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Sangue

Le Cellule del Sangue e


la loro Origine
Sangue
• Connettivo specializzato
• Fluido viscoso
• Circola all’interno del distretto vascolare
• Plasma
– Porzione liquida
• Globuli Rossi, Globuli Bianchi e Piastrine
– Porzione corpuscolata o figurata

Peculiarità rispetto agli altri tessuti connettivi:


- La matrice extracellulare è liquida e non è prodotta
dalle cellule presenti nel sangue
- Le cellule del sangue originano in distretti differenti e
poi migrano nel sangue
Plasma
Sangue: (% in peso)
Albumina 58%
8% del peso % in
Proteine 7%

del corpo Volume


(5 litri)
Globuline 38%

Fibrinogeno 4%
Acqua
91%
Ioni
Plasma Nutrienti
55% Prodotti di Rifiuto
Gas
Composizione del
Altri soluti 2%
Sostanze regolatrici

sangue
(ormoni)
Elementi Figurati
(x mm3)
Elementi
Figurati Piastrine
45% 250-400.000
Globuli Bianchi
5-20.000 Neutrofili 60-70%
Linfociti 20-25%
Monociti 3-8%
Globuli Rossi
4,2-6,2 milioni Eosinofili 2-4%
Basofili 0.5-1%
Sangue
Funzioni principali:
- trasporto di gas, nutrienti, cataboliti, cellule e ormoni
- difesa (sistema immune)
- regolare la temperatura
- regolare il pH
Sangue
• Scambio del fluido con i tessuti è regolato dall’equilibrio
tra la pressione sanguigna e la pressione osmotica colloidale

• L’apparato respiratorio e renale mantengono il pH del


sangue regolando i livelli di CO2 e H+/HCO3-
Plasma
– 55% del volume del sangue
– Acqua
– Ioni
– Proteine
plasmatiche
Proteine del Plasma
• Albumina
– Prodotta dal Fegato, mantiene pressione osmotica colloidale e
trasporta metaboliti liposolubili
• Globuline
-  e , prodotte dal Fegato, trasporto ioni metallici, lipidi e
vitamine liposolubili, inibitori proteasi
- , prodotte da plasmacellule, anticorpi della difesa immunitaria
• Proteine della coagulazione
– Prodotte dal Fegato
• Proteine del complemento
– Prodotte dal Fegato, difesa immnuitaria
• Lipoproteine plasmatiche
- Trasportatori di lipidi nel sangue
– Chilomicromi: dall’intestino al fegato
– Lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e Lipoproteine a bassa
densità (LDL): dal fegato al resto del corpo
– Lipoproteine ad alta densità HDL: dal corpo al fegato
Cellule: Elementi Figurati
• Eritrociti (Globuli Rossi)
• 99% delle cellule
• Leucociti (Globuli Bianchi)
– Granulari
• Neutrofili, basofili, eosinofili
– Agranulari
• Linfociti e Monociti
• Piastrine
– Frammenti cellulari
Eritrociti (Globuli Rossi)
• 4-5 x 106/mm3
• Piccoli
• Forma di disco biconcavo
• Anucleati (nucleo perso
durante il differenziamento)
• Contengono:
– Emoglobina (10-30% del
totale)
– ATP, lipidi, anidrasi carbonica
• Trasporto ossigeno dai
polmoni ai tessuti ed
anidride carbonica dai
tessuti ai polmoni
Eritrociti
Eritrociti
Emoglobina
• Grossa proteina tetramerica, composta da 4 catene
che legano il gruppo Eme
• Trasportatore dei gas respiratori
– Ossiemoglobina, legata all’ossigeno
– Carboemoglobina, legata alla CO2
– Trasporta anche ossido nitrico (NO), vasodilatatore
• 4 tipi di catene, 
– Feto: HbF, 
– Adulto:
• HbA1,  96% del totale
• HbA2, , 2% del totale
• HbF, restante 2%
Rimozione degli Eritrociti

• Emocateresi eritrocitaria
• Avviene nella milza o nel
fegato
• Vita media = 120 giorni
• Attraversa l’intero sistema
circolatorio almeno 100.000
volte
• Sferocita: eritrocita
danneggiato (meno flessibile)
da rimuovere
Anemia
Minor numero di Eritrociti (minor ossigenazione)
Dovuta a minore produzione, Emorragie, Lisi indotta da
Infezioni, carenza di ferro

Policitemia
Maggior numero di Eritrociti (elevata viscosità)
Dovuta a minore concentrazione di ossigeno (altitudine),
tumore al midollo

Eritrociti Anormali
Dovuti a problemi osmotici, difetti genetici (geni
emoglobina), difetti nei livelli di spettrina
Leucociti
Leucociti
• Sono le cellule bianche del sangue
• 5.000-20.000/mm3
• Non svolgono funzioni nel circolo, ma lo usano
per spostarsi.
• Giungono a destinazione attraversando l’endotelio
dei vasi
• Funzione di difesa dell’organismo da entità
estranee e da cellule tumorali (risposta immune
innata e adattativa), o per la rimozione delle
cellule morte
Leucociti
• Si possono classificare in:
– Granulociti, granuli specifici nel citoplasma
• Neutrofili
• Basofili
• Eosinofili
– Agranulociti, non presentano granuli citoplasmatici
• Linfociti
• Monociti
Neutrofili
Sono i leucociti più frequenti (60-70%)
Principalmente attività fagocitica

Aspetto:
– Nucleo Multilobato, 3-5 lobi
– Granuli citoplasmatici
- Granuli azzurrofili (primari):
• Lisosomi
– Granuli specifici (secondari):
• Composti ad azione microbicida
– Granuli terziari:
Corpo di Barr:
• Gelatinasi e catepsine
Cromosoma X inattivo
Neutrofili

• Funzione
– Cellule molto mobili, sono le prime ad arrivare sul
luogo dell’infezione per provare a bloccare il patogeno

– Sono in grado di:


- Migrare al luogo dell’infezione
- Riconoscere il patogeno
- Fagocitarlo
- Innescare la risposta infiammatoria
Migrazione
- L’infezione porta alla produzione di chemochine e citochine
infiammatorie che attraggono i neutrofili e permettono
all’endotelio dei vasi di legarli facendo esprimere proteine di
adesione (Selectine: legame debole, ICAM-1: legame forte)
- Quindi i neutrofili secernono i granuli terziari per degradare la
membrana basale e entrare nel connettivo
Riconoscimento dei patogeni e Fagocitosi
- Giunti nel sito di infezione i neutrofili fagocitano il
parassita

Riconoscimento dei
patogeni tramite
Toll-like receptors

Riconoscimento
dei patogeni
tramite
anticorpi-
complemento
Digestione di un batterio da parte di un neutrofilo
- Infine digeriscono il patogeno utilizzando lisosomi e
granuli specifici, e secernono leucotrieni innescando il
processo infiammatorio

Grossi granuli azzurrofili Piccoli granuli specifici


Lisosomi lisozima, lattoferrina, …
Basofili
Sono i leucociti meno comuni, meno del 1% dei globuli bianchi
• Aspetto:
– Nucleo ad S, spesso mascherato dalla presenza di numerosi
granuli citoplasmatici
– Granuli specifici: Sostanze che innescano l’infiammazione.
– Granuli azzurrofili: Lisosomi
Basofili
• Funzione:
– Solo attività secretoria. Innescano l’infiammazione
(Se iperattivi portano a shock anafilattico, allergie)

– Hanno recettori di membrana per le IgE.


– Legame antigene alle IgE induce rilascio dei Granuli Specifici:
• Eparina previene la coagulazione del sangue nel sito di
infezione
• Istamina provoca vasodilatazione, ma contrazione muscoli
lisci (tra cui quelli dell’apparato respiratorio)
• Leucotrieni hanno effetto simile ad istamina ma più lento e
duraturo. Attirano linfociti e neutrofili.
• Interleuchina 4 stimola produzione di IgE da parte di
cellule B (feedback positivo)
Eosinofili
• 2-4% di tutti i globuli bianchi
• Aspetto:
– Nucleo bilobato a forma di
occhiale
– Granuli specifici
• Parte interna, più elettrondensa:
Sostanze ad azione microbicida
• Parte esterna, meno elettrondensa
Sostanze ad azione degradativa
– Granuli azzurrofili
• lisosomi
Eosinofili
• Funzione:
– Cellule sia secretorie che fagocitiche. Contribuiscono a
terminare l’infiammazione.
– Hanno recettori di membrana per le IgE.
– Funzione dei granuli specifici:
– Sostanze microbicide rilasciate all’esterno: proteina basica
maggiore e proteina cationica eosinofila, causano buchi nella parete
e morte del parassita.
– Sostanze degradative lisosomali: Fosfolipasi, ribonucleasi,
catepsine, per la digestione dei complessi antigene-anticorpo
fagocitati
- Richiamati nel sito di infezione da leucotrieni e istamina
rilasciate da neutrofili e basofili
- Svolgono azione anti-infiammatoria tramite rilascio di segnali
inibitori.
Monociti
– Le cellule più grandi del sangue
– 3-8% di tutti i globuli bianchi. Rimangono in circolo
solo pochi giorni, poi migrano nel connettivo.

• Aspetto:
– Nucleo grande, eccentrico,
forma a ferro di cavallo o fagiolo.
- Citoplasma con granuli azzurrofili e molti vacuoli
Monociti
Funzione:
Dopo aver lasciato il circolo si trasformano in:

1) Macrofagi:
– Sono fagociti molto efficienti, eliminano patogeni e
cellule morte o danneggiate (es.: eritrociti)
– Secernono citochine che attivano la risposta
infiammatoria, stimolando la proliferazione e la
maturazione di cellule dell’immunità adattativa

2) Cellule dendritiche
- Fagocitano antigeni ed espongono epitopi antigenici alle
cellule immunocompetenti (cellule T)
Antigen Presenting Cells (APC)
Pelle Langerhans
Cervello
Microglia

• Circolanti (macrofagi e Polmone


cellule dendritiche) Macrofagi
alveolari

• Residenti (es: Microglia, Fegato Kupffer


Milza Macrofagi
Kupffer, Langerhans) Rene Fagociti

Sangue Monociti

Linfonodi
Macrofagi

Precursori nel
midollo
Articolazioni
Cellule sinoviali
APC caricano gli antigeni sul MHC

•Importano antigeni
– Fagocitosi
•Digeriscono antigeni MHC
–Enzimi specializzati in
vescicole specializzate
MHC
•Espongono antigeni
–Antigeni vengono
posizionati in membrana
con MHC: Complesso maggiore di istocompatibilità

•Antigeni vengono riconosciuti dai linfociti T


Complesso maggiore di istocompatibilità (MHC)
– Proteine di membrana che espongono antigeni estranei
– Sono codificate dai geni più polimorfici del nostro genoma

MHC I
Espresso da tutte le cellule
somatiche,
Presenta antigeni intracellulari
Riconosciuto da linfociti T-
citotossici (CD8+)
MHC II
Espresso da Antigen
Presenting Cells (APC’s)
professionali
Presentano antigeni esterni
endocitati
Riconosciuto dai linfociti T-
helper (CD4+)
Linfociti
– 20-25% di tutti i globuli bianchi
• Aspetto:
– Nucleo tondo, grande ed eccentrico
– Citoplasma scarso,
– Diversi tipi che non si distinguono morfologicamente
ma solo tramite marcatori molecolari
• Linfociti B (15%)
• Linfociti T (80%)
• Natural Killer (NK, 5%)
Funzione dei Linfociti
– Riconoscimento specifico di antigeni estranei
(risposta adattativa)
– Riconosciuto l’antigene migrano nei linfonodi e nella
milza, dove formano cloni di cellule identiche con due
caratteristiche
• Cellule effettrici, linfociti immunocompetenti
tornano in circolo
• Cellule con memoria, non partecipano alla risposta
immunitaria, ma rimangono pronte a rispondere se
si ripresenta quell’antigene
• Linfociti B
– Risposta immunitaria umorale (tramite anticorpi)
– Differenziano in Plasmacellule per produrre anticorpi

• Linfociti T
– Risposta immunitaria mediata da cellule (tramite TCR)
• T Citotossici: uccisione cellule estranee o infette
• T Helper: stimolano T citotossici e linfociti B
• T Regolatorie: soppressione della risposta immunitaria

• Natural Killer
• Sono in grado di uccidere le cellule estranee o
cancerogene. Pur simili alle cellule T non hanno il TCR
Anticorpi

• Prodotti dalle plasmacellulle


• Presentano due catene
pesanti e due catene leggere
• La regione variabile (formata
da ambedue le catene)
riconosce l’antigene mentre
la regione la costante della
catena pesante interagisce
con i recettori espressi dalle
cellule fagocitiche

Diverse classi di Anticorpi: Originano da differenze


nella Regione Costante (IgD, IgM, IgG, IgA, IgE)
Come possiamo produrre anticorpi contro ogni possibile antigene?
Linfociti T: Riconoscimento tramite TCR
T citotossico riconosce complesso
antigene-MHC I ed uccide la
cellula infettata

Linfociti
citotossici
(CD8+)

T helper (Th1) riconosce il complesso T helper (Th2) riconosce complesso


antigene-MHC II ed attiva antigene-MHC II ed attiva il
TCR: macrofagi e linfociti citotossici CD8+ linfocita B

Recettore
delle cellule T,
permette il
legame degli
antigeni legati
dagli MHC Linfociti helper (CD4+)
Immunità adattativa
Piastrine
• 250-400.000/mm3
• 1-4 µm di Ø, forma
discoidale,
• Presentano molti organelli
ma prive di nucleo
• Residui cellulari derivanti
dalla frammentazione del
citoplasma dei megacariociti
nel midollo
• Fondamentali per la
coagulazione
Piastrine

• Ricco glicocalice
• Regione periferica chiara detta Ialomero
• Regione centrale detta Granulomero
• Sistema tubulare denso e Sistema tubulare aperto
Piastrine

• Granuli
–Granuli alfa
Fibrinogeno, PDGF,
Tromboplastina, trombospondina
(Aggregazione e coagulazione)
–Granuli delta
Calcio, ADP, ATP, serotonina
(Aggregazione e vasocostrizione)
–Granuli lambda
Enzimi idrolitici,
(dissoluzione del coagulo)
Coagulazione
Formazione di un coagulo La Fibrina si genera
sanguigno: un ammasso attraverso il taglio del
gelatinoso costituito da un precursore inattivo
reticolo di fibrina che (fibrinogeno)
intrappola le piastrine per
occludere il sito di rottura Il sistema è attivato dai
del vaso fattori della coagulazione:
Fattori che si attivano a
cascata, fino ad arrivare
all’attivazione della trombina
che taglia il fibrinogeno

Emostasi primaria:
Aggregato di piastrine
Emostasi Secondaria:
Rete di fibrina stabilizza
l’aggregato di piastrine
Piastrine e Coagulazione
L’endotelio danneggiato rilascia il Fattore di Von
Willebrand e la Tromboplastina Tissutale e
cessa la produzione inibitori della coagulazione

- EMOSTASI PRIMARIA: In presenza


del Fattore di Von Willebrand, le
piastrine aderiscono al collagene
subendoteliale, e le une alle altre,
rilasciando il contenuto dei granuli
(Tromboplastina Piastrinica,
Trombospondina, Serotonina) e
inducono vasocostrizione

- EMOSTASI SECONDARIA: Le
Tromboplastine e il fattore XII (la cui
attività è indotta a contatto con il
collagene esposto) permettono
l’attivazione dei fattori di coagulazione
e la formazione della fibrina
Rimozione del coagulo: Fibrinolisi

• Una volta riparato il vaso,


le cellule endoteliali
rilasciano l’attivatore del
plasminogeno, che
trasformano il
plasminogeno in plasmina,
una proteasi in grado di
degradare la fibrina e
lisare il coagulo

• A questa fase partecipano


anche i granuli l delle
piastrine