Biología de la Reproducción

Ed. Javier Velázquez Moctezuma

UAM-I
1998

Regulación
neuroendocrinologica del
eje hipotálamo-hipófisis-
gónada en el varón
Alejandro Reyes Fuentes
María Eugenia Chavarría Olarte

Unidad de Investigación Médica en Biología de la

Reproducción, Hospital de Ginecología y Obstetricia No. 4
"Luis Castelazo Ayala", EVISS

Tanto en la pubertad como en la vida adulta los ejes reproductivos de

la mujer y el varón están regulados por intrincados y dinámicos mecanismos
neuroendocrinológicos, diseñados para promóver el proceso integral de la
gametogénesis y el patrón fisiológico de secreción de las hormonas sexuales
correspondientes.

En el varón la gametogénesis involucra una compleja secuencia de

eventos intragonadales, estrechamente concatenados desde la división celular y
diferenciación de las espermatogonias, hasta la producción en número
suficiente de espermatozoides estructural y funcionalmente íntegros (100, 104).
Estos procesos están regulados por la participación secuencial específica de
22 Regulación neuroendocrinológica Hoyen-

factores intratesticulares, éstos a su vez modulados por las hormonas munlic

luteinizante (LH) y estimulante del folículo (FSH). onleroi

La FSH ejerce su acción fundamentalmente a través de las células de KG

Sertoli, orquestando en éstas la maduración secuencial de las células NICUIN
germinales en sus diferentes etapas. La LH participa también de manera SECH
importante en la gametogénesis, debido a que promueve la existencia de un
microambiente intratesticular donde prevalece una concentración elevada de
testosterona, que es estrictamente necesaria para el funcionamiento normal del Iránsid
compartimento espennatogénico. En consecuencia tanto la LH como la FSH vuirlos
están estrictamente vinculadas con la producción del número adecuado de t4ICIII

gametos masculinos, así como con la diferenciación apropiada de estas células ifficgr
(100, 104). ncuro
dUisa
La participación de la LH es esencial para la secreción de testosterona, onsani
que es inducida in vivo minutos después que esta gonadotropina interacciona inicgr
con su sitio receptor correspondiente en la membrana plasmática de la célula libera'
de Leydig (22). Estas acciones agudas de la LH están mediadas por la Ifl.cei
activación de la enzima adenil ciclasa e influenciadas probablemente por la 11,14011i
concentración de calcio libre intracitoplasmático. Los efectos a largo plazo de moni uf
la LH involucran la inducción trópica de múltiples enzimas que regulan la
incorporación, liberación y uso del colesterol en la biosíntesis del andrógeno
específico (104). Por ejemplo, la LH facilita la ruptura de la cadena lateral del dcnor
colesterol en pregnenolona y ácido isocapróico, etapa paso-limitante de la
biosíntesis de testosterona. Además, LH estimula también la transcripción de Itmlud
muchos otros genes reguladores clave, que codifican varias enzimas
esteroidogénicas, proteínas o bien glicoproteínas involucradas en la luIIiu
incorporación de esteroles (J)or ejemplo, el receptor de LDL); la liberación del 'ostra
colesterol (por ejemplo, la proteína acarreadora del esterol); y el uso o secuestro desar
del substrato en vacuolas de lípidos (por ejemplo, la hidrolasa colesteril éster y nec rol
la acetil coenzima A: acil transferasa). En resumen ambas hormonas hpoi
polipeptídicas (LH y FSH) tienen una participación fundamental en la m'une
conducción de la gametogénesis y la esteroidogénesis en el testículo. Por explic
consiguiente desde una perspectiva neuroendocrinológica, los mecanismos ohscr
normales para la transcripción de los genes de LH y FSH, la maduración del
RNA mensajero, la traducción específica de las subunidades polipeptídicas cc y Will
13, la glicosilación post-traducción, el empaquetamiento en vesículas Ftill
exocitóticas, y la secreción eficiente de moléculas íntegras de LH y FSH por los
gonadotropos, son eventos que deben estar coordinados con el estado
reproductivo del individuo (100). Esta coordinación se logra a través de bioloj
I tints
mecanismos neuroendocrinológicos específicos. Este capítulo enfatiza los
IIICIIN
conceptos contemporáneos relacionados con la regulación hipotalámica de la
función de las células gonadotrópicas de la hipófisis anterior en el varón, que polip
 Regulación neuroendocrinológica
ctores intratesticulares, éstos a su vez modulados por las hormonas
Lteinizante (LH) y estimulante del folículo (FSH).
La FSH ejerce su acción fundamentalmente a través de las células de
trtoli, orquestando en éstas la maduración secuencial de las células
zminales en sus diferentes etapas. La LH participa también de manera
iportante en la gametogénesis, debido a que promueve la existencia de un
icroambiente intratesticular donde prevalece una concentración elevada de
stosterona, que es estrictamente necesaria para el funcionamiento normal del
impartimento espermatogénico. En consecuencia tanto la LH como la FSH
tán estrictamente vinculadas con la producción del número adecuado de
imetos masculinos, así como con la diferenciación apropiada de estas células
00, 104).
La participación de la LH es esencial para la secreción de testosterona,
te es inducida in vivo minutos después que esta gonadotropina interacciona
a su sitio receptor correspondiente en la membrana plasmática de la célula
Leydig (22). Estas acciones agudas de la LH están mediadas por la
tivación de la enzima adenil ciclasa e influenciadas probablemente por la
, ncentración de calcio libre intracitoplasmático. Los efectos a largo plazo de
LH involucran la inducción trópica de múltiples enzimas que regulan la
corporación, liberación y uso del colesterol en la biosíntesis del andrógeno
pecífico (104). Por ejemplo, la LH facilita la ruptura de la cadena lateral del
lesterol en pregnenolona y ácido isocapróico, etapa paso-limitante de la
)síntesis de testosterona. Además, LH estimula también la transcripción de
ichos otros genes reguladores clave, que codifican varias enzimas
troidogénicas, proteínas o bien glicoproteínas involucradas en la
orporación de esteroles (por ejemplo, el receptor de LDL); la liberación del
[estero' (por ejemplo, la proteína acarreadora del estero!); y el uso o secuestro
I substrato en vacuolas de lípidos (por ejemplo, la hidrolasa colesteril éster y
acetil coenzima A: acil transferasa). En resumen ambas hormonas
lipeptídicas (LH y FSH) tienen una participación fundamental en la
iducción de la gametogénesis y la esteroidogénesis en el testículo. Por
isiguiente desde una perspectiva neuroendocrinológica, los mecanismos
rmales para la transcripción de los genes de LH y FSH, la maduración del
[A mensajero, la traducción específica de las subtmidades polipeptídicas a y
la glicosilación post-traducción, el empaquetamiento en vesículas
icitóticas, y la secreción eficiente de moléculas íntegras de LH y FSH por los
iadotropos, son eventos que deben estar coordinados con el estado
Toductivo del individuo (100). Esta coordinación se logra a través de
canismos neuroendocrinológicos específicos. Este capítulo enfatiza los
iceptos contemporáneos relacionados con la regulación hipotalámica de la
ción de las células gonadotrópicas de la hipófisis anterior en el varón, que
Reyes-Fuentes y Chavarría-Olarte 23
mantienen a su vez las capacidades de las callas germinales y
esteroidogénicas en el eje gonadal masculino.
MECANISMOS FUNDAMENTALES DE LA REGULACIÓN
NEUROENDOCRINOLÓGICA HIPOTALÁMICA DE LA SÍNTESIS Y
SECRECIÓN DE GONADOTROPINAS
El hipotálamo funciona como una entidad que integra y regula el
tránsito de neurotransmisores, los cuales se originan y reflejan la actividad de
varios loci extrahipotalámicos incluyendo el encéfalo, el cerebro medio, los
sistemas límbicos y otras regiones del sistema nervioso central. Esta
integración se logra mediante conexiones sinápticas entre distintas vías
neurotransmisoras y un ensamble de neuronas secretoras de GnRH distribuidas
difusamente en el hipotálamo anterior (13, 18, 59, 61, 79, 82, 100, 142). El
ensamble de neuronas liberadoras de GnRH actúa como una unidad
integradora que ejerce el control específico de la hipófisis anterior, mediante la
liberación a la microcirculación portal hipotálamo-hipofisiaria de cantidades
precisas de GnRH a través de terminales nerviosas en la eminencia media.
Estas vías permiten el transporte de secretagogos y de inhibidores a las células
gonadotrópicas (29, 100).
Deficiencias congénitas de GnRH se identifican en la entidad clínica
denominada síndrome de hipogonadotropismo aislado de Kallmann, así como
también en el modelo experimental denominado ratón hpg (50, 78, 79, 142).
Estudios embriológicos recientes señalan que la asociación de agenesia
olfatoria o anosmia con deficiencia de GnRH, se puede explicar debido a la
falla en la migración de las neuronas que producen GnRH, desde su origen
rostral en la plácoda nasal del embrión hacia el hipotálamo (78, 79, 142). En el
desarrollo embrionario temprano, la pequeña población de neuronas que
secretan GnRH migra caudalmente del septum nasal y se distribuyen en el
hipotálamo. La interferencia con esta migración normal y/o la disminución del
número de neuronas que secretan GnRII en la plácoda nasal, permiten
explicarnos las deficiencias simultáneas en la secreción de GnRH y olfatorias
observadas tanto en el síndrome de Kallmann como en el ratón hpg.
QUÍMICA, SÍNTESIS, PROCESAMIENTO Y SECRECIÓN DE LH Y
FSH
Un sinnúmero de estudios realizados hasta ahora en relación con la
biología y la bioquímica de la célula gonadotropa nos permiten señalar que la
transcripción del gen específico de la gonadotropina, la traducción del RNA
mensajero, la síntesis de proteínas, y la glicosilación post-traducción de los
polipéptidos gonadotrópicos, representan eventos esenciales en la regulación de
24 Regulación neuroendocrinológica Rey,

la biosíntesis y subsecuente secreción de las hormonas polipeptídicas Lily FSH 27,

(3, 14, 22, 42, 47, 64, 83, 97, 98, 100). Además, otros estudios nos han
permitido conocer que el empaquetamiento intracelular de las hormonas neg
gonadotrópicas en vesículas exocitóticas y su transporte hacia la membrana gom
plasmática y su subsecuente descarga en el torrente circulatorio constituyen 10 d
también etapas importantes de regulación celular. emx
auni
Las hormonas glicoprotéicas LH y FSH están constituidas por ;me<
subunidades moleculares diferentes. Ambas gonadotropinas están integradas qien
por una subunidad a idéntica y una subunidad 13 diferente para ambas y que las adet
distingue entre sí. En este contexto la estructura polipeptídica de la subunidad goti
difiere tanto entre las hormonas LH y FSH así como con otras hormonas
glicoprotéicas, tales como la tirotrópica (TSH) y la gonadotropina coriónica (11),
humana (hGC). Los genes para las subunidades p de LH y FSH son de
codificados en distintos cromosomas y por lo tanto sometidos a una regulación CO iii
diferente. Un sitio crítico en la regulación de los genes de las gonadotropinas
está en la transcripción inicial, que puede ser modificada por GnRH y las
hormonas esteroides. Desde luego la transcripción de las subunidades a. y p de
las hormonas gonadotrópicas es exquisitamente sensible a la frecuencia y la rala,
amplitud de los pulsos de GnRH que llegan a la hipófisis anterior (47, 50, 64, odie
81, 100). Estudios realizados tanto in vivo como in vitro han hecho ostensible con(
el requerimiento de una frecuencia y una amplitud óptimas en los pulsos de asi
GnRH, para activar la transcripción genética de las subunidades p de LH y seer,
FSH, y con menor exigencia para la transcripción del gen a. de LH (35, 47, 50, de I
64, 81). Por ejemplo, en la rata, un pulso de GnRH emitido aproximadamente suln
cada 30-45 minutos parece ser suficiente para la activación del gen que men
transcribe la subunidad fl de LH, con el concomitante aumento en las células pilo
gonadotrópicas de la concentración del RNA mensajero específico para esta una
subunidad. En contraste, el gen que codifica para la subunidad 13 de FSH es con(
activado más eficientemente por un pulso de GnRH emitido cada 90 a 120 de ii

minutos. Por otra parte, un amplio rango de frecuencias en los pulsos de las ,
GnRH, o inclusive una liberación continua de esta hormona, estimulan la recio
intrl
transcripción del gen que codifica para la subunidad a (81). Existe también
una dependencia significativa de la síntesis de gonadotropinas asociada con la la sr
'lice
amplitud de los pulsos de GnRH (57). Por lo tanto, la maquinaria celular básica
requerida para la producción de gonadotropinas está regulada fisiológicamente
por la acción de un componente de GnRH que es dependiente de la frecuencia.
Los mecanismos bioquímicos precisos que codifican esta dependencia son hasta
ahora desconocidos.

Un hallazgo experimental importante de valor terapéutico fue el

descubrimiento de los efectos de regulación negativa en las células
gonadotropas expuestas a una concentración elevada constante de GnRH (2,
 Regulación neuroendocrinológica
; y subsecuente secreción de las hormonas polipeptídicas LH y FSH
42, 47, 64, 83, 97, 98, 100). Además, otros estudios nos han
onocer que el empaquetamiento intracelular de las hormonas
:as en vesículas exocitóticas y su transporte hacia la membrana
r su subsecuente descarga en el torrente circulatorio constituyen
es importantes de regulación celular.
hormonas glicoprotéicas LH y FSH están constituidas por
moleculares diferentes. Ambas gonadotropinas están integradas
iniciad a idéntica y una subunidad 13 diferente para ambas y que las
tre sí. En este contexto la estructura polipeptídica de la subunidad
no entre las hormonas LH y FSH así como con otras hormonas
is, tales como la tirotrópica (TSH) y la gonadotropina coriónica
3C). Los genes para las subunidades 13 de LH y FSH son
m distintos cromosomas y por lo tanto sometidos a una regulación
n sitio crítico en la regulación de los genes de las gonadotropinas
ranscripción inicial, que puede ser modificada por GnRH y las
aeroides. Desde luego la transcripción de las subunidades a y 13 de
gonadotrópicas es exquisitamente sensible a la frecuencia y la
los pulsos de GnRH que llegan a la hipófisis anterior (47, 50, 64,
Indios realizados tanto in vivo como in vitro han hecho ostensible
Lento de una frecuencia y una amplitud óptimas en los pulsos de
activar la transcripción genética de las subunidades p de LH y
nenor exigencia para la transcripción del gen a de LH (35, 47, 50,
ejemplo, en la rata, un pulso de GnRH emitido aproximadamente
minutos parece ser suficiente para la activación del gen que
subunidad p de LH, con el concomitante aumento en las células
zas de la concentración del RNA mensajero específico para esta
E n contraste, el gen que codifica para la subunidad p de FSH es
s eficientemente por un pulso de GnRH emitido cada 90 a 120
T otra parte, un amplio rango de frecuencias en los pulsos de
tclusive una liberación continua de esta hormona, estimulan la
-1 del gen que codifica para la subunidad a (81). Existe también
ecia significativa de la síntesis de gonadotropinas asociada con la
los pulsos de GnRH (57). Por lo tanto, la maquinaria celular básica
ira la producción de gonadotropinas está regulada fisiológicamente
de un componente de GnRH que es dependiente de la frecuencia.
mos bioquímicos precisos que codifican esta dependencia son hasta
iocidos.
hallazgo experimental importante de valor terapéutico fue el
oto de los efectos de regulación negativa en las células
s expuestas a una concentración elevada constante de GnRH (2,
Reyes-Fuentes y Chavarría-Olarte 25
17, 45). Potentes análogos de GnRH denominados "superagonistas" pueden
abolir selectivamente la liberación normal de LH mediante la regulación
negativa de los receptores de GnRH involucrados en la secreción de
gonadotropinas. Esta regulación negativa ocurre generalmente después de 6 a
10 días de exposición continua al GnRH, mientras que en los 3 días iniciales de
exposición a un potente agonista de GnRH se observa en forma inmediata un
aumento en la liberación de LH. Por consiguiente, los agonistas de GnRH
pueden ser utilizados para suprimir el eje gonadal del varón en casos como por
ejemplo pacientes con diagnóstico de pubertad precoz o bien con el de
adenocarcinoma prostático, entidades que son dependientes de los esteroides
gonadales (2, 50). Recientemente se han sintetizado potentes antagonistas de
GnRH, los cuales se han evaluado en estudios clínicos preliminares (15, 17, 24,
65). Previamente al establecimiento de la regulación negativa, los antagonistas
de GnRH no manifiestan ningún efecto estimulante inicial, sino por el
contrario son capaces de suprimir la liberación inmediata de LH y en una
menor medida la de FSH.
Estudios recientes en células gonadotropas individuales aisladas de la
rata, han sugerido la hipótesis de que concentraciones bajas de GnRH
adicionadas al medio de incubación pueden provocar oscilaciones en la
concentración de calcio libre en el citoplasma de estas células, contribuyendo
así a la preparación biosintética de la célula para la subsecuente respuesta
secretora evocada por concentraciones mayores de GnRH (46). La preparación
de la célula para la secreción probablemente involucra la expresión de una
subunidad específica del gen de gonadotropinas, el procesamiento del RNA
mensajero correspondiente, y la biosíntesis de la hormona polipeptídica con su
glicosilación post-traducción. En contraste, la estimulación de estas células con
una concentración elevada de GnRH causa un aumento rápido en la
concentración de calcio intracelular, y su recuperación subsecuente a un nivel
de meseta. Este patrón de señales intracelulares parece activar la secreción de
las gonadotropinas disponibles así como la de las hormonas gonadotrópicas
recientemente sintetizadas (46). Aunque los cambios en la concentración
intracelular del ion calcio están involucrados indiscutiblemente en el disparo de
la secreción de LH, se requiere una mayor experimentación para esclarecer los
mecanismos moleculares mediante los cuales el calcio y otros segundos
mensajeros codifican la frecuencia y la amplitud del estímulo de GnRH.
Después de la acumulación intracelular de las cantidades adecuadas
específicas de los RNAs mensajeros que codifican para las subunidades p de
LH y FSH, así como para la subunidad a común, la síntesis de las hormonas
polipeptídicas se lleva a cabo en los ribosomas. La estructura polipeptídica
resultante es transportada al aparato de Golgi dentro de la célula, donde
suceden las modificaciones post-traducción, que consisten en la glicosilación
26 Regulación neuroendocrinológica »mi

específica de esta estructura, o bien la adición de ácido siálico a las

subunidades proteicas a y13, y/o la sulfatación en el caso de la subunidad 13 de
la LH (12, 22, 42, 97). Las hormonas gonadotrópicas maduras así modificadas
manifiestan diferencias en su carga eléctrica y sus pesos moleculares. Tal Ilibidei
heterogeneidad en las formas moleculares de LH y FSH influye en la velocidad litológ
de su depuración metabólica, en la unión con el tejido específico y en la sitiose
potencia de activación de las gonadotropinas secretadas (22). IuhIøI
VStonc
En el medio ambiente empobrecido de esteroides que prevalece en los mita«
casos de castración o en la falla ovárica funcional (por ejemplo en la hhkM
menopausia), las isoformas ácidas de LH y FSH tienden a predominar en la do *oh
hipófisis anterior, el plasma sanguíneo y en la orina. Estas isoformas ácidas dlo kN
tienen una actividad biológica relativamente baja in vitro, en los bioensayos »vil*
con células de Leydig (LH), así como en los que utilizan las células de la tikotv
granulosa y de Sertoli (FSH), pero generalmente presentan una depuración W0145141
metabólica baja, con una consecuente vida media larga, logrando así aumentar
su actividad biológica in vivo (12, 22). En contraste, en un ambiente pleno en Olteitoti
esteroides como el que prevalece en las mujeres jóvenes durante la fase Intl
folicular media del ciclo menstrual, existe un predominio de las isoformas ItiOvisa
básicas de LH y FSH en la sangre periférica (12, 22). Estas isoformas básicas 1.$0411)
son potentes estimuladores de las células gonadales in vitro,. sin embargo in Ilkistee
vivo experimentan una depuración metabólica relativamente rápida y por lo (NI lit
tanto una vida media corta, por lo que son accesibles por un periodo corto de
tiempo a los sitios receptores correspondientes.

Después de la estimulación fisiológica con GnRH es perceptible un

aumento en la actividad biológica de LH en la sangre periférica en el varón
sano (23, 117, 118, 124), situación que sugiere una secreción rápida de LH
biológicamente activa como respuesta a la acción de GnRH. Estas
consideraciones nos permiten señalar la precisión y complejidad del control
que ejercen las células gonadotrópicas sobre las propiedades bioquímicas de las
hormonas secretadas, con los efectos subsecuentes in vivo, tanto en la
depuración metabólica de las hormonas como en la actividad biológica tisular
de las isoformas secretadas (12, 22, 42, 97). PAN'I

ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE LH Y FSH PASA'

Como previamente se ha señalado, tanto las características químicas

como la actividad biológica de la LH en el humano y en los modelos de
experimentación animal estudiados hasta ahora, son diferentes
substancialmente en diversas condiciones fisiopatológicas (22). En el varón
sano y en la mujer postmenopáusica la actividad biológica de la LH en la
sangre periférica es significativamente mayor que en los varones prepúberes o
 Regulación neuroendocrinológica
:.ífica de esta estructura, o bien la adición de ácido siálico a las
nidades proteicas a y13, y/o la sulfatación en el caso de la subunidad 13 de
-I (12, 22, 42, 97). Las hormonas gonadotrópicas maduras así modificadas
[fiestan diferencias en su carga eléctrica y sus pesos moleculares. Tal
ogeneidad en las formas moleculares de LH y FSH influye en la velocidad
Li depuración metabólica, en la unión con el tejido específico y en la
icia de activación de las gonadotropinas secretadas (22).
En el medio ambiente empobrecido de esteroides que prevalece en los
; de castración o en la falla ovárica funcional (por ejemplo en la
)pausia), las isoformas ácidas de LH y FSH tienden a predominar en la
isis anterior, el plasma sanguíneo y en la orina. Estas isoformas ácidas
n una actividad biológica relativamente baja in vitro, en los bioensayos
:.élulas de Leydig (LH), así como en los que utilizan las células de la
'losa y de Sertoli (FSH), pero generalmente presentan una depuración
bólica baja, con una consecuente vida media larga, logrando así aumentar
tividad biológica in vivo (12, 22). En contraste, en un ambiente pleno en
)ides como el que prevalece en las mujeres jóvenes durante la fase
Llar media del ciclo menstrual, existe un predominio de las isoformas
as de LH y FSH en la sangre periférica (12, 22). Estas isoformas básicas
›otentes estimuladores de las células gonadales in vitro: sin embargo in
experimentan una depuración metabólica relativamente rápida y por lo
una vida media corta, por lo que son accesibles por un periodo corto de
lo a los sitios receptores correspondientes.
Después de la estimulación fisiológica con GnRH es perceptible un
nto en la actividad biológica de LH en la sangre periférica en el varón
(23, 117, 118, 124), situación que sugiere una secreción rápida de LH
licamente activa como respuesta a la acción de GnRH. Estas
leraciones nos permiten señalar la precisión y complejidad del control
ercen las células gonadotrópicas sobre las propiedades bioquímicas de las
mas secretadas, con los efectos subsecuentes in vivo, tanto en la
ación metabólica de las hormonas como en la actividad biológica tisular
isoformas secretadas (12, 22, 42, 97).
VIDAD BIOLÓGICA DE LH Y FSH
- BASAL, SUPRIMIDA POR ESTRÉS, Y EN LA PUBERTAD
Como previamente se ha señalado, tanto las características químicas
la actividad biológica de la LH en el humano y en los modelos de
mentación animal estudiados hasta ahora, son diferentes
ncialmente en diversas condiciones fisiopatológicas (22). En el varón
7 en la mujer postmenopáusica la actividad biológica de la LH en la
periférica es significativamente mayor que en los varones prepúberes o
liskytni-ruentes y Chavarría-Olarte 27
so hm mujeres jóvenes en edad reproductiva (23, 117, 118).
I ,a administración del andrógeno no aromatizable
dilibliolestosterona en varones sanos disminuye significativamente la actividad
biológica de la LH (2, 22, 103, 130). Por el contrario, la administración de un
nublo:lista no esteroide de la unión de testosterona con su sitio receptor,
quilienta tanto la inmunoactividad como la actividad biológica de LH en
vil:mies jóvenes (88, 131). Este último aumento obedece a que cada pulso
*motor de la hipófisis contiene una descarga mayor de masa de LH
biológicamente activa, sin cambios evidentes en la duración del pulso secretor
ihi CNISI hormona. Utilizando umbrales relativamente estrictos para la detección
de los pulsos de LH se observa un aumento en la frecuencia de los pulsos
meci (lores de la LH biológicamente activa (88). En estos estudios no se han
observado cambios importantes en la vida media aparente de la actividad
biológica endógena de esta hormona, así como en su inmunorreactividad. No
(lindante que la interferencia con la acción androgénica es parcial, las
concentraciones de testosterona en suero, total y libre, aumentan en respuesta
sil incremento de la concentración de LH circulante; por tanto se alcanza
nuevamente un equilibrio en las concentraciones de LH y de andrógenos en el
suero sanguíneo. Una privación más profunda de andrógenos, como la que
ocurre después de la orquidectomía, tiene como resultado un mayor incremento
en la actividad biológica de la LH en el plasma sanguíneo (22).
La administración de estrógenos en varones normales, o en los casos
de hiperestrogenismo patológico, también disminuye la concentración de la LH
biológicamente activa (22, 128). Consecuentemente, tanto los andrógenos como
los estrógenos modifican la calidad, la actividad biológica, y la cantidad de la
I,H circulante. El límite preciso en el cual estas influencias están mediadas por
el hipotálamo, o bien directamente por la hipófisis anterior, o por ambas, no
está claramente establecido en la fisiología normal del varón; desde luego,
existen evidencias de la acción tanto en el hipotálamo como en la hipófisis de
las hormonas sexuales del varón (89, 100).
PARTICIPACIÓN DE LOS OPIODES ENDÉIGENOS EN LA
NEURORREGULACIÓN DE LA SECRECIÓN PULSATIL DE LH:
En los individuos sanos, las neuronas hipotalámicas que liberan GnRH
son responsables directa o indirectamente de la inhibición así como de la
estimulación de múltiples vías neurotransmisoras. Por ejemplo, los péptidos
opiodes son capaces de suprimir tanto in vivo como in vitro la actividad pulsátil
de las neuronas que secretan GnRH (13, 18, 33, 44, 54, 122, 124 -126). Tanto
en el varón como en la mujer, la administración crónica de opiodes provoca
28 Regulación neuroendocrinológica oveN

hipogonadismo clínico, que parece reflejar el efecto supresor de los alcaloides ltilIltII
opiaceos exógenos en la síntesis y secreción de GnRH. También, la ( lulo)!
estimulación de las vías opioidérgicas endógenas (mecanismo que ha sido 100),
propuesto como respuesta a la administración aguda de la hormona liberadora tiento
de corticotropina (CRH) o al estrés), puede suprimir la producción de GnRH y elemp
consecuentemente afectar seriamente la secreción de gonadotropinas y la 1,11 pi'
concentración de las hormonas sexuales (9, 32, 33, 56, 66, 71). La inhibición Iktua
de la secreción de GnRH por CRH no está mediada solamente por los deflnl
receptores cerebrales correspondientes a esta hormona, sino también por Conn
péptidos opioidérgicos endógenos (71). Consecuentemente, la administración ittittie
de antagonistas preferenciales del receptor opiaceo-mu, tales como naloxona o 1/11114111
naltrexona, pueden atenuar los efectos inhibitorios agudos del estrés o de la 11111t4
administración de CRH en el eje gonadal masculino en modelos de 11(1111.0
experimentación animal (33, 100).
It IC I
Aún en ausencia de situaciones externas de estrés, el tono opioidérgico
inhibitorio endógeno puede desenmascararse por la administración de naloxona VA RI
o naltrexona en varones sanos, la que induce una liberación inmediata de LH
tanto inmunorreactiva como biológicamente activa, en pulsos que tienen Munir
aumentadas aparentemente su amplitud y su frecuencia (25, 122 - 124, 126).
Tales experimentos neuroendocrinológicos señalan que el tono opioidérgico
basal inhibe el sistema generador de pulsos de GnRH en los varones sanos. clomil
biolk
La respuesta a la naloxona se adquiere durante las etapas tardías de la obten]
pubertad en los varones, cuando la concentración de andrógenos en el suero clinic
sanguíneo se aproxima a los niveles que prevalecen en los adultos jóvenes (44, sinla
54, 122). Estos hallazgos apoyan la tesis general de que el tono opioidérgico en como
los varones prepúberes está virtualmente ausente o bien es mínimo, porque aún goner
el bloqueo a largo plazo de los receptores de opiáceos con naltrexona retroa
administrada por varias semanas, no promueve el incremento de la liberación del Si
pulsátil de LH, no obstante que se ha demostrado la habilidad de los de re!,
gonadotropos en individuos prepúberes para responder a la administración Por q
pulsátil de GnRH exógeno (44, 122). Por lo tanto, en la pubertad humana la aronu
activación de la secreción de los gonadotropos no puede ser adjudicada a la aceiói
eliminación de un intenso tono inhibitorio de opiáceos durante la pre-pubertad. del re
Por el contrario, a medida que la concentración de andrógenos aumenta, según
aparece la inhibición opioidérgica del eje de las gonadotropinas. perifé
del i
PAPEL DE LAS VIAS SEROTONINERGICA, DOPAMINERGICA Y admit
NORADRENERGICA EN LA REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE
LH EN EL VARÓN
como
En experimentos con modelos animales se ha demostrado que estero
 Regulación neuroendocrinológica
)ogonadismo clínico, que parece reflejar el efecto supresor de los alcaloides
iaceos exógenos en la síntesis y secreción de GnRH. También, la
imulación de las vías opioidérgicas endógenas (mecanismo que ha sido
)puesto como respuesta a la administración aguda de la hormona liberadora
corticotropina (CRH) o al estrés), puede suprimir la producción de GnRH y
asecuentemente afectar seriamente la secreción de gonadotropinas y la
lcentración de las hormonas sexuales (9, 32, 33, 56, 66, 71). La inhibición
la secreción de GnRH por CRH no está mediada solamente por los
:eptores cerebrales correspondientes a esta hormona, sino también por
Aidos opioidérgicos endógenos (71). Consecuentemente, la administración
antagonistas preferenciales del receptor opiaceo-mu, tales como naloxona o
Ltrexona, pueden atenuar los efectos inhibitorios agudos del estrés o de la
-ninistración de CRH en el eje gonadal masculino en modelos de
)erimentación animal (33, 100).
Aún en ausencia de situaciones externas de estrés, el tono opioidérgico
tibitorio endógeno puede desenmascararse por la administración de naloxona
taltrexona en varones sanos, la que induce una liberación inmediata de LH
to inmunorreactiva como biológicamente activa, en pulsos que tienen
nentadas aparentemente su amplitud y su frecuencia (25, 122 - 124, 126).
[es experimentos neuroendocrinológicos señalan que el tono opioidérgico
al inhibe el sistema generador de pulsos de GnRH en los varones sanos.
La respuesta a la naloxona se adquiere durante las etapas tardías de la
iertad en los varones, cuando la concentración de andrógenos en el suero
guineo se aproxima a los niveles que prevalecen en los adultos jóvenes (44,
122). Estos hallazgos apoyan la tesis general de que el tono opioidérgico en
varones prepúberes está virtualmente ausente o bien es mínimo, porque aún
bloqueo a largo plazo de los receptores de opiáceos con naltrexona
ninistrada por varias semanas, no promueve el incremento de la liberación
sátil de LH, no obstante que se ha demostrado la habilidad de los
iadotropos en individuos prepúberes para responder a la administración
sátil de GnRH exógeno (44, 122). Por lo tanto, en la pubertad humana la
vación de la secreción de los gonadotropos no puede ser adjudicada a la
ninación de un intenso tono inhibitorio de opiáceos durante la pre-pubertad.
el contrario, a medida que la concentración de andrógenos aumenta,
rece la inhibición opioidérgica del eje de las gonadotropinas.
TEL DE LAS VIAS SEROTONINERGICA, DOPAMINERGICA Y
RADRENERGICA EN LA REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE
EN EL VARÓN
En experimentos con modelos animales se ha demostrado que
litives-1?iientes y Chavarría-Olarte 29
mul ti ples vías neurotransmisoras convergen en el "generador de pulsos" de
hilt11, las cuales proporcionan un estímulo muy diverso (29, 50, 55, 59, 61,
100). En el humano se desconoce aún más el papel específico de los
neo: olransmisores en la regulación de la secreción pulsátil de LH. Por
n'e inplo, la dopamina ha sido propuesta como un inhibidor de la liberación de
1,11 por sus efectos en el hipotálamo y en la hipófisis, mientras que estudios con
macos catecolaininérgicos y serotoninérgicos no han mostrado efectos
definidos en la secreción pulsátil de LH y FSH en varones sanos (95, 127).
Consecuentemente, para hacer inferencias definitivas en relación con la
participación de las vías no opioidérgicas en la regulación de la secreción
pulsátil de LH en el varón, se requiere del advenimiento y del uso de fármacos
más específicos y efectivos para evaluar los mecanismos de regulación
neurona'.
REGULACIÓN DE LA RETROALIMENTACIÓN NEGATIVA DEL
E.IE GONADOTRÓPICO POR HORMONAS ESTEROIDES EN EL
VARÓN
A n d rógenos
En los varones sanos los andrógenos endógenos son un regulador
dominante de la secreción fisiológica pulsátil de la LH inmunorre,activa y
biológicamente activa. Esta conclusión está fundamentada en los resultados
obtenidos mediante la aplicación de diferentes estrategias de investigación
clínica. Por ejemplo, la administración de testosterona o de andrógenos
sintéticos es capaz de suprimir la liberación pulsátil de LH, tanto en varones
como en primates sanos u orquidectomizados (31, 52, 67, 76, 80, 89, 139). En
general, la mayor parte de los estudios accesibles apoyan la tesis de que la
retroalimentación negativa de andrógenos puede suprimir tanto la frecuencia
del sistema generador de pulsos de GnRH en el hipotálamo, como la capacidad
de respuesta de los gonadotropos de la hipófisis anterior al GnRH disponible.
Por ejemplo la administración de 5-a dihidrotestosterona, un andrógeno no
aromatizable, o la administración de testosterona, andrógeno que ejerce su
acción a través de su sitio receptor o bien después de la aromatización a través
del receptor de estrógenos, puede suprimir la frecuencia de los pulsos de GnRH
según se ha estimado con el estudio de la pulsatilidad de LH en la sangre
periférica del varón sano (51, 76, 126, 139). El efecto de supresión por parte
del andrógeno puro es antagonizado significativamente mediante la
administración de la naloxona o bien de la naltrexona (126).
Los efectos inferidos de retroalimentación negativa de los andrógenos
como consecuencia de la administración farmacológica de infusiones de
esteroides, no es prueba suficiente del papel fisiológico de los andrógenos
30 Regulación neuroendocrinológica Hoyos-II

endógenos, ya que ni la cantidad ni la forma de liberación del andrógeno en

tales estudios se aproximan a los patrones fisiológicos de secreción de estas stiliiiiiil
hormonas. De hecho, la liberación de andrógenos en el varón sano es de
carácter pulsátil y está acoplada a la liberación pulsátil de LH (53, 121, 138).
También existe en el suero sanguíneo un ritmo nictameral en la concentración hm mon
de andrógenos, que se origina a partir de las importantes variaciones de 24 tainoxií
horas que experimenta la amplitud del pulso secretor de LH (89, 112, 113, tildón
121). Sin embargo, en los esquemas terapéuticos disponibles para el iiiiit
tratamiento del hipoandrogenismo clínico con testosterona o bien con sus do hi 11
ésteres, no se han tomado en cuenta los patrones fisiológicos de la secreción de los está
testosterona antes mencionados. neuronv

Una segunda estrategia para evaluar los efectos de retroalimentación

negativa de los andrógenos secretados fisiológicamente, es la administración de Kuullutia
un antagonista no esteroide selectivo a la unión de la testosterona con su sitio pata CS
receptor nuclear específico. Los antiandrógenos del tipo del clorhidrato de C011OCCI

flutamida, inducen en el suero sanguíneo de los varones sanos un incremento ION estr
de las concentraciones de LH inmunorreactiva y biológicamente activa, con el tales es
consecuente aumento de la concentración de testosterona total y libre (88, 131). "abraza
Los mecanismos implicados en el aumento de la liberación de LH parecen
involucrar también a los incrementos de la amplitud y la frecuencia de los
pulsos de la hormona. Esta amplificación de la liberación pulsátil de LH retroali
presumiblemente ocurre en gran parte a través de los mecanismos prefere
hipotalámicos, es decir un aumento en la potencia del pulso de GnRH, puesto en la su
que la capacidad de respuesta del gonadotropo a las dosis efectivas submáximas Iø lantc
de GnRH exógeno no se altera por el bloqueo parcial que ejerce in vivo la conclui
flutamida sobre el receptor de andrógenos (88, 131). De esta manera, los 'tormo]
andrógenos endógenos pueden considerarse como supresores tónicos de la hipotal
generación hipotalámica de pulsos de GnRH. Según esto las concentraciones
endógenas de testosterona son parte integral del mecanismo de
retroalimentación normal del eje hipotálamo-hipófisis masculino. regula(
amplia
Estrógenos un esti
cursab
Resultados obtenidos en experimentos farmacológicos, así como suprar
observaciones clínico-patológicas han sugerido una participación importante de inmun
los estrógenos en la homeostasis neuroendocrinológica fisiológica del eje La t'en
masculino de las gonadotropinas. En los varones sanos la administración de la mil
estradiol en cantidad similar a la tasa diaria de su producción suprime la valore:
liberación pulsátil de la LH inmunorreactiva y la biológicamente activa (4, 5, sangrc
38, 43, 67, 96, 102, 126, 130). De hecho, la bioactividad de esta hormona se consec
suprime tanto o más que la inmunorreactividad de la misma (22, 102, 103, cotice'
130). La supresión por estrógenos de la secreción de LH se alcanza en parte a normv
O Regulación neuroendocrinológica
ndógenos, ya que ni la cantidad ni la forma de liberación del andrógeno en
ales estudios se aproximan a los patrones fisiológicos de secreción de estas
tormonas. De hecho, la liberación de andrógenos en el varón sano es de
arácter pulsátil y está acoplada a la liberación pulsátil de LH (53, 121, 138).
"ambién existe en el suero sanguíneo un ritmo nictameral en la concentración
[e andrógenos, que se origina a partir de las importantes variaciones de 24
toras que experimenta la amplitud del pulso secretor de LH (89, 112, 113,
21). Sin embargo, en los esquemas terapéuticos disponibles para el
ratamiento del hipoandrogenismo clínico con testosterona o bien con sus
steres, no se han tomado en cuenta los patrones fisiológicos de la secreción de
Istosterona antes mencionados.
Una segunda estrategia para evaluar los efectos de retroalimentación
egativa de los andrógenos secretados fisiológicamente, es la administración de
n antagonista no esteroide selectivo a la unión de la testosterona con su sitio
[ceptor nuclear específico. Los antiandrógenos del tipo del clorhidrato de
utamida, inducen en el suero sanguíneo de los varones sanos un incremento
e las concentraciones de LH inmunorreactiva y biológicamente activa, con el
onsecuente aumento de la concentración de testosterona total y libre (88, 131).
os mecanismos implicados en el aumento de la liberación de LH parecen
wolucrar también a los incrementos de la amplitud y la frecuencia de los
ulsos de la hormona. Esta amplificación de la liberación pulsátil de LH
resumiblemente ocurre en gran parte a través de los mecanismos
ipotalámicos, es decir un aumento en la potencia del pulso de GnRH, puesto
ae la capacidad de respuesta del gonadotropo a las dosis efectivas submáximas
GnRH exógeno no se altera por el bloqueo parcial que ejerce in vivo la
utamida sobre el receptor de andrógenos (88, 131). De esta manera, los
idrógenos endógenos pueden considerarse como supresores tónicos de la
Ineración hipotalámica de pulsos de GnRH. Según esto las concentraciones
idogenas de testosterona son parte integral del mecanismo de
troalimentación normal del eje hipotálamo-hipófisis masculino.
strógenos
Resultados obtenidos en experimentos farmacológicos, así como
Iservaciones clínico-patológicas han sugerido una participación importante de
s estrógenos en la homeostasis neuroendocrinológica fisiológica del eje
asculino de las gonadotropinas. En los varones sanos la administración de
tradiol en cantidad similar a la tasa diaria de su producción suprime la
leración pulsátil de la LH inmunorreactiva y la biológicamente activa (4, 5,
, 43, 67, 96, 102, 126, 130). De hecho, la bioactividad de esta hormona se
prime tanto o más que la inmunorreactividad de la misma (22, 102, 103,
0). La supresión por estrógenos de la secreción de LH se alcanza en parte a
eyes-Fuentes y Chavarría-Olarte 31
I a vés de la inhibición de la amplitud de los pulsos. Por ejemplo, la
ad n'ilustración de estradiol inhibe en forma aguda la secreción de LH
csi i mulada por GnRH exógeno y la amplitud de los pulsos secretorios. Este
hallazgo sustenta la existencia de un sitio de acción importante de esta
hormona esteroide en la hipófisis. Por otra parte, la administración de
a itioxifeno o clomifeno, ambos antagonistas competitivos no esteroides de la
unión de los estrógenos con sus receptores nucleares específicos, puede
est iinular un aumento tanto en la frecuencia como en la amplitud de los pulsos
de la LH inmunorreactiva y bioactiva (102, 141). Por lo tanto, en los varones
los estrógenos endógenos parecen inhibir tónicamente la frecuencia del sistema
neuronal del GnRH.
Estudios recientes utilizando la condición clínica del síndrome de
K a limaren (hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático) como paradigma
para estudiar en forma aislada la deficiencia de GnRH, nos han permitido
conocer los importantes efectos de retroalimentación negativa que ejercen tanto
los estrógenos como la testosterona en el ámbito de la hipófisis anterior. En
talcs estudios, el tratamiento pulsátil con GnRH puede ser utilizado como una
"abrazadera hipotalámica." (30, 31, 80).
Bajo estas condiciones, las acciones observadas en la
retroalimentación de las hormonas esteroides deben ser atribuidas
preferentemente a sus efectos en la hipófisis anterior, o posiblemente a cambios
en la secreción hipotalámica de moléculas reguladoras diferentes al GnRH. Por
lo tanto, los resultados experimentales disponibles en los varones nos permiten
concluir que las acciones importantes en la retroalimentación negativa de las
hormonas esteroides, se efectúan tanto en la hipófisis anterior como en el
hipotálamo.
Las inferencias experimentales precedentes en relación con la
regulación de la secreción fisiológica de gonadotropinas, actualmente se han
ampliado mediante estudios de algunos casos fisiopatológicos. Por ejemplo, en
un estudio reciente del mecanismo del hipogonadismo clínico en un varón que
cursaba concomitantemente con un adenoma benigno de las glándulas
suprarrenales, se encontró una marcada inhibición en la secreción de LH tanto
inmunorreactiva como bioactiva asociada con un estado hiperestrogénico (128).
La remoción quirúrgica del tumor secretor de estrógenos tuvo como resultante
la recuperación rápida de la liberación pulsátil de ambos tipos hormonales. Los
valores preoperatorios de las concentraciones de testosterona total y libre en la
sangre periférica de este paciente estaban disminuidos significativamente como
consecuencia de la falta de gonadotropinas, recuperándose estas
concentraciones de testosterona a medida que los niveles de gonadotropinas se
normalizaron como consecuencia del restablecimiento de las concentraciones
32 Regulación neuroendocrinológica NliM

normales de estrógenos. OWIII

ptutni)
CAMBIOS EN LA PUBERTAD ,dowivitc1
hipóthia
Con el inicio de la maduración puberal se establece en la sangre »Wat iiti
periférica de los individuos un incremento en la actividad biológica de la LH
(1, 22, 39, 69, 100, 137). Específicamente, acompañando la activación gonadal $114$01V0INt
en la pubertad hay un incremento de 30-100 veces en la concentración de la fliitililipo
actividad biológica efectiva de LH en el plasma sanguíneo de jóvenes de ambos 01
sexos.
1#1111111/11/1
Una característica inicial de la pubertad en los varones es el desarrollo IA 1,11
de un incremento nocturno de las concentraciones de testosterona en la sangre
periférica, aunadas a un incremento en la amplitud de los pulsos de LH, y
posiblemente también en la frecuencia de estos pulsos (7, 8, 40, 41, 100). En la 111 <9405 y
etapa intermedia-tardía de la pubertad, la liberación de LH puede estimularse pimeho <
mediante bloqueadores de los receptores a opiáceos, haciendo ostensible el Pipo tula
establecimiento del tono opiatérgico inhibitorio endógeno en la pubertad tardía tilt iliIcii
y el inicio de la edad adulta. (101(11 el
hicapacid
En la actualidad no se ha elucidado si la frecuencia episódica de la 011 Id C0111
liberación espontánea de LH está genuinamente aumentada en la pubertad, o si V1111111es ji
la frecuencia episódica aparente de la LH "detectable" está aumentada por un
incremento en la amplitud de los pulsos de LH. Esto se debe a que aún usando
análisis biológicos muy sensibles en asociación con estudios IlINliflutly
ininunofluorométricos, no es posible identificar la verdadera frecuencia de los In admini
pulsos de LH, a menos que se realice un muestreo muy frecuente de sangre miro mas
periférica por un periodo de tiempo considerable (89, 91, 107, 108). Un I III ilici Va
muestreo adecuado de sangre periférica en los varones implica la obtención de uniunto
este fluido biológico a intervalos tan cortos como cada 5 minutos en la pubertad hipófisis
temprana, intermedia y tardía. Es de fundamental importancia que este
muestreo de sangre se combine adecuadamente con un ensayo suficientemente Laudar c
sensible. En conclusión, actualmente se desconoce si existe un aumento 01111111110
combinado de la frecuencia y la amplitud de la liberación pulsátil de LH, o ale iiiii IC iá
simplemente un aumento en la amplitud del pulso, así como los mecanismos 111111 deli
neuroendocrinos precisos que motivan estos cambios importantes en el eje consecuel
gonadotrópico en la pubertad humana. iitIxliIaiI
conocido
Experimentos realizados en primates no humanos nos permiten l(lO1M'hi ÍC(
sustentar la tesis de que la hipófisis y el sistema neuronal de GnRH en el 'l'adecua
periodo de pre-pubertad, son capaces de funcionar en forma completa similar a en la res
la del adulto, si las entidades en cuestión son estimuladas apropiadamente. Por compleiat
ejemplo, la administración de pulsos de GriRH o del aminoácido excitatorio, N- (10, 100),
 Regulación neuroendocrinológica
males de estrógenos.
MBIOS EN LA PUBERTAD
Con el inicio de la maduración puberal se establece en la sangre
férica de los individuos un incremento en la actividad biológica de la LH
22, 39, 69, 100, 137). Específicamente, acompañando la activación gonadal
a pubertad hay un incremento de 30-100 veces en la concentración de la
vidad biológica efectiva de LH en el plasma sanguíneo de jóvenes de ambos
Una característica inicial de la pubertad en los varones es el desarrollo
in incremento nocturno de las concentraciones de testosterona en la sangre
férica, aunadas a un incremento en la amplitud de los pulsos de LH, y
blemente también en la frecuencia de estos pulsos (7, 8, 40, 41, 100). En la
e intermedia-tardía de la pubertad, la liberación de LH puede estimularse
liante bloqueadores de los receptores a opiáceos, haciendo ostensible el
blecimiento del tono opiatérgico inhibitorio endógeno en la pubertad tardía
inicio de la edad adulta.
En la actualidad no se ha elucidado si la frecuencia episódica de la
ración espontánea de LH está genuinamente aumentada en la pubertad, o si
recuencia episódica aparente de la LH "detectable" está aumentada por un
.emento en la amplitud de los pulsos de LH. Esto se debe a que aún usando
lisis biológicos muy sensibles en asociación con estudios
unofluorométricos, no es posible identificar la verdadera frecuencia de los
;os de LH, a menos que se realice un muestreo muy frecuente de sangre
férica por un periodo de tiempo considerable (89, 91, 107, 108). Un
Istmo adecuado de sangre periférica en los varones implica la obtención de
fluido biológico a intervalos tan cortos como cada 5 minutos en la pubertad
prana, intermedia y tardía. Es de fundamental importancia que este
Istreo de sangre se combine adecuadamente con un ensayo suficientemente
áble. En conclusión, actualmente se desconoce si existe un aumento
binado de la frecuencia y la amplitud de la liberación pulsátil de LH, o
plemente un aumento en la amplitud del pulso, así como los mecanismos
roendocrinos precisos que motivan estos cambios importantes en el eje
adotrópico en la pubertad humana.
Experimentos realizados en primates no humanos nos permiten
entar la tesis de que la hipófisis y el sistema neuronal de GnRH en el
odo de pre-pubertad, son capaces de funcionar en forma completa similar a
el adulto, si las entidades en cuestión son estimuladas apropiadamente. Por
lplo, la administración de pulsos de GnRH o del aminoácido excitatorio, N-
Reyes-Fuentes y Chavarría-Olarte 33
metil-D-aspartato (NMDA), inducen la liberación pulsátil de LH e inician el
proceso de la maduración gonadal en animales pre-púberes (37, 68). Tales
observaciones experimentales nos indican que el eje masculino hipotálamo-
hipófisis-gónada, puede ser despertado en la pre-pubertad con el estímulo
neural adecuado. Por lo tanto, una pregunta de la mayor importancia en la
lisiología neuroendocrinológica de la hembra y el macho que sigue sin
resolverse es la siguiente ¿Cuales son los mecanismos hipotalámicos y
ex trahipotalámicos que antes de la pubertad inhiben o son incapaces de activar
el sistema neuronal de GnRH?
FISIOPATOLOGÍA DE LAS ALTERACIONES EN LA SECRECIÓN DE
IA LH BIOLÓGICAMENTE ACTrVA
En algunas condiciones fisiopatológicas la actividad biológica de la
I,H está relativa o totalmente disminuida en la sangre. Por ejemplo, durante el
proceso de envejecimiento los varones expresan una respuesta menor a la
esperada al estímulo con GnRH exógeno, en cuanto a la secreción de LH
biológicamente activa se refiere, así como una facilitación de esta secreción por
GnRH endógeno (96). Esta última inferencia está fundamentada en la
incapacidad del antiestrógeno tamoxifeno, de provocar un incremento similar
en la concentración de la LH biológicamente activa en la sangre periférica de
varones jóvenes y de la tercera edad.
En la condición de enfermedad la concentración de LH bioactiva
disminuye significativamente en la sangre de los pacientes (22, 136). Además,
la administración de antagonistas del receptor a opiáceos en individuos del
sexo masculino de la tercera edad, disminuye relativamente la secreción de LH
bioactiva en contraste con la respuesta de los varones jóvenes (133). En
conjunto estos estudios sugieren que ocurren cambios en la unidad hipotálamo-
hipófisis durante el envejecimiento de los varones sanos, con la consecuente
disminución en la capacidad de reserva de los gonadotropos en cuanto a
secretar cantidades máximas de LH biológicamente activa como respuesta al
estímulo endógeno o exógeno de GnRH. Otros estudios implican que esta
atenuación de la reserva secretora del gonadotropo puede ser la resultante de
una deficiencia parcial prolongada en la liberación de GnRH, y
consecuentemente de una atenuación de la influencia trópica que ejerce el
hipotálamo sobre la hipófisis (132). Este papel trópico del GnRH es bien
conocido clínicamente en pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico
idiopático, porque estos pacientes, sin tratamiento previo, responden
inadecuadamente a la administración aguda de GnRH (50). Esta incapacidad
en la respuesta de la hipófisis al factor liberador hipotalámico se revierte
completamente mediante la administración pulsátil de GnRH por varios días
(50, 100).
34 Regulación neuroendocrinológica Nesyn-le:

Como se señaló anteriormente, las acciones trópicas del factor

liberador hipotalámico derivan de su capacidad de influir en la transcripción de
los genes específicos de las subunidades de LH y FSH, y de la regulación de
otras etapas de la biosíntesis celular, procesamiento, empaquetarruiento y
liberación exocitótica de las gonadotropinas.

Se han descrito pacientes con una inmunorreactividad de LH

aparentemente normal, pero que presentan una marcada disminución en la
bioactividad de esta hormona junto con los síntomas de un hipogonadismo
clínico (6, 22, 100). Algunos casos pueden ser explicados por la secreción de
LH deficiente en su bioactividad o por la secreción de la subunidad a, que tiene
reacción cruzada con LH o FSH en algunos inmunoensayos (22,100). Por
ejemplo, la administración prolongada de un superagonista de GnRH puede
reducir la bioactividad de LH y FSH en la sangre periférica, con una paradójica
retención aparente de la inmunorreactividad de ambas gonadotropinas (22, 27,
47, 64, 65, 81). Esto último ha demostrado ser reflejo en gran medida de la
secreción continua de la subunidad a libre debida a la presencia de dosis del 11011111111R
agonista de GnRH que inducen inhibición. Este importante hallazgo clínico 100, 101
puede ser reproducido experimentalmente in vitro mediante la reperfirsión del 11151 eNilé
tejido de la hipófisis anterior, donde la administración continua de GnRH iltilliON d
disminuye la expresión del gen de la subunidad p de LH pero es incapaz de 11(111100

disminuir la expresión del gen de la subunidad a de esta hormona (81). En 1111111C1lie

contraste, el estímulo pulsátil fisiológico de GnRH mantiene la expresión 1141110111i

genética de ambas subunidades. Desde luego, estudios en varones sanos nos 11111VNiret
permiten señalar que cada pulso endógeno o exógeno de GnRH puede inducir In nectre

la secreción de LH bioactiva, lo que no se induce con la infusión continua de V111011CN

este factor liberador hipotalámico (22, 23, 117, 118, 124). UltiPtH tic
111111111W

ALTERACIONES FISIOPATOLÓGICAS EN EL SISTEMA kksIci

HIPOTALÁMICO GENERADOR DE PULSOS DE GnRH EN EL 1110011 (1

VARÓN itV11110 Ct
beimible
La ausencia congénita o la deficiencia de GnRH hipotalámico se
presenta como una entidad idiopática sola o en conjunción con la de pérdida
del olfato. Esta última condición, como ya se ha mencionado, se denomina de saugi
síndrome de Kallmann (50, 78, 100). Este síndrome clínico de maduración epimxlio
puberal incompleta parece ser la resultante de una falla embriológica, en leitmo Ct
cuanto al desarrollo o migración de las neuronas secretoras de GnRH de la
placa nasal al locus hipotalámico, donde reside el sistema generador de pulsos (tl IliilII(l

de GriltH (78, 79, 82, 100, 142). Sin embargo, además de este síndrome se (ii I"). '
presentan en el varón otras condiciones clínicas de hipogonadismo que el
hipogonadotrópico, atribuibles a la inhibición probable o putativa del sistema latinidad

generador de pulsos de GnRH. Por ejemplo, prácticamente cualquier tkI gonii

4 Regulación neuroendocrinológica
Como se señaló anteriormente, las acciones trópicas del factor
bel Mor hipotalámico derivan de su capacidad de influir en la transcripción de
N genes específicos de las subunidades de LH y FSH, y de la regulación de
tras etapas de la biosíntesis celular, procesamiento, empaquetamiento y
beración exocitótica de las gonadotropinas.
Se han descrito pacientes con una inmunorreactividad de LH
parentemente normal, pero que presentan una marcada disminución en la
ioactividad de esta hormona junto con los síntomas de un hipogonadismo
línico (6, 22, 100). Algunos casos pueden ser explicados por la secreción de
deficiente en su bioactividad o por la secreción de la subunidad a, que tiene
.acción cruzada con LH o FSH en algunos inmunoensayos (22,100). Por
jemplo, la administración prolongada de un superagonista de GnRH puede
Dducir la bioactividad de LH y FSH en la sangre periférica, con una paradójica
Dtención aparente de la inmunorreactividad de ambas gonadotropinas (22, 27,
7, 64, 65, 81). Esto último ha demostrado ser reflejo en gran medida de la
Icreción continua de la subunidad a libre debida a la presencia de dosis del
gonista de GnRH que inducen inhibición. Este importante hallazgo clínico
uede ser reproducido experimentalmente in vitro mediante la reperfusión del
Ijido de la hipófisis anterior, donde la administración continua de GnRH
isminuye la expresión del gen de la subunidad (3 de LH pero es incapaz de
isminuir la expresión del gen de la subunidad a de esta hormona (81). En
ontraste, el estímulo pulsátil fisiológico de GnRH mantiene la expresión
enética de ambas subunidades. Desde luego, estudios en varones sanos nos
ermiten señalar que cada pulso endógeno o exógeno de GnRH puede inducir
t secreción de LH bioactiva, lo que no se induce con la infusión continua de
ste factor liberador hipotalámico (22, 23, 117, 118, 124).
LTERACIONES FISIOPATOLÓGICAS EN EL SISTEMA
[IPOTALÁMICO GENERADOR DE PULSOS DE GnRH EN EL
'ARÓN
La ausencia congénita o la deficiencia de Gnfill hipotalámico se
resenta como una entidad idiopática sola o en conjunción con la de pérdida
1 olfato. Esta última condición, como ya se ha mencionado, se denomina
ndrome de Kallmann (50, 78, 100). Este síndrome clínico de maduración
iberal incompleta parece ser la resultante de una falla embriológica, en
ianto al desarrollo o migración de las neuronas secretoras de GnRH de la
aca nasal al locus hipotalámico, donde reside el sistema generador de pulsos
GnRH (78, 79, 82, 100, 142). Sin embargo, además de este síndrome se
-esentan en el varón otras condiciones clínicas de hipogonadismo
pogonadotrópico, atribuibles a la inhibición probable o putativa del sistema
Inerador de pulsos de GnRH. Por ejemplo, prácticamente cualquier
Reyes-Fuentes y Chavarría-Olarte 35
neoplasia ubicada en el hipotálamo o en el tallo cerebral superior (hamartoma,
meningioma parasellar, teratoma de la línea media, pinealoma metastásico,
etc.), puede alterar al sistema neuronal de GnRH. Otros procesos infiltrantes
como la sarcoidosis, la histoplasmosis y la tuberculosis son capaces de alterar
también la estructura y la función de esta entidad neuronal. Mas aún, lesiones
vasculares en el hipotálamo como la vasculitis inflamatoria o post-radiación,
infartos, o debidas a contusiones, son capaces de inducir hipogonadismo
hipogonadotrópico. Dentro de las causas reversibles que inhiben la función del
hipotálamo, se incluyen el estrés agudo o subagudo, la desnutrición y la pérdida
de peso, la diabetes mellitus tipo I mal controlada, la hiperprolactinemia y la
administración de esteroides anabólicos (28, 100, 104). El estrés y la privación
nutricional aguda pueden inhibir la actividad del sistema generador de pulsos
de GnRH, probablemente a través de la activación de las vías inhibitorias
opiatérgicas y de CRH endógenas (9, 25, 32, 33, 63, 66, 100).
La inhibición de la secreción de GnRH puede traducirse en una
disminución real o aparente de los pulsos secretorios de LH (10, 21, 89, 90,
100, 101, 106-108, 114, 116, 129). De hecho, un estudio reciente de los efectos
del estrés del ayuno en varones sanos ha demostrado que el menor número de
pulsos de LH encontrado refleja predominantemente una reducción en el
número de pulsos secretorios de LH de baja amplitud; de ahí la reducción
aparente en la frecuencia reportada de los pulsos de LH, porque los eventos de
baja amplitud son pasados por alto cuando los resultados se obtienen a partir de
muestreos realizados con una frecuencia insuficiente (111a). Esta evaluación de
la secreción pulsátil inmunorradiométrica de LH y su depuración metabólica en
varones adultos jóvenes sometidos a ayuno durante 5 días, ha indicado que la
masa de la descarga de LH por pulso se redujo aproximadamente en un 50%,
acompañada de una disminución importante de las concentraciones de
testosterona total y libre en el suero. En este estudio las muestras de sangre
fueron obtenidas cada 5 minutos durante 24 horas, durante periodos tanto de
ayuno como de dieta normal, empleando un método inmunorradiométrico muy
sensible para las mediciones de LH, con la finalidad de poder determinar con
precisión la frecuencia de los pulsos de esta hormona. En contraste con los
resultados obtenidos en estudios previos, en donde se obtuvieron las muestras
de sangre con intervalos de 15 minutos durante 8 horas (10), el número de
episodios secretorios de LH en 24 horas fue similar tanto en los individuos en
ayuno como en los que tuvieron dieta normal. En el estudio con muestreo cada
5 minutos fue interesante encontrar una respuesta mayor del gonadotropo al
estímulo de un solo pulso de la dosis submáxima efectiva de GnRH sintético
(lila). Todos estos resultados experimentales son consistentes con la tesis de
que el ayuno reduce la fuerza del impulso hipotalámico de GnRH (menor
cantidad GnRH liberado por pulso), pero no atenúa la capacidad de respuesta
del gonadotropo a la hormona liberadora de gonadotropinas.
36 Regulación neuroendocrinológica Iftiontem y Chavarrla4

De esta manera, existen condiciones clínicas en las cuales se preserva 010(41111 ACIÓN NEIIR()
la frecuencia del sistema generador de pulsos de GnRH, sin embargo la 1W PSII
liberación de GnRH se lleva a cabo a un nivel muy reducido; por ejemplo en la
diabetes mellitus dependiente insulina no controlada, la cual provoca La evaluación de
hipogonadismo hipogonadotrópico clínico tanto en la mujer como en el varón ittimiductor masculino es
(20, 28, 84, 115). Estudios recientes acerca de la forma en que se libera la LH *Monda, 1 /ación de las dele]
en pacientes con una diabetes tipo I no controlada, sugieren que en algunos ANI mino también lo es 11
individuos la frecuencia de los pulsos de esta hormona puede estar suprimida SHOontlayos in vivo o in
(28, 63). Este mecanismo puede ser similar al propuesto para el estrés o la 011440410 PICII posible se valic
privación nutricional. kInoimayo in Ovo, o bien in
ttéltilati de la granulosa o
El estrés físico debido al ejercicio extenuante, reduce la actividad wititatlit demostró que algi
aparente del pulso generador de GnRH en algunas mujeres y varones (49, 73, altileneta la concentración
105). Sin embargo, en general, el efecto inhibitorio del entrenamiento fisico en iittwko de su depuración mi
la liberación pulsátil de LH ha sido puesto en duda por 1) aquellos estudios en oda hormona es muy larl
algunos corredores de alto rendimiento que muestran la preservación de la (U)) 'tercero, los mecanisn
pulsatilidad de LH (73, 105) y 2) por los resultados obtenidos en mujeres un witán del todo esclarecidi
normorréicas entrenadas con un programa gradual de largo plazo, en las cuales
no se ha encontrado ninguna alteración en la secreción pulsátil de esta l'or otra parte, en
hormona (74). Estudios de esta naturaleza no se han realizado todavía en thinpatología de las altera(
varones sanos. sublimo, tanto en el hum
insulsez de conocimiento ref
Nosotros sugerimos que la coincidencia de varias condiciones 1,S11 y la vida media
estresantes, o bien la existencia de una condición estresante importante opioximadamente 4.6 hora;
conjugada con una fisiopatología neuroendocrinológica subyacente, o una en individuos sanos y deter
susceptibilidad aumentada, pueden ser los requisitos previos a la inhibición Pu un modelo de dos con
clínica del eje reproductivo que sucede como respuesta a una condición Ínter componente tiene ni
estresante como el ejercicio. Debido a las dificultades inherentes a la medición de 10 horas. Esta vida med
cuantitativa de la intensidad de los estresantes fisicos, y las consideraciones su secreción pulsátil, debid
éticas para limitar la imposición de agentes estresantes fisicos tanto en los ¡mis° episódico correspondi
humanos como en los modelos de experimentación animal, no existe todavía itmleciones de esta hormona
información suficiente para documentar los diferentes tipos, cantidades y la vida inedia de la LH del
duración individual de los múltiples estresantes físicos que son responsables de de 45 a 60 minutos, y c.
suprimir el eje reproductivo del varón adulto. Sin embargo, estudios clínicos iatlioininunoanálisis o anal i
señalan que el componente neuroendocrino del eje reproductivo del varón es
susceptible a varios agentes estresantes entre los que se incluyen el estrés Sin embargo, en
psicológico, el ejercicio fisico, alteraciones nutricionales, defectos metabólicos limita pulsátil (89, 92, 12
del tipo de la enfermedad de Cushing, de la diabetes mellitus tipo I, de la pulsos de LH, y los pula
enfermedad de Addison, del hipotiroidismo o del hipertiroidismo, etc., pérdida esperado (111, 119, 120).
de peso, dolor crónico y enfermedades terminales (29, 94, 100, 110). 50% de los pulsos de FSH
Naturalmente, la edad de los individuos está asociada con los cambios hallazgos sugieren que los
neuroendocrinológicos en el eje gonadal del varón (11, 16, 19, 94, 96, 133, son independientes o parcii
136). pulsos de FSH son más
 Regulación neuroendocrinológica
De esta manera, existen condiciones clínicas en las cuales se preserva
ecuencia del sistema generador de pulsos de GnRH, sin embargo la
ición de GnRH se lleva a cabo a un nivel muy reducido; por ejemplo en la
tes mellitus dependiente insulina no controlada, la cual provoca
;onadismo hipogonadotrópico clínico tanto en la mujer como en el varón
Z8, 84, 115). Estudios recientes acerca de la forma en que se libera la LH
ícientes con una diabetes tipo I no controlada, sugieren que en algunos
iduos la frecuencia de los pulsos de esta hormona puede estar suprimida
63). Este mecanismo puede ser similar al propuesto para el estrés o la
ción nutricional.
El estrés físico debido al ejercicio extenuante, reduce la actividad
:nte del pulso generador de GnRH en algunas mujeres y varones (49, 73,
Sin embargo, en general, el efecto inhibitorio del entrenamiento físico en
eración pulsátil de LH ha sido puesto en duda por 1) aquellos estudios en
Los corredores de alto rendimiento que muestran la preservación de la
tilidad de LH (73, 105) y 2) por los resultados obtenidos en mujeres
orréicas entrenadas con un programa gradual de largo plazo, en las cuales
ha encontrado ninguna alteración en la secreción pulsátil de esta
ona (74). Estudios de esta naturaleza no se han realizado todavía en
Les sanos.
Nosotros sugerimos que la coincidencia de varias condiciones
antes, o bien la existencia de una condición estresante importante
gada con una fisiopatología neuroendocrinológica subyacente, o una
)fibilidad aumentada, pueden ser los requisitos previos a la inhibición
a del eje reproductivo que sucede como respuesta a una condición
ante como el ejercicio. Debido a las dificultades inherentes a la medición
tativa de la intensidad de los estresantes fisicos, y las consideraciones
para limitar la imposición de agentes estresantes fisicos tanto en los
los como en los modelos de experimentación animal, no existe todavía
lación suficiente para documentar los diferentes tipos, cantidades y
ón individual de los múltiples estresantes físicos que son responsables de
úr el eje reproductivo del varón adulto. Sin embargo, estudios clínicos
n que el componente neuroendocrino del eje reproductivo del varón es
tibie a varios agentes estresantes entre los que se incluyen el estrés
ígico, el ejercicio fisico, alteraciones nutricionales, defectos metabólicos
lo de la enfermedad de Cushing, de la diabetes mellitus tipo I, de la
'edad de Addison, del hipotiroidismo o del hipertiroidismo, etc., pérdida
so, dolor crónico y enfermedades terminales (29, 94, 100, 110).
Imente, la edad de los individuos está asociada con los cambios
ndocrinológicos en el eje gonadal del varón (11, 16, 19, 94, 96, 133,
lleveN-Fuentes y Chavarría-Olarte 37
It MG I LA CIÓN NEUROENDOCRINOLOGICA DE LA SECRECIÓN
PII If511
La evaluación de la hormona estimulante del folículo en el eje
reproductor masculino es complicada por varias razones. Primero, la
etaandarización de las determinaciones inmunológicas existentes es limitada,
IINi como también lo es la validación de la potencia de la FSH con los
bloensayos in vivo o in vitro correspondientes (12). Es recomendable que
cuando sea posible se valide la determinación inmunológica de FSH con el
bloensayo in vivo, o bien in vitro con los bioensayos de esta hormona utilizando
células de la granulosa o de Sertoli. Un estudio reciente de esta validación
tizada demostró que algunas determinaciones inmunológicas evalúan con
eliciencia la concentración de esta hormona y permiten hacer un cálculo
preciso de su depuración metabólica (93). Segundo, debido a que la vida media
de esta hormona es muy larga, la secreción pulsátil de FSH es difícil de evaluar
(92). Tercero, los mecanismos que regulan in vivo la secreción de la hormona
no están del todo esclarecidos (100).
Por otra parte, en la actualidad nuestro conocimiento acerca de la
lisiopatología de las alteraciones en la secreción y la depuración de FSH es
mínimo, tanto en el humano como en modelos de experimentación. Esta
escasez de conocimiento refleja en parte la depuración metabólica muy lenta de
FSH y la vida media de la hormona, que tiene un promedio de
aproximadamente 4.6 horas estudiada mediante un modelo monoexponencial
en individuos sanos y determinada mediante inmunoesayos o bioensayos (93).
lin un modelo de dos componentes de la remoción metabólica de FSH, el
primer componente tiene una vida media de 1.8 horas y el segundo componente
de 10 horas. Esta vida media tan larga de la hormona dificulta la detección de
su secreción pulsátil, debido a que las pequeñas cantidades secretadas en el
pulso episódico correspondiente son difíciles de identificar en presencia de las
fracciones de esta hormona retenidas en la sangre periférica (92). En contraste,
la vida media de la LH determinada mediante bioensayo es aproximadamente
de 45 a 60 minutos, y de 55 a 110 minutos si se determina mediante
radioinmunoanálisis o análisis inmunoradiométrico (22, 100, 109).
Sin embargo, en los varones sanos la FSH parece secretarse de una
forina pulsátil (89, 92, 121). Los pulsos de FSH íntegra coinciden con los
pulsos de LH, y los pulsos de la subunidad a libre son más frecuentes de lo
esperado (111, 119, 120). No obstante, en los varones jóvenes solamente el
50% de los pulsos de FSH coinciden con la liberación episódica de LH. Estos
hallazgos sugieren que los mecanismos que regulan la liberación de LH y FSH
son independientes o parcialmente independientes. Además, debido a que los
pulsos de FSH son más difíciles de detectar, el estimado de 50% de
38 Regulación neuroendocrinológica Reyes-Fuentes.

copulsatilidad con LH pudiera reflejar una subvaluación relacionada con un tanto en el hit
error de tipo II (falsos negativos) en la identificación de los picos de FSH (92, de más estudit
101).
La it
Existe información muy limitada en relación con los cambios de la diferentes, y s
secreción pulsátil de FSH en individuos sanos o enfermos. Por ejemplo, no se denominadas
cuenta con estudios detallados de las características de la secreción episódica de combinan cr
FSH en relación con el proceso de envejecimiento humano. Mas aún, no se han paradÓjicantei
esclarecido los mecanismos responsables de las altas concentraciones de FSH act ivina actúa
en el suero de varones con falla gonadal primaria; por ejemplo si hay aumentos Nill la ittediac
en la amplitud o la frecuencia de la liberación pulsátil de FSH o en la secreción ;miente inhib
basal de la hormona, y si tales aumentos son estimulados por las folículo, cona
concentraciones bajas de hormonas esteroides existentes en el suero, o se deben animal (58,
a la reducida secreción de inhibina por el testículo. inhibina cn ii
de este modc
Las concentraciones de FSH tienden a aumentar con la edad de los obstante la i
individuos, así como también en asociación prácticamente con cualquier lesión liberación de
de la gónada masculina (94, 100). Este incremento posiblemente refleja o una la circtinstam
alteración o una disminución en el control de la retroalimentación negativa que de un hieren'
ejercen el estradiol o la inhibina (36, 86, 94, 143). El estradiol es un inhibidor la lisiopatolo,
más potente de la liberación de FSH en comparación con los andrógenos, de iequieren ti
acuerdo con los estudios realizados hasta ahora en el humano y en una buena luyes( igacion,
variedad de modelos de experimentación animal (87, 99). humana recoi
esta molécula
Se desconoce si la inhibina tiene un papel regulador en la secreción de inliibina en e
FSH, debido principalmente a los escasos ensayos existentes para determinar la piefereniente.
actividad biológica intacta de la inhibina en el suero humano. Sin embargo, biológicamen
basándose en estudios realizados en modelos animales usando experimentos de
neutralización de anticuerpos, puede suponerse que la inhibina producida por Ett r
el testículo pueda suprimir la secreción de FSH in vivo. El efecto supresor de la (le gonadot ré
inhibina en modelos animales requiere de varias horas para expresarse en ha sido suge
forma completa. Además, la donación reciente de inhibina en varias especies secreción de
de mamíferos ha revelado la existencia de una serie de péptidos parecidos a emite los cpis
inhibina que son producidos tanto en la gónada masculina como en la 'onsectientei
femenina, la hipófisis y algunas áreas del sistema nervioso central (26, 48, 58, IIICCIIIIitillIOS
60, 72). Entre estos compuestos parecidos a la inhibina está la activina u de la secreci
hormona liberadora de FSH. La activina es una combinación de dos /40111'111elliC Vi
subunidades f de la inhibina, en vez de la combinación de una subunidad a tegula la pr,
y una ís que constituyen la molécula de inhibina (58). Es muy interesante la spec I I icos
capacidad de la activina para inducir una liberación de FSH, retardada pero en esteroidales (
forma prolongada, en células de la hipófisis anterior cultivadas in vitro. Sin hipófisis la
embargo, la participación precisa de la activina in vivo no se ha elucidado por como el (mili
el momento, y se desconocen los posibles efectos de esta molécula localmente, ISlI al igual
8 Regulación neuroendocrinológica
opulsatilidad con LH pudiera reflejar una subvaluación relacionada con un
nor de tipo II (falsos negativos) en la identificación de los picos de FSH (92,
01).
Existe información muy limitada en relación con los cambios de la
ecreción pulsátil de FSH en individuos sanos o enfermos. Por ejemplo, no se
uenta con estudios detallados de las características de la secreción episódica de
SH en relación con el proceso de envejecimiento humano. Mas aún, no se han
sclarecido los mecanismos responsables de las altas concentraciones de FSH
n el suero de varones con falla gonadal primaria; por ejemplo si hay aumentos
n la amplitud o la frecuencia de la liberación pulsátil de FSH o en la secreción
asal de la hormona, y si tales aumentos son estimulados por las
Dncentraciones bajas de hormonas esteroides existentes en el suero, o se deben
la reducida secreción de inhibina por el testículo.
Las concentraciones de FSH tienden a aumentar con la edad de los
idividuos, así como también en asociación prácticamente con cualquier lesión
r, la gónada masculina (94, 100). Este incremento posiblemente refleja o una
Íteración o una disminución en el control de la retroalimentación negativa que
creen el estradiol o la inhibina (36, 86, 94, 143). El estradiol es un inhibidor
tás potente de la liberación de FSH en comparación con los andrógenos, de
;uerdo con los estudios realizados hasta ahora en el humano y en una buena
iriedad de modelos de experimentación animal (87, 99).
Se desconoce si la inhibina tiene un papel regulador en la secreción de
31-1, debido principalmente a los escasos ensayos existentes para determinar la
lividad biológica intacta de la inhibina en el suero humano. Sin embargo,
isándose en estudios realizados en modelos animales usando experimentos de
lutralización de anticuerpos, puede suponerse que la inhibina producida por
testículo pueda suprimir la secreción de FSH in vivo. El efecto supresor de la
hibina en modelos animales requiere de varias horas para expresarse en
rma completa. Además, la donación reciente de inhibina en varias especies
mamíferos ha revelado la existencia de una serie de péptidos parecidos a
hibina que son producidos tanto en la gónada masculina como en la
menina, la hipófisis y algunas áreas del sistema nervioso central (26, 48, 58,
72). Entre estos compuestos parecidos a la inhibina está la activina u
mona liberadora de FSH. La activina es una combinación de dos
bunidades i3 de la inhibina, en vez de la combinación de una subunidad a
una (3 que constituyen la molécula de inhibina (58). Es muy interesante la
pacidad de la activina para inducir una liberación de FSH, retardada pero en
rma prolongada, en células de la hipófisis anterior cultivadas in vitro. Sin
largo, la participación precisa de la activina in vivo no se ha elucidado por
momento, y se desconocen los posibles efectos de esta molécula localmente,
lleves-Fuentes y Chavarría-Olarte 39
Imito en el hipotálamo como en la hipófisis, razón por la cual esta área requiere
ile más estudio.
La inhibina es un heterodímero compuesto de subunidades a y
diferentes, y se han identificado cuando menos dos formas de la subunidad 13,
denominadas inhibina (3A e inhibina 13B. Cuando dos subunidades 13 se
combinan en un homodímero, esta molécula se denomina activina y
paradójicamente libera FSH como ya se mencionó. Hasta donde se sabe la
ricl ivina actúa en las células gonadotropas para estimular la secreción de FSH
mili la mediación de los receptores de GnRH, mientras que la inhibina es un
potente inhibidor tanto de la secreción basal de la hormona estimulante del
lid lurio, como de la inducida por GnRH en modelos de experimentación
animal (58, 100). Como era de esperarse, la inmunoneutralización de la
I nhibina en la rata tiende a incrementar la concentración de la FSH en el suero
de este modelo en ciertas condiciones experimentales (55, 58, 70, 100). No
obstante la inferencia de que la inhibina participa en la supresión de la
liberación de FSH in vivo, así como la fuerte evidencia de sus efectos in vitro, y
la circunstancia clínica de que las lesiones difusas del testículo se acompañan
de un incremento en las concentraciones de FSH en el suero sanguíneo (100),
lii fisiopatología de la secreción de la inhibina, y sus acciones en el humano
requieren todavía de extensa investigación multidisciplinaria. Estas
investigaciones serán más factibles ahora, con la existencia de inhibina
humana recombinante y el esperado advenimiento de inhibidores específicos de
esta molécula. Desde luego, muchos de los ensayos iniciales para determinar la
inhibina en el suero sanguíneo humano han tenido la limitante de que detectan
preferentemente a la subunidad a, que puede no corresponder a la inhibina
biológicamente activa del plasma sanguíneo (58, 100).
En resumen, la hormona estimulante del folículo que forma parte del
eje gonadotrópico es dependiente de la estimulación endógena de GnRH, lo que
ha sido sugerido por la gran concordancia existente entre los episodios de
secreción de LH y FSH en varones sanos. Por otra parte, esta concordancia
entre los episodios de secreción de estas hormonas polipeptídicas es imperfecta.
Consecuentemente es del mayor interés estudiar la posible existencia de
mecanismos neuroendocrinológicos alternativos que participen en la regulación
de la secreción de FSH (55). Se piensa que tales mecanismos incluyan no
solamente variaciones en la frecuencia del pulso de GnRH, que por sí solo
regula la proporción relativa de LH y FSH secretada, sino también efectos
específicos de retroalimentación de moléculas esteroidales (estradiol) y no
esteroidales (inhibina) provenientes de la gónada masculina, que modulen en la
hipófisis la síntesis y secreción de la hormona estimulante del folículo, así
como el control hipotalámico de la liberación de la hormona. Finalmente, la
FSH al igual que su hermana la hormona glicoproteica LH, es secretada como
40 Regulación neuroendocrinológica

un espectro de isoformas moleculares, diferentes en carga eléctrica, acidez,

velocidades de depuración metabólica in vivo y bioactividad in vitro (12, 100).
La importancia fisiológica de este conjunto de isoformas de FSH en el humano
sano, y las implicaciones fisiopatológicas de las isoformas alteradas en la
enfermedad, son motivo actualmente de estudios interdisciplinarios en el
humano y en diferentes modelos de experimentación animal.

REFLEXIONES EN RELACION A LA VALIDEZ DE LA

EVALUACION NEUROENDOCRINOLOGICA DE LAS FUNCIONES
FISIOLOGICAS DEL EJE HIPOTALAMO-HIPOFISIS-GONADA DEL
VARON

La evaluación del eje reproductivo del varón debe incluir una historia
clínica completa detallada, una exploración física cuidadosa y los estudios
endocrinológicos pertinentes (100). Debido a la naturaleza dinámica de los
mecanismos neuroendocrinológicos que modulan la secreción de LH y FSH, los
resultados de una sola muestra de sangre periférica tomada al azar pueden ser
muy difíciles de interpretar. Por ejemplo, en virtud del patrón pulsátil de la
secreción de LH en los individuos sanos, el estudio de una sola muestra sangre
nos proporciona un cálculo inexacto de la media de las concentraciones diarias
de LH en suero (77, 100, 107, 108). Por lo tanto, una determinación más
precisa de este valor promedio, requiere del estudio de muestras de sangre
obtenidas por un periodo de cuando menos 6 horas, lo que proporciona un
resultado con una precisión de + 20%. A pesar de que los niveles de LH y
testosterona en suero sanguíneo presentan variaciones importantes en un
periodo de 24 horas (112, 121), la media de las concentraciones de FSH en la
sangre periférica varía en una proporción menor durante el transcurso del día o
la noche (112). De este modo, las variaciones circadianas de las
concentraciones séricas de FSH no afectan significativamente la valoración de
esta hormona.

Las concentraciones totales de testosterona en el suero sanguíneo de

individuos jóvenes sanos, varían cuando menos 35% entre las horas de la
mañana y de la noche (121). Sin embargo, la magnitud de esta variación en la
concentración de testosterona en 24 horas puede disminuir significativamente
durante el envejecimiento (85). Con la finalidad de estandarizar el muestreo de
sangre para la determinación ocasional de testosterona, éste debe efectuarse
temprano por la mañana, ya que la mayoría de los valores normales reportados
se han derivado de muestras de sangre obtenidas en este momento del día.
Además debido a que diferentes condiciones clínicas, incluyendo entre otras la
obesidad y el envejecimiento, pueden alterar significativamente la
concentración de la globulina transportadora de las hormonas sexuales en el
suero sanguíneo (34, 62, 85, 100), se ha recomendado que las valoraciones de

Regulación neuroendocrinológica
r espectro de isoformas moleculares, diferentes en carga eléctrica, acidez,
locidades de depuración metabólica in vivo y bioactividad in vitro (12, 100).
importancia fisiológica de este conjunto de isoformas de FSH en el humano
no, y las implicaciones fisiopatológicas de las isoformas alteradas en la
fennedad, son motivo actualmente de estudios interdisciplinarios en el
mano y en diferentes modelos de experimentación animal.
EFLEXIONES EN RELACION A LA VALIDEZ DE LA
VALUACION NEUROENDOCRINOLOGICA DE LAS FUNCIONES
SIOLOGICAS DEL EJE HIPOTALAMO-HIPOFISIS-GONADA DEL
kRON
La evaluación del eje reproductivo del varón debe incluir una historia
nica completa detallada, una exploración física cuidadosa y los estudios
locrinológicos pertinentes (100). Debido a la naturaleza dinámica de los
Icanismos neuroendocrinológicos que modulan la secreción de LH y FSH, los
ultados de una sola muestra de sangre periférica tomada al azar pueden ser
iy difíciles de interpretar. Por ejemplo, en virtud del patrón pulsátil de la
Teción de LH en los individuos sanos, el estudio de una sola muestra sangre
; proporciona un cálculo inexacto de la media de las concentraciones diarias
LH en suero (77, 100, 107, 108). Por lo tanto, una determinación más
cisa de este valor promedio, requiere del estudio de muestras de sangre
enidas por un periodo de cuando menos 6 horas, lo que proporciona un
aliado con una precisión de + 20%. A pesar de que los niveles de LH y
osterona en suero sanguíneo presentan variaciones importantes en un
iodo de 24 horas (112, 121), la media de las concentraciones de FSH en la
gre periférica varia en una proporción menor durante el transcurso del día o
noche (112). De este modo, las variaciones circadianas de las
centraciones séricas de FSH no afectan significativamente la valoración de
hormona.
Las concentraciones totales de testosterona en el suero sanguíneo de
viduos jóvenes sanos, varían cuando menos 35% entre las horas de la
íana y de la noche (121). Sin embargo, la magnitud de esta variación en la
entración de testosterona en 24 horas puede disminuir significativamente
aue el envejecimiento (85). Con la finalidad de estandarizar el muestreo de
Te para la determinación ocasional de testosterona, éste debe efectuarse
vano por la mañana, ya que la mayoría de los valores normales reportados
an derivado de muestras de sangre obtenidas en este momento del día.
más debido a que diferentes condiciones clínicas, incluyendo entre otras la
idad y el envejecimiento, pueden alterar significativamente la
entración de la globulina transportadora de las hormonas sexuales en el
sanguíneo (34, 62, 85, 100), se ha recomendado que las valoraciones de
iblyt94.1.'nentes y Chavarría-Olarte 41
1041oNierona libre se realicen mediante diálisis de equilibrio, o sea la
ilohirini nación de la concentración biodisponible de esta hormona esteroide en
el Mielo (índice de testosterona libre-testosterona unida laxamente a la
iilhilittina o a otras proteínas de baja afinidad del suero). De hecho, cambios
tilic: dos en la concentración de testosterona total en el suero pueden estar
lit ompañados por variaciones más evidentes en el componente libre o
hIndisixinible de la hormona (34, 62, 85, 100, 134, 135). Mas aún, para una
'niel prelación adecuada de las concentraciones de LH, la evaluación tanto de
1,11 como de testosterona libre deben efectuarse en la misma muestra
mongol:lea, obtenida preferentemente por la mañana. Bajo estas circunstancias,
un alimento en la proporción LH/testosterona indica una evidencia indirecta de
titila de las células de Leydig, que puede ser parcial, moderada o completa. Por
olía parte, si las concentraciones de testosterona en suero disminuyen debido a
tin defecto en la regulación hipotalámica o hipofisiaria del eje gonadotrópico, el
in Muelo de las concentraciones de LH y testosterona libre es bajo.
La medición absoluta de LH por medio de ensayos inmunológicos no
Niempre puede distinguir las concentraciones bajas de esta hormona de las
concentraciones normales (22, 100). Por lo tanto los valores de LH en suero
hanguíneo que no sobrepasan el rango de concentración del adulto joven, en
pi esencia de concentraciones bajas de testosterona, son indicativas de daño en
la unidad hipotálamo-hipofisiaria. Este es un principio importante en la
endocrinología reproductiva, ya que permite la identificación de una variedad
de condiciones fisiopatológicas de hipogonadotropismo, de las cuales algunas
son reversibles.
En algunos pacientes las concentraciones de LH determinadas en
silero mediante métodos ininunológicos pueden parecer normales, sin embargo
el cuadro clínico corresponder a un hipogonadotropismo (22). Es en estos casos
en donde es de fundamental importancia hacer uso de la metodología más
sensible y específica existente por ahora, como son los ensayos
inmunorradiométricos o inmunofluorométricos o bien bioensayos in vitro para
la gonadotropina, con la finalidad de .determinar la actividad biológica de LH,
la cual podría estar disminuida en el plasma sanguíneo de estos pacientes. Por
añadidura, algunos inmunoensayos detectan la subunidad a libre, la cual es
biológicamente inactiva (22, 75, 97, 100). Por ejemplo, en varones tratados con
potentes péptidos agonistas de GnRH, las concentraciones séricas de
testosterona disminuyen considerablemente; sin embargo utilizando algunos
tipos de radioinmunoanálisis, no se encuentra disminución en la
inmunorreactividad de LH (22, 27). Tales resultados de inmunorreactividad
son hallazgos falsos atribuibles a la falla del análogo de GnRH para suprimir
en el suero sanguíneo las concentraciones de la subunidad a no combinadas.
42 Regulación neuroendocrinológica Iitiontes y ('

Si la determinación en suero sanguíneo de las concentraciones de LH mouto(aut Fin

no es concluyente (la concentración sérica de LH está en el rango medio o bajo
del intervalo considerado normal para la edad del paciente y la concentración Aptet I), (
de testosterona libre en suero está en el extremo inferior del rango normal), es tiott.tioltalltms inc
indispensable realizar estudios dinámicos del eje gonadotrópico para distinguir titiutPatted by ti,
una,disminución de la reserva hipotalámo-hipofisiaria de la gonadotropina, de Mobtli 68. 51-57.
la función normal (88, 89, 100, 102). De este modo, la administración de un
antagonista no esteroide del sitio receptor de estrógenos o andrógenos debe I Animal lt, La
aumentar las concentraciones de LH y testosterona libre en suero sanguíneo $80160.01 activity
aproximadamente en un 30%, si el eje gonadal masculino está intacto (88, 104, INtip anitan(lrogei
141). Por ejemplo, después de 10 días de administración oral de 100 mg de ioltittoting hormono
citrato de clomifeno o 20 mg de tamoxifeno, las concentraciones de LH en jui 101) 1986.
suero normalmente se duplican, y las concentraciones de FSH aumentan
cuando menos en 25% en individuos sanos. Otra observación clínica I - Ailtar S. Red
importante en el caso de que las concentraciones de LH y testosterona en suero autetior pituitary
estén en el límite inferior, es la posibilidad de que existan cantidades excesivas by (INRII and
de estrógenos endógenos o exógenos (128). En los estados de anitionistic analo
hiperestrogenismo puede preverse la supresión de la secreción tanto de LH
como de testosterona, debido a los efectos de retroalimentación negativa que 4 Itaker
ejercen los estrógenos en la unidad hipotálamo-hipófisis (100, 102, 128). guitadotropins and

Finalmente, como se señaló anteriormente existe un buen número de Ilatbarino A, I

estados de hipogonadismo hipogonadotrópico que son reversibles, y que gonadot ropin-relei
requieren de una evaluación clínica cuidadosa. Se incluye en estas entidades t aptitated mea. N(
físiopatológicas a las enfermedades de la glándula tiroides y a la
hiperprolactinemia de etiología diversa (22, 100, 140). Consecuentemente, (o lb:Milis 1Z, /
recomendamos que en todo paciente con hipogonadotropismo indeterminado, Immunologically
se evalúen las concentraciones séricas de LH, testosterona libre, estradiol, ( 'haracterization o
tiroxina y prolactina, simultáneamente con los exámenes generales de química I 141-1149. 1981.
sanguínea. Debe además efectuarse un examen físico cuidadoso para definir
cualquier evidencia de enfermedad sistémica, hiperestrogenismo (presencia de / Boyar RM, F
ginecomastia), volumen testicular disminuido, alteraciones en los campos losteinizing horinc
visuales, ausencia del olfato, etc. Es necesario subrayar que el eje hipotálamo- 580. 1972.
hipófisis-testículo requiere de una modulación coordinada de sus componentes.
Esta regulación se lleva a cabo mediante mecanismos específicos de I3oyar RM,
retrorregulación negativa. En este capítulo se revisó la fisiología de los augmented stimill
mecanismos de retroalimentación neuroendocrinológica que participan en el Invest. 54: 6(
eje reproductivo del varón sano y en algunas patologías.
9.- 13riski KP, Qt
and chronic Ira:
fa Life Scl. 34:
 Regulación neuroendocrinológica
Si la determinación en suero sanguíneo de las concentraciones de LH
es concluyente (la concentración sérica de LH está en el rango medio o bajo
intervalo considerado normal para la edad del paciente y la concentración
testosterona libre en suero está en el extremo inferior del rango normal), es
lispensable realizar estudios dinámicos del eje gonadotrópico para distinguir
a.disminución de la reserva hipotalámo-hipofisiaria de la gonadotropina, de
función normal (88, 89, 100, 102). De este modo, la administración de un
tagonista no esteroide del sitio receptor de estrógenos o andrógenos debe
mentar las concentraciones de LH y testosterona libre en suero sanguíneo
roximadamente en un 30%, si el eje gonadal masculino está intacto (88, 104,
1). Por ejemplo, después de 10 días de administración oral de 100 mg de
rato de clomifeno o 20 mg de tamoxifeno, las concentraciones de LH en
Iro normalmente se duplican, y las concentraciones de FSH aumentan
indo menos en 25% en individuos sanos. Otra observación clínica
portante en el caso de que las concentraciones de LH y testosterona en suero
én en el límite inferior, es la posibilidad de que existan cantidades excesivas
estrógenos endógenos o exógenos (128). En los estados de
)erestrogenismo puede preverse la supresión de la secreción tanto de LH
no de testosterona, debido a los efectos de retroalimentación negativa que
rcen los estrógenos en la unidad hipotálamo-hipófisis (100, 102, 128).
Finalmente, como se señaló anteriormente existe un buen número de
ados de hipogonadismo hipogonadotrópico que son reversibles, y que
iuieren de una evaluación clínica cuidadosa. Se incluye en estas entidades
Lopatológicas a las enfermedades de la glándula tiroides y a la
)erprolactinemia de etiología diversa (22, 100, 140). Consecuentemente,
omendamos que en todo paciente con hipogonadotropismo indeterminado,
evalúen las concentraciones séricas de LH, testosterona libre, estradiol,
wina y prolactina, simultáneamente con los exámenes generales de química
iguínea. Debe además efectuarse un examen físico cuidadoso para definir
ilquier evidencia de enfermedad sistémica, hiperestrogenismo (presencia de
iecomastia), volumen testicular disminuido, alteraciones en los campos
uales, ausencia del olfato, etc. Es necesario subrayar que el eje hipotálamo-
lófisis-testículo requiere de una modulación coordinada de sus componentes.
a regulación se lleva a cabo mediante mecanismos específicos de
rorregulación negativa. En este capítulo se revisó la fisiología de los
canismos de retroalimentación neuroendocrinológica que participan en el
reproductivo del varón sano y en algunas patologías.
Reyes-Fuentes y Chavarría-Olarte 43
BIBLIOGRAFÍA
I .- Apter D, Cacciatore B, Alfthan H. Serum luteinizing hormone
concentrations increase 100-fold in females from 7 years of age to adulthood,
as measured by time resolved immunofluorometric assay. J Clin Endocrinol
Metab. 68: 53-57. 1989.
2.- Amaud R, La Chance R, Dupont A. Serum luteinizing hormone (LH)
biological activity in castrated patients with cancer of the prostate receiving a
pure antiandrogen and in estrogen-pretreated patients treated with an LH-
releasing hormone agonist and antiandrogen. J Clin Endocrinol Metab. 63:
297-302. 1986.
Azhar S, Reel JR, Pastushok CA. LH biosynthesis and secretion in rat
anterior pituitary cell cultures: Stimulation of LH glycosylation and secretion
by GNRH and an agonistic analoge and blockade by an antagonistic
antagonistic analogue. Biochem Biophys Res Commun. 80: 659-666.1978.
4.- Baker HWG, Santen RJ, Burger HG. Rhythms in the secretion of
gonadotropins and gonadal steroids. J Steroid Blochem. 6: 793-801. 1975.
5.- Barbarino A, De Marinis L, Mandni A. Estradiol modulation of basal and
gonadotropin-releasing hormone-induced gonadotropin release in intact and
castrated men. Neuroendocrinology. 36: 105-111. 1983.
6.- Beitins IZ, Axeirod L, Ostrea T. Hypogonadism in a male with an
immunologically active, biologically inactive luteinizing hormone:
Characterization of the abnormal hormone. J Clin Endocrinol Metab. 52:
1143-1149. 1981.
7.- Boyar RM, Finklestein J, Roffwarg H. Synchronization of augmented
luteinizing hormone secretion with sleep during puberty. NEJM. 287: 582-
580. 1972.
8.- Boyar RM, Rosenfield RS, Kipen S. Human puberty-simultaneous
augmented stimulation of luteinizing hormone and testosterone during sleep. J
Clin Invest. 54: 609-618. 1974..
9.- Briski KP, Quigley K, Meites J. Endogenous opiate involvement in acute
and chronic stress-induced changes in plasma LH concentrations In the male
rat. Life Scl. 34: 2485-2493. 1984.
44 Regulación neuroendocrinológica :

10.- Cameron JL, Weitzin TE, McConaha C. Slowing of pulsatile luteinizing • I lialsov AK
hormone secretion in men after forty-eight hours of fasting. J Clin Endocrinol bundled n
Metab. 73: 35-41.1991 ittgillillon An
Pns$rnu biology
11.- Celani F, Montanini V, Baraghimi GF. Effects of stimulation of
gonadotropin releasin hormone (GNRH) on biologically active serum H - IHtflsuu MI
luteinizing hormone (LH) in elderly men. J Endocrinol Invest. 7: 589-595. likvinsitial rind
1984. 1141 (r41) Un
V
12.- Chappel SC, Ulloa-Aguirre A, Coutifaris C: Biosynthesis and secretion of
follicle stimulating hormone. Endocr Rev. 4:179-211.1983. al I Whit, M
lhori
13.- Cicero T, Wilcox CE, Meyer ER: Naloxone-induced increase in serum
luteinizing hormone in the male: Mechanisms of action. J Pharmacol Exp 4 ibliiit AS,
Ther. 212: 573-578. 1980. 1444011100 Os 11111
11101)11Vi Iles et
14.- Conn PM, Morrell DV, Dufau ML. Gonadotropin-releasing hormone
action in cultured pituicytes: Independence of luteinizing hormone release and ji PIIIngboe
adenosine 3'5' monophosphate production. Endocrinology.104: 448-453. 1979. Oplold blockad4
'wound men. J
15.- Dahi KD, Pavlou SN, Kovacs WJ. The changing ratio of serum bioactive
to immunoreactive follicle-stimulating hormone in normal men following ih FS,
treatment with a potent gonadotropin releasing hormone antagonist. J Clin iltiolvals of nit
Endocrinol Metab. 63: 792-794. 1986.
W
16.- Davidson JM, Chen JJ, Crapo L. Hormonal changes and sexual function in boo moue agoni
aging men. J Clin Endocrinol Metab. 57: 71-77. 1983. I%II,ivtur of lute

17.- Davis MR, Veldhuis JD, Rogol AD. Sustained inhibitory actions of a Ivans
potent antagonist of gonadotropin-releasing hormone in postmenopausal
women. J Clin Endocrinol Metab. 64: 1268-1274. 1987. Mollusk, ed 2.

18.- Delitala G, Devilla L, Arata L: Opiate receptors and anterior pituitary 19 I...vans
hormone secretion in man: Effect of naloxone infusion. Acta Endocrinologica. ilvslOnct ion. 1
97: 150-154. 1981. l'odociine IaII
Il
19.- Desbjpere JP, Kaufman JM, Vermeulen T. Influence of age on pulsatile
luteinizing hormone release and responsiveness of the gonadotroping to sex io
hormone feedback in men. J Clin Endocrinol Metab. 64: 68-73.1987. gonadoiropin
dilitilnistral ion
20.- Diursing H, Andersen AN, Hagen C. Gonadotropin secretion before and 1 '1111 Endocrino
during acute and chronic dopamine-receptor blockade in insulin-dependent
diabetic patients with amenorrhea. Fertil Steril. 44: 49-55.1985.
14 Regulación neuroendocrinológica
[O.- Cameron JL, Weitzin TE, McConaha C. Slowing of pulsatile luteinizing
lormone secretion in men after forty-eight hours of fasting. J Clin Endocrinol
vletab. 73: 35-41.1991
[1.-Celani F, Montanini V. Baraghimi GF. Effects of stimulation of
lonadotropin releasin hormone (GNRH) on biologically active serum
uteinizing hormone (LH) in elderly men. J Endocrinol Invest. 7: 589-595.
[984.
[2.-Chappel SC, Ulloa-Aguirre A, Coutifaris C: Biosynthesis and secretion of
Miele stimulating hormone. Endocr Rev. 4: 179-211.1983.
[3.-Cicero T, Wilcox CE, Meyer ER: Naloxone-induced increase in serum
uteinizing hormone in the male: Mechanisms of action. J Pharmacol Exp
Cher. 212: 573-578. 1980.
4.- Conn PM, Morrell DV, Dufau ML. Gonadotropin-releasing hormone
[ction in cultured pituicytes: Independence of luteinizing hormone release and
[denosine 3'5' monophosphate production. Endocrinology.104: 448-453. 1979.
5.- Dahi KD, Pavlou SN, Kovacs WJ. The changing ratio of serum bioactive
D immunoreactive follicle-stimulating hormone in normal men following
reatment with a potent gonadotropin releasing hormone antagonist. J Clin
ndocrinol Metab. 63: 792-794. 1986.
6.- Davidson JM, Chen JJ, Crapo L. Hormonal changes and sexual function in
ging men. J Clin Endocrinol Metab. 57: 71-77. 1983.
7.- Davis MR, Veldhuis JD, Rogol AD. Sustained inhibitory actions of a
otent antagonist of gonadotropin-releasing hormone in postmenopausal
'omen. J Clin Endocrinol Metab. 64: 1268-1274. 1987.
3.- Delitala G, Devilla L, Arata L: Opiate receptors and anterior pituitary
Drmone secretion in man: Effect of naloxone infusion. Acta Endocrinologica.
7: 150-154. 1981.
1.- Desbjpere JP, Kaufman JM, Vermeulen T. Influence of age on pulsatile
teinizing hormone release and responsiveness of the gonadotroping to sex
n-mone feedback in men. J Clin Endocrinol Metab. 64: 68-73.1987.
Diursing H, Andersen AN, Hagen C. Gonadotropin secretion before and
wing acute and chronic dopamine-receptor blockade in insulin-dependent
abetic patients with amenorrhea. Fertil Steril. 44: 49-55.1985.
Itiwes-Fuentes y Chavarría-Olarte 45
/ I - Dubey AK, Cameron JL, Steiner RA. inhibition of gonadotropin secretion
In castrated male rhesus monkeys (Macaca mulatta) induced by dietary
writ riction: Analogy with the prepubertal hiatus of gonadotropin release.
Pifilocrinology. 118: 518-525. 1986.
12 - Dufau ML, Veldhuis JD: Pathophysiological relationships between the
biological and immunological activities of luteinizing hormone. . En Burger
I I( (ed): Bailliere's Clinical Endocrinology and Metabolism, ed. 1.
Philadelphia, WB Saunder.1987. p :153-180.
21.- Dufau ML, Veldhuis JD, Fraioli F.: Mode of secretion of bioactive
Iuteiiiizing hormone in man. J Clin Endocrinol Metab 57: 993-1000. 1983.
Dutta AS, Gormley J), Mcfachian PF. Conformationally restrlined cyclic
peptides as antagonists of luteinizing hormone-releasing hormone. Biochem
I liophys Res Commun. 159: 1114-1120. 1989.
25.- Ellingboe J, Veldhuis JD, Mendelson JH, el al: Effects of endogenous
opioid blockade on the amplitude and frequency of pulsatile LH secretion in
norinal men. J Clin Endocrinol Metab. 54: 854-857. 1982.
26.- Esch FS, Shimasaki S Cooksey K. cDNA cloning and DNA sequence
analysis of rat ovarian inhibins. Mol Cell Endocrinol. 1: 388-396. 1987.
27.- Evans WS, Doelle GC, Bradley V. A luteinizing hormone-releasing
hormone agonist decreases biological activity and modifies chromatographic
behavior of luteinizing hormone in man. J Clin Invest. 73: 262-266. 1984.
28.- Evans WS, Veldhuis JD: Methods for studying reproductive
complications. En: Lamed (ed): Methods in Diabetes Research, vol 2: Clinical
Methods, ed 2. New York, John Wiley and Sons, 1986. pp: 649-654.
29.- Evans WS, Veldhuis JD. Hypogonadism-hypothalamic/pituitary
dysfunction. En Kovacs K, Ada SL (eds): Biochemical Tests in Functional
Endocrine Pathology.Boston, Blackwell Scientific Publications, 1990. pp: 27-
34.
30.- Finkelstein JS, O'Dea LStL, Whitcomb RW. Sex steroid control of
gonadotropin secretion in the human male. II. Effects of estradiol
administration In normal and gonadotropin-releasing hormone-deficient men. J
Clin Endocrinol Metab. 73: 621-628. 1991.
46 Regulación neuroendocrinológica lyrn-Fitenti

31.- Finkeistein JS, Whitcomb RW, O'Dea LStL, et al: Sex steroid control of 41 , Kapen
gonadotropin secretion in the human male. I. Effects of testosterone Inteinizin
1,11
administration in normal and gonadotropin-releasing hormone-deficient men. I 19 291-299.
Clin Endocrinol Metab. 74: 609-620. 1991.
4) - Keel I3
32.- Gambacdani M, Ven SC, Rasmussen DD: GnRH release from the Inn moue el
mediobasal hypothalamus: In vitro inhibition by corticotropin-releasing hiominolbc
factor. Neuroendocrinology. 43: 533-538. 1986.
41. Keye
33.- Gilbeau PH, Smith CG: Naloxone reversal of stress-induced reproductive hoinume by
effects in the male rhesus monkey. Neuropeptides. 5: 335-338.1985.
4,1 Kuhn I
34.- Glass AR, Swerdioff RS, Bray GA. Low serum testosterone and sex-
hormone globulin in massively obese men. J Clin Endocrinol. Metab 45:
1211-1216. 1977. - Aibrie
itgonists on
35.- Haisenleder Dj, Katt JA, Ortolan° GA, et al: Influence of gonadotropin- litt .1 Androl
releasing hormone pulse amplitude, frequency, and treatment duration on the
regulation of luteinizing hormone (LH) subunit messenger ribonucleic acids 1,eong
and LH secretion. Mol Cell Endocrinol. 2: 338-343. 1988. calcium ion
nitiong indiv
36.- Horman SM, Tsitouras PD, Costa PT. Reproductive hormones in aging
men. II. Basal pituitary gonadotropins and gonadotropin responses to 1.eung,
luteinizing hormone-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab. 54: 547- gonadotropii
551. 1982. ieleasing ho
1987,
37.- Huhtaniemi IT, Koritnik DR, Korenbrot CC. Stimulation of pituitary-
testicular function with gonadotropin-releasing hormone in fetal and infant 48.- Ling N,
monkeys. Endocrinology. 105: 109-114. 1979. 12,000 Prot
Acad Sci
38.- J'Agata RS, Gulizia S, Ando S. Effect of oestradiol on gonadotropin-
release induced by LHRH in men. Clin Endocrinol (Ox!). 5: 393-397. 1976. .19,- MacC,(
gonadotropi•
39.- Jaakoia T, Ding YQ, Kellokumpu-Lehtinen P,. The ratios of serum 115: 411-41.
bioactive/immunoreactive luteinizing hormone and follicle-stimulating
hormone In various clinical conditions with increased and decreased SO, - Marsha
gonadotropin secretion: Reevaluation by a highly sensitive immunometric secretion th
assay. J Clin Endocrinol Metab. 70: 1496-1505. 1990.
5 I . - Maryiti
40.- Jackacki RI, Kelch RP, Sander SE. Pulsatile secretion of luteinizing suppress p
hormone in children. J Clin Endocrinol Metab. 55: 453-458. 1982. a romat hal ic
 Regulación neuroendocrinológica
litültibilolit IN, Whitcomb RW, O'Dea LStL, et al: Sex steroid control of
IOWfiiftiintt No «lion in the human male. I. Effects of testosterone
Mimi in noi inal and gonadotropin-releasing hormone-deficient men. I
bit hubs ilinil Metal). 74: 609-620. 1991.
(hsiíílmcdaiii M, Ven SC, Rasmussen DD: GnRH release from the
iii I hypothalamus: In vitro inhibition by corticotropin-releasing
ttn Neuroendocrinology. 43: 533-538. 1986.
- Gilbeau PH, Smith CG: Naloxone reversal of stress-induced reproductive
ICUs in the male rhesus monkey. Neuropeptides. 5: 335-338.1985.
1.- Glass AR, Swerdioff RS, Bray GA. Low serum testosterone and sex-
rmone globulin in massively obese men. J Clin Endocrinol. Metab 45:
111-1216. 1977.
Haisenleder Dj, Katt JA, Ortolan° GA, et al: Influence of gonadotropin-
leasing hormone pulse amplitude, frequency, and treatment duration on the
g-ulation of luteinizing hormone (LH) subunit messenger ribonucleic acids
id LH secretion. Mol Cell Endocrinol. 2: 338-343. 1988.
Horman SM, Tsitouras PD, Costa PT. Reproductive hormones in aging
en. II. Basal pituitary gonadotropins and gonadotropin responses to
teinizing hormone-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab. 54: 547-
1. 1982.
Huhtaniemi IT, Koritnik DR, Korenbrot CC. Stimulation of pituitary-
;ticular function with gonadotropin-releasing hormone in fetal and infant
ankeys. Endocrinology. 105: 109-114. 1979.
J'Agata RS, Gulizia S, Ando S. Effect of oestradiol on gonadotropin-
lease induced by LHRH in men. Clin Endocrinol (Oxf). 5: 393-397. 1976.
Jaakoia T, Ding YQ, Kellokumpu-Lehtinen P,. The ratios of serum
)active/immunoreactive luteinizing hormone and follicle-stimulating
rmone In various clinical conditions with increased and decreased
nadotropin secretion: Reevaluation by a highly sensitive inununometric
say. J Clin Endocrinol Metab. 70: 1496-1505. 1990.
Jackacki RI, Kelch RP, Sander SE. Pulsatile secretion of luteinizing
rmone in children. J Clin Endocrinol Metab. 55: 453-458. 1982.
'<eyes-Fuentes y Chavarría-Olarte 47
41 - Kapen S, Boyar RM, Finkeistein JW. Effect of sleep-wake cycle reversal
on Inteinizing hormone secretory pattern in puberty. J Clin Endocrinol Metab.
19: 293-299. 1974.
42.- Keel BA, Grotjan Jr HE. Characterization of rat pituitary luteinizing
hormone charge microheterogeneity in male and female rats using
cliromatofocusing: Effects of castration. Endocrinology. 117: 354-360. 1985.
41.- Keye WR, Jaffe RB: Modulation of pituitary gonadotropin releasing
hormone by estradiol. Clin Endocrinol Metab. 38: 805-811. 1974.
.14.- Kuhn HE, Demers LM, Rogol AD. The effect of long-term opiate agonist
administration to peripubertal boys. J Andrology. 8: 374-377. 1987.
45,- Labrie F, Auclair C, Cusan L, et al: Inhibitory effects of LHRH and its
agonists on testicular gonadotropin receptors and spermatogenesis in the rat.
Int J Androl (Suppl). 2: 356-364. 1978.
46.- Leong DA, Thomer MO, Lau SK. A potencial code of LHRH-induced
calcium ion responses in the regulation of luteinizing hormone secretion
among individual gonadotropes . 266: 9016-9022. 1991.
47.- Leung, BP. Karnard AH, Negrini BP. Differential regulation of
gonadotropin by subunit messenger ribonucleic acids by gonadotropin-
releasing hormone pulse frequency in ewes. Mol Cell Endocrinol. 1: 724-728.
1987.
48.- Ling N, Ying SY, Ueno N. Isolation and partial characterization of a Mr
32,000 protein with inhibin activity from follicular porcine fluid. Proc Natl
Acad Sci USA. 82: 7217-7221.1985.
49.- MacConnie SE, Barkan A, Lampman RM. Decreased hypothalamic
gonadotropin-releasing hormone secretion in male marathon runners. NEJM.
315: 411-416. 1986.-
50.- Marshall JC Kelch RP. Gonadotropin-releasing hormone: Role of pulsatile
secretion the regulation of reproduction. NEJM. 315:1459-1468. 1986.
51.- Marynick SP, Loriaux DL, Sherins RJ. Evidence that testosterone can
suppress pituitary gonadotropin secretion independently of peripheral
aromatization. J Clin Endocrinol Metab. 49: 396-398. 1979.
48 Regulación neuroendocrinológica

52.- Matstunoto AM, Brenuner WJ Modulation of pulsatile gonadotropin

secretion by testosterone in man. J Clin Endocrinol Metab. 59: 609-614. 1984.

53.- Mamas N, Rogol AD, Veldhuis JD: Appraising the instantaneous

secretory rates of luteinizing hormone and testosterone in response to selective
mu opiate receptor blockade in late pubertal boys. J Andrology. 9: 201-209.
1987.

54.- Mauras N, Veldhuis JD, Rogol AD- Role of endogenous opiates in

pubertal opposing actions of naltrexone in prepubertal and late pubertal boys. J
Clin Endocrinol- Metab. 62: 1256-1263.1986.

55.- McCann SM, Mizunuma H, Samson WK. Differential hypothalamic

control of FSH secretion: A review. Psychoneuroendocrinology. 8: 299-308,
1983.

56.- McGrady AV: Effects of psychological stress on male reproduction: A

review. Arch Androl. 13: 16-21. 1984.

57.- McIntosh RP, McIntosh JEA: Influence of characteristics of pulses of

gonadotropin releasing hormone on the dynamics of luteinizing hormone
release from perifused sheep pituitary cells. J Endocrinol. 98: 411-421. 1983.

58.- McLachlan RI, Robertson DM, de Kretser D. Inhibin: A nonsteroidal

regulator of pituitary follicle stimulating hormone. En Burger HG (ed):
Bafiliere's Clinical Endocrinology and Metabolism, ed 2. London, Baifilere
Tindali, 1987. pp: 89-102.

59.- Meites J, Sonntag WE: Hypothatamic hypophysiotropic hormones and

neurotransmitter regulation: Current views. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 21:
295-332. 1981.

60.- Meunier H, Rivier C, Evans RM. Gonadal and extragonadal expression of

inhibin A, BA, and BB subunit in various tissues predicts diverse functions.
Proc Nail Acad Sd USA. 85: 247-251. 1988.

61.- Mortimer CH. Gonadotropin-releasing hormone. En Clinical

Neuroendocrinology. L Martini and G.M. Besser (eds):. New York, Academic
Press, 1977. pp: 213-230.

62.- Nankin HR, Calkins JH: Decreased bioavailable testosterone in aging

normal and impotent men. J Clin Endocrinol Metab. 63: 1418-1420. 1986.
 Regulación neuroendocrinológica
Hi /4041141toolo AM, 1 Ireininer WJ Modulation of pulsatile gonadotropin
~Ott« 14 one in man. J Clin Endocrinol Metab. 59: 609-614. 1984.
41 Minima N, Rogol AD, Veldhuis JD: Appraising the instantaneous
tiousidoiv lob% of luicinizing hormone and testosterone in response to selective
ecepior blockade in late pubertal boys. J Andrology. 9: 201-209.
'UV
1,1 - Maurits N, Veldhuis JD, Rogol AD- Role of endogenous opiates in
¡mkt lal opposing actions of naltrexone in prepubertal and late pubertal boys. J
Endocrinol- Metab. 62: 1256-1263.1986.
55.- McCann SM, Mizunuma H, Samson WK. Differential hypothalamic
ontrol of FSH secretion: A review. Psychoneuroendocrinology. 8: 299-308,
1983.
56.- McGrady AV: Effects of psychological stress on male reproduction: A
-eview. Arch Androl. 13: 16-21. 1984.
57.- McIntosh RP, McIntosh JEA: Influence of characteristics of pulses of
Ionadotropin releasing hormone on the dynamics of luteinizing hormone
'elease from perifused sheep pituitary cells. J Endocrinol. 98: 411-421. 1983.
McLachlan RI, Robertson DM, de Kretser D. Inhibin: A nonsteroidal
egulator of pituitary follicle stimulating hormone. En Burger HG (etl):
3afiliere's Clinical Endocrinology and Metabolism, ed 2. London, Baifilere
'indali, 1987. pp: 89-102.
9.- Meites I, Sonntag WE: Hypothatamic hypophysiotropic hormones and
eurotransmitter regulation: Current views. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 21:
95-332. 1981.
0.- Meunier H, Rivier C, Evans RM. Gonadal and extragonadal expression of
ihibin A, BA, and BB subunit in various tissues predicts diverse functions.
roc Nail Acad Sd USA. 85: 247-251. 1988.
1.- Mortimer CH. Gonadotropin-releasing hormone. En Clinical
euroendocrinology. L Martini and G.M. Besser (eds):. New York, Academic
-ess, 1977. pp: 213-230.
!.- Nankin HR, Calkins Decreased bioavailable testosterone in aging
irmal and impotent men. J Clin Endocrinol Metab. 63: 1418-1420. 1986.
doves-Fuentes y Chavarría-Olarte 49
(ii - O'Hare A, Eichold BH, Vignatl L: Hypogonadotropic secondary
iiiiienorrhea En Effects of central opiate blockade and improved metabolic
onirol. Am J Med. 83: 1080-1084, 1987.
fi,1 - Papavasiliou SS, Zmeili S, Khoury S. Gonadotropin-releasing hormone
differentially regulates expression of the genes for luteinizing hormone alpha
and beta subunits in male rats. Proc Nail Acad Sci USA. 83:4026-4029. 1986.
0,- Payton SN, Wakefield GB, Island DP. Suppression of pituitary-gonadal
fluid ion by a potent new luteinizing hormone-releasing hormone antagonist in
normal men.J Clin Endocrinol Metab. 64: 931-936. 1987.
(D6,- Petraglia F, Vale W, Rivier C. Opioids act centrally to modulate stress-
induced decrease in LH in the rat. Endocrinology. 119: 2445-2450.1986.
b7,- Plant TM: Effects of orchidectomy and testosterone replacement treatment
on pulsatile luteinizing hormone secretion in the adult rhesus monkey (Macaca
mulatta). Endocrinology.110: 1905-1913. 1982.
68.- Plant TM, Gay VL, Marshall GR. Puberty in monkeys is triggered by
chemical stimulation of the hypothalamus. Proc Nail Acad Sci USA. 86: 2506-
2510. 1989.
69.- Reiter EO, Dufau ML, Root AW: Bioactive and immunoreactive serum LH
in normal prepubertal and pubertal boys. Pediatric Research. 12: 330-336.
1978.
70.- Rivier C, Rivied, Vale W: Inhibin-mediated feedback control of follicle-
stimulating hormone secretion in the female rat. Science. 234: 205-208. 1986.
71.- Rivier C, Vale W: Influence of corticotropin releasing factor on
reproductive functions in the male rhesus monkey. Neuropeptides. 5: 335-341.
1985.
72.- Robertson DM, de Vos FE, Foulds LM. Isolation of a 31 kilo Dalton form
of lnhibin from bovine follicular fluid. Mol Cell Endocrinol. 44: 271-277.
1986.
73.- Rogol AD, Veldhuis JD, Williams Fr. Pulsatile secretion of gonadotropin
and prolactin in male marathon runners: Relation to the endogenous opiate
system. J Anthology. 5: 21-26. 1983.
50 Regulación neuroendocrinológica Woolf* 1(1

74.- Rogol AD, Weitman A, Weitman JY, et al: Durability of the reproductive Teti
axis in eumenorrheic women during one year of endurance training. J Applied ulti whin
Physiol. (in press), 1997. lo

75.- Sairam MR: Degylcosytation of ovine pituitary lutropin subunits: Effects;

on subunit interaction and hormone activity. Arch Biochem Biophys. 204:
199-204. 1980.

76.- Sonten Rj: Is aromatization of testosterone to estradiol required for -

inhibition of luteinizing hormone secretion in man?. J Clin Invest. 56: 1555-
1563. 1975.

77.- Santen Pi, Bardin CW: Episodic luteinizing hormone secretion in man:
Pulse analysis, clinical interpretation, and pathological mechanisms. J Clin
Invest. 52: 2617-2628. 1973.

78.- Schwanzel-Fukuda M, Bick D, Pfaff DW: Luteinizing hormone-releasing -

hormone (LHRH) cells do not migrate normally in an inherited hypogonadal peak de
(Kallmann) syndrome. Molecular Brain Research. 6: 311-326. 1989. idgoal

79.- Schwanzel-Fukuda M, Pfaff DW: Origin of luteinizing hormone-releasing

hormone neurons. Nature. 338: 161-164. 1989.

80.- Shecker CB, Matsumoto AM, Bremner Wj: Testosterone administration

inhibits gonadotropin secretion by an effect directly on the human pituitaty. J
Clin Endocrinol Metab. 68: 397-401. 1989.

81.- Shupnik MA. Effects of gonadotropin-releasing hormone on rat

gonadotropin gene transcription in vitro: Requirement for pulsatile
administration for luteinizing hormone-beta gene stimulation. Mol Cell
Endocrinol. 4: 1444-1450. 1990.

82.- Silverman AJ, Krey LC, Zimmerman EA: A comparative study of the
luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) neuronal networks In
mammals. Biol Reprod. 20: 98-110. 1979.

83.- Starzec A, Counis R, Jutisz M: Gonadotropin-releasing hormone

stimulates the synthesis of the polypeptide chains of luteinizing hormone. 94,- (11
Endocrinology. 119: 561-565. 1986.
New Y
84.- Steger RW, Kienast SG: Effect of continuous versus delayed insulin
replacement on sex behavior and neuroendocrine function in the diabetic male 95.- 11
rat. Diabetes. 39: 942-948. 1990.
 Regulación neuroendocrinológica
Rogol AD, Weitman A, Weitman JY, et al: Durability of the reproductive
in eumenorrheic women during one year of endurance training. J Applied
iol. (in press), 1997.
Sairam MR: Degylcosytation of ovine pituitary lutropin subunits: Effects;
ibunit interaction and hormone activity. Arch Biochem Biophys. 204:
104. 1980.
Sonten Rj: Is aromatization of testosterone to estradiol required for -
ition of luteinizing hormone secretion in man?. J Clin Invest. 56: 1555-
1975.
Santen RJ, Bardin CW: Episodic luteinizing hormone secretion in man:
analysis, clinical interpretation, and pathological mechanisms. J Clin
t. 52: 2617-2628. 1973.
3chwanzel-Fukuda M, Bick D, Pfaff DW: Luteinizing hormone-releasing
one (LHRH) cells do not migrate normally in an inherited hypogonadal
mann) syndrome. Molecular Brain Research. 6: 311-326. 1989.
>chwanzel-Fukuda M, Pfaff DW: Origin of luteinizing hormone-releasing
one neurons. Nature. 338: 161-164. 1989.
ihecker CB, Matsumoto AM, Breinner Wj: Testosterone administration
Lts gonadotropin secretion by an effect directly on the human pituitary. J
,.;ndocrinol Metab. 68: 397-401. 1989.
Shupnik MA. Effects of gonadotropin-releasing hormone on rat
lotropin gene transcription in vitro: Requirement for pulsatile
iistration for luteinizing hormone-beta gene stimulation. Mol Cell
Irinol. 4: 1444-1450. 1990.
iilverman AJ, ICrey LC, Zimmerman EA: A comparative study of the
izing hormone releasing hormone (LHRH) neuronal networks In
nals. Biol Reprod. 20: 98-110. 1979.
Starzec A, Counis R, Jutisz M: Gonadotropin-releasing hormone
ates the synthesis of the polypeptide chains of luteinizing hormone.
rinology. 119: 561-565. 1986.
aeger RW, ICienast SG: Effect of continuous versus delayed insulin
ement on sex behavior and neuroendocrine function in the diabetic male
iabetes. 39: 942-948. 1990.
lbws-Fuentes y Chavarría-Olarte 51
Tenover JS, Matsumoto AM, Clifton DK. Age-related alterations In the
itt inlian rhythms of pulsatile luteinizing hormone and testosterone secretion
In healthy men. J Gerontol. 43: M163-169. 1988.
- Tenover JS, McLachlan RI, Dahl ICD,. Decreased serum inhibin levels in
not mal elderly men: Evidence for a decline in Sefton cell function with aging.
I ( 'I in Endocrinol Metab. 67: 455-459. 1988.
- Urban R, Dahl KD, Padmanabhan V. Specific regulatory actions of
dihydrotestosterone and estradiol on the dynamics of FSH secretion and
Iknrance in man. J Andrology. 12: 27-35. 1991.
KW - Urban RJ, Davis MR, Rogol AD. Acute androgen receptor blockade
Increases luteinizing-hormone secretory activity in men. J Clin Endocrinol
Meiab. 67: 1149-1155. 1988.
Urban Rj, Evans WS, Rogol AD, et al: Contemporary aspects of discrete
imik detection algorithms: I. The paradigm of the luteinizing hormone pulse
signal in men. Endo Rev. 9: 33-37. 1988
no.- Urban RI, Johnson ML, Veldhuis JD: Biophysical modeling of the
sensitivity and positive accuracy of detecting episodic endocrine signals. Am J
I'llysiol. 257: E88-94. 1989.
91.- Urban RJ, Johnson ML, Veldhuis ID: In vivo biological validation and
biophysical modeling of the sensitivity and positive accuracy of endocrine peak
detection: I. The LH pulse signal. Endocrinology. 124: 2541-2547. 1989.
92.- Urban RJ, Johnson ML, Veldhuis ID: In vivo biological validation and
biophysical modeling of the sensitivity and positive accuracy of endocrine peak
detection: II. The FSH pulse signal. Endocrinology. 128: 2008-2014. 1991.
93.- Urban RJ, Padmanabhan V, Beitins,I. Metabolic clearance of human
Follicle stimulating hormone assessed by radioimmunoassay,
immunoradiometric assay, and in vitro Sertoli cell bioassay. J Clin Endocrinol
Metab. 73: 818-823. 1991.
94.- Urban RJ, Veldhuis ID: Hypothalamo-pituitary concomitants of aging. En
Endocrinology of Aging. I.R Sowers and J.V Felicetta (eds.). The. Raven Press
New York. 1988. pp: 41-48.
95.- Urban RI, Veldhuis ID: Effect of short-term stimulation of serotoninergic
pathways on the pulsatile secretion of luteinizing hormone in the absence and
52 Regulación neuroendocrinológica

presence of acute opiate-receptor blockade. J Anthology. 11: 227-232. 1990.

96.- Urban KJ, Veldhuis ID, Blizzard RM. Attenuated release of biologically Vi
active luteinizing hormone in healthy aging men. J Clin Invest. 81: 1020-1029, 111,11
1988. plini
eft loft
97.- Vaitukalfis JL, Ross GT, Braunstein GD. Gonadotropins and their
subunits: Basic and clinical studies. Recent Prog Horm Res. 32: 289-331, 10? Vt
1976. Dli
Ni4
98.- Vale W, Rivier C, Brown M: Regulatoiy peptides of the hypothalamus.
Ann Rey Physiol. 39: 473-527. 1977. $00 Vq
OhmNk
99.- Valk TW, Corely KP, Keich RP. Pulsatile gonadotropin-releasing mHuuti
hormone in gonadotropin deficient and normal men: Suppression of follicle-
stimulating hormone responses by testosterone. J Clin Endocrinol Metab. 53: SOU V
184-191. 1981. 14141vo h

100.- Veldhuis JD: Dynamics of the hypothalamic pituitary-testicular axis. En YISO \

Reproductive Endocrinology. S.S.0 Yen and R. 0 Jaffe (eds.). Ed 3. Whit III
Philadelphia, WB Saunders, 1991. pp: 409-427. I 100

101.- Veldhuis JD, Carlson ML, Johnson ML: The pituitary gland secretes in I1-
bursts: Appraising the nature of glandular secretory impulses by simultaneous 141111l
multiple parameter deconvolution of plasma hormone concentrations. Proc bill min
Nail Acad Sci USA. 84: 7686-7690. 1987

102.- Veldhuis JD, Dufau ML: Estradiol modulates the pulsatile secretion of
biologically active luteinizing hormone in man. J Clin Invest. 80: 631-638.
1987

103.- Veldhuis JD, Dufau ML: Clinical pathophysiology of bioactive II \

luteinizing hormone secretion in man. En Basic and Clinical Aspects 11111411111

Unexplained Infertility. L. Gnessi (ed.). New York, Raven Press, 1989. pp: isms)1111
237-254. I ClIn

104.- Veldhuis JD, Evans WS: Endocrine testing of gonadal function: Testes ti I , '
and ovary. En Biochemical Tests in Functional Endocrine Pathology. K.
Kovacs and S.L Asa (eds.). Boston, Blackweil Scientific Publication, 1990. pp: u1 111(1
34-48.

105.- Veldhuis JD, Evans WS, Demers LM. Altered neuroendocrine regulation 114 -
of gonadotropin secretion in women distance runners. J Clin Endocrino! klinuh
 Regulación neuroendocrinológica
lice of acute opiate-receptor blockade. J Andrology. 11: 227-232. 1990.
Jrban KJ, Veldhuis ID, Blizzard RM. Attenuated release of biologically
luteinizing hormone in healthy aging men. J Clin Invest. 81: 1020-1029,
Vaitukaltis JL, Ross GT, Braunstein GD. Gonadotropins and their
tits: Basic and clinical studies. Recent Prog Horm Res. 32: 289-331.
Vale W, Rivier C, Brown M: Regulatory peptides of the hypothalamus.
ley Physiol. 39: 473-527. 1977.
Valk TW, Corely KP, Keich RP. Pulsatile gonadotropin-releasing
one in gonadotropin deficient and normal men: Suppression of follicle-
lating hormone responses by testosterone. J Clin Endocrinol Metab. 53:
91. 1981.
Veldhuis JD: Dynamics of the hypothalamic pituitary-testicular axis. En
ductive Endocrinology. S.S.0 Yen and R. 0 Jaffe (eds.). Ed 3.
Ielphia, WB Saunders, 1991. pp: 409-427.
Veldhuis JD, Carlson ML, Johnson ML: The pituitary gland secretes in
: Appraising the nature of glandular secretory impulses by simultaneous
de parameter deconvolution of plasma hormone concentrations. Proc
kcad Sci USA. 84: 7686-7690. 1987
Veldhuis JD, Dufau ML: Estradiol modulates the pulsatile secretion of
;ically active luteinizing hormone in man. J Clin Invest. 80: 631-638.
Veldhuis JD, Dufau ML: Clinical pathophysiology of bioactive
izing hormone secretion in man. En Basic and Clinical Aspects
dained Infertility. L. Gnessi (ed.). New York, Raven Press, 1989. pp:
54.
Veldhuis JD, Evans WS: Endocrine testing of gonadal function: Testes
vary. En Biochemical Tests in Functional Endocrine Pathology. K.
s and S.L Asa (eds.). Boston, Blackweil Scientific Publication, 1990. pp:
Veldhuis JD, Evans WS, Demers LM. Altered neuroendocrine regulation
adotropin secretion in women distance runners. J Clin Endocrinol
Moves-Fuentes y Chavarría-Olarte 53
Mvlab 61: 557-563. 1985
10(1.- Veldhuis JD, Evans WS, Johnson ML. Physiological properties of the
hileinizing hormone pulse signal: Impact of intensive and extended venous
holm)] ing paradigms on their characterization in healthy men and women. J
Endocrinol Metab. 62: 881-891. 1986.
107,- Veldhuis JD, Evans WS, Rogol AD. Performance of LH pulse detection
itlorithms at rapid rates of venous sampling in humans. Am J Physiol.
)47:554E-563. 1984.
108.- Veldhuis JD, Evans WS, Rogol AD. Intensified rates of venous sampling
unmask the presence of spontaneous high-frequency pulsations of luteinizing
hormone In man. J Clin Endocrinol Metab. 59: 96-104. 1984.
109,- Veldhuis JD, Fraioli F, Rogol AD. Metabolic clearance of biologically
iici ive luteinizing hormone in man. J Clin Invest.77: 1122-1228. 1986.
I 10.- Veldhuis JD, Hammond JM: Endocrine function after spontaneous
Inlarction of the human pituitary: Report, review, and reappraisal. Endo Rev.
1: 100-107. 1980.
I II.-Veldhuis JD, Iranmanesh A, Clarke I. Random and non-random
coincidence between luteinizing hormone peak 3 and follicle-stimulating
hormone, alpha subunit, prolactin, and gonadotropin-releasing hormone
Pulsations. J Neuroendocrinol. 1: 11-14. 1989.
I 1 la.- Veldhuis JD, Iramnanesh A, Evans WS. Amplitude suppression of the
pulsatile mode of immunoradiometric LH release in fasting-induced
hypoandrogenemia in normal men. J Clin EndocrinoL Metab. in press.
112.- Veldhuis JD, Iranmanesh A, Johnson ML. Twenty-four hour rhythms in
plasma concentrations of adenohypophyseal hormones are generated by distinct
amplitude and/or frequency modulation of underlying pituitary secretory bursts.
J Clin Endocrinol Metab. 71: 1616-1623. 1990.
113:- Veldhuis JD, Johnson ML: Operating characteristics of the human male
hypothalamo-pituitary-gonadal axis: Circadian, ultradian and pulsatile release
of prolactin, and its temporal coupling with luteinizing hormone. J Clin
Endocrinol Metab. 67: 116-128. 1988.
114.- Veldhuis JD, Johnson ML: A novel general biophysical model for
simulating episodic endocrine gland signaling. Am J Physiol- 255:E749-759.
54 Regulación neuroendocrinológica

1988: I# 4 Volt

115.- Veldhuis JD, Johnson MI,: A review and appraisal of deconvolution fflteii till
methods to evaluate in vivo neuroendocrine secretory events. J
Neuroendocrinol. 2: 755-764. 1991.
$It Vt,I(I
116.- Veldhuis JD, Johnson ML: Deconvolution analysis of hormone data. $14$111iNalon
Methods Enzymol. 210: 539-546. 1992. Mum I le p4
1104
117.- Veldhuis JD, Johnson ML, Dufau ML: Preferential release of bioactive
luteinizing hormone in response to endogenous and low-dose exogenous Veld
gonadotropin releasing hormone (GnRH) pulses in man. J Clin Endocrinol twoolith. Ni
Metab. 64: 1275-1282. 1987.

118.- Veldhuis JD, Johnson ML, Dufau ML: Physiological attributes of UPI ViH
endogenous bioactive luteinizing hormone secretory bursts in man: Assessment
by deconvolution analysis and in vitro bioassay of LH. Am J Physiol. thud (Ivied
256:E199-207. 1989.
$
119.- Veldhuis JD, Johnson ML, Seneta E: Analysis of the co-pulsatility of
anterior pituitary hormones. J Clin Endocrinol Metab. 73: 569-576. 1991. iiihponse
PO 11)89
120.- Veldhuis JD, Johnson ML, Seneta E. Non-random temporal coupling
among luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, beta-endorphin, and I to Vet
cortisol pulse episodes in vivo. Acta Endocrinologica. In press. uuluul Iles
Illo( liiini
121.- Velidhuis JD, Ving JC, Urban Rj. Operating characteristics of the male
hypothalamo pituitary-gonadal axis: Pulsatile release of testosterone and I t I Vel
follicle stimulating hormone and their temporal coupling with luteinizing 11,11(11)ack
hormone. J Clin Endocrinol Metab. 65: 929-941. 1987. id 11)11

Mvlith 74:
122.- Veldhuis JD, Kuhn HE, Warner BA. Responsiveness of gonadotropin
secretion to infusion of an opiate-receptor antagonist In hypogonadotropic I Ve
individuals. J Clin Endocrinol Metab. 55: 649-653.1982. hot mone
lispoandr
123.- Veidhuis JD, Lassiter AB, Johnson ML: Operating behavior of dual or '514 1992,
multiple endocrine pulse generators. Am J Physiol. 259:E351-359. 1990
II Ve
124.- Veldhuis JD, Rogol AD, Johnson ML. Endogenous opiates modulate the
pulsatile secretion of biologically active luteinizing hormone in man. J Clin ()K-72. I9
Invest. 72: 2031-2040. 1983.
I 14.- Ve
coneenln
I Regulación neuroendocrinológica
HIN
I JD, Johnson M.1,: A review and appraisal of deconvolution
Veldiltliti
t'Ihuds to evaluate in vivo neuroendocrine secretory events. J
rinoendocrinol. 2: 755-764. 1991.
(.- Veldhuis JD, Johnson ML: Deconvolution analysis of hormone data.
ethods Enzymol. 210: 539-546. 1992.
7.- Veldhuis JD, Johnson ML, Dufau ML: Preferential release of bioactive
einizing hormone in response to endogenous and low-dose exogenous
nadotropin releasing hormone (GnRH) pulses in man. J Clin Endocrinol
Dtab. 64: 1275-1282. 1987.
8.- Veldhuis JD, Johnson ML, Dufau ML: Physiological attributes of
dogenous bioactive luteinizing hormone secretory bursts in man: Assessment
deconvolution analysis and in vitro bioassay of LH. Am J Physiol.
6:E199-207. 1989.
9.-Veldhuis JD, Johnson ML, Seneta E: Analysis of the co-pulsatility of
tenor pituitary hormones. J Clin Endocrinol Metab. 73: 569-576. 1991.
D.- Veldhuis JD, Johnson ML, Seneta E. Non-random temporal coupling
[ong luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, beta-endorphin, and
-tisol pulse episodes in vivo. Acta Endocrinologica. In press.
Velidhuis JD, Ving JC, Urban Rj. Operating characteristics of the male
)othalamo pituitary-gonadal axis: Pulsatile release of testosterone and
icle stimulating hormone and their temporal coupling with luteinizing
inone. J Clin Endocrinol Metab. 65: 929-941. 1987.
Veldhuis JD, Kuhn HE, Warner BA. Responsiveness of gonadotropin
retion to infusion of an opiate-receptor antagonist In hypogonadotropic
ividuals. J Clin Endocrinol Metab. 55: 649-653.1982.
Veidhuis JD, Lassiter AB, Johnson ML: Operating behavior of dual or
Itiple endocrine pulse generators. Am J Physiol. 259:E351-359. 1990
Veldhuis JD, Rogol AD, Johnson ML. Endogenous opiates modulate the
;atile secretion of biologically active luteinizing hormone in man. J Clin
1st. 72: 2031-2040. 1983.
hown-Filentes y Chavarría-Olarte 55
Veldhuis JD, Rogol AD, Perez-Palacios G. Endogenous opiates
pal Ocipate in the regulation of pulsatile LH release in an unopposed estrogen
milieu: Studies in estrogen-replaced, gonadectomized patients with testicular
buinization. J Clin Endocrinol Metab. 61: 790-793. 1985.
1)6 Veldhuis JD, Rogol AD, Samojlik E. Role of endogenous opiates in the
ilmucssion of negative feedback actions of estrogen and androgen on pulsatile
pi (wellies of luteinizing hormone secretion in man. J Clin Invest. 74: 47-55.
198,1.
I 17 - Veldhuis JD, Rogol AD, Williams FA,. Do alpha-adrenergic mechanisms
iegulate spontaneous or opiate-modulated pulsatile LH secretion In man? J
Chu Endocrinol Metab. 57: 1292-1296. 1983.
1)8 - Veldhuis JD, Sowers IR, Rogol AD. Pathophysiology of male
hypogonadism associated with endogenous hyperestrogenism: Evidence for
diml defects in the gonadal axis. NEJM. 312:1371-1386. 1985.
1)9.- Veldhuis JD, St. L. O'Dea L, Johnson ML: The nature of the
gonadotropin-releasing hormone stimulus luteinizing hormone secretory
tesponse of human gonadotrophs in vivo. J Clin Endocrinol Metab. 68: 661-
(170. 1989.
I 10.- Veldhuis JD, Urban Rj, Beitins I: Pathophysiological features of the
pulsatile secretion of biologically active luteinizing hormone in man. J Steroid
I liochemistry. 33: 739-748. 1989.
131.- Veldhuis JD, Urban RI Dufau MI. Evidence that androgen negative-
1eedback regulates: hypothalamic GriRH impulse strength and the burst like
%ecretion of biologically active luteinizing hormone in men. J Clin Endocrinol
Metab 74: 1227-1235. 1992.
132.- Veldhuis JD, Urban RS Lizarralde G. Attennuation of luteinizing
hormone secretory burst amplitude is a proximate basis for the
hypoandrogenism of healthy againg in men. J Clin Endocrinol Metab. 75: 52-
58. 1992.
133.- Vermeulen A, Deslypere JP,Kaufman JJ: Influence of antiopioids on
luteinizing hormone pulsatility in aging in men. J Clin Endocrinol Metab 68:
68-72. 1989.
134.- Vermeulen A , Stoica T, Verdonck, L. The apparent free testosterone
concentration and index of androgenecity. J Clin Endocrinol Metab. 29: 1470-
 ..11.•••••

56 Regulación neuroendocrinológica

1478. 1969.

135.- Vermeulen A. Verdonck L, Van der Straeten M. Capacity of the

testosterone binding globulin in human plasma and influence of specific
binding of testosterone on its metabolic clearance rate J. Clin Endocrinol
Metab. 29: 1470-1478. 1969.

136.- Warner BA, Dufau ML, Santen RJ. Effects of aging and illness on the
pituitary testicular axis in men ; Qualitative as well as quantitative changes in
luteinizing hormone. J. Clin Endocrinol Metab. 60: 263-268. 1985.

137.- Wennik JMB, Delemarre Vande Wall HA. Van Kassel H. Luteinizing
hormone secretion patterns in boys at the onset of puberty measured using a
highly sensitive inmmunoradiometric assay. J. Clin Endocrinol Metab. 67:
924-928. 1988.

138.- Winters S, Troen P. Testosterone and estradiol are co-secreted by the

human testis. J.Clin Invest. 78: 870-876. 1986.

139.- Winter SJ, Troen PA. Reexamination to pulsatile luteinizing hormone

secretion in primary testicular failure. J Clin Endocrinol Metab. 57: 432-435.
1983.

140.- Winters SJ, Troen PA. Altered pulsatile secretion of luteinizing hormone
in hypogonadal men with hyperprolactinemia. Clin Endocrinol (Oxt). 21: 257-
263. 1994.

141.- Winters SJ,Troen P. Evidence for a role of endogenous estrogen in the

hypothalamic control of gonadotropin secretion in men J Clin Endocrinol
Metab. 61: 842-845. 1985.

142.- Wray S, Nieburgs A, Elkabes S. Spatiotemporal cell expression of

luteinizing hormone-releasing hormone in the prenatal mouse: Evidence for an
embryonic origin in the olfatory placode. Developmental Brain Research. 46:
309-318. 1989.

143.- Zumoff B, Strain GW, Kears J.: Age variation of the 24 hour mean
plasma concentrations of androgens, estrogens and gonadotropins in normal
men. J Clin Endocrinol Metab. 54: 534-538. 1982.