Resumen del metabolismo materno en el embarazo

Durante el embarazo, la madre experimenta grandes adaptaciones fisiológicas y

metabólicas para acomodar las necesidades de su feto en desarrollo y se prepara para
la siguiente lactancia y el cuidado de su recién nacido. En los primeros meses de la
gestación, la ingesta de alimentos maternos aumenta para promover el desarrollo
uteroplacentario. Un aumento del 60% en la secreción de insulina de primera fase en
el establecimiento de sensibilidad normal a la insulina estimula la lipogénesis y
reduce la oxidación de ácidos grasos, promoviendo así el almacenamiento de grasa
materna. En consecuencia, los niveles de leptina materna comienzan a aumentar [2,
3].

En la gestación de mediados a finales, la ingesta materna de alimentos y la deposición

de grasa aumentan aún más, pero el metabolismo materno se transforma por la
aparición de resistencia a la insulina.
La sensibilidad total a la insulina corporal se reduce en un 45-70% [4] y se acompaña
de una disminución de la adiponectina plasmática; Esto aumenta la proporción de
leptina a adiponectina [3, 5, 6]. Estudios en roedores sugieren que el desarrollo de la
resistencia a la insulina materna se asocia con la resistencia a la leptina central, que
sostiene la hiperfagia materna y la acumulación de masa grasa. En el estado
alimentado, cuando la secreción de insulina es más alta, el flujo de nutrientes
maternos se dirige hacia la adipogénesis, la glucogénesis y el almacenamiento de
energía. En estado de ayuno, cuando los niveles de insulina son bajos,
Las reservas maternas de triglicéridos y glicógeno se movilizan; La resistencia a la
acción de la insulina permite que la madre utilice ácidos grasos libres para la energía y
los recambios de glucosa, aminoácidos, ácidos grasos esenciales y cetonas para el
crecimiento placentario y el transporte de nutrientes. La administración
transplacentaria de nutrientes promueve un aumento de la insulina fetal y del factor
de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), que junto con el aumento tardío de la
gestación en los niveles de cortisol fetal, promover la degradación de grasa fetal, el
almacenamiento de glucógeno hepático y el crecimiento fetal. El desarrollo mamario
prepara a la madre para la lactancia después de la caída postparto en los niveles
circulantes de progesterona, y los cambios en el desarrollo olfativo materno [8, 9] y el
comportamiento [10] en la última gestación facilitando su posterior cuidado del
recién nacido.

Cambios hormonales durante el embarazo: los esteroides, los glucocorticoides,

las adipocitoquinas y el gen de la hormona del crecimiento / lactogeno
placentario familia

Las adaptaciones metabólicas del embarazo son hormonas orquestadas producidas

por la placenta y la glándula pituitaria materna (Fig. 1). La producción de estrógeno y
progesterona por la placenta humana aumenta exponencialmente después de la
semana 6, después de la involución de la producción ovárica de esteroides sexuales. El
estrógeno aumenta la absorción mediada por el receptor de colesterol LDL para la
producción de esteroides placentarios, aumenta el flujo sanguíneo uteroplacentario y
 la síntesis de prostaglandinas endometriales, y prepara los senos para la lactancia
aumentando la síntesis y la secreción de prolactina. Estudios realizados en ratones y
otros animales mostraron que el estrógeno derivado del útero es importante para la
angiogénesis placentaria, impulsando así el transporte fetoplacentario de nutrientes
[11, 12]. La progesterona estimula la ingestión de alimentos maternos [13] y suprime
la inmunidad mediada por la célula materna para prevenir el rechazo del feto, que
expresa antígenos paternos [14].

Tumor En combinación con aumentos gestacionales tardíos del cortisol libre materno [15] y
necrosis
TNF-a [5], la hiperprogesteronemia del embarazo atenúa la acción de la insulina en el
factor
tejido adiposo y el músculo esquelético [16] y contribuye a la disminución de la
sensibilidad materna a la insulina. Pero el principal determinante de la resistencia a la
insulina materna parece ser la aparición a mediados de la gestación de una hormona
del crecimiento variante (GH) producida por la placenta.

En contraste con los non primates, los seres humanos poseen un grupo de genes
hormonas de crecimiento / placenta lactogen (GH / PL) situado en el brazo largo del
cromosoma 17 (q22-24). Este grupo contiene cinco genes relacionados: GH-N codifica
la hormona de crecimiento pituitaria, GH-V codifica la hormona de crecimiento
placentaria, y hPL-A, hPL-B y hPL-L codifican lactogenes placentarios (también
llamados somatomamotropinas coriónicas, CSH). Los principales lactogenes
placentarios circulantes derivan de los genes hPL-A y hPL-B; La función de hPL-L no
está claro [17, 18] (Fig. 2]. Los cinco genes están altamente conservados, lo que
sugiere un antepasado común de genes. Aunque son aproximadamente el 85%
homólogos, difieren en expresión y función. GH-N es producido por somatotrofos de la
hipófisis, mientras que los tres genes humanos lactógeno placentario (hPL) GH-V y se
expresan en el sincitiotrofoblasto de la placenta [17,18]. GH-N contiene 191 residuos
de aminoácidos y tiene 2 isoformas. La más bioactiva es la isoforma de 22 kDa, que
comprende 90-95% de GH-N circulante. La isoforma de 20 kDa constituye el 5-10%
restante [18]. GH-V difiere de GH-N por 13 de 191 residuos de aminoácidos y tiene
dos variantes comunes: una isoforma de 22 kDa y una isoforma glicosilada de 25 kDa.
Se encontró que una tercera variante de 20 kDa, aunque no se detectó en todas las
placentas, tenía actividades diabetogénicas y lactogénicas inferiores a la actividad GH-
V de 22 kDa pero similar antilipogénica [19].

Las concentraciones de GH-N disminuyen progresivamente en el embarazo precoz y

no se detectan en la circulación materna después de 24 semanas de gestación. Por el
contrario, GH-V aumenta bruscamente después de la mitad de la gestación a un pico
de 20-40 ng / ml a las 34-37 semanas. Dentro de 1 h después de la entrega de la
placenta, desaparece de la circulación [17, 18, 20], con reemergencia de la secreción
de GH-N (Fig. 1). En esencia, la placenta GH sustituye la hipófisis GH en la madre
durante el embarazo.

La secreción de GH-V está regulada en parte por el tamaño de la placenta y la glucosa

materna; El ayuno y la hipoglucemia estimulan (débilmente) la producción de GH-V,
mientras que la administración de glucosa inhibe su secreción tanto in vitro como in
vivo [21-23]. Como GH-V funciona como un antagonista de la insulina y perjudica la
utilización materna de glucosa, la inducción de GH-V por la privación de glucosa
proporciona un bucle de retroalimentación que puede garantizar la entrega constante
de nutrientes al feto en desarrollo. En contraste con GH-N, la GH-V es secretada
tónicamente y no parece estar regulada por el crecimiento
Hormona liberadora hormona, Pit-1, o grelina [18, 20]. Dado que la GH-V no se detecta
en la circulación fetal, sus acciones biológicas se ejercen exclusivamente en la madre
Y (posiblemente) tejidos uteroplacentarios. HPL es estructuralmente homóloga a GH,
pero funcionalmente más cerca de la prolactina (PRL) [24]. Las concentraciones tanto
de PRL como de hPL aumentan progresivamente durante la gestación. Derivado de la
pituitaria materna, PRL se eleva a un pico de 150-180 ng / ml a término. Secreta
directamente en las circulaciones fetal y materna, hPL se detecta por primera vez en la
madre tan temprano como 6 semanas de gestación. Sus concentraciones aumentan
linealmente y alcanzan niveles máximos
De 5000-7000 ng / ml a las 32-35 semanas; Los niveles de hPL fetal, sin embargo, se
aproximan a 20-50 ng / ml a término. Los niveles de hPL aumentan con la masa
placentaria y son más altos en embarazos gemelos que en singleton.

Los primeros estudios sugirieron que los niveles de hPL materna pueden aumentar
con el ayuno prolongado (72 h) [25]. El hecho de que los lactogens puedan
desempeñar un papel adaptativo en la homeostasis de los nutrientes es sugerido por
los estudios de las funciones de la PRL y la hPL en la ingesta de alimentos durante el
embarazo

Las hormonas lactogénicas y la ingesta materna de alimentos, la masa grasa y el

desarrollo de resistencia a la leptina

La acumulación de grasa blanca durante el embarazo proporciona una fuente de

energía esencial tanto para la madre embarazada como para el feto y sirve como
reserva de energía para la síntesis de la leche materna durante la lactancia. La
degradación de grasa materna se deriva de aumentos en la ingesta de alimentos y la
lipogénesis insulinodependiente. Estudios en roedores sugieren que la hiperfagia del
embarazo está mediada por la progesterona Y la prolactina a través de mecanismos
directos e indirectos: los aumentos en la ingesta de alimentos en la primera gestación,
que preceden al aumento de los niveles de leptina materna, pueden reflejar los efectos
directos de la progesterona y la PRL sobre la expresión hipotalámica del neuropéptido
Y (NPY) y / o agouti Péptido (AgRP) [13,26 \ alpha, 27,28]. Después de la gestación
media, los niveles de leptina materna aumentan debido a la síntesis de tejido adiposo
materno y la placenta [2, 3]. Sin embargo, los efectos de la leptina en la expresión del
gen hipotalámico y la ingesta de alimentos son atenuados por las hormonas
lactogénicas; Leptina transporte a través de la barrera hematoencefálica se inhibe,
STAT3 hipotalámico, Akt, SOCS3, NPY, y AgRP son inducidos, y POMC expresión cae
[26?]. Por lo tanto, el embarazo tardío parece ser un estado de resistencia a la leptina
central, lo que permite a la madre para mantener la ingesta calórica alta a pesar de la
acumulación de grasa. Como GH-V, a diferencia de hPL y GH-N, se une con baja
afinidad al receptor de prolactina (Fig. 2) [29], la hiperfagia y la resistencia a la leptina
del embarazo es probable que mediada por la Lactogens en lugar de GH-V. Los efectos
directos de los lactogenos sobre la producción de insulina materna y la expresión de
los genes hipotalámicos y los efectos indirectos sobre la acción de la leptina sirven
para mantener la homeostasis metabólica al tiempo que proporcionan los sustratos de
apoyo nutricional para el feto y el recién nacido.

Papel de la hormona de crecimiento placentaria en la madre

Producción de factor 1 de crecimiento similar a la insulina y crecimiento de los
tejidos maternos

El apoyo nutricional para el desarrollo fetal y neonatal es sostenido por el flujo

sanguíneo uteroplacentario y la producción de leche después del parto. Estos a su vez
son facilitados por el crecimiento de la tiroides materna, el corazón, los senos y el
útero [4]. En combinación con esteroides sexuales, eritropoyetina, renina y
aldosterona, el IGF-1 promueve el crecimiento del tejido materno y el flujo sanguíneo
placentario. GH-N es el principal factor que controla la producción de IGF-1 y el
crecimiento lineal durante el período postnatal. Sin embargo, los niveles de IGF-1 en la
madre embarazada aumentan durante la gestación a pesar de una dramática
disminución de los niveles de GH-N. El aumento de IGF-1 no es inducido por los
lactogens, ya que hPL se une con muy baja afinidad (Kd 770 nmol / l), y falla en
dimerizar, el receptor de GH humano [4, 17, 18]. Varias líneas de evidencia sugieren
que GH-V asume el control de la producción materna de IGF-1 durante el embarazo.
En primer lugar, los niveles de IGF-1 en la sangre materna se correlacionan
positivamente con materna GH-V niveles pero no GH-N niveles [30]. En segundo lugar,
la sobreexpresión de GH-V en ratones transgénicos aumenta el peso corporal en un
84% y los niveles de IGF-1 en un 56% [31, 32]. Finalmente, el nivel de IGF-1 fue
indetectable en una mujer con deficiencia de Pit-1 (y consecuentemente de GH) en las
hormonas placentarias no embarazadas, pero aumentó a niveles comparables a los de
las mujeres sin Pit-1 defectos durante la gestación [33].

Roles de las hormonas de crecimiento pituitario y placentario en la sensibilidad

materna a la insulina

La caída de los niveles de GH-N en la gestación temprana puede aumentar la

sensibilidad a la insulina y, en combinación con la insulina, la progesterona y la
prolactina, puede promover la grasa materna
almacenamiento. Después de mediados de la gestación, el sorprendente aumento de
los niveles maternos de GH-V, en combinación con TNF-a, cortisol libre, progesterona
y una caída en la adiponectina plasmática (Fig. 1) [5, 6, 15, 16], facilita la La aparición
de resistencia materna a la insulina. Al igual que GH-N, GH-V es un potente
antagonista de la insulina que estimula la lipólisis materna [31, 32] y la
gluconeogénesis hepática [22]. Afecta la acción de la insulina mediante el aumento de
los niveles de p85a, que inhibe competitivamente PI3K y IRS-1 asociada a la actividad
y, por tanto, reduce muscular GLUT-4 translocación y la absorción de glucosa [34, 35].
Por lo tanto, GH-V promueve la movilización de los almacenes de grasa materna
durante el ayuno y los recambios de glucosa y otros nutrientes para el parto
transplacentario y el crecimiento fetal.

Sin embargo, las acciones de GH-V constituyen un estrés diabetogénico que puede
trasladarse a la intolerancia a la glucosa ya la diabetes mellitus gestacional (GDM) en
individuos predispuestos en virtud de factores de riesgo genéticos y / o ambientales
(por ejemplo obesidad). Afortunadamente, GDM emerge sólo en una minoría de
mujeres embarazadas porque la resistencia a la insulina materna es contrarrestada
por una sorprendente regulación positiva de la producción de insulina materna
(Figura 3). La secreción de insulina materna se duplica en el tercer trimestre [36]
como consecuencia de la expansión de las células beta, el aumento de la producción de
insulina y la inducción de la secreción de insulina estimulada por la glucosa (GSIS).
Los aumentos en la masa de las células beta y la producción de insulina son
impulsados por aumentos en la disponibilidad de nutrientes maternos y por cambios
en las hormonas maternas, los más importantes de los cuales son los lactogenes,
prolactina y hPL.

Lactogen y la adaptación a la resistencia a la insulina materna

Cuatro líneas de evidencia sugieren que los lactogens desempeñan papeles centrales
en la adaptación pancreática a la resistencia materna a la insulina. En primer lugar, un
aumento en los niveles de PRL en el período perinatal es paralelo a un aumento
dramático en la replicación de células beta que establece la reserva de células beta
normal y el sorprendente aumento en los niveles de PRL materna y hPL en el
embarazo se asocian con la expansión de la masa de células beta Y la inducción de la
producción de insulina materna [4, 37]. En segundo lugar, la prolactina y hPL
estimular la replicación de células beta y GSIS aislados en islotes humanos y roedores
y células de insulinoma y prolongar la supervivencia de células beta [38 - 40]. En
tercer lugar, la sobreexpresión de lactogeno placentario en células beta in vivo o en
células de insulinoma in vitro aumenta la replicación de células beta y la producción
de insulina y extiende la vida de las células beta [41, 42]. Por último, un nocaut de
todo el cuerpo del receptor de prolactina reduce la masa de células beta y GSIS en el
destete y ratones adultos previene la expansión células beta en la última gestación
[43, 44]. Por lo tanto, al menos en los roedores, la señalización del lactogen a través
del receptor de la PRL es esencial para el establecimiento y mantenimiento de la
reserva de betacell y la respuesta compensatoria a la resistencia a la insulina materna.

Los mecanismos por los cuales los lactogenes promueven la replicación de las células
beta y la secreción de insulina no han sido completamente dilucidados, pero
descubrimientos recientes revelan inducción de ciclinas celulares (D2, A2, B1 y B2),
quinasas dependientes de ciclina (CDK1) y serotonina, y (FoxO1), inhibidores del ciclo
celular (p27 y p57), menina y mediadores de la oxidación de ácidos grasos de células
beta como PGC1a y CPT-1 [38,39 ?, 45]. Prolactina y hPL upregulate la producción de
serotonina de islotes por inducción de triptófano hidroxilasa (Tph) 1 [46 ??, 47 ??], el
paso de limitación de velocidad en la síntesis de serotonina. Bloqueo de la síntesis de
serotonina por dieta tryptophan restricción o Tph inhibición previene la expansión de
las células beta y reduce la tolerancia a la glucosa en ratones embarazadas [46 ??]. Sin
embargo, la deficiencia de serotonina en todo el cuerpo resultante de un knockout de
Tph1 no tuvo ningún efecto sobre la replicación de células beta en ratones
embarazadas [47]. Por el contrario, la supresión de la ciclina D2 causa la hipoplasia de
células beta y la intolerancia a la glucosa en ratones [48, 49] y atenúa la inducción de
PRL de la síntesis de ADN en los islotes aislados [39?]. Además, las ciclinas A y B, como
Tph1, son up regulated en el embarazo [50?]. Estas observaciones sugieren que
múltiples vías están implicadas en la acción del lactogen. Los efectos de la PRL sobre la
síntesis de ADN de los islotes y la expresión génica son potenciados por la glucosa
[39?], Proporcionando un mecanismo mediante el cual los nutrientes y las hormonas
pueden actuar en concierto para promover La expansión de células beta y la
producción de insulina.

En resumen, las hormonas somatogénicas y lactogénicas de la placenta y de la

glándula pituitaria materna integran las adaptaciones metabólicas del embarazo a las
exigencias apremiantes del desarrollo fetal. GH-V promueve el crecimiento fetal
mediante la movilización y redistribución de los almacenes de nutrientes maternos y
la inducción del IGF-1 materno, que en combinación con otras hormonas aumenta el
crecimiento del tejido materno, el flujo sanguíneo placentario y el transporte de
nutrientes fetoplacentarios. Sin embargo, las acciones de GH-V proporcionan un estrés
metabólico que eleva el riesgo de GDM. El riesgo de descompensación metabólica
parece ser contrarrestado por la inducción del lactogeno de la expansión del betacell y
la producción de insulina. Así, las hormonas somatógenas y lactogénicas actúan en
concierto para asegurar el apoyo nutricional para el feto en desarrollo y
Mantener la homeostasis metabólica en la madre embarazada (Fig. 3).

Desregulación de la hormona de crecimiento placentaria y del lactogeno

placentario humano en condiciones patológicas del embarazo
Las condiciones asociadas con el retraso del crecimiento intrauterino (IUGR) incluyen
desnutrición materna, hipertensión, tabaquismo, preeclampsia y diversos trastornos
que causan insuficiencia placentaria o placentopenia. Numerosos estudios muestran
que los bebés SGA tienen GH-V niveles y reducciones variables en hPL en comparación
con los lactantes de los embarazos normales [30, 52-57,58?]. Por ejemplo, un estudio
pequeño
reciente de Mannik et al. [59] observaron que los recién nacidos SGA tenían una para su
regulación negativa de la transcripción de hormona de crecimiento placentaria mayor edad
(GH2-1). Por el contrario, los lactantes nacidos de LGA a las madres con obesidad o gestacional
GDM habían aumentado la expresión de hPL, a saber, CSH1-1, CSH2-1, y CSHL1-4
ARNm transcripciones [59 ??], mientras que GH-V expresión era normal.
Observaciones similares habían sido hechas previamente por otros investigadores
[30, 52]. Por lo tanto, GH-V y hPL parecen estar regulados diferencialmente, al menos
en la gestación tardía. Hay una serie de formas posibles de interpretar estos datos. Un
modelo prevé la desregulación de GH-V y hPL en embarazos SGA y LGA como
consecuencia de defectos en el crecimiento y / o función placentaria. La mayoría de
los casos de RCIU se asocian con insuficiencia placentaria o hipoplasia. Esto podría
perjudicar la síntesis y / o secreción de GH-V; La consiguiente deficiencia de GH-V
puede impedir la movilización de los almacenes de nutrientes maternos y reducir las
concentraciones maternas de IGF-1, limitando así el crecimiento uterino, el flujo
sanguíneo placentario y la transferencia transplacentaria de nutrientes. Estos, a su
vez, limitarían el crecimiento fetal. Por el contrario, el sobrecrecimiento fetal en la
obesidad materna y GDM se asocia comúnmente con placentomegalia. El exceso de
hPL resultante puede estimular la expansión de células beta materna y fetal y
aumentar la producción de insulina fetal, lo que promovería la glucogénesis, la
deposición de grasa y el crecimiento fetal.

Es posible que los cambios en la producción de GH-V y hPL en embarazos SGA y LGA
proporcionen beneficios adaptativos. Los embarazos SGA se asocian comúnmente con
una ganancia inadecuada de peso materno o, en el mundo en desarrollo, con
malnutrición materna. Una disminución de los niveles de GH-V en los embarazos SGA
evitaría el agotamiento de los almacenes de tejido adiposo materno, limitaría la
morbilidad materna, preservaría (al menos en cierta medida) la capacidad de la
madre para la lactancia y aumentaría su potencial de fertilidad futura. En este
contexto, las demandas del desarrollo fetal se equilibrarían con las necesidades de la
madre y del bebé después del nacimiento. Por el contrario, un exceso de hPL en los
embarazos LGA, que son más a menudo asociados con la obesidad materna o GDM,
puede mantener la masa materna de células beta y la producción de insulina y por lo
tanto defender contra o reducir la gravedad de la intolerancia materna a la glucosa
(Fig. 4) [38,39?].
Un modelo alternativo postula que la desregulación de GH-V o hPL en embarazos SGA
o LGA resulta de defectos primarios en la expresión génica de GH-V y / o HPL. El
apoyo limitado a esta hipótesis se puede inferir, pero no se ha demostrado, por los
estudios de mujeres embarazadas con mutaciones de deleción de los genes GH-V y
hPL

Mutaciones de eliminación de los genes de lactogeno placentario humano y

hormona de crecimiento placentario

Las deleciones de hPL y GH-V están asociadas con fallo de crecimiento fetal en un
subconjunto de lactantes (Tabla 1); De ocho pacientes con deleciones del gen hPL,
cuatro tenían pesos de nacimiento de 2600 g o menos; De tres con hPL combinado y
GH-V deleciones de genes, dos eran normales, pero uno pesaba 1270 g [60-70]. Esta
variación podría explicarse por la compensación variable por otras hormonas
somatogénicas (no eliminadas) (GH-N) o lactogénicas (PRL) [4] que actúan a través de
los receptores GH y / o PRL.
Es imposible confirmar o refutar esta hipótesis, porque no se han descrito nunca seres
humanos con deficiencias combinadas de lactogen y acción somatógena. Sin embargo,
los estudios de un receptor de PRL knockout / GHdeficient ratón [71] proporcionan
pruebas de que los lactogens y somatógenos actúan a través de la superposición, pero
distintos mecanismos para regular el metabolismo y el crecimiento. Alternativamente,
otras hormonas o factores de crecimiento pueden mantener el embarazo y el
desarrollo fetal en ausencia de hPL y / o GH-V.
Conclusión
La homeostasis metabólica en la madre y el crecimiento fetal dependen del control
preciso del almacenamiento y movilización de los nutrientes maternos, del
crecimiento de la placenta y del transporte de nutrientes, así como de la absorción y
utilización de los nutrientes fetales. Las hormonas somatogénicas y lactogénicas de la
placenta y de la glándula pituitaria actúan en concierto para integrar la respuesta
metabólica al embarazo con las demandas del desarrollo fetal y neonatal. La
desregulación de la producción de GH-V y hPL durante el embarazo puede reflejar la
disfunción placentaria o, en algunos casos, la expresión génica defectuosa. En
cualquier caso, los cambios en los niveles de somatógeno o lactogen tienen
importantes consecuencias para el crecimiento fetal y la función metabólica a largo
plazo.