolía, y que continúan en
autores posteriores. De hecho, a lo largo de la historia se ha tendido a subsumir todas
las patologías mentales bajo el único epígrafe de «locura», concepto que
probablemente haya contribuido a que se mezclaran las descripciones de los
síndromes que hoy diferenciamos. Por tanto, más que afirmar que estos cuadros son
de inicio reciente, sería más exacto decir que en tiempos recientes el síndrome
esquizofrénico ha aumentado en frecuencia y/o gravedad, y por ello ha llamado más
la atención de los autores, y que tal vez ese aumento sea debido a la aparición de
cambios medioambientales asociados a la progresiva urbanización de la población.

Este libro desmiente algunos tópicos generalmente aceptados, sobre todo a partir
de La Historia de la Locura en la Epoca Clásica de Michel Foucault. Este autor
defendía que el modelo médico de la enfermedad mental se «inventó» en el siglo xix
en respuesta a la revolución industrial yen relación con el afán de dominio de las
clases prevalentes. Sin embargo, la historia de los modos de tratamiento de la
enfermedad mental grave muestra unos modos mucho más humanitarios que los
descritos por Foucault (como el famoso «barco de los locos», en que supuestamente
serían embarcados sin rumbo). Los análisis de los registros relacionados en los siglos
xvii y XVIII muestran más bien el afán de protección del enfermo, internamientos en
muchos casos limitados y, desde luego, ninguna evidencia del «barco de los locos»
(328) (E. E Torrey y J.Miller, «The Birth of Bedlam: Insanity Prior to 1700», en The
Invisible Plague: The Rise of Mental 111nessfrom 1750 to the Present, New
Brunswick, Rutgers University Press, 2007, págs. 6-22). En los años 60 y 70 del siglo
xx se defendió por diversos autores la idea del «trastero», según la que los asilos y
hospitales para enfermos mentales serían un lugar donde arrinconar a las personas
molestas o gravosas para las familias (o la sociedad en conjunto). Sin embargo, los
datos de la época en que aumentan más los ingresos en tales centros (la segunda
mitad del siglo xix) muestran más bien que tales ingresos se contemplaban más bien
como una última opción, reservada para pacientes realmente graves (329) (E.F.Torrey
y J.Miller, «Possible Causes of Epidemic Insanity», en The Invisible Plague: The
Rase of Mental Illness from 1750 to the Present, New Brunswick, Rutgers University
Press, 2007, págs. 314-334). La idea implícita en los trabajos de Foucault y otros
historiadores de la época (como David Rothman y Andrew Scull) es que el desarrollo

205
capitalista, la emergencia de la economía de mercado, explicaría la creación de las
etiquetas de enfermedad mental para poder apartar ciertos elementos no productivos
de la circulación social. Tal justificación puede tener, de acuerdo a los datos que antes
citaba basados en el análisis de los registros de la época, una mucha mayor
justificación ideológica que factual.

ss Como indicadores de fragmentación social emplearon el ser hijo de

inmigrantes, cambiar de municipio entre los 4 y 16 años y haber crecido en un hogar
con un solo progenitor.

sb Un1rasgo que, de acuerdo a los trabajos de los primatólogos como Frans de

Waal o Richard Wrangham, compartimos con nuestro cercanos parientes los
chimpancés (331) (R. W. Wrangham y D.Peterson, «Paradise Lost», en Demonic
Males, Nueva York, Mariner Books, 1996, págs. 1-27).

Estos hechos se han interpretado por algunos autores en el sentido de que un

entorno más rico favorecería un procesamiento cerebral más eficiente. Sin embargo,
hay que ser cauto sobre todo con el aumento de Cl en el siglo xx, pues por un lado
parece estar más relacionado con la mejora en ciertas funciones (sobre todo
espaciales) que en otras (memoria, conocimiento general), y por otro lado nos podría
llevar a la conclusión absurda que la mayor parte de los antepasados de nuestras
generaciones fuesen mentalmente retardados.

58 A su vez, el riesgo de aumento de la incidencia de psicosis con el cannabis es

muy compatible con el aumento de actividad límbica que puede inducir esa sustancia
(L.L.Miller, «Cannabis and the brain with special reference to the limbic system»,
Adv Bioscz, 1978, 22-23, págs. 539-566). En los pacientes con esquizofrenia se
observa una elevación en la actividad metabólica del sistema límbico, correlacionada
con la intensidad de los síntomas psicóticos. A su vez, esta hiperactividad es
coherente con las ideas e la liberación de la función de estructuras filogenéticamente
antigua por lesión de estructuras superiores propuesta por Hughlings Jackson.

59 Es la llamada «resiliencia», que favorece aguantar situaciones adversas, que

quizá podríamos traducir como coraje.

60 Esta observación se transformó en una teoría influyente sobre la depresión. La

teoría de Bowlby se basa en los estilos de vínculo o apego que establece el niño con
su cuidador primario (usualmente la madre). Este «apego», que se desarrolla a lo
largo de la relación temprana, se propone como una conducta humana evolucionada
en épocas remotas para hacer frente a posibles «predadores». Si ese apego es
adecuado, el niño establece una «base segura» sobre la que desarrollarse, y si no lo
es, su desarrollo psicológico sería menos completo (346) (B.J S y M.Sadock, «Teoría
del Apego», en Sinopsis de Psiquiatría, B.J S y M.Sadock (eds.), Barcelona,
Interamericana, 2003, págs 139-143), pudiendo predisponer a la depresión.

61 Cabe precisar no obstante que tales efectos son más marcados en condiciones

206
de experimentación, donde la deprivación puede ser extrema.

2 Ninguno de los tres grupos se vería perjudicado por el cambio de paradigma,

sino al contrario, pero las transiciones son muy difíciles, como muestra Thomas
Kuhn.

i Lo que no impide que la impermeabilidad al razonamiento como eje central de la

locura sea un hecho reconocido desde muy antiguo. En palabras del poeta hindú
Bhartrhari, citado por Arthur L.Basham en su libro El Prodigio que Fue India (pág.
619).

«Puedes ser tan audaz como para quitarle a un cocodrilo una joya de la boca,

O como para cruzar el océano enfrentándote a su guirnalda de olas enfurecidas,

O como para adornarte el cabello con una serpiente encolerizada,

Pero nunca conseguirás que un loco cambie de opinión».

Sin embargo, tal impermeabilidad es característica pero no es ni mucho menos

exclusiva de la enfermedad mental tal como la definimos en la actualidad.

En los últimos años venimos asistiendo a una imparable extensión del consumo de
psicofámacos (que según el National Institute of Clinical Excellence, en el Reino
Unido, se ha multiplicado por 2.4 entre 1992 y 2002). Hay datos muy similares
disponibles en Estados Unidos. Esta extensión se basa en parte en la prescripción de
estos fármacos para problemas en que su utilidad es dudosa en el mejor caso, como
las reacciones vivenciales. En otras palabras, asistimos a una medicalización de la
vida cotidiana. Con o sin intención expresa, según los casos, tal medicalización se ha
asumido entre la profesión médica, donde proliferan investigaciones muy
relacionadas con intereses comerciales, que propugnan la utilidad de ciertas
prescripciones en problemas vitales complejos (desánimo reactivo, trastornos de la
personalidad, compra compulsiva...).

4 Sí, aunque parezca mentira, se busca la aprobación del uso de al menos un

antipsicótico para tratar problemas de ansiedad.

5 En los últimos años se ha producido un intenso e interesante debate en la

comunidad científica sobre la posibilidad que los inhibidores de la recaptación de la
serotonina puedan facilitar la aparición de tendencias al suicidio en ciertas personas
de las que los toman. Este debate ha sido liderado por David Healy (395) (D.Healy,
«Lines of evidence en the risks of suicide with selective serotonin reuptake
inhibitors», Psychother Psychosom, 2003, 72(2), 71-79) (396) (D.Healy y G. Aldred,
«Antidepressant drug use & the risk of suicide», Int Rev Psychiatry, 2005, 17(3),
163-172) (397) (D.Healy y C.Whitaker, «Antidepressants and suicide: risk-benefit
conundrums», J Psychiatry Neuroscz, 2003, 28(5), 331-337), un investigador
independiente en psicofarmacología cuya postura puede resumirse como que en una

207
minoría de las personas que toman estos tratamientos aparece una marcada
desinhibición que facilitaría tal tendencia, que incrementaría la incidencia del suicidio
entre ellas. Esta no es una idea plenamente aceptada, desde luego (398)
(Y.D.Lapierre, «Suicidality with selective serotonin reuptake inhibitors: Valid
claim?», J Psychiatry Neurosci, 2003, 28(5), 340-347). Más bien se suele admitir que
se trata de fármacos muy útiles entre otras cosas para disminuir el riesgo de suicidio
«asociado a la depresión clínica, es decir, a la auténtica enfermedad depresiva». Sin
embargo, de ser ciertas al menos en parte las ideas de Healy, un uso excesivo de tales
antidepresivos podría tener consecuencias muy negativas para las personas que los
tomaran sin padecer tal enfermedad depresiva (de ahí el riesgo asociado a la
sobremedicalización del sufrimiento mental). En otras palabras, muchos psiquiatras e
investigadores admiten un efecto desinhibidor de la conducta para tales fármacos. La
inhibición conductual es clave para no poner en acto tendencias poco deseables, ideas
o impulsos que aparecen en el espacio mental pero cuya realización sería gravemente
perjudicial para el sujeto o/y su entorno. Una debilitación de tales mecanismos
inhibitorios, como la que puede aparecer con esos fármacos puede constituir un gran
problema en personas sin una enfermedad depresiva, sobre todo en aquellas con una
impulsividad demasiado exacerbada. Es el caso de muchos de los llamados trastornos
de la personalidad, en quienes tales inhibidores de la recaptación de la serotonina son
muy frecuentemente prescritos.

La sobremedicalización del malestar contribuye a una aparente disminución de la

eficacia global de los tratamientos, lo que no carece de importancia conceptual. Una
reciente revisión del Instituto de Salud y Excelencia Clínica británico (su acrónimo es
NICE) sugiere que el tipo de antidepresivo más habitual en la actualidad, los
inhibidores de la recaptación de serotonina, no ofrece ventajas clínicamente
significativas sobre el placebo «en el conjunto de todo el espectro de severidad de los
problemas depresivos» (393) U.Moncrieff e 1. Kirsch, «Efficacy of antidepressants in
adults», Br Med J, 2005, 331, 155-159). Probablemente esto se debe a la inclusión
bajo ese epígrafe de personas con enfermedad depresiva (en quienes sí son útiles los
antidepresivos) y otras con malestar no subsidiario de beneficiarse de ellos, cuya
consideración conjunta debilita la significación estadística de su efecto.

208
Índice
PREFACIO 9
CAPÍTULO 1. LA RED 12
1.1.1. A primera vista 13
1.1.2. Símbolos incomprensibles 17
1.2. Mundos interiores 19
1.3. En el cerebro 22
1.3.1. La maraña sináptica 23
1.3.2. Percibir y entender 24
1.3.3. Espejos 28
1.3.4. Recordar qué estamos haciendo 30
1.4. Modulación ambiental 34
1.4.1. Esculpir un cerebro 35
1.4.2. El cerebro bayesiano 39
1.4.3. Regulación délos genes 41
1.4.4. Mejores genes... según para qué 42
CAPÍTULO 2. LA PSICOSIS 44
2.1.1. Una cuerda y muchos nudos 46
2.1.2. Diagnósticos de riesgo 53
2.1.3. Psicosis atenuadas 54
2.1.3.1. Incidencia 57
2.1.3.2. Consecuencias 58
2.1.3.3. Riesgo 59
2.2. Neurobiología 61
2.2.2. Neurodesarrollo 62
2.2.2.1. Liberación límbica 67
2.2.3. Un cerebro ruidoso 70
2.2.3.1. Evidencias 72
2.2.4. ...Y una mente ruidosa 75
2.2.5. De dónde salen los síntomas 79
2.3. Genes 83
2.31.1. ¿Qué genes? 84

209
2.3.2. Variación de la expresión 85
2.3.2.1. ¿Qué se hereda? 87
2.3.3. Genética y psicosis atenuada 94
2.3.4. En su contexto 98
2.3.5. Genes raros 101
2.3.6. Incidencia a toda prueba 102
2.3.6.1. El genocidio 103
2.3.6.2. Explicaciones 105
2.4. El ambiente 108
2.4.2. Entornos de riesgo 114
2.4.3. Cannabis 116
2.4.4. Pérdidas y estrés sostenido 118
2.5. Un modelo multicausal 122
CAPíTULO 3. CONSTRUCTIVISMO Y PSICOSIS 127
3.2. Dificultades para una visión dimensional 132
CONCLUSION 136
GLOSARIO BÁSICO DE TÉRMINOS NEUROCIENTÍFICOS 137
BIBLIOGRAFÍA 143
INDICE ONOMÁSTICO 183

210