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Il Fegato

• Il fegato svolge una funzione


preminente nel metabolismo generale.
• Essendo a cavaliere tra circolo portale
e circolo generale è in grado di
smistare, modificandole o non
modificandole le sostanze nutritizie.
• Ha come funzione principale il controllo
della glicemia
Funzioni
- E’ fonte costante di glucosio per
l’organismo attraverso il glicogeno
epatico
- sintetizza il colesterolo e i grassi
- sintetizza urea, corpi chetonici
- sintetizza la maggior parte delle
proteine plasmatiche (albumina)
- regola il trasporto dei grassi e del
colesterolo attraverso le lipoproteine
- elimina le sostanze non escrete dal
rene
• Il fegato è l’unico organo che riceve
oltre al:
• Sangue arterioso (arteria epatica,
proveniente dal cuore) che fornisce
l’organo di ossigeno
Sangue venoso (vena porta,
proveniente dall’intestino) che porta le
sostanze nutritizie assorbite a livello
intestinale e gli ormoni prodotti dal
pancreas
Dotto epatico da cui defluisce la bile
Morfologia
• E’ formato da due tipi di cellule:
Cellule parenchimatose o epatociti, circa il
70 % delle cellule epatiche, responsabili
della maggior parte delle funzioni cellulari
• Cellule di Kupfer, circa il 30 % delle cellule
epatiche, adibite alla degradazione
dell’emoglobina e a funzioni protettive
(contengono un’elevata quantità di
lisosomi, deputati ad una intensa
fagocitosi)
Gli epatociti
hanno una
grande
capacità
rigenerativa
4) Glicogenosintesi
Metabolismo glucidico
• Il fegato è il primo organo che ha la
possibilità di utilizzare il glucosio
proveniente dalla dieta.

• Il fegato trattiene circa il 60% del


glucosio proveniente dagli alimenti e lo
trasforma in:
• Glicogeno
Destino Glucosio
• Il glucosio entra nell’epatocita senza
bisogno dell’intervento dell’insulina ma
sfruttando dei trasportatori di
membrana, sempre attivi.
Trasferisce il glucosio dal
GLUT2 sangue quando è in eccesso

Glucosio Glucosio Glucosio6P

ATP ADP
Cinasi
• La reazione è irreversibile ed è
catalizzata da una esocinasi, enzima ha
alta affinità per il glucosio, ma con una
particolarità: è inibito dal prodotto della
reazione, glucosio 6P
(--)
esochinasi (--)
Glucosio Glucosio6P

ATP ADP
• Quando il Glu-6P all’interno dell’epatocita è a
concentrazione elevata blocca la reazione e il
glucosio potrebbe riuscire dalla cellula!

Glucosio Glucosio

• A livello epatico è presente un altro enzima la


glucocinasi che catalizza la stessa reazione
ma non viene inibita dal glucosio 6P
Differenze nelle cinasi
• Il fegato è l’unico organo ad avere
l’enzima glucocinasi.
• Questo enzima non viene:
• Inibito da un eccesso di glucosio 6P
come la esochinasi
• Ha una specificità assoluta per il solo
glucosio, ma affinità minore
• E’ un enzima inducibile, sintetizzato
sotto stimolo di insulina.
Meccanismo
operato dall’insulina

Insulina

RNAm
Nucleo
Recettore
Insulina

Glucocinasi

Enzima induttivo
Epatocita
• La disponibilità da parte del fegato ad
avere due cinasi (eso e glucocinasi)
assicura a questo tessuto la capacità di
estrarre dal sangue quantità rilevanti di
glucosio rispetto ad altri tessuti e di
immagazzinare quantità elevate di
glicogeno.

• La esochinasi è adibita alla glicolisi, la


glucocinasi alla sintesi del glicogeno
La sintesi del glicogeno nel
muscolo è indipendente dalla
glicemia e dipende
dall’insulina

Nel fegato la sintesi del glicogeno è


dipendente dalla aumento della
glicemia ovvero da
un eccesso di glucosio
Glicogeno sintetasi
• L’enzima che sintetizza il glicogeno è la
glicogeno sintetasi:
• UDPG + Glicogenon
Glicogeno sintetasi
• UDP + Glicogenon+1

• L’enzima è attivo in forma defosforilata, ma a


livello epatico, anche la forma fosforilata può
funzionare in presenza di un eccesso di
glucosio 6P, viene perciò indicato come
glicogeno sintetasi dipendente
Destino del Glucosio 6P
Glicogeno

Glucosio1P
Glicogeno sintesi

Glucosio Glucosio 6P 6P gluconolattone

NADPH.H+
ATP Glicolisi

Ac Piruvico Ciclo dei Pentosi


Funzionalità epatica
Il fegato può modificare il proprio
metabolismo in funzione di differenti
situazioni fisiologiche:

Ø Dopo un pasto abbondante

Ø In stato di digiuno breve o prolungato


Buona alimentazione
• Dopo una buona alimentazione il fegato
metabolizza gli zuccheri ottenuti dalla
dieta e ne ricava energia per fare la
sintesi di:
• Glicogeno
• Acidi grassi e poi Trigliceridi
• Proteine tissutali e plasmatiche
• Colesterolo
Buona alimentazione

Insulina
Vena porta
Glucosio Glucosio
Esocinasi
Glucocinasi
Glucosio 6P

Intestino Glicogeno
Il glicogeno ATP Ac Piruvico
epatico può
raggiungere
concentrazioni Acetil CoA
elevate CO2
Fegato
Altri zuccheri
• Anche il fruttosio e il galattosio,
introdotti con la dieta possono essere
trasformati in glicogeno:
Galattosio

Galattocinasi

UDP-
UDP-Glucosio Galattosio 1P

UMP – 1P Glucosio + Glicogeno


Epimerasi

Uridil Glucosio1P
Transferasi
UMP-
UMP-1P Galattosio

UDP-
UDP-Galattosio
Fruttosio

Fru6P - Fosfatasi
Cinasi
Fruttosio 1,6 di P Fruttosio 6P

ATP ADP Pi
Glucosio 6P

Eccesso
di fruttosio
Glucosio 1P

Glicogeno
Eccesso di alimenti
• Il fegato trasforma tutti gli alimenti
introdotti in eccesso in grassi.
• Per far funzionare la sintesi degli acidi
grassi è necessario che siano
disponibili nel citoplasma anche dei
NADPH.H+, che si ottengono
principalmente dal Ciclo dei Pentosi.
Ciclo dei Pentosi
Glu 6P deidrogenasi
Glucosio 6P 6 Fosfo Gluconolattone

NADP+ NADPH.H+ Lattonasi

Sintesi Acidi 6P Gluconato


grassi e NADP+
Colesterolo 6P gluconato
deidrogenasi
Fruttosio 6P
NADPH.H+
CO2

Ribulosio 5P

Ribosio 5P
Biosintesi degli acidi grassi
• Il fegato sintetizza gli acidi grassi a
partire da un eccesso di glucosio nella
dieta!
• Il momento migliore si ha:
• quando vi è un’abbondante riserva di
ATP, in tal caso viene modificato il
percorso del ciclo di Krebs:
• il citrato viene trasferito nel citoplasma!
Acidi Grassi (Acil
(Acil CoA)
CoA)

Malonil CoA Acetil CoA

Citrato liasi
Ossalacetato
Glucosio NADH.H+
Malato NAD+
Citrato
NADPH.H+
Ac piruvico NADP+

Ac piruvico Ossalacetato

Acetil CoA
Citrato

Isocitrato
Inibito da eccesso
Isocitrato Deidrogenasi
di ATP
Sintesi dei grassi
• Il fegato formati gli acidi grassi li
trasforma in trigliceridi (o grassi neutri):

Glucosio 6P (glicolisi) Diidrossiaceton fosfato


NADH.H+ Dal Glucosio o dai
Grassi della dieta
NAD+
Glicerolo 3P
Tri-gliceride
2 Acil CoA
Acil CoA
2 CoA Sintetasi
CoA Pi
Acil CoA Di-
Di-gliceride Acido fosfatidico
Fosfatasi
Sintesi del colesterolo

• Questo composto viene sintetizzato


quando il citrato viene esportato nel
citoplasma:

NADPH.H+

Colesterolo Acetil CoA


ATP Citrato liasi
Acil Ossalacetato
CoA ACAT

Citrato
Colesterolo
esterificato
Sintesi delle lipoproteine
• Il trasporto dei trigliceridi e del colesterolo,
entrambi composti idrofobici, dal fegato agli
altri tessuti avviene da parte delle:

• Lipoproteine

• Composti formati da un alto contenuto di


lipidi (trigliceridi, colesterolo libero ed
esterificato, fosfolipidi) e proteine (chiamate
apo-proteine).
Composizione lipoproteine
• Le lipoproteine plasmatiche responsabili della
veicolazione dei lipidi sono suddivisibili in 4 classi:

Lipoproteina Origine Trigliceridi Fosfolipidi Colesterolo Proteine


% % Lib, e Ester. %

Chilomicroni
Intestino 83 - 88 4-7 4-8 1 -2

VLDL
Fegato 50 – 60 18 - 20 14 - 18 8 - 12

LDL VLDL
Catabolismo 9 – 11 22 – 24 42 – 49 20 - 22

HDL Fegato
Intestino 2–8 26 – 30 17 – 20 50 - 52
Struttura LDL
• Hanno forma
globulare, dove le
apo-proteine,
colesterolo libero e
fosfolipidi formano
uno strato entro il
quale sono
racchiusi i
trigliceridi e il
colesterolo
esterificato
Apo - proteine
• Le apoproteine vengono sintetizzate
dal fegato e non sono soltanto dei
componenti strutturali, ma agiscono
anche:
Øda cofattori degli enzimi adibiti al
metabolismo delle lipoproteine
Øda strumenti di riconoscimento dei
recettori per le lipoproteine
Principali apo - proteine
Apo - Componente Funzione
proteina
A HDL Attiva l’enzima LCAT

B - 100 VLDL e LDL Interagisce con il recettore delle


LDL
B -48 Chilomicroni Serve per il rilascio dei
chilomicroni dall’intestino
Chilomicroni, Attiva l’enzima lipoprotein lipasi
CII VLDL
HDL
E VLDL e LDL e HDL Interagisce con il recettore epatico
e ne favorisce la endocitosi
Biosintesi VLDL
• La biosintesi avviene nel fegato, la loro
principale funzione è il trasporto dei trigliceridi
(e in minor percentuale) del Colesterolo
entrambi sintetizzati dal fegato.

• Sono due le fonti degli acidi grassi che vanno


a costituire i trigliceridi epatici:
Ø quelli sintetizzati ex-novo dall’eccesso di
glucosio
Ø gli acidi grassi provenienti dall’alimentazione
• Le apo-proteine A, B100, C ed E
(sintetizzate dal fegato) si combinano
con trigliceridi, fosfolipidi e colesterolo
(libero ed esterificato) e vengono
riversate in circolo.
• Possono andare incontro a scambi con
altre lipoproteine presenti nel sangue
(ad esempio le HDL) ed acquisire la
apoproteina CII che funziona da
attivatore dell’enzima Lipo-protein
Lipasi.
B100, A, E
VLDL TG
Ch
PL
B100, A, E
Pareti dei
TG capillari
HDL A, CII
Fegato Ch
PL
CII

B100, A, E
Mono
TG Lipo pro
CII tein gliceride e
Ch lipasi Acidi
PL grassi

Cellule adipose
Meccanismo della Lipo protein
lipasi
• E’ un enzima che viene prodotto dalle
cellule adipose e si fissa sulla membrana
delle cellule dei capillari. L’insulina ne
favorisce la sintesi.
2 Acidi Grassi

O – CO- (CH2)n – CH3 OH

O – CO- (CH2)n – CH3 O – CO- (CH2)n – CH3


2 H2 0
O – CO- (CH2)n – CH3 OH

Trigliceride Monogliceride
(delle VLDL)
Destino delle VLDL
• Le VLDL, per azione dell’enzima, si
svuotono di Trigliceridi e (dopo contatti
con HDL) anche di apo proteine A ed E,
diventano un nuovo tipo di
lipoproteine: le LDL.
TG
B100, A, E B100
VLDL TG LDL Ch
Ch PL
PL
A, E A, CII
• Le LDL contengono solamente
fosfolipidi, colesterolo (libero o
esterificato) e hanno il compito di
trasferirlo ad altri tessuti, comprese le
cellule endoteliali.
• Circa i 2/3 viene trasferito agli altri
tessuti, il rimanente va al fegato.
• La captazione delle LDL da parte dei
tessuti dipende dalla presenza di un
recettore che interagisce con
l’apoproteina B100 presente sulle LDL.
Funzione delle HDL
• Le HDL vengono sintetizzate dal fegato, ed
hanno una forma discoidale, dovuta
all’elevata quantità di fosfolipidi (intorno al
26-30%) e proteine (tra il 40 e il 50%)
• Hanno il compito di rimuovere il colesterolo
dalle membrane delle arterie e delle cellule
endoteliali, trasferirlo al loro interno
trasformandolo in colesterolo esterificato
(per mezzo dell’enzima LCAT lecitina
colesterolo acil – transferasi) e poi
trasportarlo al fegato
Colesterolo
libero Rimozione Colesterolo
HDL
-OH

A, CI
Cellula
endoteliale

pidi
i
fol
-OH

A, CI s
Fo
Colesterolo
esterificato

O – P – Colina
Lisolecitina

O – P – Colina
O – CO – R1
O – CO - R

O – CO - R
co--R1
LCAT

-O-co
-OH

OH
Si lega +
E
all’Apo A

E
Col. Fosfolipidi Col. Fosfolipidi
HDL

• La reazione catalizzata dalla LCAT


avviene su un colesterolo presente sulla
superficie delle HDL.
• Per azione della LCAT il colesterolo
viene esterificato, perde l’idrofilia e non
può più rimanere sulla superficie.
• Si internalizza e va a sistemarsi nel
“core” della lipoproteina HDL
HDL Globulari
• Le HDL inizialmente hanno una forma
discoidale, ma trasferendo il
colesterolo in forma esterificata
all’interno (core) ne modificano la
struttura:
• Le HDL da discoidali diventano
globulari
Colesterolo Esterificato

Fegato
Sintesi acidi biliari
• Il colesterolo esterificato che raggiunge il
fegato tramite le HDL viene utilizzato per
la sintesi degli acidi biliari:
• Acido Colico
• Colesterolo
Acido Cheno deossi
• Colico
Acidi Biliari Secondari Acidi Biliari Primari
• Gli acidi biliari primari e secondari
vengono immessi nella bile e inviati
all’intestino, dove svolgono la loro
azione emulsionante sui lipidi della dieta.
• La maggior parte dei Sali biliari viene
riassorbita a livello intestinale e ritorna
al fegato.
• La restante parte viene eliminata con le
feci. Rappresenta l’unico modo per
eliminare il colesterolo.
Sintesi Proteine plasmatiche
• Il fegato riceve gli aminoacidi
provenienti dall’assorbimento
intestinale e quelli prodotti dall’idrolisi
proteica dei tessuti extraepatici, in
particolare come abbiamo visto dai
muscoli scheletrici sotto forma di:
• Alanina
• Glutammina
• Qualsiasi sia la fonte, il fegato li utilizza
per:

Amino acidi

Proteine ed enzimi epatici

Proteine plasmatiche (Albumina,


Globuline, fibrinogeno
Fattori per la coagulazione
(protrombina, ecc)
Proteine trasporto
(es: transferrina)
Stato di digiuno breve
• Dalle 4 alle 6 ore dopo un pasto

• Non sono più disponibili alimenti!


• Il principale problema per il fegato è
mantenere costante il livello della glicemia,
che nel periodo del digiuno:
cala
• in quanto i neuroni e i globuli rossi
continuano a prelevare glucosio dal circolo.
Glicogenolisi
• In uno stato di ipoglicemia viene
attivata la glicogenolisi ed inibita la
glicogeno sintesi.
• L’ormone coinvolto è il:
• Glucagone
• (prodotto dalle cellule α delle Isole del
Langheras contenute nel pancreas)
• L’ormone viene rilasciato nella vena
porta che raggiunge subito il fegato
Pancreas
(cellule α)

Glicogeno
Glucagone Fosforilasi Pi
Vena porta attiva
Glucosio 1P

Glucosio 6P

Glucosio
Glucosio 6P
fosfatasi
Azione del glucagone
• L’azione del glucagone sulla cellula
epatica è identico a quello operato
dall’adrenalina sul muscolo scheletrico,
il meccanismo prevede l’attivazione
della adenilato ciclasi e con un
meccanismo a cascata l’attivazione
fosforilasi a
che stacca il glucosio dal glicogeno.
Adenilato
ciclasi

Glucosio
Digiuno
• Oltre alla glicogenolisi viene attivata
anche la:
Gluconeogenesi
processo che prevede la sintesi di
glucosio partendo da precursori non
saccaridici
La gluconeogenesi percorre le reazioni
della glicolisi in direzione opposta:
da fosfo enol piruvato PEP a glucosio
Gluconeogenesi
• Al fegato arriva attraverso il “Ciclo di Cori”
sia il lattato proveniente dal catabolismo dei
globuli rossi che l’alanina di origine
muscolare.
Sangue Globulo Rosso
Fegato
Glucosio
Glucosio 6P Glucosio
Gluconeogenesi

Glucosio 6P

Ac piruvico
Ac. Piruvico

Ac.
Ac. Lattico Ac lattico
Lattico
Catabolismo Proteine
muscolari
Sangue
Glucosio Gluconeogenesi
Glu6P
Glu.6P
Glu.6P fosfatasi
Frut. 6 P
Piruvato Piruvato
CO2
Frut.6P
Frut.6P fosfatasi
Piruvato
Carbossilasi ATP
Frut. 1,6 diP Lattato
Aminoacidi
Ossalacetato

NADH.H+
NAD+

Acido Malico Acido Malico


NAD+
CO2 NADH.H+
Fosfo enol ATP
Piruvato Ossalacetato
(PEP)
PEP carbossi cinasi
• Nel digiuno la lipogenesi è bloccata
• Il fegato ricava energia cominciando a
demolire gli acidi grassi (FFA) che
provengono dal plasma
• La glicolisi non funziona, è attiva
invece come visto la gluconeogenesi
• Gli aminoacidi provenienti dal plasma
e dalle proteine tissutali vengono
indirizzati verso la demolizione
• La sintesi proteica è bloccata.
Digiuno prolungato
• Se il digiuno prosegue e supera le 12 ore le
riserve di glicogeno epatico si sono quasi
esaurite, i tessuti che utilizzano glucosio
dipendono unicamente dalla gluconeogenesi
epatica, che utilizza per fare glucosio:
• Acido lattico (globuli rossi)
• Alanina (muscolo scheletrico)
• Glicerolo (dai trigliceridi del tessuto adiposo)
• La gluconeogenesi utilizza in queste fasi
principalmente aminoacidi (alanina, glutamina
e glicina) che provengono principalmente
dalla proteolisi delle proteine muscolari e altri
aminoacidi che provengono dalla proteolisi
delle proteine plasmatiche.
• L’energia (ATP) che serve per far funzionare
la gluconeogenesi proviene dalla demolizione
epatica degli acidi grassi che provengono dal
tessuto adiposo
• La gluconeogenesi è stimolata dal glucagone
e dagli ormoni glucocorticoidi (cortisolo)
prodotti dalla ghiandola surrenale
Cortisolo

NH3 NH3 Ciclo Urea

Ciclo Urea

Sangue
ATP per la gluconeogenesi
• L’energia per far funzionare la
gluconeogenesi proviene unicamente dalla
demolizione degli:

• Acidi Grassi

• Provenienti dal tessuto adiposo e mobilitati


sia dal glucagone che dall’adrenalina
(liberata dallo stato di digiuno)
Glucosio 6P Glucosio

Gluconeogenesi
Ac
Lattico Ac.
Ac. Piruvico

ATP
Piruvico Krebs
carbossilasi
Ac Oss
alac
Acil CoA Piruvico etat
o Citrato

+ Acetil CoA

Ac grassi
- ox
Acil CoA ß

Adipociti Fegato
Eliminazione –NH2
• L’utilizzo dello scheletro carbonioso degli
amino acidi per fare glucosio comporta che i
meccanismi enzimatici preposti al distacco
del gruppo –NH2 (trans-aminazione e
desaminazione) siano particolarmente
efficienti.
• Il gruppo –NH2 staccato viene poi
trasformato il urea nel processo denominato
Ciclo dell’urea che è funzionante solo nel
fegato
Desaminazione
AA-NH2 α-Cheto Acido Krebs

NH3 + CO2 + 2ATP

Carbammil Fosfato

Urea
Ornitina
NH2 NH2 Ac fumarico

-NH2

Acido Aspartico
+ ATP
NH2

Ciclo dell’urea
Se il Digiuno continua …
ß - Ox

Acetil CoA = 1000


= 600 ?

= 1000 Ossalacetato Citrato


Corpi
= 400
Chetonici

Ac piruvico Muscolo,
Ma poiché
poiché il glucosio esce dal Cuore,
fegato e pertanto molto poco Cervello
Glucosio diventa ac.
ac. Piruvico …..
Chetogenesi
• L’eccesso di Acetil CoA viene
trasformato in Corpi chetonici:

• 3 Acetil CoA HMGCoA


Acetil CoA HMGCoA liasi

Acetoacetato

ß –idrossi butirrato
• Nelle fasi di digiuno prolungato
aumenta in circolo la concentrazione
dei Corpi chetonici prodotti dal fegato.
• L’aumentato livello di corpi chetonici
nel sangue rappresenta per il cuore e
per il cervello un compenso per la
concomitanza diminuzione di glucosio
• L’acidità dei Corpi chetonici (acidosi
metabolica) viene ampiamente
tamponata dalle riserve di bicarbonati
che sono presenti nel plasma
• Se il digiuno si prolunga (dopo le 24 ore) si
osserva un calo della velocità della
gluconeogenesi epatica, in quanto
soprattutto il cervello utilizza preferibilmente
i corpi chetonici e in minor quantità il
glucosio.
• Se il digiuno prosegue, è soprattutto a carico
di questi composti che ricava energia il
cervello.
• Fino a quando ci sono Corpi chetonici, si
risparmia anche sulle proteine muscolari.
• Si consumano in tal modo le riserve adipose.
Cellule non parinchematose
• Sono le cellule del Kupfer, svolgono
un’azione di degradazione di materiali
estranei o di materiali da eliminare che
viene indicata come processo di:
• detossificazione
• Per fare ciò devono il più delle volte
rendere queste molecole più
idrosolubili onde facilitarne la
eliminazione renale
Reazioni di detossificazione
• Idrossilazione
• Viene trasformato un C=O in un C-OH, la
molecola è pertanto più solubile il donatore
di H+ è il NADPH.H+ (Es: sintesi di derivati
steroidei, viene utilizzato un particolare
sistema enzimatico associato alla membrana
del reticolo liscio detto Citocromo p450)
• Coniugazione
• Un composto non solubile viene coniugato
con la glicina, o con un residuo di acido
solforico (solfato), diventando più solubile
(Es: inattivazione degli ormoni)
Reazione di coniugazione
• Con l’acido glucuronico
• E’ il meccanismo più seguito nel
fegato!
• Sia sostanze di derivazione del
colesterolo (derivati di origine
steroidea) che la bilirubina, prodotta
dal catabolismo dell’emoglobina
vengono coniugate con l’acido
glucuronico.
Metabolismo dell’etanolo
• A differenza delle droghe, l’etanolo viene
considerato un “pseudo-alimento”
• Ha un elevato contenuto energetico: 1g
di etanolo produce 7 Kcal/g
• Ma a differenza degli alimenti classici
(glucidi, lipidi e proteine) che se
introdotti in eccesso possono essere
accumulati, l’etanolo non viene mai
depositato, bensì catabolizzato o
eliminato al più presto
Alcool
• Alcuni studi hanno rilevato che basse
quantità di alcool, in un range di 10-30 g/die
(2-3 bicchieri di vino al die) svolgono
un’azione protettiva nei confronti della
mucosa gastrica, con effetti protettivi.
• Inoltre è bene ricordare che nel vino alcuni
componenti minori (polifenoli e procianidine)
hanno un’azione protettiva contro le malattie
cardiovascolari.
Etanolo
• Mentre i comuni nutrienti vengono utilizzati
da tutti i tessuti:
l’etanolo è metabolizzato primariamente solo
dal fegato

L’etanolo viene assorbito dall’intestino tenue


ed in parte anche dallo stomaco per libera
diffusione.
La barriera gastrointestinale non oppone
alcun controllo al suo assorbimento
• Viene trasferito al fegato che è l’organo
maggiormente impegnato nel suo
metabolismo.
• Se introdotto in quantità limitate:
• l’etanolo viene ossidato ad aldeide acetica nel
citoplasma ad opera dell’Alcool deidrogenasi,
deidrogenasi
e poi trasferito nel mitocondrio, dove viene
trasformato in acido acetico ad opera
dell’acetaldeide deidrogenasi.
• La quantità maggiore di acido acetico viene
riversata nel sangue.
• Una parte viene trasformato, ad opera della
acetato tio-cinasi, in Acetil CoA che entra nel
ciclo di Krebs per trasformarsi in CO2 ed
acqua.
Moderata introduzione di
etanolo

Etanolo Etanolo
NAD+
Alcool
DH NADH.H+

Aldeide Acetica

Acetal NAD+
deide
NADH.H+ Sangue
DH
Acido Acetico
Acetato
tiochinasi
Acetil
Epatocita
CoA CO2
L’enzima l’acetato tio-cinasi è poco attivo nel
fetato, mentre è molto attivo nei tessuti
extraepatici (e in particolare nel miocardio)

CO2 + H2O
Via Alternativa
• Esiste a livello epatico una via
ossidativa alternativa che l’etanolo può
seguire, in quanto viene considerato
come un elemento estraneo e pertanto
da eliminare.
• Questa via è costituita dalle membrane
del reticolo endoplasmatico ed è
denominata come:
• MEOS
• Funzione poco quando vengono
ingerite quantità limitate di etanolo,
diventa predominante in presenza di
eccesso di alcool.
• Il sistema MEOS, ossida l’etanolo ad
acetaldeide utilizzando il NADPH.H+ e
una particolare proteina contenente il
Ferro denominato: Citocromo p450.
• La sintesi di questa proteina è indotta
dallo stesso etanolo.
• Funziona così:

• CH3-CH2-OH CH3 - CHO


NADPH.H+ NADP
2H+ + 2H+

Cit 450
Fe2+ Fe3+

2H2O O2
Funzione del MEOS
• Serve per metabolizzare e demolire
sostanze estranee, anche di tipo
farmacologico.
• In presenza di un eccesso di alcool si
impedisce l’azione sui farmaci.
• Questo porta a gravi conseguenze in
soggetti etilisti cronici, a cui non
possono essere somministrati specifici
farmaci.
Metabolismo gastrico
• L’alcool etilico può venir metabolizzato anche
dalla muscosa gastrica dove è presente una
Alcool deidrogenasi, molto attiva nell’uomo e
meno nella donna.
• Questo enzima perde la sua efficacia con
l’aumentare dell’alcool ingerito.
• Questo sistema ha la funzione di “barriera”
nei confronti della penetrazione dell’etanolo
nel circolo sistemico.
Etanolo in eccesso
• Gran parte delle alterazioni metaboliche
del fegato indotte all’etanolo introdotto
in eccesso, sono conseguenti
all’eccessiva produzione di:
• NADH.H+
• dovute all’ossidazione dell’etanolo ad
aldeide acetica.
• Questo comporta la conseguente scarsa
o nulla disponibilità di:
• NAD+
Dosi elevate di etanolo

Etanolo Eccesso di NADH.H+


NAD+ Mancanza di NAD+ a livello
NADH.H+ del citoplasma: problemi per
Sangue la glicolisi
Aldeide Acetica
L’aldeide acetica aumenta, non tutta viene
eliminata nel sangue e se rimane
nell’epatocita può generare radicali liberi
I radicali liberi prodotti possono bloccare
il 1° complesso enzimatico della Catena
Aldeide Acetica respiratoria
NAD+ Blocco
L’eccesso di del Ciclo
Sangue NADH.H+
NADH.H+ di Krebs
Acido Acetico
Riossidazioni del NADH.H+
• In soggetti etilisti, l’NADH.H+ in
eccesso nel citoplasma viene
riossidato a NAD+:
• 1° il piruvato viene trasformato in
lattato:
Ac piruvico Ac. lattico
Sia il piruvato che
il lattato non
NADH. H+ NAD+
possono più
essere utilizzati
per fare glucosio:
ipoglicemia
• 2° Il NADH.H+ viene riossidato
prelevando un componente della
glicolisi:

Diossiaceton fosfato glicerol Fosfato

NADH.H+ NAD+
Acil Coa

L’eccesso di aldeide acetica, che forma


acido acetico (poi Acetil CoA), e la
disponibilità di glicerol Fosfato porta alla
formazione di Trigliceridi che si Trigliceridi
accumulano nel fegato:
STEATOSI