Principais conceitos do Cap.

01 Abbas:
Propriedades e Visão Geral das respostas Imunes
Matheus R. Corrêa, MEDUFPI 90

˗ Resposta imune é uma reação aos componentes de microrganismos, bem como a macromoléculas, tais como
proteínas e polissacarídios, e pequenos agentes químicos que são reconhecidos como estranhos,
independentemente da consequência fisiológica ou patológica de tal reação.

˗ Imunidade Inata: consiste em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos que estão em vigor mesmo antes
da infecção e :

▪ são preparados para responder rapidamente a infecções;

▪ reagem aos produtos dos microrganismos e a células lesionadas;

▪ respondem essencialmente da mesma forma para exposições repetidas.

▪ identificam estruturas comuns a grupos de microrganismos relacionados e podem não distinguir pequenas
diferenças entre os microrganismos.

Os principais componentes da imunidade inata são:

(1) barreiras físicas e químicas, tais como epitélio e agentes antimicrobianos produzidos nas superfícies epiteliais;

(2) células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas e células;

(3) proteínas sanguíneas, incluindo membros do sistema complemento e outros mediadores

da inflamação.

˗ Imunidade adaptativa:

As repostas do SIA:

- são estimuladas pela exposição a agentes infecciosos e aumentam em magnitude e capacidade defensiva em cada
exposição subsequente a um microrganismo particular.

- reconhecem e reage a um grande número de substâncias microbianas e não microbianas.

- possui a habilidade de distinguir entre diferentes substâncias, chamada especificidade;

- e a habilidade de responder mais vigorosamente a exposições repetidas ao mesmo microrganismo, conhecida como
memória.

Componentes exclusivos:

(1) Linfócitos ;

(2) Anticorpos.

˗ Citocinas, principais funções ( Interleucinas, TNF, interferons, etc):

o o crescimento e diferenciação de todas as células imunes;

o ativação de funções efetoras dos linfócitos e fagócitos;

o O movimento direcionado de células imunes do sangue para os tecidos e dentro dos tecidos
(quimiocinas).
 • TIPOS DE RESPOSTAS IMUNES ADAPTATIVAS

˗ Imunidade humoral:

o Mediada por anticorpos, produzidos pelos linf. B;

o Anticorpos: neutralizam (barreira mecânica entre o microorganismo/ antígeno(toxina) e a célula do

hospedeiro), opsonizam, ativam o sistema complemento e promovem a citotoxidade mediada por
célula e dependente de anticorpo(ou citotoxidade celular dependente de anticorpo – ADCC);

o é o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas.

˗ Imunidade mediada por célula:

o mediada pelos linfócitos T;

o defesa contra infecções intracelulares por vírus ou bactérias (dentro dos fagócitos ou das outras
células do hospedeiro);

o alguns linfócitos T também contribuem para a erradicação de microrganismos extracelulares por meio
do recrutamento de leucócitos.

˗ Outros conceitos importantes:

o Epítopo: são partes dos antígenos que são especificamente reconhecidas por linfócitos e servem de
ligantes para os anticorpos produzidos especificamente para ele. Qualquer forma ou superfície
disponível em uma molécula que possa ser reconhecida por um anticorpo constitui um determinante
antigênico ou epítopo.

o Antígeno: substâncias/macromoléculas que possuem vários epítopos que se ligam a receptores

específicos nos linfócitos, quer estimulem ou não respostas imunes. A presença de múltiplos
determinantes idênticos em um antígeno é referida como polivalência ou multivalência.

o Imunógeno: qualquer substância capaz de desencadear uma resposta imune.

• CARACTERÍSTICAS PRINCIPAIS DAS RESPOSTAS IMUNES ADAPTATIVAS

1. Explique a especificidade e a diversidade da imunidade inata e adaptativa. Exemplifique.

A especificidade da imunidade inata constitui-se a partir da identificação de estruturas comuns a grupos de

microorganismos relacionados, como os PAMPs e os DAMPs, por exemplo os PAMPs: LPS, comum a bactérias gram-
negativas, ácido lipoteicoico nas gram-positivas ou estruturas RNA fita dupla, comuns a vírus. Por tal especificidade
ser menor do que a da imunidade adaptativa, a diversidade, ou seja, o número de antígenos reconhecidos é limitado.

Por outro lado, a especificidade da imunidade adaptativa é maior, pois reconhece partes específicas dos
antígenos, os epítopos. Isso faz com que a diversidade dessa imunidade, mediada pelos linfócitos, seja elevada.

˗ Memória:

o ocorre porque cada exposição a um antígeno gera células de memória de vida longa e específicas para
aquele antígeno, e são mais numerosas do que os linfócitos imaturos específicos para o antígeno que
existia antes da exposição ao antígeno.

o Respostas a uma segunda exposição ou exposições subsequentes ao mesmo antígeno, denominadas

respostas imunes secundárias, normalmente são mais rápidas, maiores e, com frequência,
quantitativamente diferentes da primeira resposta imune, ou primária, àquele antígeno.

o OBS: QP de PA: 8- O que são as respostas imune primária e secundária?

˗ Tolerância:

o Mecanismos determinantes da tolerância aos próprios antígenos:

o a eliminação de linfócitos que expressam receptores específicos para alguns autoantígenos;

o inativando os linfócitos autorreativos;

o suprimindo essas células pela ação de outras células (regulatórias).

• COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO

˗ Linfócitos B:

o Mediadores da Imunidade Adaptativa Humoral;

o Diferenciam-se em plasmócitos secretores de anticorpos;

o Reconhecem antígenos extracelulares solúveis e na superfície celular;

˗ linfócitos T:

o Mediadores da imunidade adaptativa mediada por célula;

o reconhecem os antígenos dos microrganismos intracelulares;

o as células T ou auxiliam os fagócitos a destruir esses microrganismos ou matam as células infectadas;

o Só reconhecem e respondem a antígenos associados à superfície celular, apresentados através do

MHC. (não reconhecem antígenos solúveis);

A Resposta Imune Inata Inicial aos Microrganismos

˗ Dois tipos principais de reações: inflamação e defesa antiviral;

o A inflamação é o processo de recrutamento de leucócitos (fagócitos, neutrófilos e monócitos) e

proteínas plasmáticas do sangue, seu acúmulo nos tecidos e sua ativação para destruir os
microrganismos.

o A defesa antiviral consiste em uma reação mediada por citocina na qual as células adquirem
resistência às infecções virais e morte das células infectadas por vírus pelas células especializadas do
sistema imune inato, as células NK;

• A Captura e Apresentação de Antígenos Microbianos

As células dendríticas localizadas nos epitélios e tecidos conectivos:

1. capturam microrganismos, digerem suas proteínas em fragmentos e expressam nas suas superfícies
peptídios microbianos ligados às moléculas de MHC, que sã as moléculas especializadas de apresentação
de peptídios do sistema imune adaptativo.

2. Transportam sua carga antigênica para os linfonodos de drenagem através dos quais os linfócitos T
imaturos recirculam continuamente (probabilidade de uma célula T com receptores para um antígeno em
particular encontrar aquele antígeno é grandemente aumentada, pois as células T e antígenos estão na
mesma localização anatômica).

As células dendríticas também apresentam peptídios microbianos no baço.

 Microrganismos intactos ou antígenos microbianos que entram nos linfonodos e baço são reconhecidos na
forma não processada (nativa) pelos linfócitos B. Os antígenos também podem ser apresentados aos linfócitos
B por algumas APCs nos órgãos linfoides.

• Reconhecimento de Antígeno pelos Linfócitos:

˗ Um clone se refere a um linfócito de uma especificidade e sua progênie.

˗ Hipótese da seleção clonal: os clones de linfócitos específicos para antígenos se desenvolvem antes e
independentemente da exposição ao antígeno, sendo ativados quando se ligam ao seu antígeno específico

˗ A ativação dos linfócitos T imaturos necessita do reconhecimento de complexos peptídio-MHC apresentados

nas células dendríticas e, para responder, precisam reconhecer os coestimuladores, produzidos pelas APCs
que foram ativadas por microorganismo;

• Imunidade Mediada por Célula: Ativação dos Linfócitos T e Eliminação de Microrganismos Intracelulares

˗ Quando as células T CD4+ imaturas são ativadas pelo antígeno, elas secretam a citocina interleucina-2 (IL-2),
que é um fator de crescimento que estimula a proliferação (expansão clonal) de células T específicas para
antígeno.

˗ Algumas células T auxiliares CD4+ secretam citocinas que recrutam leucócitos e estimulam a produção de
substâncias microbicidas nos fagócitos. (auxiliam os fagócitos a matar os patógenos infecciosos).

˗ Outras secretam citocinas que auxiliam as células B a produzir IgE e ativam os leucócitos chamados de
eosinófilos, capazes de matar parasitas muito grandes para serem fagocitados.

˗ Permanecem nos órgãos linfoides e estimulam as respostas da célula B.

˗ Com a destruição das células infectadas, os CTLs eliminam os reservatórios de infecção.

• Imunidade Humoral: Ativação dos Linfócitos B e Eliminação dos Microrganismos Extracelulares

˗ Cada plasmócito secreta anticorpos que têm o mesmo local de ligação do antígeno que os anticorpos da
superfície células (receptores em célula B) que primeiro reconheceram o antígeno.

˗ Polissacarídeos e lipídeos estimulam a secreção principalmente de IgM.

Conceito TROCA DE CLASSE( melhor explicado no cap. Antígeno/ anticorpo): mudança de um tipo de anticorpo para
outro Os antígenos proteicos induzem a produção de anticorpos de classes funcionalmente diferentes (IgG, IgA, IgE)
a partir de um único clone de células B. Tal mudança é feita por alteração da cadeia pesada (apenas) das
Imunoglobulinas.
 Principais conceitos do Cap. 05- Abbas: Anticorpos e Antígenos
Matheus R. Corrêa, MEDUFPI 90
˗ Anticorpos, moléculas do MHC e receptores de antígeno da célula T são as três classes de moléculas usadas
pelo sistema imune adaptativo para se ligar aos antígenos.

˗ Os anticorpos são sintetizados somente pelas células da linhagem de linfócitos B;

As células B ativadas se diferenciam em plasmócitos que secretam anticorpos de mesma especificidade do

receptor que foi estimulado pelo antígeno.

˗ Existem em duas formas:

o Anticorpos ligados à membrana na superfície dos linfócitos B funcionam como receptores de

antígenos;

o Anticorpos secretados neutralizam as toxinas, previnem a entrada e espalhamento dos patógenos e

eliminam os microrganismos.

▪ As formas secretadas estão presentes no plasma (a porção fluida do sangue), nas secreções
mucosas e no fluido intersticial dos tecidos.

˗ Uma molécula de anticorpo tem uma estrutura simétrica do núcleo composta de duas cadeias leves idênticas
e duas cadeias pesadas idênticas,

˗ As cadeias pesadas e leves estão covalentemente ligadas por pontes dissulfeto;

˗ Funcões efetoras dos anticorpos:

o são mediadas pelas porções de ligação de moléculas diferentes de um antígeno(porção Fc)- regiões C
das cadeias pesadas( as regiões C das cadeias leves não participam das funções efetoras nem estão
diretamente ligadas às membranas das células) -, que exibem relativamente poucas variações entre
os diferentes anticorpos;

o são iniciadas somente pelas moléculas de Ig que se ligaram aos antígenos e não pelas Ig livres, pois
duas ou mais porções Fc de anticorpos adjacentes são necessárias para se ligar e disparar vários
sistemas efetores, tais como proteínas do complemento e fagócitos FcRs.

▪ Neutralização dos microrganismos ou produtos microbianos tóxicos;

▪ ativação do sistema complemento;

▪ opsonização dos patógenos para fagocitose aumentada;

▪ citotoxicidade mediada por célula e dependente de anticorpo(ADCC), pela qual os anticorpos

têm como alvo células infectadas para a lise pelas células do sistema imune inato;

▪ ativação de mastócito mediada por anticorpo para expelir vermes parasitas.

 IgG
Estrutura
As estruturas de subclasses de IgG estão apresentadas na Figura 7. Todas IgG's são monômeros (imunoglobulina
7S). As subclasses diferem no número de pontes dissulfeto e comprimento da região da dobradiça.

Propriedades
A mais versátil imunoglobulina porque é capaz de realizar todas as funções das moléculas de imunoglobulinas.

a) IgG é a principal Ig no soro - 75% das Ig do soro são IgG

b) IgG é a principal Ig em espaços extra vasculares

c) Transferência placentária - IgG é a única classe de Ig que atravessa a placenta. A transferência é mediada pelo
receptor da região Fc do IgG nas células placentárias. Nem todas as subclasses atravessam com a mesma
eficiência; IgG2 não atravessa bem.

d) Fixação do complemento – Nem todas as subclasses fixam com a mesma eficiência; IgG4 não fixa complemento.

e) Ligação a células – Macrófagos, monócitos, PMN's e alguns linfócitos têm receptores para a região Fc da IgG.
Nem todas as subclasses se ligam com a mesma eficiência; IgG2 e IgG4 não se ligam a receptores de Fc. Uma
consequência da ligação a receptores de Fc em PMN's, monócitos e macrófagos é que a célula pode então
internalizar o antígeno melhor. O anticorpo preparou o antígeno para ser comido pelas células fagocitárias. O
termo opsonina é usado para descrever substâncias que aumentam a fagocitose. IgG é uma boa opsonina. Ligação
de IgG a receptores de Fc em outros tipos de células resulta na ativação de outras funções.

IgM
Estrutura
A estrutura da IgM está apresentada na Figura 8. IgM normalmente existe como um pentâmero (imunoglobulina 19S)
mas ela pode também existir como um monômero. Na forma pentamérica todas as cadeias pesadas são idênticas e
todas as cadeias leves são idênticas. Assim, a valência é teoricamente 10. IgM tem um domínio extra na cadeia mu
(CH4) e ela tem outra proteína covalentemente ligada via uma ponde S-S chamada cadeia J. Esta cadeia funciona em
polimerização da molécula a um pentâmero.

Propiedades

a) IgM é a terceira Ig mais comum no soro.

b) IgM é a primeira Ig a ser feita pelo feto e a primeira Ig a ser feita por uma célula B virgem quando é estimulada
pelo antígeno.

c) Como consequência da sua estrutura pentamérica, IgM é uma boa Ig fixadora do complemento. Assim, anticorpos
IgM são muito eficientes em levar à lise de microrganismos.

d) Como consequência da sua estrutura, IgM também é uma boa Ig aglutinadora. Assim, anticorpos IgM são muito
boas em agregar microrganismos para eliminação eventual para fora do corpo.

e) IgM liga-se a algumas células via receptores de Fc.

f) Ig de superfície de célula B
IgM de superfície existe como um monômero e não tem cadeia J mas tem 20 aminoácidos extras na região C-
terminal para se ancorar na membrana (Figura 9). IgM de superfície celular funcionam como um receptor para
antígeno ou células B. IgM de superfície é associada não covalentemente com duas proteínas adicionais na
membrana da célula B chamadas Ig-alfa e Ig-beta como indicado na Figura 10. Essas proteínas adicionais agem
como moléculas de transdução de sinal uma vez que a cauda citoplasmática da molécula de Ig por si mesma é muito
curta para transduzir um sinal. O contato entre a superfície da imunoglobulina e um antígeno é necessário antes de
um sinal ser transduzido pelas cadeias Ig-alfa e Ig-beta. No caso dos antígenos T-independentes, contato entre o
antígeno e a superfície da imunoglobulina é suficiente para ativar as células B a se diferenciarem em plasmócitos
secretores de anticorpos. Entretanto, para antígenos T-dependentes, um segundo sinal fornecido pelas células T
auxiliares é necessário para ativar as células B.

IgA
Estrutura
A IgA do soro é um monômero mas a IgA encontrada em secreções é um dímero como apresentado na Figura 11.
Quando IgA sai do dímero, uma cadeia J se associa a ela.

Quando IgA é encontrada em secreções também tem outra proteína associada a ela chamada de peça secretora T;
sIgA é às vezes referida como imunoglobulina 11S. Ao contrário do resto da IgA que é feito no plasmócito, a peça
secretora é feita nas células epiteliais e é adicionada à IgA à medida que esta passa através das secreções (Figura
12). A peça secretora ajuda a IgA a ser transportada através da mucosa e também a protege da degradação nas
secreções.

Propriedades

a) IgA é a 2a Ig mais comum no soro.

b) IgA é a principal classe de Ig em secreções – lágrimas, saliva, colostro, muco. Uma vez que é encontrada em
secreções IgA secretora é importante na imunidade local (de mucosa).

c) Normalmente IgA não fixa complemento, a menos que esteja agregada.

d) IgA pode se ligar a algumas células - PMN's e alguns linfócitos.

IgD
Estrutura
A estrutura da IgD está apresentada na Figura 13. IgD existe somente como um monômero.

Propriedades

a) IgD é encontrada em baixos níveis no soro; seu papel no soro é duvidoso.

b) IgD primariamente encontrada em superfícies de célula B onde funciona como um receptor para antígeno. IgD na
superfície de células B tem aminoácidos extras na região C-terminal para ancoramento à membrana. Ela também se
associa com as cadeias beta de Ig-alfa e Ig-beta.
c) IgD liga complemento.

IgE
Estrutura
A estrutura do IgE está apresentada na Figura 14. IgE existe como um monômero e tem um domínio extra na região
constante.

Propriedades

a) IgE é a Ig sérica menos comum uma vez que se liga fortemente com receptores de Fc em basófilos e mastócitos
mesmo antes da interação com o antígeno.

b) Envolvida em reações alérgicas – Como consequência da sua ligação a basófilos e mastócitos, IgE é envolvida em
reações alérgicas. Ligação do alergeno à IGe nas células resulta na liberação de vários mediadores farmacológicos
que resulta em sintomas alérgicos.

c) IgE também participa em doenças parasitárias por helmintos. Uma vez que os níveis sorológicos de IgE aumentam
em doenças parasitárias, a quantificação dos níveis de IgE auxilia no diagnóstico de infecções parasitárias.
Eosinófilos têm receptores de Fc para IgE e a ligação de eosinófilos a helmintos cobertos por IgE resulta na morte do
parasita.

d) IgE não fixa complemento

˗ OBS: As REGIÕES C das cadeias pesadas também ancoram os anticorpos ligados à membrana nas
membranas plasmáticas dos linfócitos B.

▪ As regiões C da cadeia pesada de todas as moléculas de anticorpo de um isotipo ou subtipo têm

essencialmente a mesma sequência de aminoácidos. Esta sequência é diferente nos anticorpos de outros
isotipos ou subtipos.

▪ Como os diferentes isotipos e subtipos de anticorpos diferem em suas regiões C, realizam distintas
funções efetoras.

▪ As regiões C da cadeia pesada dos anticorpos também determinam a distribuição tecidual das moléculas
de anticorpo;

˗ Fab (fragmento, ligação do antígeno): Dois dos pedaços são idênticos um ao outro e consistem em cadeia leve
completa (VL e CL) associada a um fragmento VH-CH1 da cadeia pesada. Retêm a habilidade de se ligar ao
antígeno, porque cada um possui domínios VL e CL pareados;

˗ Fc (fragmento, cristalizável): tem a propensão de se autoassociar e de cristalizar em forma de treliça; composta

de dois peptídios idênticos ligados por dissulfeto, cada um contendo os domínios CH2 e CH3 da cadeia pesada.

• Características Estruturais das Regiões Variáveis do Anticorpo

A maioria das diferenças de sequência e variabilidade entre os diferentes anticorpos está confinada a :

- três pequenos trechos na região V da cadeia pesada e;

- três trechos na região V da cadeia leve.

Constituem as as regiões hipervariáveis( VH e VL), que também são chamadas de regiões de determinação de
complementariedade (CDRs), responsáveis pela ligação do anticorpo ao antígeno e constituem os idiótipos dos
anticorpos.
 • Bases Estruturais e Químicas da Ligação do Antígeno

O reconhecimento do antígeno pelo anticorpo envolve ligação não covalente e reversível.

Conceito importante:
˗ Afinidade: força da ligação entre um único local de combinação de um anticorpo e um epítopo de um
antígeno;
o Para a IgG ou IgE, essa ligação pode envolver, no máximo, dois locais de ligação, um de cada Fab.
˗ Avidez: é a força geral da ligação do anticorpo ao antígeno, que considera a ligação de todos os sítios do
anticorpo a todos os epítopos disponíveis;
o Para a IgM pentamérica, entretanto, um único anticorpo pode se ligar a até 10 diferentes locais;
o Muitas interações de baixa afinidade (até 10 por molécula de IgM) podem produzir uma interação de
alta avidez.
˗ A habilidade dos anticorpos em qualquer indivíduo de se ligar especificamente a um grande número de
diferentes antígenos é um reflexo da diversidade do anticorpo.

➢ Essa diversidade é gerada pela recombinação randômica de um quadro

limitado de sequências de DNA herdadas para formar genes funcionais que
codificam as regiões V das cadeias pesadas e leves, bem como pela adição de
sequências de nucleotídeos durante o processo de recombinação.

- Antígenos polivalentes são importantes para:

o ativação da célula B;
o disparo de funções efetoras dos anticorpos ocorre otimamente quando duas ou mais moléculas de
anticorpos são mantidas próximas e juntas pela ligação a um antígeno polivalente.

Habilidade dos anticorpos em neutralizar

toxinas e microrganismos infecciosos
˗ Maturação de afinidade:

Alta afinidade e alta avidez Firme ligação dos anticorpos

o Mecanismo de formação de anticorpos de alta afinidade:

1) Mutação somática em linfócitos B estimulados pelo antígeno que gera novas
estruturas no domínio V;
2) Algumas estruturas V novas se ligam com maior afinidade ao antígeno e se ligam
preferencialmente(em relação às originais) a ele;
3) Ocorre uma seleção e se tornam células B dominantes com cada exposição
subsequente ao antígeno.

˗ Troca de isotipo (ou de classe):

o um único clone das células B produz anticorpos com diferentes isotipos que, não
obstante, possuem domínios V idênticos;
o o tipo de região CH, e assim o isotipo do anticorpo, produzido pela célula B muda, mas
as regiões V e a especificidade não;