La genética como factor que incide en el hipotiroidismo

congénito primario permanente.

Autores: Davis Avila Barco1, Derian Bautista Salvatierra2, Cristy Alfonzo

Matamba3, Marcel Alarcón Zambrano4, Johanna Alvarado Tumbaco5.

Resumen:

Los defectos genéticos tiroideos provocan alteraciones que ocurren en los

factores de transcripción y en el complejo enzimático preciso para la formación
de hormonas tiroideas, esto causa trastornos de la glándula tiroides en recién
nacidos, provocando disgenesia (un déficit de hormonas tiroideas, debido en la
mayor parte de los casos a una alteración de la glándula tiroides) y
dishormogenesis (un déficit permanente de hormonas tiroideas presente desde
el nacimiento), ambos inciden al hipotiroidismo congénito primario permanente.
El propósito de la presente investigación es documentar los genes relacionados
con el hipotiroidismo congénito primario permanente, para aportar una visión
general del tema, por considerar que se pueden inferir nuevos puntos de estudio
molecular que podrían, incluso, correlacionar la presentación del hipotiroidismo
con otro tipo de enfermedades, esto permitirá mejorar el diagnóstico,
seguimiento y tratamiento de los niños potencialmente afectados. La
metodología se la ejecuto mediante un estudio de revisión bibliográfica. Con esta
investigación se tuvo la intención de corroborar que estos genes se pueden
trasmitir hereditariamente, como resultado se obtuvo que estas alteraciones
genéticas se transmiten hereditariamente de modo dominante o recesivo, y
también se dan por alteraciones genéticas durante la formación de las células
reproductoras o comienzos del desarrollo embrionario. La glándula tiroides es un
tema donde se puede hacer varios estudios genéticos, debido a que posee
variadas combinaciones de genes.

Palabras claves: mutaciones genéticas e hipotiroidismo congénito.

Introducción:

El trastorno de la glándula tiroides en recién nacidos se caracteriza por un

funcionamiento anormal de la tiroides (1). Este es provocado por alteraciones
genéticas, y esto a la vez incide al hipotiroidismo congénito, esto genera muchas
complicaciones para los niños, por ejemplo, dificultades para crecer, retardes
mental, entre otros (2). Además, el defecto más común es una glándula tiroides
que no está totalmente desarrollada que conduce al hipotiroidismo congénito, en
el cual las niñas resultan afectadas dos veces más que los niños (3).
El objetivo de este trabajo es documentar los genes relacionados con el
hipotiroidismo congénito primario permanente, para aportar una visión general
del tema, por considerar que se pueden inferir nuevos puntos de estudio
molecular que podrían, incluso, correlacionar la presentación del hipotiroidismo
con otro tipo de enfermedades, esto permitirá mejorar el diagnóstico,
seguimiento y tratamiento de los niños potencialmente afectados (4).
El hipotiroidismo congénito es un estado que consiste en un déficit de síntesis
de hormonas tiroideas (t4 tiroxina y t3 triyodotironina), que acontece desde el
nacimiento (5). Debido al importante función de las hormonas tiroideas como la
embriogénesis, crecimiento y desarrollo neurológico, su ausencia produce
retraso mental (6).
El HC es provocado por defectos genéticos que ocurren en 3 niveles diferentes:
(l) la glándula tiroides, (ll) el hipotálamo y la glándula pituitaria, y (lll) el periférico
(tejidos) y, por lo tanto, pueden ser centrales o primarios / periféricos,
respectivamente (7). Es decir que el nivel que se va a estudiar en este trabajo es
el de la glándula tiroides.
La frecuencia de HC varía de acuerdo con diversos factores como el área
geográfica, la frecuencia de deficiencia de yodo en la población; el periodo de
estudio; la metodología utilizada para el tamizaje; y las concentraciones de
hormonas seleccionadas como puntos de corte para el diagnóstico. En el mundo,
la prevalencia se ha estimado entre 1 en 3000 a 1 en 4000 recién nacidos (8). El
HC es más frecuente en asiáticos, hispanos e indígenas americanos en
comparación con la población blanca o afroamericana; presenta un predominio
en mujeres con una relación de 2:1 a 3:1 (9)
El hipotiroidismo congénito primario se da por alteraciones en la evolución
intrauterina de la glándula tiroides, cambiando su forma, tamaño y posición (10).
Estos en conjunto con la biosíntesis hormonal son regulados por la expresión de
ciertos genes cuya alteración conducirá a las denominadas disgenesia tiroideas,
por otra parte, la alteración de la biosíntesis hormonal ocasionará
dishormogenesis (10). Es decir, el hipotiroidismo congénito primario se da por
alteraciones de la glándula tiroides las cuales pueden ser por disgenecia y por
dishormogenesis (11).
La disgenesia o disembriogenesis tiroidea es un error en el desarrollo de la
glándula tiroides que produce alteraciones anatómicas, o sea disgenesia tiroidea
(aplasia, hipoplasia o ectopia tiroidea), y esto conduce en un déficit permanente
de hormonas tiroideas presente desde el nacimiento (12). Se estima una
prevalencia de 1/4.700. La disgenesia tiroidea causa el 85% de hipotiroidismo
congénito permanente en los países con un aporte suficiente de yodo (13).
La ectopia tiroidea es una forma de disgenesia tiroidea que se caracterizada por
una localización ectópica, desarrollo en un lugar anormal, de la glándula tiroides
que conlleva un hipotiroidismo primario congénito. y un déficit permanente de
hormonas tiroideas, presente desde el nacimiento. Se estima una prevalencia de
1/7.000 (14). A pesar de que se ha defendido que la ectopia tiroidea es
esporádica evidencias recientes sugieren que puede existir un componente
genético, ya que se ha demostrado que aproximadamente un 2% de los casos
son familiares, y pueden ser causados por mutaciones en los genes FOXE1,
NKX2-1, NKX2-5 o PAX8 (15).
La hipoplasia tiroidea es una forma de disgenesia tiroidea caracterizada por un
desarrollo incompleto o detenido de la glándula tiroides. Se estima una
prevalencia de 1/28.000 en todo el mundo (16).
La atireosis es la ausencia completa de la glándula tiroides, y la suma de esta
más los de hipoplasia representa un tercio total de los de los casos de
disgenesia. (15)La hemiagenesia se caracteriza por la ausencia de la mitad de
la glándula tiroides que suele ser asintomática. Se estima una prevalencia de
1/500-1/2.000 (17).
A diferencia de la disgenesia tiroidea, una condición esporádica, la mayoría de
los errores congénitos de la hormonogénesis tiroidea son hereditarios
autosómicos recesivos, consistentes con una única anomalía genética (18). Una
excepción es el síndrome de McCune Albright, un trastorno autosómico
dominante que está impreso. Además, a excepción de la resistencia a la TSH,
se asocian con una glándula tiroides normalmente localizada (18).
La dishormogenesis tiroidea abarca al hipotiroidismo congénito secundario a una
alteración de la síntesis, liberación o acción periféricas de las hormonas tiroideas.
Suponen entre el 10% y el 15% del hipotiroidismo congénito. (19). Esta se
presenta en algunos casos como un déficit parcial o total de las hormonas
tiroideas presente desde el nacimiento, consecuencia de errores congénitos en
la síntesis de hormona tiroidea (13).
El gen TSH-R se localiza en el cromosoma 14q31.1, que es el brazo largo (q) del
cromosoma 14 en la posición 31.1, pertenece a la subfamilia del receptor de la
hormona glicoproteica (GPHR), de la familia GPCR (LRG) que contiene
repeticiones ricas en leucina, de la clase A (o similar a la rodopsina) GPCR (20),
también es el encargado de proporcionar instrucciones para hacer una proteína,
conocida como el receptor que se une a la hormona estimulante de la tiroides
(TSH) (21). Este receptor abarca la membrana de las células foliculares de la
glándula tiroides. Una gran parte del receptor se asienta sobre la superficie
externa de la célula (extracelular), y una pequeña porción se retiene dentro de la
célula (intracelular). La hormona estimulante de la tiroides se une a la porción
extracelular del receptor como un accesorio clave en una cerradura, activando
una serie de reacciones que controlan el desarrollo de la glándula tiroides y sus
funciones (18) .
Las mutaciones del gen TSHR provocan una resistencia a la TSH que causa una
reducción en la producción de hormona tiroidea. Las mutaciones en el gen TSHR
pueden causar también hipoplasia tiroidea y esta resistencia se produce en
aproximadamente un 5% de los casos (22).
Por otra parte, estas mutaciones cambian uno de los bloques de construcción de
la proteína (aminoácidos) usados para hacer el receptor de la hormona
estimulante de la tiroides. Algunas de estas mutaciones impiden que el receptor
alcance correctamente la membrana, y en algunos casos el receptor entero se
retiene dentro de la célula.
Como resultado, el receptor no puede interactuar adecuadamente con la
hormona estimulante de la tiroides. Otras mutaciones perjudican la capacidad
del receptor de unirse a la hormona estimulante del tiroides, aunque el receptor
recorre correctamente la membrana. Es decir, Mutaciones en el receptor de TSH
originan resistencia a TSH con hipotiroidismo congénito40-44 o por el contrario
hipertiroidismo no autoinmune por un adenoma localizado o por hiperplasia
generalizada (23).
Sin receptores que funcionen correctamente, la producción de hormonas
tiroideas no se estimula, causando hipotiroidismo congénito. La alteración de los
receptores de la hormona estimulante de la tiroides también puede interrumpir el
desarrollo del tiroides, y como resultado, la glándula es más pequeña de lo
normal. Los casos de hipotiroidismo congénito causado por las mutaciones del
gen TSHR a veces se clasifican como disgenesia tiroidea debido a que el
desarrollo de la glándula tiroides está alterado.
El gen TTF1/NKX2.1 es un gen de codificación de proteínas. (24)Este gen
codifica una proteína identificada inicialmente como un factor de transcripción
específico del tiroides. La proteína codificada se une al promotor de la
tiroglobulina y regula la expresión de genes específicos del tiroides, pero también
se ha demostrado que regula la expresión de los genes implicados en la
morfogénesis. Las mutaciones y deleciones en este gen se asocian con corea
hereditaria benigna, coreoatetosis, hipotiroidismo congénito y trastornos
respiratorios neonatales, y pueden estar asociados con cáncer de tiroides. Se
han encontrado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes
isoformas para este gen. Este gen comparte el símbolo / alias 'TTF1' con otro
gen, el factor de terminación de la transcripción 1, que desempeña un papel en
la transcripción de genes ribosómicos.
El gen TTF2/FOXE1 se localiza en el cromosoma 9 en la posición 22.33. (25)”
Este gen intronless codifica una proteína que pertenece a la familia forkhead de
factores de transcripción. Los miembros de esta familia contienen un dominio
conservado de 100-aminoácidos de enlace de ADN 'forkhead'”. La proteína
codificada funciona como un factor de transcripción tiroidea que juega un papel
en la morfogénesis de la tiroides. La alteración de este gen causa agenesia o
hipoplasia del tiroides, y es una causa rara de Hipotiroidismo congénito.
El gen Pax8 codifica un factor de transcripción, compartido con Drosophila; tiene
un papel clave en el desarrollo embriogénico de los mamíferos. Su locus se
encuentra en el cromosoma 2q12-q14 y consta de 11 exones (26).
La función de este factor en la tiroides se relaciona con la formación de los
folículos tiroideos, siendo uno de los factores de transcripción que controlan la
diferenciación. La familia de genes PAX son importante para mantener la función
normal de ciertas células después del nacimiento. (27)
La mayoría de las mutaciones cambian uno de los bloques de construcción
(aminoácidos) usados para hacer la proteína PAX8. Otras mutaciones alteran la
producción de proteínas, dando como resultado una versión anormalmente
pequeña de la proteína PAX8. Casi todas las mutaciones del gen PAX8 impiden
que la proteína PAX8 se una eficazmente al ADN. Una mutación altera las
interacciones entre la proteína PAX8 y otros factores de transcripción. Todas
estas Mutaciones se trasmiten con patrón de herencia autosómica dominante
(28). Como resultado, la proteína PAX8 no puede desempeñar su papel en la
regulación de la actividad de ciertos genes. La glándula tiroides es inusualmente
pequeña en personas con mutaciones del gen PAX8.Mutaciones en PAX 8 se
trasmiten con patrón de herencia autosómica dominante (4).
El gen NIS/S2C5A5 (23) El gen del NIS mapea en el cromosoma 19, comprende
15 exones que codifican una proteína de 643 aminoácidos. Este gen codifica la
proteína cotransportadora de sodio- yoduro. La proteína NIS apoya un sistema
muy eficiente que asegura que el yodo de la dieta se acumule en la glándula
tiroides para la producción de hormonas tiroides. también se la puede encontrar
en el tejido mamario. durante la lactancia, ovarios, glándulas salivales, células
parietales, entre otros.
Se han identificado varias mutaciones en el gen SLC5A5 en las personas con
hipotiroidismo congénito. Alrededor de la mitad de estas mutaciones eliminan
parte del gen SLC5A5 e interrumpen la síntesis de proteínas, lo que da lugar a
una proteína anormalmente pequeña y no funcional. Como consecuencia, la
glándula tiroides no puede acumular yoduro de manera eficiente, lo que
disminuye la producción de hormonas tiroideas (29).
La TPO es la hemo peroxidasa que cataliza los pasos finales de la síntesis de la
hormona tiroidea (30). Este gen codifica una glicoproteína unida a la membrana.
La proteína codificada actúa como una enzima y juega un papel central en la
función de la glándula tiroides. La proteína funciona en la yodación de residuos
de tirosina en la formación de tiroglobulina y fenoxiéster entre pares de tirosinas
yodadas para generar las hormonas tiroideas, tiroxina y triyodotironina. Las
mutaciones en este gen están asociadas con varios trastornos de la
hormonogénesis tiroidea, incluyendo el hipotiroidismo congénito, el bocio
congénito y el defecto IIA de la organización de la hormona tiroidea. Se han
identificado múltiples variantes de transcripción que codifican distintas isoformas
para este gen, pero no se ha determinado la naturaleza de longitud completa de
algunas variantes (31). Estas mutaciones producen un hipotiroidismo congénito,
generalmente transmitido en un modo autosómico recesivo (29).
En investigaciones recientes se han demostrado que además de la
hormonogénesis tiroidea, el DUOX2 dominio N-terminal puede desempeñar un
papel en el desarrollo de la tiroides (32).
El gen DUOX2/THOX 2 está implicado en la producción de H2O2 en el folículo
tiroideo, un paso esencial en la síntesis de hormonas tiroideas, si se produce
alguna mutación del genTHOX2 genera hipotiroidismo congénito impide
completamente la síntesis de hormona tiroidea (33).
El gen Tg o tiroglobulina es una gran glicoproteína (~ 660 kDa) producida por las
células foliculares tiroideas y almacenada en el coloide (34). Está organizado en
48 exones, abarcando más de 270 kb en el cromosoma humano 8q24. Hasta
ahora, se han identificado 62 mutaciones inactivadoras en el gen TG en
pacientes con bocio congénito y bocio simple endémico o no endémico (35).
También proporciona instrucciones para la fabricación de una proteína llamada
tiroglobulina, esta proteína se encuentra sólo en la glándula tiroides, la
tiroglobulina se combina con el yodo, se modifica y descompone para liberar
moléculas pequeñas conocidas como hormonas tiroideas (36). Asimismo, sirve
como almacén de proteínas para el yodo y la hormona tiroidea inactiva hasta que
estas sustancias sean necesarias. Las mutaciones del gen TG implicadas en
esta condición eliminan un segmento pequeño del gen TG o cambian uno de los
bloques de construcción del ADN (pares de bases) (36). Como resultado, la
forma tridimensional de la TG se altera, reduciendo la cantidad de proteína
estructurada apropiadamente que está disponible para la producción de
hormonas tiroideas. En la mayoría de los individuos afectados, la glándula
tiroides se agranda (bocio) en un intento de compensar la producción reducida
de hormonas. Porque los casos causados por TG Mutaciones genéticas se
deben a una interrupción de la síntesis de la hormona tiroidea, se clasifican como
disormonogénesis tiroidea.
La mayoría de los casos de hipotiroidismo congénito son esporádicos, lo que
significa que se dan en individuos sin antecedentes familiares. Los estudios
indican que solo el 2% al 5% de los casos que son heredados con un patrón
autosómico recesivo, es decir se necesitan dos copias de la mutación (29) .
Las enfermedades genéticas recesivas no suelen ocurrir en todas las
generaciones de una familia afectada. Los progenitores de una persona afectada
suelen ser portadores, personas que tienen la copia de un gen mutado pero que
no quedan afectadas. Si ambos progenitores son portadores del mismo gen
mutado, y ambos se lo pasan a su hijo, entonces el hijo queda afectado (37).
Algunos casos heredados (mutaciones en el gen PAX8 o ciertas mutaciones del
gen TSHR y DUOX2) tienen un patrón de herencia autosómica dominante, lo
que significa que una copia del gen es suficiente para expresar la enfermedad
(29). Otros casos son debido a nuevas mutaciones en el gen que se producen
durante la formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo
embrionario (29).
Metodología
La información consignada en la presente revisión, en primer lugar, fue resultado
de la búsqueda en las bases de datos PUBMED, SCIELO, REDALYC, OVID,
MEDLINE, DYNAMED y COCHRANE, utilizando como palabras claves: Gene
alterations and congenital permanent hypothyroidism. En segundo lugar, se
investigó por separados cada gen implicado con el hipotiroidismo congénito
permanente, en fuentes como NCBI-PUBMED, orphanet. Posteriormente se
realizó lectura de los mismos y se seleccionaron finalmente 40 artículos.
La hipótesis es que las mutaciones genéticas que inciden al padecimiento de las
personas del hipotiroidismo congénito primario se trasmiten hereditariamente.
Resultados
Los resultados que se obtuvieron en este trabajo fueron que a nivel mundial la
prevalencia del HC se ha estimado entre 1 en 3000 a 1 en 4000 recién nacidos,
en el cual la disgenesia abarca un 85% aproximadamente. Por el contrario, la
dishormogenesis abarca entre el 10% y el 15% del hipotiroidismo congénito. En
total las causas genéticas representan aproximadamente del 15% al 20% de los
casos de hipotiroidismo congénito.
La mayoría de los casos de HC son esporádicos, lo que significa que ocurren en
personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Los estudios indican
que solo el 2% al 5% de los cados son hereditarios. Las alteraciones de los genes
asociados con el hipotiroidismo congénito se pueden transmitir.
hereditariamente de modo recesivo o dominante. Pero también se pueden dar
en personas sin antecedentes de la enfermedad en familiares, debido a nuevas
mutaciones en el gen, que se producen durante la formación de las células
reproductivas o a comienzos del desarrollo embrionario.

PREVALENCIA DE HIPOTIROIDISMO
CONGENITO POR MUTACIONES GENETICAS.

100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
hipotiroidismo HC por mutaciones
congenito geneticas

Dishormogenesis Disgenesia

Discusión:
En la presente investigación se corroboro que las mutaciones genéticas se
transmiten hereditariamente, pero también se dan por mutaciones en las células
reproductivas o en el desarrollo embrionario. En otros artículos se ha demostrado
que los hipotiroidismos congénitos por mutaciones genéticas en la mayoría de
los casos son permanentes, pero también hay evidencia de que pueden ser
transitorio debido a alteraciones genéticas que inducen defectos leves y
parciales de la hormono síntesis tiroidea.
Conclusión:
En conclusión, los defectos genéticos que provocan el hipotiroidismo congénito
producen alteraciones que ocurren en los factores de transcripción y en el
complejo enzimático preciso para la formación de hormonas tiroideas, estos
genes causan disgenesia tiroidea, en la cual las causas son desconocidas y
hasta la actualidad solo se han descubierto algunos genes como el TSH-R,
TTF1/NKX2.1, TTF2/FOXE1, Pax8. Por otra parte, la dishormogenesis se
trasmiten hereditariamente y las causas pueden ser por insensibilidad a la TSH
causado por mutaciones en los genes TSH-R; defectos por captación-transporte
de yodo, debido a mutaciones del gen NIS/S2C5A5; defectos organificación del
yodo que es generado por defectos de la tiroperoxidasa en el que está
involucrado el gen TPO; defectos del sistema generador de peróxido de
hidrogeno (H2O2), causado por el gen DUOX2/THOX 2; y defectos de síntesis
de tiroglobulina (TG) por mutación del gen TG.
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