Neuroquímica Funcional Del Sistema Nervioso Central

1.
Neuroquímica funcional
del sistema nervioso central
Rebeca Vidal Casado
Departamento de Farmacología. Universidad Complutense de Madrid.
CIBERSAM
El sistema nervioso, uno de los más complejos y desconocidos de todos los que conforman el
cuerpo humano, es capaz de recibir e integrar innumerables datos procedentes de los distintos
órganos sensoriales para lograr una respuesta del cuerpo. La neurona es la unidad estructural y
funcional del sistema nervioso, mientras que los neurotransmisores son los eslabones esenciales
entre neuronas o entre neuronas y otras células efectoras, de tal forma que provocan cambios
químicos tanto rápidos como lentos, divergentes y convergentes. Las numerosas vías de señali-
zación en una neurona individual se comportan como una red de información que se encuentra
en equilibrio, que se va modificando a medida que cambia la conducta del organismo. La red de
señalización dentro de una neurona individual es similar, en algunos aspectos, a las redes neura-
les del propio cerebro. Recibe aferencias en forma de neurotransmisores que la bombardean en
diferentes lugares y tiempos. Estas aferencias provocan mayor estímulo a través de algunas vías
de señalización y una disminución del estímulo a través de otras, y la información se recombina
para producir una eferencia determinada. Las señales regulan otras señales, los cambios quími-
cos pueden permanecer en el tiempo, y las drogas o los fármacos pueden modificar el equilibrio
de la potencia de señalización.
Año académico 2018-19

MAStER IntERUnIVERSItARIo En InICIACIón A LA InVEStIgACIón En SALUD MEntAL
BASES DE LA PAtoLogíA PSIqUIátRICA. AVAnCES RECIEntES En LoS FUnDAMEntoS
BASES BIOLÓGICAS DE LA PATOLOGÍA PSIQUIÁTRICA
Índice
1. Neurona y sinapsis .................................................................................................... . 3
2. Sistemas de neurotransmisores ................................................................................. . 6
2.1. Principios básicos de la neurotransmisión .......................................................... . 7
2.2. Tipos de receptores para neurotransmisores . .................................................... . 7
2.2.1. Receptores ionotrópicos: canales iónicos activados por ligandos ............. . 8
2.2.2. Receptores metabotrópicos: receptores con siete dominios

transmembrana (7TM) ...................................................................................... . 8
2.2.3. Receptores con actividad enzimática ....................................................... . 9
2.2.4. Receptores nucleares .............................................................................. . 10
2.3. Transducción de señales: proteínas G . .............................................................. . 10
2.4. Segundo mensajero .......................................................................................... . 10
2.5. Proteínas cinasas y fosfatasas . .......................................................................... . 13
2.6. Señalización nuclear ......................................................................................... . 13
Biliografía ........................................................................................................................ . 16
Glosario �� . 17
1. Neurona y sinapsis
El sistema nervioso está constituido por dos grandes tipos de células: las neuronas y las células
gliales. Las neuronas se encargan de recibir e integrar información, y de enviar señales a otros tipos
de células a través de contactos sinápticos. Se estima que el encéfalo humano contiene 100.000
millones de neuronas. Por el contrario, la neuroglía no puede efectuar señales eléctricas, y sus
funciones son fundamentalmente de andamiaje, mantenimiento del medio iónico de las células
nerviosas o modulación de la velocidad de propagación de las señales nerviosas. La neurona es
la unidad estructural y funcional del sistema nervioso, responsable de la conducción del impulso
nervioso en forma de potencial de acción hacia otras neuronas u otros tipos celulares. Son células
altamente diferenciadas, de tal forma que la mayoría no se divide una vez alcanzada su madurez;
sin embargo, existe una minoría que sí lo hace, un proceso conocido como neurogénesis.
La organización celular básica de las neuronas se asemeja a la de otras células; sin embargo, se
distinguen con claridad por la especialización para la comunicación intercelular. El signo más
evidente de especialización neuronal para la comunicación a través del señalamiento eléctrico es
la ramificación extensa de las neuronas, y lo más destacable de esta ramificación en las células
nerviosas típicas es la arborización compleja de dendritas que surgen del cuerpo de la célula
neuronal (también denominado soma o pericarion). La información transmitida por las sinapsis a
las dendritas neuronales se integra en el axón, especializado en la conducción de señales hacia
el sitio siguiente de interacción sináptica. Los axones relativamente cortos son una característica
de las interneuronas. Sin embargo, los axones de las neuronas de proyección se extienden hasta
dianas distantes. Por ejemplo, los axones de la médula espinal humana hasta el pie tienen un
metro de longitud.
Las neuronas se encuentran organizadas en redes y sistemas. La comunicación entre ellas es

posible gracias a contactos funcionales altamente especializados denominados sinapsis, gracias
a los cuales tiene lugar la transmisión de los impulsos nerviosos en forma de potenciales de ac-
ción. En la sinapsis participan dos tipos de neuronas: la primera es responsable de transmitir el
impulso nervioso, y se denomina neurona presináptica; la segunda, que es la que lo recibe, se
denomina neurona postsináptica.
Existen dos tipos de sinapsis, de tipo químico y eléctrico:
• Eléctrica: flujo directo de la corriente desde una neurona a otra mediante canales que co-
nectan entre sí denominados uniones gap. Es el modo más rápido de comunicación entre
3
neuronas. En los vertebrados son comunes en el corazón y el hígado. Las ventajas de las
sinapsis eléctricas son la transmisión bidireccional de los potenciales de acción y la sincroni-
zación neuronal, que hace posible una acción coordinada entre ellas.
• Química: utiliza neurotransmisores para comunicarse entre sí, por lo que es más lenta que
la eléctrica. La neurona presináptica libera el neurotransmisor que se difunde a la hendidura
sináptica y se une a los receptores de la neurona postsináptica.
Las terminaciones presinápticas son típicamente sinapsis químicas, el tipo más abundante de si-
napsis del sistema nervioso. En una sinapsis prototípica, el proceso se inicia cuando un potencial
de acción invade la terminación de la neurona presináptica. El cambio en el potencial de mem-
brana causado por la llegada del potencial de acción produce la apertura de los canales del Ca2+
dependientes de voltaje en la membrana presináptica, produciendo la entrada rápida de Ca2+ en
la terminación presináptica. La elevación de la concentración presináptica de Ca2+ permite que
las vesículas sinápticas se fusionen con la membrana plasmática de la neurona presináptica. La
fusión de Ca2+ dependiente de las vesículas sinápticas con la membrana de la terminación hace
que su contenido, principalmente los neurotransmisores, se libere en la hendidura sináptica. Tras
la exocitosis, los transmisores difunden a través de la hendidura sináptica y se unen a receptores
específicos sobre la membrana de la neurona postsináptica, iniciando el potencial de acción en
la segunda neurona. Finalmente, los neurotransmisores que no actúan sobre la membrana post-
sináptica pueden ser o bien reintroducidos en la neurona presináptica (recaptación) y almacena-
dos, o bien sufrir un proceso de degradación.
Como se ha comentado previamente, las señales se transportan gracias al potencial de acción,

que se propaga desde su punto de inicio en el cuerpo celular hasta la terminación del axón, don-
de se establecen los contactos sinápticos.
Cuando el potencial de acción alcanza la neurona postsináptica, hablamos de un potencial de

acción postsináptico, que puede ser excitatorio (despolarización) o inhibitorio (hiperpolarización),
dependiendo de que el neurotransmisor liberado sea, a su vez, excitador o inhibidor.
La suma de los impulsos excitatorios e inhibitorios que alcanzan una neurona simultáneamente
(1.000 a 200.000) determina si se produce o no la descarga del potencial de acción por el axón
de esa neurona en función de que se alcance o no el umbral de descarga.
Despolarizaciones + hiperpolarizaciones = umbral de disparo
Este proceso por el que la célula postsináptica integra los diferentes impulsos nerviosos excitato-
rios e inhibitorios que convergen sobre ella y genera una nueva señal de salida se conoce como
4
integración neuronal. Existen varios mecanismos mediante los cuales una neurona postsináptica
puede realizar la integración de las entradas sinápticas:
• Sumación: proceso por el cual la neurona suma los potenciales sinápticos que llegan hasta
ella. A su vez, la sumación puede ser espacial (si los potenciales se producen simultánea-
mente en diferentes regiones de la membrana neuronal) o temporal (los potenciales se pro-
ducen en la misma región, pero se suman en el tiempo).
• Facilitación: es un aumento transitorio de la transmisión sináptica y tiene lugar cuando dos
potenciales de acción invaden la terminación presináptica. La facilitación conduce a que se
libere más neurotransmisor con cada potencial de acción sucesivo, lo que hace que aumente
progresivamente el potencial postsináptico.
5
2. Sistemas de neurotransmisores
El primer paso para el estudio de un sistema neurotransmisor suele ser la identificación del neu-
rotransmisor. Son moléculas químicas liberadas por las terminaciones nerviosas y reconocidas por
receptores específicos localizados en la membrana de la célula postsináptica, lo que origina un
estímulo que pone en marcha una respuesta excitadora o inhibidora. Se han establecido deter-
minados criterios que deben cumplirse para que una molécula se considere un neurotransmisor:
• La molécula debe sintetizarse y almacenarse en la neurona presináptica.

• Las estructuras nerviosas contienen los sistemas necesarios para su retirada de las sinapsis.
• La molécula debe ser liberada por las neuronas presinápticas ante un estímulo apropiado.
• La molécula debe producir una respuesta en la célula postsináptica que mimetice la respues-
ta producida por la liberación del neurotransmisor a partir de la neurona presináptica.
• Los efectos de la estimulación presináptica y de la aplicación del compuesto se modifican de
la misma forma por la acción de fármacos antagonistas (Tabla).
Aminoácidos Aminas Péptidos
Ácido gamma aminobutírico Acetilcolina (AC) Colecistocinina (CCC)

(GABA)
Glutamato (Glu) Dopamina (DA) Dinorfina
Glicina (Gli) Adrenalina Encefalinas (Enc)
Histamina n-acetilaspartil glutamato (NAAG)
Noradrenalina (NA) Neuropéptido Y
Serotonina (5-HT) Somatostatina
Sustancia P
Hormona liberadora de tirotropina
Polipéptido intestinal vasoactivo (PIV)
Tabla. Principales neurotransmisores.
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2.1. Principios básicos de la neurotransmisión
• Síntesis y almacenamiento de los neurotransmisores: los diferentes neurotransmisores se sin-

tetizan de diversas formas. Por ejemplo, el glutamato constituye unos de los 20 aminoácidos
que son los componentes básicos de las proteínas. En consecuencia, es muy abundante en
las células de todo el organismo, incluyendo las neuronas; en comparación, el ácido gamma
aminobutírico (GABA) y las aminas sólo se sintetizan por las neuronas que los liberan. Estas
neuronas contienen enzimas específicas que sintetizan los neurotransmisores a partir de va-
rios precursores metabólicos. Los neurotransmisores se sintetizan en el citosol de la terminal
del axón, donde las vesículas sinápticas captan los neurotransmisores de tipo aminoácido y
de tipo amina gracias a los transportadores de la membrana de la vesícula. La síntesis y el al-
macenamiento de los péptidos es diferente. Se forman en el retículo endoplasmático rugo-
so, y luego pasan al aparato de Golgi para producir el neurotransmisor activo. Los gránulos
de secreción contienen el péptido desprendido del aparato de Golgi y son conducidos hasta
la terminal del axón.
• Liberación de los neurotransmisores: la liberación de los neurotransmisores está desenca-
denada por la llegada de un potencial de acción a la terminal del axón. La despolarización
de la membrana de la terminal produce la apertura de los canales de Ca2+ regulados por el
voltaje. Las vesículas liberan su contenido mediante un proceso que se denomina exocitosis.
La membrana de la vesícula sináptica se une con la membrana presináptica y permite que el
contenido de la vesícula se vacíe en la hendidura sináptica. Los neurotransmisores liberados
en la hendidura sináptica afectan a la neurona postsináptica, y se unen a miles de proteínas
específicas de receptor.
• Recuperación y degradación de los neurotransmisores: una vez que el neurotransmisor libe-
rado ha interaccionado con los receptores postsinápticos, debe eliminarse de la hendidura
sináptica para que el mismo receptor pueda activarse repetidamente. Para ello, el neuro-
transmisor es captado rápidamente por la terminación presináptica mediante un proceso
activo (recaptación) y es destruido por enzimas próximas a los receptores, o bien difunde en
la zona adyacente.
2.2. Tipos de receptores para neurotransmisores
Los receptores son estructuras celulares que poseen un lugar de fijación selectivo de moléculas e
interaccionan con el neurotransmisor responsable de la respuesta biológica.
La unión de un neurotransmisor con el receptor es como insertar una llave en una cerradura;
provoca cambios conformacionales de la proteína. A pesar de que existen más de 100 recep-
7
tores diferentes para los distintos neurotransmisores, podemos agruparlos en cuatro grandes
familias.
2.2.1. Receptores ionotrópicos: canales iónicos activados por ligandos

Estos receptores son complejos de gran tamaño, formados por cuatro o cinco subunidades y
acoplados a un canal iónico que forman una misma estructura en la que el ligando se une al
extremo N-terminal. Son los responsables de la transmisión rápida entre células excitables y pue-
den encontrarse abiertos, cerrados o desensibilizados.
Incluyen el receptor nicotínico de acetilcolina, los receptores GABAA y GABAC, el receptor de gli-
cina, el receptor 5-HT3 y los receptores de glutamato. Su activación produce despolarización (re-
ceptores nicotínicos, 5-HT3 y glutamatérgico) o hiperpolarización (GABAA). El receptor nicotínico
de acetilcolina permite principalmente el paso de Na+, pero también de K+ y Ca2+. La subunidad
α, duplicada, contiene el sitio de unión de la acetilcolina. El receptor 5-HT3 es el único receptor
ionotrópico de serotonina. Permite el paso de cationes monovalentes. Los receptores GABAA y
glicina permiten la entrada de Cl– al interior celular en respuesta a los aminoácidos GABA y glici-
na, respectivamente. El GABA se fija a la subunidad β, aunque su acción sólo se observa cuando
está presente la subunidad α. Lo más característico de este receptor ionotrópico es la existencia
de distintos sitios de fijación, a los que se unen diversas moléculas, que, al provocar cambios
alostéricos, se convierten en elementos reguladores del canal. La glicina tiene su sitio de unión
en la subunidad α1. Los receptores de glutamato se activan por los neurotransmisores glutamato
y aspartato. Se distinguen los subtipos NMDA, AMPA y cainato (Fig. 1).
2.2.2. Receptores metabotrópicos: receptores con siete dominios transmembrana (7TM)

Los receptores metabotrópicos representan la mayor familia de proteínas del genoma humano y
probablemente el sistema de transducción de señales del medio extracelular más diverso y espe-
cializado. Las proteínas 7TM se unen a una proteína G intracelular, activando sistemas efectores
que producen cambios a corto y largo plazo en la célula.
Los ligandos se unen en la región N-terminal extracelular, mientras que el lugar de interacción
de las proteínas G es el tercer loop intracelular. Pertenecen a esta familia los receptores de ami-
nas, como la adrenalina, la histamina, la serotonina, la acetilcolina (muscarínicos), los receptores
metabotrópicos del glutamato, los receptores de hormonas peptídicas, los receptores olfativos e
incluso los receptores visuales. Algunos de estos receptores existen como dímeros, ya sea como
homodímeros o como heterodímeros.
A diferencia de los anteriores, su activación da lugar a respuestas que duran varios segundos o
minutos. Un aspecto importante relacionado con el funcionamiento de los receptores GPCR es el
8
Cuerpo celular Triptófano (TRYP) Terminal

5-HT1B 5-HT1A
1B
Gi X AC
1D
ATP
cAMP
5-HT2A
Núcleo Gq PC
2B
2C
PIP2
TH AADC
TRYP 5-HTP 5-HT Entrada
5-HT3 de cationes IP3 + DAG
5-HT4 AC
Gs
6
MAO 7
ATP
cAMP
5-HT1A 5-HT5
5-HIAA
SSRI
Mecanismo de captación
5-HTIA antagonista Tasa de (bloqueado por SSRI)
excitación
Figura 1. Esquema representativo de la neurotransmisión serotonérgica. a) La triptófano hidrosilasa (TH)

cataliza la conversión de triptófano (TRYP) a 5-hidroxitriptófano (5-HTP); b) La aminoácido aromático des-
carboxilasa (AADC) cataliza la conversión de 5-HTP a 5-hidrositriptamina (5-HT, serotonina); c) La 5-HT se
almacena en vesículas; d) La serotonina se libera de las vesículas de almacenamiento al espacio sináptico; e)
La serotonina puede activar los diferentes subtipos de receptores serotonérgicos (1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7), que
se acoplan a su respectivo sistema de transducción de señal dentro de la neurona postsináptica; f) La sero-
tonina es captada por las terminales de la neurona presináptica serotonérgica por el transportador de 5-HT;
g y h) En los terminales serotonérgicos presinápticos, la serotonina podría, o bien almacenarse de nuevo en
vesículas, o bien degradarse por la monoaminooxidasa.
fenómeno de desensibilización, que se manifiesta como una falta o disminución de la respuesta

tras una activación permanente de aquél. El proceso de desensibilización se produce tras la fos-
forilación de ciertos aminoácidos localizados en el extremo C-terminal del receptor, dificultando
su interacción con las proteínas G. Los residuos de aminoácidos podrán reactivarse por acción de
fosfatasas, o endocitarse y degradarse para ser reemplazados por receptores de nueva síntesis.
2.2.3. Receptores con actividad enzimática

Los más representativos son los receptores con actividad tirosincinasa. Estos receptores pueden
presentar actividad intrínseca, si la fijación de ligandos induce la autofosforilación y asociación
a proteínas intracelulares de señalización. Pertenecen a este grupo los receptores de factores de
crecimiento y el receptor de insulina. También pueden carecer de actividad enzimática intrínseca;
en este caso, dimerizan al unirse al ligando y activan la cascada de señalización correspondiente.
9
2.2.4. Receptores nucleares

Los receptores nucleares forman el mayor grupo de factores de transcripción eucarióticos, cuya
función es regular el desarrollo y el metabolismo celulares por medio del control de la expresión
génica. Son proteínas intracelulares solubles que actúan como receptores de moléculas lipófilas:
hormonas esteroideas y tiroideas, retinoides y vitamina D, ácidos grasos y prostaglandinas.
2.3. Transducción de señales: proteínas G
Las proteínas G son el eslabón común de la mayor parte de vías de señalización que se inician
con un receptor de neurotransmisor y terminan con proteínas efectoras. La proteína G es la
abreviatura de la proteína de unión al guanosín trifosfato (GTP). Existen muchos más receptores
de transmisores que proteínas G, de modo que algunos tipos de éstas pueden activarse por nu-
merosos receptores.
Las proteínas G constan de tres subunidades, α, β y γ, ancladas en la membrana. La subunidad

α, con actividad GTPasa, interacciona con nucleótidos de guanina –guanosín difosfato (GDP) y
GTP–. La unión del ligando al receptor 7TM provoca el reemplazo de GDP por GTP, con la di-
sociación del complejo βγ, lo que permitirá la activación de los sistemas efectores celulares. La
subunidad Gα es, en sí misma, una enzima que cataliza la hidrólisis de GTP a GDP, permitiendo
la formación, de nuevo, del heterotrímero αβγ y la vuelta a un estado basal (Fig. 2).
Existen cuatro subfamilias de proteínas G:
• Proteínas Gα: estimulan la adenililciclasa.

• Proteínas Gi/o: la subfamilia αi inhibe la adenililciclasa, y la subfamilia αo estimula la fosfo-
diesterasa de GMPc.
• Proteínas Gq/11: activan la fosfolipasa C-β (PLC-β).
• Proteínas G12/13: regulan la actividad de la fosfolipasa D y el intercambiador de Na+/H+, entre
otros.
2.4. Segundo mensajero
Las proteínas G también pueden ejercer sus efectos activando directamente determinadas en-
zimas. La activación de estas enzimas puede desencadenar una serie elaborada de reacciones
bioquímicas, una cascada que frecuentemente termina con la activación de enzimas ‘corriente
abajo’ que modifican la función neuronal. Entre la primera enzima y la última existen varios in-
termediarios químicos, que colectivamente reciben el nombre de segundos mensajeros (Fig. 3).
10
GDP ß
α
γ
ß GTP GDP ß
γ γ
GDP GTP
GTP
α
Proteínas
efectoras
Proteínas
efectoras
Figura 2. Ciclo de activación de las proteínas G.
• Proteínas Gs/i: producen, respectivamente, la activación/inhibición de la enzima adenilil ci-

clasa (AC). El producto de esta enzima a partir de ATP y Mg2+ es el adenosín monofosfato
cíclico (AMPc), que, a su vez, actúa sobre diferentes efectores, siendo el más importante
la proteincinasa dependiente de AMPc (PKA). El AMPc se hidroliza por las fosfodiesterasas
específicas.
• Proteínas Gq: la activación de receptores acoplados a proteínas Gq provoca la activación de
la enzima fosfolipasa C-β (PLC-β), que, a su vez, está activada por Ca2+. La PLC-β hidroliza el
11
Neurotransmisor Noradrenalina Serotonina Dopamina
Receptor ß-adrenérgico 5-HT2A D2
Proteína G
Gs Gq Gi
+ –
Proteína efectora AC PLC AC
+ –
Segundos mensajeros AMPc DAG IP3 AMPc
+ –
Cinasas PKA PKC Ca2+ PKA
+ –
Acción Aumento de Aumento fosforilación Disminuyen

fosforilación proteínas y activación fosforilación
de proteínas proteínas fijadoras de Ca2+ de proteínas
Figura 3. Vías de señalización asociadas a receptores acoplados a proteínas G. En los tres ejemplos que se
muestran, la unión de un neurotransmisor a uno de estos receptores conduce a la activación de un subtipo
de proteína G y la activación posterior del segundo mensajero correspondiente.
fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2), generando inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol

(DAG), ambos segundos mensajeros: IP3 activa la salida al citosol de Ca2+, el cual, uniéndose
a determinadas proteínas o a calmodulina (CaM), regula la actividad de las proteincinasas,
las fosfodiesterasas, las óxido nítrico sintasas constitutivas y la ATPasa dependiente de Ca2+.
El DAG estimula la proteincinasa C (PKC), cuyas isoenzimas se translocan a la membrana por
el aumento de Ca2+, y modifica canales iónicos, receptores y enzimas (fosfolipasa D, entre
otras).
El ión Ca2+ es el mensajero intracelular común a todas las neuronas. La información se transmi-
te por una elevación transitoria en la concentración citoplasmática de Ca2+, lo que favorece la
unión del Ca2+ a gran cantidad de proteínas fijadoras de Ca2+, que sirven como puntos diana
moleculares. Uno de los más estudiados es la calmodulina.
12
2.5. Proteincinasas y fosfatasas
Los segundos mensajeros, en general, regulan las funciones neuronales al modular el estado de
fosforilación de las proteínas intracelulares. La fosforilación cambia de forma rápida y reversible
la función de las proteínas. La actividad de las proteincinasas y las fosfatasas puede regularse por
segundos mensajeros, como AMPc y Ca2+, o por señales químicas extracelulares, como factores
de crecimiento. En general, los segundos mensajeros activan Ser/Thr cinasas, mientras que las
señales extracelulares activan Tyr cinasas (Fig. 3). Las más abundantes son:
• Proteincinasa dependiente de AMPc (PKA), que se activa por AMPc.

• Proteincinasa dependiente de Ca2+/calmodulina tipo II (CaMKII), activada por Ca2+.
• Proteincinasa C (PKC), activada por DAG y Ca2+.
• Proteínas tirosincinasas, que pueden ser proteínas transmembrana, receptores con actividad
enzimática (comentado más arriba) con un dominio extracelular al que se unen ligandos
como factores de crecimiento, factores neurotróficos o citocinas, y un dominio catalítico
intracelular que fosforila sustratos. El segundo tipo son proteínas citoplasmáticas o ligadas a
la membrana que se activan indirectamente por señales extracelulares.
• Proteincinasa activada por mitógeno (MAPK), que se activa por otras proteincinasas. Un
ejemplo de MAPK representativa son las proteincinasas reguladas por señales extracelulares
(ERK).
2.6. Señalización nuclear
Los segundos mensajeros producen cambios prolongados en la función neuronal, al promover

la síntesis de nuevo ARN y proteína. La acumulación resultante de nuevas proteínas requiere por
lo menos 30-60 minutos, tiempo necesario para las respuestas mediadas por los flujos de iones
o la fosforilación. Asimismo, la reversión de estos cambios requiere de horas a días. En algunos
casos, estos cambios pueden producirse para alterar permanentemente una neurona. Existen
multitud de proteínas, denominadas factores de transcripción, que regulan la expresión génica
(Fig. 4). Entre las más importantes, destacamos:
• CREB: es la proteína de fijación al elemento de respuesta al AMPc. Se une normalmente a su

sitio de fijación sobre el ADN, denominado elemento de respuesta al AMPc (CRE). En las cé-
lulas no estimuladas, la CREB no está fosforilada y tiene poca o ninguna actividad transcrip-
cional. Sin embargo, la fosforilación de la CREB potencia mucho la transcripción. Numerosas
vías de señalización pueden fosforilar CREB; dos ejemplos representativos son la PKA y la vía
de Ras. También se puede producir esta fosforilación en respuesta a un aumento del Ca2+
13
Canal de Ca2+ Señal

Receptor acoplado eléctrica
a proteína G Ca 2+
Receptor
tirosin cinasa
Exterior celular
Interior celular
Proteína G
Ca2+
AC
Ras
AMPc
MAPK
PKA
Núcleo Ca2+/calmodulina
cinasa
P Proteína
recién
CREB n sintetizada
ARNm
u cció
Trad
Transcripción
CRE
Figura 4. Regulación transcripcional de CREB. Múltiples vías de señalización convergen, activando cinasas
que fosforilan la CREB.
intracelular. La fosforilación dependiente de Ca2+ de CREB la causa primariamente la Ca2+/

calmodulina cinasa IV y la MAP cinasa. Por lo tanto, CREB es un ejemplo de la convergencia
de múltiples vías de señalización en un único activador trascripcional.
Se han identificado muchos genes cuya transcripción está regulada por la CREB, entre ellos
c-fos, la neurotrofina BDNF, la enzima tirosina hidroxilasa y muchos neuropéptidos.
• c-fos: en las células en reposo, c-fos está presente en concentración muy baja. Sin embargo
la estimulación hace que se sintetice c-fos, y la cantidad de esta proteína se eleva especta-
cularmente en 30-60 minutos. Por lo tanto, c-fos se considera un gen temprano, porque su
14
síntesis se desencadena directamente por el estímulo. Una vez sintetizada, la proteína c-fos
puede actuar como activador transcripcional para inducir la síntesis de genes de segundo
orden. Éstos se denominan genes de respuesta retardada.
Múltiples señales convergen sobre c-fos y activan diferentes factores de transcripción, que
se unen a sitios distintos en la región promotora del gen.
15
Bibliografía
Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neurociencia. Explorando el cerebro. 4 ed. Barcelona:
Williams and Wilkins; 2004. p. 22-45.
Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neurociencia. Explorando el cerebro. 4 ed. Barcelona:
Williams and Wilkins; 2004. p. 122-51.
Purves A, Fitzpatrick HL, Williams M, eds. Neurociencia. 3 ed. Madrid: Editorial Médica Paname-
ricana; 2007. p. 179-201.
Purves A, Fitzpatrick HL, Williams M, eds. Neurociencia. 3 ed. Madrid: Editorial Médica Pana-
mericana; 2007. p. 141-78.
Purves A, Fitzpatrick HL, Williams M, eds. Neurociencia. 3 ed. Madrid: Editorial Médica Pana-
mericana; 2007. p. 101-38.
16
Glosario
cambios conformacionales
Cambio en la estructura de las proteínas.
cinasa
Enzima que transfiere grupos fosfato desde ATP a un sustrato específico o diana por un pro-
ceso denominado fosforilación.
dímero
Proteína compuesta por dos unidades.
endocitosis
Proceso de transporte activo de grandes moléculas o partículas a través de la membrana
celular.
exocitosis
Proceso de secreción de macromoléculas y partículas hacia el exterior de la célula por medio
de vesículas de secreción.
heterodímero
Dímero formado por dos moléculas diferentes.
homodímero
Dímero formado por dos moléculas idénticas.
neurogénesis
Proceso de generación de neuronas en el sistema nervioso central.
17

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2. Sistemas de neurotransmisores ................................................................................. . 6

2.1. Principios básicos de la neurotransmisión .......................................................... . 7

2.2. Tipos de receptores para neurotransmisores . .................................................... . 7

2.2.1. Receptores ionotrópicos: canales iónicos activados por ligandos ............. . 8

2.2.2. Receptores metabotrópicos: receptores con siete dominios

2.2.3. Receptores con actividad enzimática ....................................................... . 9

2.2.4. Receptores nucleares .............................................................................. . 10

2.3. Transducción de señales: proteínas G . .............................................................. . 10

2.4. Segundo mensajero .......................................................................................... . 10

2.5. Proteínas cinasas y fosfatasas . .......................................................................... . 13

2.6. Señalización nuclear ......................................................................................... . 13

Las neuronas se encuentran organizadas en redes y sistemas. La comunicación entre ellas es

Existen dos tipos de sinapsis, de tipo químico y eléctrico:

Como se ha comentado previamente, las señales se transportan gracias al potencial de acción,

Cuando el potencial de acción alcanza la neurona postsináptica, hablamos de un potencial de

Despolarizaciones + hiperpolarizaciones = umbral de disparo

• La molécula debe sintetizarse y almacenarse en la neurona presináptica.

Aminoácidos Aminas Péptidos

Ácido gamma aminobutírico Acetilcolina (AC) Colecistocinina (CCC)

Glutamato (Glu) Dopamina (DA) Dinorfina

Glicina (Gli) Adrenalina Encefalinas (Enc)

Histamina n-acetilaspartil glutamato (NAAG)

Noradrenalina (NA) Neuropéptido Y

Serotonina (5-HT) Somatostatina

Hormona liberadora de tirotropina

Polipéptido intestinal vasoactivo (PIV)

Tabla. Principales neurotransmisores.

2.1. Principios básicos de la neurotransmisión

• Síntesis y almacenamiento de los neurotransmisores: los diferentes neurotransmisores se sin-

2.2. Tipos de receptores para neurotransmisores

2.2.1. Receptores ionotrópicos: canales iónicos activados por ligandos

2.2.2. Receptores metabotrópicos: receptores con siete dominios transmembrana (7TM)

Cuerpo celular Triptófano (TRYP) Terminal

Figura 1. Esquema representativo de la neurotransmisión serotonérgica. a) La triptófano hidrosilasa (TH)

fenómeno de desensibilización, que se manifiesta como una falta o disminución de la respuesta

2.2.3. Receptores con actividad enzimática

2.2.4. Receptores nucleares

2.3. Transducción de señales: proteínas G

Las proteínas G constan de tres subunidades, α, β y γ, ancladas en la membrana. La subunidad

Existen cuatro subfamilias de proteínas G:

• Proteínas Gα: estimulan la adenililciclasa.

2.4. Segundo mensajero

Figura 2. Ciclo de activación de las proteínas G.

• Proteínas Gs/i: producen, respectivamente, la activación/inhibición de la enzima adenilil ci-

Neurotransmisor Noradrenalina Serotonina Dopamina

Receptor ß-adrenérgico 5-HT2A D2

Proteína efectora AC PLC AC

Segundos mensajeros AMPc DAG IP3 AMPc

Cinasas PKA PKC Ca2+ PKA

Acción Aumento de Aumento fosforilación Disminuyen

fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2), generando inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol

2.5. Proteincinasas y fosfatasas

• Proteincinasa dependiente de AMPc (PKA), que se activa por AMPc.

2.6. Señalización nuclear

Los segundos mensajeros producen cambios prolongados en la función neuronal, al promover

• CREB: es la proteína de fijación al elemento de respuesta al AMPc. Se une normalmente a su

Canal de Ca2+ Señal

intracelular. La fosforilación dependiente de Ca2+ de CREB la causa primariamente la Ca2+/

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