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18/12/2018

Lezione n.22

Neurologia

Prof. Salemi

Argomenti: Sclerosi multipla e ADEM

Sbobinatore: Roberta Maniaci

Controllore : Fabrizio Emanuele

EZIOPATOGENESI DELLA SCLEROSI MULTIPLA

La Sclerosi Multipla presenta una suscettibilità genetica complessa e che da un punto di vista diagnostico
serve a poco, può essere utile per una maggiore caratterizzazione della malattia. Nel corso della vita del
soggetto su questa suscettibilità genetica , possono intervenire dei fattori (es. febbre, puerperio), che
attivano un processo immunitario che può determinare la slatentizzazione dei primi sintomi.

Negli ultimi anni quando si fanno le RM compaiono le RIS= sindromi isolate radiologicamente ; persone
che fanno una RM e hanno un disturbo che non ha nessuna correlazione con la patologia e si vedono alla
RM delle lesioni. Questo è il caso in cui il pz sta incubando la malattia ma ancora non ha i sintomi. C’è
questo periodo critico di esposizione ad una serie di eventi nel quale si cominciano a sviluppare queste
lesioni e casualmente viene individuata questa fase ( incidentaloma).

Sono stati fatti studi sui fattori di rischio ambientali la cui influenza è notevole come in tutte le malattie
autoimmuni, sempre che ci sia una predisposizione genetica.

Studi di carattere immunologico fatti su animali e su soggetti affetti e analisi indirette condotte partendo
dalle terapie effettuate , evidenziano l’importanza di alcuni rami della risposta immune rispetto ad altri.

Importanti sono anche gli studi neuro-patologici fatti su cadaveri , in alcuni paesi in cui ci sono banche di
tessuti.

L’ epidemiologia ha fornito informazioni riguardo l’importanza della razza . Esiste una differente
frequenza della patologia in relazione alla razza di appartenenza. Per es. c’è uno studio sulle isole Hawaii
dove vivono Cinesi, Giapponesi, caucasici, Filippini, Hawaiani e la maggiore frequenza della malattia si ha
nei caucasici. La malattia nelle popolazioni di colore, ad es. in Africa, è poco nota. Negli Stati Uniti però ,
dove c’è una grande popolazione di colore , la frequenza della malattia in realtà non è poi così bassa e ci
sono una serie di studi che suggerirebbero una malattia più aggressiva nella popolazione di colore rispetto
ai caucasici; quindi c’è forse anche un’influenza dell’ambiente sulla razza. Altri studi sono stati fatti in India
dove ci sono i Parsi, popolazione indo-europea , i Persiani hanno un’incidenza molto alta di sclerosi
multipla, in Palestina ci sono popolazioni di origine indo-europea con alta incidenza , invece le popolazioni
arabe hanno frequenza più bassa . La frequenza è maggiore per i caucasici.

Altro aspetto rilevante è quello delle popolazioni che migrano. Ci sono per es. europei che sono andati in
Africa (il sud-africa è stato molto analizzato), persone che dai paesi africani sono migrati in Europa (per es.
l’ Inghilterra ha molte colonie) . Si è visto che quando le persone dopo una certa età migrano da un‘ area a
rischio basso o alto , l’andare nell’area dove il rischio è diverso non modifica la frequenza di rischio della
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malattia; in età infantile/ giovanile invece le influenze ambientali sono maggiori: per es. se un giovane
inglese ( in Inghilterra la malattia è frequente ) migra in Sud-Africa il rischio di sviluppare la malattia è
molto più alto rispetto alla frequenza di sviluppare la malattia degli autoctoni in Africa però non
raggiungea la frequenza di rischio che avrebbe avuto invece in Inghilterra. Al contrario se un bambino del
Sud-Africa va in Inghilterra, aumenta il rischio di sviluppare la malattia. Da qui l’importanza intanto della
predisposizione genetica e poi del ruolo dell’ambiente . Nel tempo i fattori ambientali associati alla
malattia sono stati diversi . Quello più attenzionato è rappresentato dalle infezioni.

FATTORI AMBIENTALI

 INFEZIONI : si è riscontrato in pazienti con sclerosi multipla una maggiore frequenza di infezioni
rispetto alla popolazione generale. Ciò ha dato origine a studi che hanno avvalorato il ruolo di
alcuni agenti come l’EBV, coinvolto anche in altre malattie autoimmuni.
Il meccanismo alla base è di tipo cross-reattivo, si individuano alcune strutture dell’agente virale
simili alla proteina basica della mielina ed alla proteina proteo lipidica. Il ruolo dell’EBV è
supportato anche da alcuni studi che hanno mostrato che il rischio di sviluppo di Sclerosi Multipla
in età adulta è molto basso in chi non ha mai avuto la mononucleosi.
Hanno una correlazione meno forte:HHV6 ,Clamidia Pneumoniae, Corona Virus, Virus
parainfluenzali, CMV, HSV-1.
 ESPOSIZIONI OCCUPAZIONALI
 SOLVENTI ORGANICI : potrebbero contribuire allo sviluppo della malattia o essere fattori
scatenanti
 FUMO: condiziona anche il decorso della malattia, i soggetti fumatori in corso di malattia possono
andare incontro più facilmente a peggioramento.
 ESPOSIZIONE AI RAGGI SOLARI
 VITAMINA D: molti soggetti con SM hanno livelli molto bassi di vitamina D, sia durante la malattia
che all’esordio. Vari studi mostrano come molte volte ci sono polimorfismi genici che si correlano
con varianti degli enzimi coinvolti nella sintesi di vitamina D , che ne modificano la funzionalità.
Una ridotta esposizione ai raggi solari porta ad un maggiore rischio della malattia, per cui ci sono
delle differenze tra aree geografiche in relazione all’esposizione ai raggi solari . La
supplementazione con vitamina D non è efficace però nel modificare il decorso della malattia.
 STRESS, FEBBRE E PUERPERIO : non sembrano fattori di rischio della malattia ma sono condizioni
che determinano un maggiore rischio di scatenare il primo sintomo di malattia, non è infrequente
che una donna la prima sintomatologia la abbia alla fine della gravidanza oppure che il primo
sintomo compaia durante un periodo febbrile o stressante. Questi eventi sono correlati con il
primo sintomo ma influiscono anche negativamente sulla comparsa di ricadute nel corso della
malattia, condizionandone quindi il decorso.

Ci sono diverse indicazioni a supporto di una patogenesi autoimmune . La malattia è trasferibile agli
animali utilizzando estratti della mielina o frazioni proteiche della stessa, tuttavia la forma sviluppata
nell’animale non è propriamente la SM, si tratta di una forma definita encefalomielite allergica
sperimentale, caratterizzata da progressiva perdita di forza soprattutto agli arti posteriori del ratto che

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diventa paraplegico. Poi il ratto potrà migliorare, e la malattia è monofasica, cioè non c’è tendenza alla
ricorrenza. Si è visto che iniettando un virus (TEILER?) si ottiene un modello che è più similare alla sclerosi
multipla, con ricadute. Alla base delle lesioni nel ratto, c’è un processo immunitario che è essenziale per la
comparsa delle lesioni e dei sintomi. Questo supporta il fatto che la malattia ha una correlazione con una
risposta autoimmune.

Nell’iter diagnostico uno degli esami impiegati è quello del liquor in cui si osserva un aumento delle Ig ,
soprattutto IgG , con bande proteiche oligoclonali all’isoelttrofocusing, che individuano Ig prodotte da
singoli cloni di linfociti solo nel liquor e non nel sangue. Quindi questo dato indica che il pz con SM ha
linfociti all’interno del cervello che producono Ab monoclonali che non si trovano nel sangue, quindi c’è
un processo immunitario intracerebrale.

Altro importante aspetto è quello delle terapie. Sin dagli anni 50 si vide che utilizzare gli
immunosoppressori modifica il decorso della malattia e oggi si impiegano diversi farmaci
immunomodulanti . Si è assistito negli ultimi 20-30 anni ad un miglioramento della malattia . Quindi
evidentemente tutti questi aspetti danno un ruolo centrale al processo immunitario.

POSSIBILI MECCANISMI PATOGENETICI: IL RUOLO DEL PROCESSO IMMUNITARIO

Si ritiene che le cellule autoreattive responsabili del danno si formino a livello linfonodale e che dai
linfonodi raggiungano la barriera ematoencefalica attraverso il torrente ematico (la BEE risulterebbe
danneggiata, soprattutto durante le riacutizzazioni). Nel tessuto cerebrale interagirebbero con alcuni
antigeni liberati dalla distruzione della mielina per presenza di altre cellule. In realtà i linfociti prima
riconoscono Ag provenienti dal cervello che sono passati nel sangue a livello periferico e che vengono
presentati dalle APC , si differenziano , raggiungono la BEE , dove interagiscono nuovamente con questi Ag
e cominciano a produrre chemochine, citochine , Ab e i linfociti B e T possono legarsi alla mielina e
liberare le perforine ,granzimi e proteine che distruggono la mielina in maniera diretta. Tutto questo porta
al danno mielinico, ed al denudamento degli assoni che possono essere danneggiati dai linfociti a seguito
dell’esposizione di alcuni antigeni.

Alcuni studi hanno mostrato che il sistema immunitario con le sue cellule staminali cerca di ricostruire la
mielina distrutta e questo può accadere perché ci sono fasi in cui la risposta autoimmune non è attiva e
non distrugge la mielina, pertanto si possono avere delle parziali ri-mielinizzazioni favorite dalle terapie.
Ad es. possiamo notare alla RM che tra le tante lesioni a volte qualcuna scompare e la singola placca se
piccola è possibile che possa regredire.

MECCANISMI DELL’AUTOIMMUNITA’

Tra le ipotesi più accreditate sul perché questo accada sono:

 Perdita della sequestrazione dell’antigene : l’Ag viene esposto e il sistema immunitario lo


riconosce
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 Modificazione della composizione citochinica : il sistema immunitario tende a produrre più


citochine infiammatorie
 Mimetismo molecolare : vi sono agenti che scatenano la risposta immunitaria perché hanno
somiglianze con la molecola della mielina (ad es. alcuni peptidi dell’EBV somigliano ai peptidi
della proteina basica della mielina ed alla proteina lipidica della mielina) .

 Superantigene : a livello del recettore delle cellule T alcune molecole possono creare dei
legami stabili tra i recettori delle cellule T e il recettore delle APC e questo può amplificare
l’intensità della risposta immunitaria. Questo meccanismo coinvolgerebbe alcuni
microorganismi , non tutti.

PATOGENESI

Studi condotti sui citotipi coinvolti nella patogenesi della SM hanno mostrato che:
 Sottotipidi linfociti autoreattivi CD4+ , che sono i linfociti Th1 e Th17 che producono IL-17
sono molto più rappresentati nelle persone con SM rispetto alla popolazione di controllo. L’IL-
17 ha la tendenza a indirizzare il sistema immunitario verso una risposta infiammatoria.
 I pz con SM hanno nel contempo una riduzione di linfociti T regolatori , che sono linfociti
CD8+ che avrebbero la funzione di ridurre la risposta immunitaria.

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Questo squilibrio tra queste due sottopopolazioni CD17 e T regolatori CD8 rientrerebbe nel determinismo
del danno.

GENETICA

Si sa che nei gemelli omozigoti , il gemello che non ha la SM , ha un rischio di avere la malattia del 31%,
mentre il rischio è del 5% nei gemelli eterozigoti . Nella popolazione generale il rischio è molto più basso.
Più associati alla malattia sono i polimorfismi dell’HLA-DR2 dei linfociti T, da cui è emerso che la malattia è
legata ai linfociti T, mentre altre patologie come la miastenia sono legate ai linfociti B. Il polimorfismo più
frequente nella popolazione caucasica è l’HLA-DR2*15-01.
Ci sono studi sul genoma umano che confermano la correlazione con la regione dell’HLA-DR2, ma questa
non è l’unica correlazione genetica.
Nell’HLA-DR2*15-01, il promotore di questa regione è legato alla proteina legante la vitamina D , proteina
nucleare, che potrebbe modulare l’attività di questo recettore.
Gli studi genetici sulle varie regioni , hanno portato all’identificazione di una serie di geni e proteine che
sembrano avere un effetto protettivo o aumentare il rischio della malattia e che riguardano una serie di
molecole citochiniche come l’IL-1, il recettore della chemochina 5 , una proteina coinvolta nella risposta
immunitaria che è l’osteopontina , poi vi è il gene di una molecola coinvolta nel metabolismo della
vitamina D ( nella slide la chiama CRYAB) . Gli studi hanno permesso di supportare il ruolo della
predisposizione genetica decisivo nella diagnosi predittiva della malattia e quindi di prevedere dal punto
di vista genetico se una forma sarà più o meno aggressiva.
Uno score genetico è stato elaborato , da applicare soprattutto nelle forme familiari , come lo studio che
associa la frequenza dell’HLA-DRB1*15.01 e di 57 altri geni e da un certo punteggio di questo score si
vede che il rischio di avere la malattia è più alto rispetto a quando si hanno punteggi più bassi. Questo è
un indice che negli ultimi anni è stato promosso ma non è mai entrato nell’uso clinico.

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NEUROPATOLOGIA
Ci sono fasi diverse di evoluzione della placca

Placca attiva

Placca che al centro presenta un vaso. Esiste una sequenza di RM che permette di differenziare le placche
dalle lesioni vascolari in relazione al fatto che all’interno di questa iperintensità in T2 si vede al centro un
vaso oppure no. Questo dato anatomo-patologico oggi sta avendo un corrispettivo clinico : quando ci si
trova di fronte al dubbio se la placca è vascolare , se si tratta di vasculite o di un paziente anziano con
vasculopatia , con sequenza di RM a 3Tesla ( meglio 7Tesla) ,si può vedere se all’interno della placca c’è il
vaso e se c’è questo suggerisce che quella è una placca e non una lesione vascolare.

Dal punto di vista istologico: la placca attiva è caratterizzata dalla presenza di infiltrato infiammatorio
attorno alla vena, con linfociti T CD4+, CD8+, macrofagi che esprimono HLA-DR e infarciti di lipidi (che
rappresenterebbero degli scarti del processo di degradazione della mielina), pochi linfociti B, Ab anti-
MOG, astrociti che possono fungere da cellule APC anche se la loro funzione principale è di eliminare
sostanze tossiche dall’ambiente intercellulare , assoni che si colorano con l’amiloide.

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Una volta che la lesione attiva si va spegnendo si passa alla placca cronica attiva.

In parte è formata da un tessuto cicatriziale , quindi da astrociti che sono la componente principale. Ci
sono ancora infiltrati di macrofagi e linfociti T CD4+.

Alla fine quando la placca si è del tutto cicatrizzata si ha la placca inattiva

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Il tessuto che era presente in quella zona ( il neurone e gli oligodendrociti) sono scomparsi e si hanno
solamente gli astrociti. In RM questo corrisponde a zone scure in T1 . In realtà lo studio anatomo-
patologico e poi quello radiologico, fanno vedere che anche al di fuori delle placche c’è un certo danno
degli assoni , in quella che viene chiamata sostanza bianca apparentemente sana . Questo è suggerito
anche da studi di RM. In parte può essere comprensibile se pensiamo che dove si forma una placca
l’assone viene danneggiato e ciò si ripercuoterà sulla intera cellula ; quando si colora un pezzo di tessuto
che casualmente comprende la continuazione di quell’assone , troveremo che quel tessuto è danneggiato.
Essendo gli assoni molto lunghi , possiamo trovare in zone dove non ci sono placche una sofferenza
neuronale legata a questa situazione.

C’è questo danno assonale che è noto e che va peggiorando nel corso del tempo . Tutti gli studi che
correlano il grado di disabilità con la componente infiammatoria e con il danno assonale , trovano una
maggiore correlazione con quest’ultimo. Si ritiene quindi che il fattore principale che incide sull’invalidità
sia il conseguente danno assonale, non la placca in se. I meccanismi che possono portare al danno
assonale sono molteplici. Uno studio dimostrò come all’esterno della lesione in una RM spettroscopica vi
era anche la presenza di danno assonale lontano dalla placca .

DECORSO DELLA MALATTIA

Il decorso è caratterizzato da una fase infiammatoria ed una fase degenerativa :

 Infiammatoria : con attivazione della componente autoimmunitaria


 Degenerativa : legata alla distruzione progressiva del tessuto mielinico e neuronale che in
certi momenti sembra sganciata dalla fase infiammatoria.

Verosimilmente le forme primariamente progressive e le secondariamente progressive riconoscono più la


componente degenerativa rispetto a quella infiammatoria che invece è predominante nelle forme
remittenti della malattia. Lo studio di questi dati anatomo-patologici ha portato alcuni ricercatori a
evidenziare che nei preparati istologici di soggetti che avevano forme un po’ diverse di malattia si
trovavano dei pattern anatomo-patologici diversi ; i processi di demielinizzazione potrebbero essere
attribuibili a 4 pattern diversi:

1° PATTERN : c’è un danno iperacuto con placche caratterizzate da un infiltrato in cui vi è


grande presenza di macrofagi

2° PATTERN: c’è prevalente componente di anticorpi

3° e 4° PATTERN : sembra esserci prevalenza di degenerazione oligodendrogliale.

Questi pattern si correlano con forme diverse di malattia. Il pattern 4 , dove c’è maggiore degenerazione
oligodendrogliale, veniva riscontrato nei soggetti con sclerosi multipla progressiva. Il pattern 1 e 2 ,
soprattutto erano presenti nelle forme acute o remittenti/ricorrenti.

In alcuni soggetti già all’esordio possono manifestarsi placche a livello tronco-encefalico, con morte per
arresto respiratorio.

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Alcuni studiosi hanno studiato il tessuto di questi soggetti deceduti e hanno trovato una serie di strutture
che somigliavano a placche in via di formazione. Questa formazione della placca non prevedeva secondo
questi un intervento iniziale del sistema immunitario che proveniva dal circolo, ma un’azione
intracerebrale iniziale , legata al fatto che le cellule della microglia presenti all’interno del cervello,
risultavano particolarmente attive e si associavano a queste degenerazioni di oligodendrociti, mentre a
questo processo, in placche vicine, si associavano poi infiltrati infiammatori. Questo significa che almeno
in una percentuale di soggetti il processo infiammatorio inizia dall’interno del cervello e porta a richiamare
le cellule infiammatorie dalla periferia . Non c’è quindi una iniziale presentazione periferica dell’Ag e poi
l’ingresso delle cellule immunitarie nell’encefalo. Però i dati su questo aspetto sono limitati. Entrambe le
due ipotesi , cioè che vi sia un danno intracerebrale che attiva il sistema immunitario o che vi sia
un’attivazione periferica del sistema immunitario prima e poi l’ingresso di linfociti nel cervello, rimangono
attualmente valide.

Si è visto anche che a livello delle meningi dei soggetti che hanno SM da un certo tempo, si evidenziano
delle formazioni di linfociti B che sono aggregati a formare come dei linfonodi e all’interno di questi
aggregati si trovano frammenti di EBV. Una ipotesi è quindi che un certo numero di persone con SM
hanno sempre questo virus internamente e che periodicamente possano disgregarsi frammenti di questo
virus e dare riacutizzazioni della malattia. C’è tutta una serie di studi che sta cercando di analizzare tutti i
meccanismi molecolari, su come EBV possa interagire col cervello, perché questo potrebbe essere utile
terapeuticamente, in quanto agendo sulla persistenza del microorganismo nel corpo dell’ospite si
potrebbe raggiungere un maggiore livello di efficacia.

La forma progressiva dal punto di vista istopatologico differisce da quella remittente . Si ha un danno più
diffuso ; l’RMN mostra poche placche, piccole e che molto raramente prendono contrasto . C’è evidenza
inoltre che la rottura della BEE ,che nella SM remittente è molto frequente, nella forma prograssiva è rara.
Questo porta a credere che la BEE meno comunemente viene rotta nella SM progressiva e quindi che il
processo di degenerazione e il coinvolgimento del sistema immunitario sia un meccanismo intracerebrale.

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Questa sopra è una tabella che elenca le forme della malattia progressiva. Alla RMN mentre nella forma
remittente ci sono molte lesioni in T2 e molte lesioni che prendono contrasto, queste sono rare nella
forma progressiva ; raramente ci sono lesioni a livello spinale nella forma progressiva, mentre ci sono nella
forma remittente .

La divisione in pattern correla con la forma:


Nella forma progressiva :vi è un pattern più di degenerazione che di infiammazione , la BEE è integra e il
danno tessutale è dovuto alla alterazione di microglia e astrociti .
Nella forma remittente si evidenziano maggiormente infiltrati infiammatori, con prevalenza dunque del
pattern infiammatorio .

DIAGNOSI
 ANAMNESI

Importante è l’identificazione di episodi precedenti di tipo acuto e che magari sono stati poco considerati
perché i disturbi erano sfumati , per es. parestesie. Il nostro obiettivo è capire i disturbi che ordine
temporale hanno, che distanza intercorre tra un sintomo ed il sintomo successivo. Un disturbo viene
considerato diverso da un altro se la distanza di tempo tra i due è di almeno un mese (due sintomi a
distanza di dieci giorni non sono sufficienti ad indicare un’evoluzione della malattia, vengono considerati
come manifestazione di un unico danno). Bisogna capire quindi se c’è questa presenza nel tempo di più
disturbi .

Disseminazione spaziale : importante è valutare se i disturbi interessano punti diversi del sistema nervoso
, il che significa che non possono essere giustificati da un’unica lesione; se un soggetto ha la minzione
imperiosa e una tetraparesi spastica questo potrebbe essere giustificato dal fatto che ha una lesione
midollare che da disturbi della minzione e della deambulazione , quindi vi è una unica lesione e non vi è
disseminazione spaziale. La disseminazione spaziale si ha ad esempio in soggetto con tetraparesi spastica
e neurite ottica ; non c’è una lesione che può contemporaneamente dare disturbi degli arti inferiori e del
nervo ottico.

Prima degli esami strumentali, la diagnosi poteva essere fatta basandosi sulla disseminazione spaziale e
temporale di sintomi e segni.

Prima degli esami strumentali c’erano una serie di situazioni che dovevano essere valutare per escludere
la SM :

-l’esame obiettivo normale


-manca la disseminazione spaziale e temporale
-l’esordio giovanile o negli anziani
-decorso progressivo fin da giovani ( la forma progressiva è degli adulti, mentre il decorso
progressivo nei giovani fa pensare ad una malattia genetica),
- localizzazione dei disturbi in un unico distretto ( che porta a dovere porre diagnosi
differenziale )
-disturbi non tipici della SM : disturbi cognitivi , segni di neuropatia periferica, febbre, cefalea ,
sintomi extrapiramidali, alterazioni della coscienza
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-l’avere una storia familiare positiva , nella quale è possibile stabilire una trasmissione ( nella
SM non è mai possibile ricostruire una modalità di trasmissione genetica).

 ESAME DEL LIQUOR

Vi è la possibilità di valutare degli indici di sintesi intratecale di IgG ma anche IgM rispetto a quelle che
sono presenti nel sangue. Se nel liquor c’è un eccesso di IgG vuol dire che queste sono state prodotte nel
liquor il che implica un processo infiammatorio.

Tra la fine degli anni 70 e l’inizio degli anni 80 ha acquisito grande valore lo studio delle bande oligoclonali.

A sinistra abbiamo il campione ematico e del liquor di un soggetto con neurosifilide e nel siero ci sono una
serie di bande che compaiono anche nel liquor. Queste bande sono le IgG. L’ isoelettrofocusing è un
esame che separa le bande per il punto isoelettrico . A destra ci sono i campioni di un pz con la SM e nella
parte bassa, che è la parte basica, nel liquor ci sono tante lineette che non ci sono nel sangue ; queste
lineette sono prodotte da tanti cloni di linfociti che sono presenti all’interno del liquor e non nel sangue.

Nel liquor nel prossimo futuro, probabilmente come marcatore non di diagnosi ma di danno tessutale,
entrerà nella diagnostica il dosaggio delle catene leggere dei neurofilamenti , presenti negli assoni
neuronali . La presenza di grandi quantità di queste catene leggere nel liquor indica un danno tissutale più
avanzato. Sarà utilizzato come indice prognostico e per seguire anche l’efficacia delle terapie ( se si
riducono indica l’efficacia terapeutica). A livello liquorale è possibile dosare citochine e chemochine. Le
bande oligoclonali, associate alla storia della malattia e alla RMN portano a diagnosi precoce.

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 RM

Si basa sulla evidenziazione di placche ovoidali , in sequenze T2 o FLAIR , alcune delle quali sono
ipointense in T1 e possono ,in certi momenti delle varie fasi della malattia ,prendere contrasto in T1 con
Gadolinio , questo sia a livello encefalico che spinale.

Uno studio fece una correlazione radiologica e anatomo-patologica bioptica tra una lesione che prendeva
contrasto , che corrispondeva ad una placca in fase attiva. Questo studio dimostrò che la placca attiva
corrisponde alla placca che prende contrasto. Nel tempo si è compreso che non basta avere lesioni
iperintense in T2 a livello cerebrale , ma per porre diagnosi di SM , le placche si devono distribuire in più
distretti e questi distretti critici sono:

-il distretto periventricolare : la placca deve sfiorare il ventricolo,


-il ditretto iuxtacorticale : la placca deve toccare la corteccia
-il corpo calloso
-il distretto infratentoriale : tronco cerebrale e cervelletto

Queste placche hanno forme irregolari , ovoidali e con distribuzione asimmetrica. In T1 le lesioni
prendono contrasto in 2 modi : completamente ( si vedono tutte bianche ) o si vede un anello, la cui
caratteristica è che non circonda del tutto la zona scura, si chiama anello incompleto , a differenza degli
ascessi cerebrali dove l’anello è sempre completo.

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Oggi per fare diagnosi bastano due placche, basta che siano in 2 distretti diversi. Molte placche sono nella
sostanza bianca, al centro, né a contatto con i ventricoli nè con la corteccia ( paraventricolari ). Queste
lesioni nella sostanza bianca sono aspecifiche, si trovano in sede vascolare o nelle lesioni emicraniche , ci
aiutano poco a capire l’origine della malattia. Vengono considerate espressione di danno ma non
possono essere utilizzate per fare diagnosi. Invece importanti sono le lesioni che toccano i ventricoli , le
iuxtacorticali , le sottocorticali o quelle del midollo. Però a differenza delle lesioni della neurite ottica,
devono riguardare solo la sostanza bianca. Facendo quindi una RMN in sezione , non colpiranno mai la
parte centrale del midollo. Il prof. mostra la lesione a sigaretta ( visibile nell’immagine sopra) .

Quelle spinali non sono quasi mai ipointense in T1 , sono isointense.

NUMERO DI LESIONI E DISABILITA’ A 20 ANNI

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Un concetto sempre valido è che in relazione al numero di lesioni iniziali, maggiore è il rischio che il
soggetto svilupperà una SM ed anche che raggiunga una disabilità più grave e a distanza di un certo
tempo. Il carico lesionale iniziale è quindi un fattore prognostico sull’evoluzione della malattia. Questo
studio mostra che avere più lesioni aumenta sia il rischio che l’episodio iniziale sia solo il primo sintomo di
SM , e che pertanto si possano aggiungere altri disturbi, sia che il soggetto raggiunga una disabilità
precoce .

 Soggetto con 0 lesioni rispetto a quello che ne ha 10 , a 20 anni ha una probabilità del 79% di
non avere ancora avuto un secondo episodio ; negli altri casi invece , in cui c’è un numero
variabile di lesioni, la probabilità che quel soggetto abbia a 20 anni ancora un unico episodio è
molto limitata ( 18%, 15%, 19%).
 La possibilità di raggiungere dopo 20 anni EDSS ( ExpandedDisability Status Scale) >3 , è più
alta in chi ha più lesioni , 65% in chi aveva 10 lesioni contro il 36% in chi aveva 1-3 lesioni
 La possibilità di raggiungere dopo 20 anni EDSS>6 ,: in chi aveva 10 lesioni la probabilità è del
45% , chi ne aveva 1-3 lesioni ha una probabilità del 18%.

Quando ci troviamo di fronte ad un soggetto con molte lesioni sappiamo che questo nella sua storia
naturale avrà una disabilità più alta rispetto a chi all’inizio ha 2-3 lesioni e questo può portare a spingere il
soggetto ad intraprendere più precocemente la terapia . Non avere lesioni all’inizio è un indice molto forte
che il soggetto non ha la SM , anche se a volte accade che non si hanno lesioni all’inizio e poi compaiono
dopo. Il 20% di persone che non avevano lesioni all’inizio poi ha sviluppato la SM.
La correlazione con la disabilità è maggiore in T1 , con le lesioni che sono espressione del danno neuronale
, più che con le lesioni in T2, che sono espressione della demielinizzazione .
Vi è la possibilità che nella SM ci siano le lesioni corticali ; nella RM c’è la sequenza DIR ( Double
InversionRecovery) che fa vedere a livello corticale delle lesioni che coinvolgono la mielina della parte
iniziale del neurone . Si è visto che queste lesioni corticali correlano molto con la disabilità .

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Nella immagine sopra viene mostrato uno studio in cui vi sono soggetti che avevano sia lesioni corticali
che bande oligoclonali con un rischio di insorgenza di SM alto , rispetto ad altri che non avevano ne lesioni
corticali ne bande e rispetto a chi aveva situazione intermedia. Avere lesioni corticali aumentava molto il
rischio.

RIS( da internet : RadiologicallyIsolatedSyndrome): è un incidentaloma che spesso ci si trova davanti; il pz


non ha sintomi e ha una RM molto suggestiva di SM . Ci si pone il problema se questi soggetti bisogna
trattarli o monitorarli, la linea generale è di monitorarli .

Ci sono studi che mostrano che :

-avere delle lesioni cervicali presuppone un rischio più alto di sviluppare i sintomi entro i 5 anni ;
-avere lesioni midollari in soggetto con forma radiologica è un indice negativo ;
-avere bande oligoclonali è un indice che deve far porre il sospetto .

La scelta sul se iniziare o meno la terapia verte anche su questi 3 elementi.

C’è la possibilità di vedere all’interno delle lesioni il vaso a differenza delle lesioni ischemiche dove il vaso
non si vede. Questo è visibile con apparecchi di RMN da 1,5 Tesla , ma è più semplice con quelli da 3T e da
7T.

 POTENZIALI EVOCATI

Ultimo esame che ci viene in aiuto, la cui importanza è un po’ sminuita rispetto all’esame del liquor e alla
RMN. Quello più interessante è il PEV che permette di trovare il danno del nervo ottico e supporta la
disseminazione spaziale .Trovare un danno in più potenziali evocati significa avere una disseminazione
spaziale . Oggi è un esame di supporto.

La diagnosi va fatta ragionando in termini di disseminazione spaziale e temporale.

Fino all’introduzione della RM e alla comprensione del ruolo del liquor, la diagnosi era solo clinica. Per
tale motivo sono stati creati dei criteri per limitare la soggettività diagnostica.

- Forma progressiva : non era mai diagnosticabile in maniera sicura prima degli esami strumentali ; si
poteva arrivare ad una diagnosi di probabile forma progressiva in cui il soggetto aveva una paraparesi
progressiva con almeno 2 lesioni nella sostanza bianca e non c’erano diagnosi alternative.

- Forma remittente : si poteva giungere ad una diagnosi sicura, però il soggetto doveva avere 2 ricadute
cliniche che dovevano interessare due distretti differenti e dovevano essere presenti alla visita evidenze di
2 segni dipendenti da queste lesioni diverse.

CRITERI DIAGNOSTICI PER LA SCLEROSI MULTIPLA

Ci sono dei criteri che sono stati proposti negli anni 80, che utilizzavano oltre all’aspetto clinico anche il
liquor e in particolare la presenza o meno delle bande oligoclonali.

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I criteri diagnostici per la diagnosi di SM hanno subito una variazione tra gli anni 70 ed oggi. Inizialmente la
diagnosi di SM clinicamente definita si basava principalmente sui segni clinici ed occorreva il riscontro di
almeno 2 attacchi, 2 segni clinici e la presenza o meno di segni paraclinici.
Dall’inizio degli anni 2000 assume maggiore valore la RMN, che ha rivoluzionato la modalità di fare
diagnosi, grazie al concetto di disseminazione spaziale e temporale, che non si ricerca più clinicamente ma
alla RM. Secondo questa classificazione che rivoluzionò quella precedente , il soggetto per ricevere
diagnosi di SM doveva avere 2 attacchi , 1 lesione obiettiva e alla RMN una evidenza di disseminazione
spaziale ( la disseminazione temporale era data dal fatto che il soggetto aveva 2 attacchi ), oppure se non
esisteva questa disseminazione spaziale , doveva avere un ulteriore attacco che doveva interessare altri
distretti e quindi le lesioni obiettive diventavano 2. Il soggetto con 1 solo episodio e 1 sola lesione
obiettiva per ricevere diagnosi di SM doveva avere disseminazione spaziale e temporale alla RMN .

In soggetti che avevano una progressione , si poteva raggiungere diagnosi definitiva sulla base della RMN,
seguendoli per almeno 1 anno. Se mostravano un lento peggioramento nel corso di un anno e in presenza
o di liquor positivo o lesioni alla RMN all’encefalo o al midollo , due di questi elementi presenti insieme
davano la sicurezza di SM progressiva.

DISSEMINAZIONE SPAZIALE E TEMPORALE ALLA RMN

-disseminazione spaziale = lesioni nelle zone tipiche della malattia ( infratentoriali, sottocorticali,
iuxtacorticali, periventricolari ) oppure una lesione captante gadolinio o nuove lesioni in T2

-disseminazione temporale= compaiono in una seconda risonanza nuove lesioni o vi sono lesioni
precedentemente presenti che prendono contrasto.

Questi due concetti di disseminazione spaziale e temporale sono stati un po’ modificati, per cui dal 2011
sono stati utilizzati altri criteri :

-disseminazione temporale = nuova lesione in T2 o lesione positiva al gadolinio (come il criterio


precedente) . L’innovazione sta nel fatto che se un soggetto alla RMN ha una lesione in T2 in un distretto
che non prende contrasto e una in un altro distretto che prende contrasto e che però non è quella
responsabile del sintomo , poteva essere considerata disseminazione temporale. Si tratta di due placche
che hanno tempi diversi. Con 2 lesioni quindi si poteva fare diagnosi.

-disseminazione spaziale= almeno 1 lesione in due delle 4 aree , periventricolare, juxtacorticale,


infratentoriali e nel midollo spinale.

L’anno scorso è uscita un’altra classificazione che è quella che viene oggi utilizzata , nella quale se il
soggetto ha 2 lesioni , una che prende contrasto e una che non lo prende, si è visto che anche se quella
che prende contrasto dovesse essere responsabile del sintomo , basta che ce ne sia un’altra che non
prende contrasto ed è in un altro distretto per parlare di disseminazione temporale, perché le lesioni sono
in due tempi diversi.

Sono caduti anche i concetti secondo i quali se c’è una lesione del tronco cerebrale non può essere
considerata. Se c’è una lesione del tronco infratentoriale e una iuxtacorticale, o una midollare e una
iuxtacorticale, c’è una disseminazione spaziale e si può fare diagnosi.
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Lezione n.22

E’ stato introdotto nella diagnosi della forma remittente il ruolo del liquor . Se il soggetto ha
disseminazione spaziale e 2 lesioni, ma nessuna delle lesioni prende contrasto e quindi non esiste
disseminazione temporale, l’avere le bande oligoclonali viene considerato indice di disseminazione
temporale . Questo aumenta la probabilità di fare diagnosi.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Va fatta con tante patologie aventi sintomi e risultati degli esami strumentali similari.

Bisogna tener conto del tipo di decorso .

Ci si può trovare di fronte a soggetto con multifocalità di lesioni e questo ci pone davanti ad una serie di
diagnosi differenziali a seconda se il decorso è remittente o progressivo oppure si possono trovare
soggetti che hanno lesioni che riguardano un unico distretto.

- Soggetto con multipli disturbi del SNC e decorso remittente , le patologie principalmente da escludere
sono : di tipo immunitario , sarcoidosi, vasculiti e alcune forme infettive come la borrelliosi ( da noi
inusuale) ,complicanze terziarie del la sifilide, l’AIDS oppure un’altra situazione simil-infettiva che è la
ADEM (Encefalomielite Acuta Disseminata Monofasica) a focolai multipli, la PML ( Leucoencefalopatia
Multifocale Progressiva), che è abbastanza rara e si può sviluppare in soggetto immunodepresso, una
paraparesi spastica da HTLV-1 (in Africa), carenza di vitamina B12 , patologie mitocondriali, sindromi
paraneoplastiche. Gli esami strumentali dovrebbero permettere la ddf.

-Soggetto con quadri clinici di coinvolgimento del SNC multifocale e con decorso progressivo , porta a
pensare a : patologie di tipo genetico , come tutte le forme di leucodistrofie, quindi patologie genetiche
della sostanza bianca , malattie lisosomiali, mitocondriali, la CADASIL
(cerebralautosomaldominantarteriopathy with subcorticalinfarcts and leukoencephalopathy), forma
genetica autosomica dominante nell’ambito delle malattie vascolari che provoca accumulo di lesioni
multifocali e quindi una sintomatologia multifocale. Questa potrebbe assomigliare da un punto di vista
radiologico alla SM , però il liquor non mostra alterazioni. Poi va fatta ddf anche con 2 forme autoimmuni
quali la celiachia (che a volte può dare quadri neurologici che somigliano ad un decorso progressivo della
SM) e la malattia di Whipple , patologia dell’apparato intestinale data dal batterio TrofonemaWhipple (
su internet dice che il batterio è TropherymaWhipplei) con malassorbimento e che entra nella ddf perché
può causare alterazioni del SNC con astenia progressiva.

-Soggetti con singola lesione e sintomatologia “ va e vieni”, portano a pensare a : lesioni arterovenose del
tronco encefalo o del midollo, alterazioni vascolari del seno cavernoso, meningioma intracranico, linfomi
del SNC

- Se il decorso è progressivo e c’è un’unica sintomatologia che riguarda il midollo spinale, si può pensare a
: compressioni midollari, spondilosi cervicali, malformazioni di Arnold Chiari e forme di paraparesi
spastica.

-Se vi è un unico disturbo e anche un unico episodio, a secondo del distretto interessato ( midollo, tronco
cerebrale o il nervo ottico) , vi saranno una serie di ipotesi diagnostiche alternative da escludere sulla
base clinica.
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Ad es. la neuromielite ottica( tra le forme acute): nella sclerosi multipla è sempre monoculare ,mentre
nella neurite ottica è sempre binoculare. L’esordio binoculare del deficit visivo deve indirizzare verso
neurite ottica non legata a SM.

DOMANDA DEL COLLEGA : Ci possono essere pazienti che sfuggono alla diagnosi perché non hanno
sintomatologia eclatante per cui non ricercano il medico, magari hanno un decorso monofasico e poi dopo
30 anni si scopre che hanno SM?

RISPOSTA: si, in questo caso il sintomo più insidioso è quello sensitivo-soggettivo, poi ci possono essere
disturbi urologici, ma molto spesso ci sono problemi alla schiena , sono spesso persone operate per ernie.

-Ci sono poi patologie che danno bande oligoclonali nel liquor che escludono quindi l’uso del liquor nella
ddf : patologie infettive e autoimmuni. In questi casi la ddf fa affidamento su altri esami .

-Ci sono patologie che mimano la SM sia da un punto di vista clinico che di RMN : degenerazioni spino-
cerebellari, malattie mitocondriali, coagulopatie . Il segno della vena centrale è di aiuto.

-Ci sono patologie ,come le vasculiti ,che possono avere quadri radiologici e di liquor similari e quindi la
ddf dipende molto dal risultato degli anticorpi, dalla possibilità di evidenziare lesioni all’angiografia
cerebrale , oppure più semplice e meno invasiva è la fluorangiografia che mostra in caso di vasculiti un
quadro di sofferenza vascolare nella retina .

-Soggetti con emicrania : alla RMN nel 50% dei casi si riscontra lesione iperintensa in T2 a livello
encefalico , prevalentemente paraventricolare e a volte periventricolare ,più frequentemente
nell’emicrania basilare con aura o senza aura . Queste lesioni non sono infiammatorie e aumentano man
mano che l’emicrania si protrae nel tempo , come se fossero dovute ad un accumulo di sostanze . Si tratta
di sostanze di tipo metallico, come suggerice la spettroscopia .

TRATTAMENTO

 Terapia farmacologica
 Terapia riabilitativa : motoria , della deglutizione e del linguaggio. Protegge da disturbi lievi.
Evita posture obbligate che peggiorano la situazione.
 Supporto psicologico
 Collaborazione col medico di medicina generale
 Attività fisica : chi la svolge ha maggiore autonomia motoria ed è protetto dal peggioramento
della malattia.

TERAPIA FARMACOLOGICA

Farmaci che leniscono i sintomi :

 astenia (correlata con lo sforzo, simil-miastenica) : amantadina (determina la


liberazione di dopamina ) , aminopiridina( agisce sulle pompe Na-K dell’assone ,
aumentandone l’attività e quindi favorendo il passaggio dell’impulso elettrico)
 disturbi sfinterici

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 rigidità : non necessariamente bisogna eliminarla , perché la spasticità può essere


utile al pz che può muoversi ; se gli togliamo la spasticità eliminiamo la possibilità che
ha di utilizzare quell’arto servendosene come appoggio . Togliendogli la rigidità si
sentirà più affaticato e abbandonerà qualsiasi antispastico datogli.
 Tremore
 Parestesie : antiepilettici
 Disturbi critici : antipiretici
 disturbi psichici
 disturbi cognitivi : non ci sono farmaci specifici. Sono i farmaci specifici per la malattia
che possono rallentare i disturbi cognitivi. Forse la riabilitazione cognitiva precoce può
aiutare.

Farmaci per il controllo della malattia

Farmaci per la fase acuta, quindi nella malattia remittente : cortisone , porta alla chiusura della BEE ,
riduce l’edema attorno alle placche , riduce la sintesi di Ig , ha effetti immunosoppressivi e gli studi
dimostrano che chi fa il cortisone rispetto a chi non lo fa , recupera prima e in maniera più completa nella
fase acuta. Si usa prevalentemente il metilprednisolone ( Solumedrol) per via endovenosa , con dosaggio
pari a circa 1gr per 5 giorni. Si preferisce questa dose per un periodo breve , perché l’uso del cortisone a
lungo termine da una serie di effetti collaterali .

Trattamenti per modificare il decorso della malattia. Fatto per 5 giorni non da soppressione della corteccia
surrenale. Anche se off-label si può prendere anche per via orale sciolto nel succo di frutta, facendo
500mg , 2 volte al giorno . Anche altri cortisonici, come il Betametasone , si possono usare ma con il limite
che vanno fatti più a lungo e si devono poi sospendere gradualmente .
In alternativa , se non si possono usare cortisonici, si possono impiegare Ig ev o la plasmaferesi.
Esiste una categoria di persone che continuano ad avere forme remittenti e che hanno la malattia da
tempo , nelle quali il cortisone non funziona bene ad un certo punto, ed in una certa percentuale di questi,
la plasmaferesi riesce a revertire la sintomatologia legata alla ricaduta .Probabilmente la spiegazione sta
nel fatto che la ricaduta è legata ad una produzione di Ab che il cortisone riesce a limitare solo in parte e
invece la plasmaferesi riesce ad eliminare.
Fino agli anni 95 utilizzavamo cortisonici e immunosoppressori orali o e.v che danno molti effetti
collaterali, con rischio di tumori ; si possono fare per un breve periodo di tempo .

Sono usciti , a partire dal 95, una serie di farmaci tra i quali l’ Interferone Beta.
Oggi abbiamo tanti farmaci somministrabili per via orale, sottocutanea, intramuscolare o endovena. Molti
sono Ab monoclonali. Li possiamo dividere in base a tre meccanismi di azione :

 IMMUNOMODULANTI (più tollerati) : Interferoni , Interferone in forma


pegilata, il Glatiramer acetato (sintetizzato per la SM partendo dalla
sequenza più immunogena della proteina basica della mielina , proteina che
iniettata nel topo gli causava una encefalite allergica sperimentale ).

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Si pensò che sintetizzando queste sequenze amminoacidiche e somministrandole ogni giorno , si induce
una sorta di vaccinazione. Si facevano punture ogni giorno, però da qualche tempo è uscito il Glatiramer
40mg che prevede una puntura 3 volte la settimana. Un altro immunomodulante è il Dimetilfumarato e il
Natalizumab ( Ab monoclonale )

 IMMUNOSOPPRESSORI : Teriflunomidecpr, Fingolimod


 IMMUNORICREANTI : Rituximabe Ocrelizumab( anti-CD20 ), distruggono i
linfociti B e sono efficaci nel controllo della malattia nella forma remittente.
Ocrelizumab è efficace nel rallentare la forma progressiva .
Altri due farmaci sono : Alemtuzumab(iniezioni) e Cladribrina (compresse, uscirà a
breve ), distruggono i linfociti ma non l’immunità innata. Quindi c’è una risposta
immediata alle infezioni normale e invece manca la risposta adattativa .Questi due
farmaci hanno uno schema molto particolare .
Alemtuzumab : si somministrano 5 flebo in un anno e 3 flebo il secondo anno . Poi
per due anni non si fa niente , a meno che non ci sia la necessità di intervento clinico ,
per altri 3-4 anni. Quindi in totale si fanno 8 giorni di terapia in 6 anni. Il primo anno si
fanno due giorni di terapia e i globuli bianchi scompaiono perché vengono distrutti;
nel corso dell’anno lentamente ricompaiono. Il ciclo si ripete per l’anno successivo. La
logica è che con la distruzione dei globuli bianchi , il pattern di globuli bianchi
successivo che si forma avrà una risposta immunitaria diversa , quindi è come se vi
fosse un resettaggio della risposta immunitaria.
La Cladribrina ha lo stesso principio , solo che la formulazione è in compresse e si fa 1
settimana di terapia nel primo mese, un’altra settimana il secondo mese e ci si ferma.
Il secondo anno si ripete lo stesso schema e poi si aspetta.
Lo svantaggio di Alemtuzumab è che negli anni successivi una piccola percentuale di
soggetti sviluppa malattie autoimmuni, perché nel resetting c’è qualche clone
autoreattivo che può comparire. Può manifestarsi ad es. una tiroidite , la porpora e
raramente una glomerulonefrite, per cui i soggetti dovranno fare un monitoraggio.
Nelle forme remittenti è come se esistessero due gruppi di efficacia : Interferoni,
Glatiramer acetato, Teriflunomide e Dimetilfumarato riducono del 30% le ricadute in
1 anno. Gli altri come il Natalizumab, Alemtuzumab , Ocrelizumab riducono le
ricadute del 60-70% e riducono molto l’attività di RM.
L’Alemtuzumab riduce il rischio di ricadute del 30% in più rispetto all’Interferone .
Ocrelizumab rispetto all’Interferone riduce il rischio del 46% in più.
Il problema sono le forme progressive dove l’unico farmaco indicato è l’Ocrelizumab.

Questi farmaci riducono anche la velocità di progressione .SI è assistito nel tempo a tempi molto più
lunghi per raggiungere disabilità alte e molti più soggetti non raggiungono disabilità alte in età adulta-
avanzata. Siccome ci sono effetti collaterali diversi, si possono mischiare tutti questi farmaci , in base alla
tollerabilità e all’efficacia. Vengono usati ad es. Natalizumab ( in soggetti che non hanno evidenza del
rischio di sviluppare la PML) e Ocreolizumab .

L’Interferone chiude la BEE, porta a produzione di citochine anti-infiammatorie.

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Il Glatiramerha un effetto sensibilizzante, lega l’HLA-II , induce linfociti Th2 più che Th1.

Il Natalizumabè stato un farmaco innovativo ; è un Ab monoclonale che lega l’integrina VLA4 a4B1 , sulla
membrana dei linfociti attivati, impedendo a questi linfociti di attraversare la BEE e di andare a
distruggere le cellule . Questo farmaco ha un limite : dal momento che i linfociti non possono più
raggiungere il cervello, se il pz è portatore del virus John Cunningham ( da internet : è un tipo di
polyomavirus umano ) può insorgere la PML , leucoencefalopatia multifocale progressiva . Nel corso del
tempo questo virus che in genere è presente nei reni e che ogni tanto si riattiva ma non da disturbi nelle
persone immunocompetenti, ma può dare infezioni negli immunodepressi , tipicamente nei soggetti
affetti da AIDS. La PML se è identificata precocemente, togliendo il farmaco in questi soggetti che sono
immunocompetenti , il virus viene eliminato e si limitano i danni , altrimenti se la si individua
tardivamente , i danni cerebrali possono essere molto gravi . Per tale motivo inizialmente il farmaco era
stato tolto dal commercio perché tre persone erano morte. Si da 1 volta al mese ed è molto tollerato.

Fingolimod ha un meccanismo simile, sequestra i linfociti a livello dei linfonodi , con riduzione della quota
di linfociti circolanti ; i linfociti possono andare nel SNC ma ne circolano meno . E’ risultato efficace ma un
po’ meno del Natalizumab. Ha portato alla scoperta del sistema di recettori presenti nel nostro organismo
i : il sistema dei recettori della sfingosina 1-P; il farmaco inibisce questo enzima. I recettori si trovano nel
sistema cardiovascolare . La prima somministrazione viene fatta sotto controllo cardiologico perché si
possono avere delle bradicardie .

Dimetilfumaratoè a compresse , agisce sulla molecola NRF2.

Teriflunomideè un immunosoppressore molto tollerato e sembra non dare rischio di neoplasia.

Alemtuzumab, di cui abbiamo già parlato, distrugge i linfociti che poi si ricostituiscono e però c’è una
ricostituzione dei linfociti che non rispetta la ricostituzione naturale e questo si pensa possa essere alla
base del rischio di malattie autoimmuni.

Anti-CD20 : RituximabeOcrelizumab .

Nelle forme progressive si è notato che dopo 24 settimane , chi aveva fatto Ocrelizumab , aveva una
progressione minore rispetto a chi non lo aveva fatto e molto più evidente era alla RM , dove si aveva una
riduzione delle lesioni totali rispetto a chi faceva il placebo. Nella forma remittente è efficace però non è
un farmaco che risolve il decorso della malattia.

La Cladibrinaè una compressa che agisce inibendo l’adenosina deaminasi , prevalentemente espressa nei
linfociti, con distruzione dei linfociti CD4+ e CD8+ .La ricostruzione della popolazione linfocitaria è più
fisiologica rispetto a quanto accade con l’Alemtuzumab.

Ultimo approccio è quello con le cellule staminali : si fa l’autotrapianto, che per motivi legati all’ alto
rischio di mortalità è limitato a pz che hanno forme molto aggressive. Da un lungo periodo di remissione e
di stabilità in pz con forme remittenti o con attività radiologica di malattia.

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Nell’ambito delle malattie demielinizzanti vi è la ADEM ( Encefalomielite Acuta Disseminata Monofasica )

Si tratta spesso di bambini ma anche adulti che presentano un evento clinico neurologico ad esordio
acuto , che coinvolge molte aree cerebrali e quindi molte funzioni, con coinvolgimento della funzione
cognitiva, con stato confusionale che invece non è tipico della sclerosi multipla e quindi questo viene
considerato un elemento discriminante. Sono presenti alterazioni della coscienza . Questo episodio ,
caratterizzato da evidenza alla RM encefalica di lesioni demielinizzanti, passata la fase acuta non tende a
ripetersi più , è monofasico .Solo in una piccola percentuale di soggetti è possibile 3 mesi dopo una
recidiva della sintomatologia e in un numero ancora minore di soggetti , la ADEM può colpire altri distretti
e la ddf è meno chiara con la SM.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA ADEM E SCLEROSI MULTIPLA

Questa in basso è una tabella dove vengono evidenziate le differenze tra ADEM e SM

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Lezione n.22

Capire nel bambino se ha la ADEM o la SM è importante . Nella SM ci sono tutta una serie di terapie ,
mentre nella ADEM non c’è bisogno di terapia perché è autolimitante.

 Coinvolgimento encefalico ( stato confusionale, alterazione dello stato di coscienza ) :


presente nella ADEM, quasi mai presente nella SM e comunque non c’è mai come primo
sintomo
 RMN mostra lesioni molto grandi che coinvolgono la sostanza bianca e grigia : frequente
nella ADEM, non accade nella SM
 Le lesioni controllate alla RMN nel tempo vanno progressivamente scomparendo : nella
ADEM
 Bande oligoclonali: rare nella ADEM, frequenti nella SM

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Nella ADEM ,alla RMN in T2 o FLAIR vi sono :

1. piccole lesioni
2. lesioni molto grosse , rare nella SM
3. lesioni simmetriche del talamo , iperintensità che appaiono come due occhi bianchi sopra i
ventricoli ( immagine in alto )
4. emorragie all’interno delle lesioni.

In T1 con MdC le lesioni hanno enhancement che può essere ad anello oppure interessare tutta la lesione

RMN SPINALE

Possono esservi lesioni grosse in T2 che prendono il contrasto.


Vi può essere :
-una forma ricorrente, per cui dopo 3 mesi si ripresentano i sintomi
-una forma multifasica , interessa altri distretti, si presenta dopo 3 mesi dal primo evento ,
però dopo questo secondo episodio teoricamente né nella ricorrente né nella multifasica si
hanno altri disturbi.

VARIANTI DELLA SCLEROSI MULTIPLA


 Malattia di Balò : lesioni grosse caratterizzate da strutture a “bulbo di cipolla” , con
zone ipointense alternate a zone iperintense . Forma rara .Possono esserci episodi
unici o rari. Sembra esserci una risposta contro la proteina basica della mielina.
 Malattia di Marburg : mortale. Il soggetto presenta delle grosse lesioni
demielinizzanti che,nonostante la terapia, portano a decesso il paziente anche per la
loro localizzazione .
 Malattia di Shilder : lesioni grosse che si associano a lesioni più piccole. Il soggetto
tende ad avere pochi episodi , quindi è meno aggressiva della SM.

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