4 El podocito

Stuart J. Shankland  |  Peter W. Mathieson

ÍNDICE DEL CAPÍTULO

FUNCIONES BIOLÓGICAS RESPUESTAS DE LOS PODOCITOS

DE LOS PODOCITOS,  112 A LA LESIÓN CAUSADA POR ENFERMEDAD:
ANATOMÍA MOLECULAR VINCULACIÓN ENTRE ESTRUCTURA
Y ULTRAESTRUCTURAL DE LOS PODOCITOS Y FUNCIÓN, Y HALLAZGOS CLÍNICOS,  116
NECESARIA PARA UNA ESTRUCTURA Difuminación (fusión): un cambio histológico
Y UNA FUNCIÓN NORMAL,  113 en la forma del podocito mediado
Estructura,  113 por el citoesqueleto de actina,  117
Proteínas del diafragma de hendidura,  113 Proteinuria por disminución del tamaño
Citoesqueleto,  113 y/o de las propiedades de carga,  117
GLOMERULOPATÍAS EN LAS QUE Glomeruloesclerosis y disminución
LOS PODOCITOS SON EL TIPO PRINCIPAL de la función renal: correlación con el descenso
DE CÉLULA GLOMERULAR LESIONADA,  113 del número de podocitos,  118
MECANISMOS DE LESIÓN EFECTOS DE LOS TRATAMIENTOS ACTUALES
EN ENFERMEDADES FRECUENTES EN LOS PODOCITOS,  119
DEL PODOCITO,  114 Glucocorticoides,  119
Nefropatía por cambios mínimos,  114 Inhibidores de la calcineurina,  119
Glomeruloesclerosis focal Fármacos antilinfocito B,  119
y segmentaria,  116 Inhibidores del sistema
Nefropatía membranosa,  116 renina-angiotensina-aldosterona,  119
Nefropatía por virus de la inmunodeficiencia IDENTIFICACIÓN DE POSIBLES ABORDAJES
humana,  116 TERAPÉUTICOS PARA EL FUTURO,  119
Nefropatía diabética,  116 RESUMEN,  120

La orina humana normal contiene una cantidad mínima de
proteínas. La presencia de una cantidad más alta de proteínas
(proteinuria), sobre todo albúmina (albuminuria), es un sig­
no fundamental de glomerulopatía y un marcador pronóstico
importante en una amplia variedad de nefropatías, como la más
frecuente y con más repercusión económica: la nefropatía diabé­
tica1. Probablemente no se aprecia de manera generalizada que
la albuminuria es también un factor de riesgo independiente
importante de mortalidad cardiovascular en personas con y sin
diabetes2. Por tanto, el estudio de la albuminuria, los factores
que la previenen en un estado de buena salud, los mecanismos
de enfermedad que la provocan y su relevancia pronóstica, y,
probablemente lo más importante, las medidas terapéuticas
para modificarla, tienen gran importancia clínica y económi­
ca para la salud.
El riñón sano limita la cantidad de albúmina que pasa al fil­
trado glomerular gracias a la permeabilidad selectiva de la pared
capilar glomerular. En un adulto de 70 kg, cada día pasan alre­
dedor de 180 litros de agua y de moléculas pequeñas como sal,
glucosa y aminoácidos, con libertad relativa, a través de la pared
capilar glomerular, a la orina primaria. No obstante, aunque
permite esta permeabilidad masiva al agua y a las moléculas
pequeñas, el capilar glomerular mantiene una impermeabilidad
112
relativa a la albúmina. La estructura de la pared capilar glome­
rular que permite esta permeabilidad selectiva está formada por
tres componentes interactivos: células endoteliales glomerulares
fenestradas en la cara interna (luminal), podocitos (denomina­
dos también células epiteliales viscerales) en la cara externa (uri­
naria) del capilar y la membrana basal glomerular (MBG), con
una carga muy negativa, entre estas dos capas celulares3. Cada
uno de estos tres componentes tiene una influencia importante
en la permeabilidad selectiva de la pared capilar glomerular a la
albúmina y a otras proteínas, y por tanto es demasiado simplista
pensar en alguno de estos componentes de manera aislada.
Sin embargo, hay razones estructurales, científicas, clínicas y
terapéuticas para centrarse en los podocitos como directores de
esta orquesta, que es el objetivo de este capítulo.
FUNCIONES BIOLÓGICAS
DE LOS PODOCITOS
La función biológica principal de los podocitos es restringir
el paso de albúmina y de otras proteínas clave para el espacio
sanguíneo en el interior de los capilares glomerulares y evitar
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su paso al espacio urinario extracapilar 4. Otras funciones
son mantener la forma de los capilares glomerulares subya­
centes a los que se adhieren5, la producción de proteínas de
la matriz extracelular para el desarrollo y probablemente el
mantenimiento subsiguiente de la MBG6, y la producción y
secreción de factores de supervivencia y angiopáticos como el
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la angio­
poyetina para las células endoteliales glomerulares vecinas 7,8.
Las alteraciones de una o más de estas funciones causadas
por la lesión provocada por una glomerulopatía determinan
cambios funcionales y estructurales que caracterizan la lesión
del podocito, tanto clínica como histopatológicamente. Estas
se analizan más adelante.
ANATOMÍA MOLECULAR
Y ULTRAESTRUCTURAL DE LOS PODOCITOS
NECESARIA PARA UNA ESTRUCTURA
Y UNA FUNCIÓN NORMALES
ESTRUCTURA
La compleja ultraestructura del podocito comprende un cuer­
po celular desde el que se extienden expansiones celulares
ramificadas largas. Las expansiones principales se continúan
con expansiones secundarias dispuestas como los dientes
de una cremallera9 (fig. 4.1). Estas expansiones secundarias
terminan en pedicelos que conectan los podocitos a la MBG
subyacente. Los espacios entre las expansiones secundarias
forman uniones estrechas (tight junctions) modificadas y espe­
cializadas denominadas diafragmas de hendidura, a través de
los cuales se produce la filtración (v. fig. 4.1). Esta estructura
es parecida a un colador molecular que impide el paso de
macromoléculas según su tamaño, en el que el diámetro
del colador (40 nm) es menor que el de la albúmina10. Los
pedicelos tienen motilidad activa gracias a un citoesqueleto
de actina abundante y bien organizado en comunicación
directa con el diafragma de hendidura (v. más adelante).
Varias proteínas específicas del podocito en el diafragma de
hendidura permiten que esta estructura desempeñe varias
funciones 11 (fig. 4.2). Estas incluyen el ser un filtro macro­
molecular de tamaño, forma y carga para las proteínas (v. más
adelante), anclando el filtro a la MBG y comunicando con
el citoesqueleto de actina en los pedicelos para procesar las
señales apropiadas para la regulación de la forma y la pola­
ridad del podocito.
PROTEÍNAS DEL DIAFRAGMA DE HENDIDURA
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Varias clases de proteínas forman la estructura del diafrag­
ma de hendidura, y todas son necesarias para desempeñar
las funciones biológicas especializadas y diversas funciones
fisiológicas (v. fig. 4.2)11. Probablemente la mejor conocida
es la nefrina, una proteína transmembrana que abarca el
diafragma de hendidura a través de pedicelos adyacentes,
dando origen a la estructura en cremallera característica que
participa en las interacciones intercelulares homotípicas10.
La podocina ayuda a anclar la nefrina a la membrana plas­
mática, mientras que la familia de proteínas Neph asegura la
configuración cis de la nefrina para una función apropiada12.
La nefrina, y probablemente otras proteínas del diafrag­
ma de hendidura, está anclada además al citoesqueleto de
actina por proteínas de molde como la proteína asociada a
CD2 (CD2AP)13, zonula occludens 1 (ZO-1) y guanilato-cinasa
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CAPÍTULO 4 — El podocito 113
asociada a la membrana, la proteína 2 con dominio WW y
PDZ (MAGI-2) y las proteínas de unión a actina α-actinina 4
y la proteína tipo activadora Ras IQGAP1. Además, el canal
de cationes receptor del potencial transitorio, subfamilia C,
miembro 6 (TRPC6)14 y TRPC515 son canales sensores catióni­
cos en el diafragma de hendidura. La estructura proteínica de
la nefrina, y sobre todo su elevado número de residuos tiro­
sina intracitoplasmáticos, indican una función señalizadora
de esta proteína 16. Se ha observado que las proteínas del dia­
fragma de hendidura tienen un papel clave en la señalización
del citoesqueleto de actina del podocito y en el control de la
forma y de la integridad estructural del podocito17. El com­
plejo del diafragma de hendidura se comunica activamente
con el resto del podocito para transmitir presiones mecánicas
y otras señales para adaptarse al cambio. La fosforilación de
la nefrina mediante tirosina-cinasas de la familia Src tiene
un papel en la transducción de la señal mediante la vía fos­
fatidilinositol-3-cinasa (PI3-K), Akt y otras vías18.
CITOESQUELETO
El citoesqueleto del podocito permite la contractilidad celu­
lar, la forma celular y la polaridad. Los pedicelos contienen
haces largos de fibras de actina en dirección cortical y conti­
gua para unir podocitos adyacentes19. El cuerpo celular y las
expansiones principales y secundarias contienen filamentos
intermedios ricos en vimentina que ayudan a mantener la
forma y la rigidez celular, y microtúbulos grandes forman
estructuras organizadas a lo largo de las expansiones prin­
cipales y secundarias. La actina, la α-actinina y la miosina
forman un sistema contráctil en los pedicelos del podocito,
y junto al sistema de microtúbulos, anclan los podocitos a
proteínas específicas de la matriz en la MBG subyacente
mediante integrinas, vinculina y talina 20-22. Varias GTPasas
Rho regulan también la contractilidad de los podocitos 23;
la actina está regulada también por proteínas específicas
de podocito, como la sinpaptopodina 24 y la actinina 4, que
son proteínas de unión a la actina. Varios estudios han mos­
trado que este citoesqueleto de actina y de microtúbulos bien
regulado es responsable no solo de la forma de los podocitos
sino de su capacidad para migrar.
GLOMERULOPATÍAS EN LAS QUE
LOS PODOCITOS SON EL TIPO PRINCIPAL
DE CÉLULA GLOMERULAR LESIONADA
Ciertos tipos de glomerulopatías proteinúricas se caracterizan
por una lesión primaria de los podocitos 25. Las tres glome­
rulopatías primarias principales (definidas como nefropatía
específica) son la glomeruloesclerosis focal y segmenta­
ria (GFS), la nefropatía membranosa (NM) y la enfermedad
con cambios mínimos (ECM). Las enfermedades «atípicas»
de los podocitos son la nefropatía diabética, la amiloidosis,
la enfermedad de Fabry, la glomerulonefritis membrano­
proliferativa y la glomerulonefritis postinfecciosa. Las causas
desencadenantes de cada enfermedad del podocito difieren, y
por tanto cada enfermedad afecta a los podocitos de diferente
manera; de hecho, la respuesta a la lesión difiere en cada
enfermedad, causando manifestaciones histológicas y clínicas
diferentes (tabla 4.1). No obstante, con independencia de
las causas desencadenantes y de los mediadores en la lesión
del podocito, hay varias respuestas clínicas e histopatológicas
comunes, que se verán más adelante.
114 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES

Figura 4.1  Ultraestructura del podocito. A, Fotografía de microscopia electrónica de barrido de los podocitos (naranja) cubriendo el capilar
subyacente. Del cuerpo celular (CC) salen expansiones principales (EP) y de estas salen expansiones secundarias (ES) que finalizan en los pedicelos (P).
B-D, Visualización de los pedicelos entrelazados y de los poros de filtración epiteliales con un detector intralente mediante fotografías de
microscopia electrónica de barrido de la rata Wistar, con aumento creciente (B, ×36.000; C, ×60.000; D, ×100.000). E y F, Microscopia elec-
trónica de barrido de un asa capilar cubierta por un podocito. Con más aumento (F) se observa la barrera de filtración formada por las células
endoteliales glomerulares en el lado más interno, la membrana basal glomerular (MBG) en el centro y los pedicelos (P) del podocito en el lado
más externo, entre los que están los diafragmas de hendidura (DH). (A de Welsh GI, Saleem MA: The podocyte cytoskeleton—key to a functioning
glomerulus in health and disease. Nat Rev Nephrol 8:14-21, 2011; B-D de Gagliardini E, Conti S, Benigni A, et al: Imaging of the porous ultrastructure
of the glomerular epithelial filtration slit. J Am Soc Nephrol 21:2081-2089, 2010; E y F del Dr. Behzad Najafian, University of Washington.)

NEFROPATÍA POR CAMBIOS MÍNIMOS

MECANISMOS DE LESIÓN EN ENFERMEDADES
FRECUENTES DEL PODOCITO
A continuación se expone un resumen de cómo cada glomerulo­
patía proteinúrica conduce a la lesión del podocito. Se remite al
lector a una exposición más detallada de estas glomerulopatías
en el capítulo 32.
El hecho de que el podocito sea la única célula glomerular alte­
rada estructuralmente en la ECM ha llevado a suponer que esta
enfermedad es una «podocitopatía»26. Hay ciertos cambios en los
patrones de expresión de genes específicos del podocito, pero
es difícil determinar si son la causa o el efecto. Por desgracia, no
hay modelos animales específicos adecuados de ECM: la admi­

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 CAPÍTULO 4 — El podocito 115

Figura 4.2  Anatomía molecular del podocito. El dibujo esquemático muestra el diafragma de hendidura entre dos pedicelos de podocito
adyacentes acoplados a la membrana basal glomerular subyacente. Se expresan constitutivamente numerosas proteínas en diferentes dominios
geográficos del podocito. CD2AP, proteína asociada CD2; ILK, cinasa tipo integrina; F, fosfato; TRPC5, canal catiónico receptor de potencial
transitorio, subfamilia C, miembro 5; TRPC6, canal catiónico receptor de potencial transitorio, subfamilia C, miembro 6.

Tabla 4.1 Enfermedades del podocito

Clasificación general de las Mediadores y mecanismos de provocación

enfermedades del podocito Enfermedad de lesión de los podocitos

Enfermedades típicas Glomeruloesclerosis focal y segmentaria • Hereditarios y congénitos: por mutaciones en

de los podocitos – se considera proteínas estructurales del podocito como nefrina,
que los podocitos son la principal podocina, CD2AP, TRPC6 y otras
célula lesionada • Factores circulantes: los candidatos incluyen suPAR
en la enfermedad • Fármacos
• Infecciones
• Metabólicas: obesidad, hipertensión
Nefropatía membranosa • Primaria: anticuerpos antiPLA2R
• Secundaria: depósito de antígeno-anticuerpo,
por complejos preformados o anticuerpos contra
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antígenos de los podocitos

Enfermedades atípicas
de los podocitos – se considera
que los podocitos son la célula
principal o secundaria lesionada
por el proceso de enfermedad
Enfermedad por cambios mínimos • Causa desconocida – factores circulantes probables,
pero no demostrados
Nefropatía diabética • Hiperglucemia
• ROS
• Activación SRAA local y sistémica
• Factores de crecimiento como TGF-β y CTGF
Glomerulonefritis mesangioproliferativa
Amiloidosis
Enfermedad de Fabry
Glomerulonefritis postinfecciosa

CD2AP, proteína asociada CD2; CTGF, factor de crecimiento de tejido conjuntivo; ROS, especies reactivas del oxígeno; PLA2R, receptor
de fosfolipasa A2; SRAA, sistema renina-angiotensina-aldosterona; suPAR, forma soluble del receptor del activador de plasminógeno tipo
urocinasa; TGF-β, factor de crecimiento transformante-β; TRPC6, canal catiónico receptor del potencial transitorio, subfamilia C, miembro 6.

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116 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES
nistración del aminonucleósido puromicina produce cambios
parecidos, pero esta es una toxina celular que no es específica
de los podocitos27. La administración del anticuerpo mono­
clonal antinefrina 5-1-6 a ratas provoca rápidamente proteinuria,
pero la estructura glomerular permanece normal al inicio 28.
Probablemente los descubrimientos más interesantes están rela­
cionados con la producción por los podocitos de una versión
hiposialilada de una proteína denominada seudoangiopoyetina 4,
que puede intermediar en la proteinuria en ratas mediante
sobreexpresión selectiva de esta proteína en sus podocitos. Los
animales proteinúricos tenían unas características morfológicas
normales en microscopia óptica29. Una publicación posterior
del mismo grupo indica que la forma normal de la seudoangi­
poyetina 4 puede ser antiproteinúrica en realidad, pero puede
explicar la hipertrigliceridemia que se observa por lo general en
el síndrome nefrótico30. Estas observaciones refuerzan el vínculo
entre lesión del podocito y ECM, pero no se ha demostrado una
relación causal directa.
GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA
Las causas o los mecanismos subyacentes en la GFS se consi­
deran por lo general de naturaleza congénita o hereditaria
y esporádica o adquirida. El estudio de los podocitos recibió
un impulso renovador a finales de la década de 1990 cuan­
do la clonación posicional del gen responsable del síndrome
nefrótico congénito de tipo finlandés permitió identificar la
proteína específica de podocito arquetípica, la nefrina31. Casi
de inmediato se identificaron otras enfermedades proteinúricas
relacionadas con alteraciones de un gen individual específico
del podocito, como las que afectan a podicina14, tumor de
Wilms 132, CD2AP33, α-actinina-434, TRPC635 y fosfolipasa Cε1
(PLCE1)36. En todas estas enfermedades se acepta por lo general
que la proteinuria está causada directamente por la disrupción
de estos genes expresados constitutivamente en el podocito, que
provoca GFS. Sin embargo, todos estos trastornos genéticos son
infrecuentes, y una cuestión clave para los nefrólogos clínicos
es si las mutaciones o los polimorfismos del gen específico de
podocito son factores predisponentes de las formas «esporádi­
cas» mucho más frecuentes de enfermedad proteinúrica.
Hay bastantes pruebas científicas de que la lesión y la pérdida
de podocitos causan una GFS clásica en modelos experimentales
(revisado por D’Agati)37. En la enfermedad humana, los estudios
de recidiva de esta enfermedad en riñones trasplantados han
permitido analizar las características iniciales de la GFS: pueden
verse cambios en los podocitos en biopsias de reperfusión y son
factores predictivos de recidiva de GFS patente38. Un ejemplo
de aplicación terapéutica de los conocimientos sobre la biología
del podocito son los estudios de expresión por los podocitos de
la proteína B7-1 (denominada también CD80, una proteína que
al principio se creyó que su función principal era como proteína
coestimuladora del linfocito). El aumento de B7-1 en los podoci­
tos es fundamental para la aparición del síndrome nefrótico en
distintos modelos animales39, y esto llevó a utilizar el abatacept,
una proteína de fusión dirigida contra B7-1, como tratamiento
de cinco pacientes con GFS, lográndose un descenso notable
de la proteinuria40. Otro aspecto interesante en relación con la
GFS es el posible papel de un mediador circulante denominado
forma soluble del receptor del activador de plasminógeno tipo
urocinasa (suPAR)41, que puede explicar también la recidiva de
la GFS en algunos riñones trasplantados.
NEFROPATÍA MEMBRANOSA
La localización subepitelial (subpodocito) de los depósitos
inmunitarios en la NM y las similitudes con el modelo animal
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representativo de nefritis de Heymann pasiva han llevado a
intentar identificar antígenos del podocito como objetivos de
la respuesta inmunitaria42. Ronco y Debiec identificaron un
antígeno de podocito (endopeptidasa neutra) que es el objetivo
de la respuesta aloinmunitaria en la NM neonatal43, pero no
explica la NM idiopática. La identificación de autoanticuerpos
antirreceptor de fosfolipasa A2 tipo M (PLA2R) por Beck y cols.
en el 70% aproximadamente de los pacientes con NM idiopá­
tica44 representa un avance muy notable. Los podocitos humanos
expresan PLA2R, pero su papel en los procesos biológicos del
podocito y la relación causal entre autoanticuerpos antiPLA2R y
el estado patológico de NM precisan estudios adicionales.
NEFROPATÍA POR VIRUS
DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
Otra nefropatía adquirida en la que el estudio de los podocitos ha
sido muy informativo es la nefropatía por virus de la inmunode­
ficiencia humana (VIH). El VIH-1 puede infectar directamente
los podocitos, porque a pesar de la ausencia de los receptores
celulares para VIH observados en los linfocitos, pueden estar
implicados otros mecanismos de captación de proteínas víri­
cas del VIH45. La presencia de proteínas víricas VIH aumenta
el VEGF, un intermediario clave, y su receptor46. La adición de
VEGF exógeno a los podocitos en cultivo provoca proliferación
y desdiferenciación como sucede en la nefropatía VIH. El VIH
altera la forma de los podocitos mediante disrupción del cito­
esqueleto de actina. Se sabe que el riñón actúa como reservorio
para el VIH, y el podocito puede ser una célula que no es acce­
sible fácilmente a los mecanismos de defensa antivíricos. Por
eso, profundizar el conocimiento de la relación entre podocito
y VIH puede tener una importancia crucial para el éxito futuro
de las estrategias terapéuticas anti-VIH.
NEFROPATÍA DIABÉTICA
La nefropatía diabética, analizada con detalle en otros capí­
tulos, es la nefropatía progresiva más importante en número
y en coste en todo el mundo. El papel del podocito ha gene­
rado muchas publicaciones. El número de podocitos es mejor
factor pronóstico de la nefropatía diabética que el grosor de
la MBG, la proliferación o la esclerosis mesangial, o cualquier
otra característica de lesión glomerular 47-49. Las anomalías
del podocito están presentes en fases muy tempranas de esta
enfermedad 47,50. Es posible que el VEGF sea la clave para
entender la importancia del podocito en la nefropatía diabé­
tica51 y que la hiperglucemia crónica cause una producción ex­
cesiva de VEGF por el podocito y una intercomunicación
anómala con la vía del óxido nítrico. También es posible un
vínculo con la sensibilidad de los podocitos a la insulina: la
insulina estimula la producción de VEGF por los podocitos52, y
la deleción selectiva del receptor de insulina de los podocitos
provoca nefropatía progresiva con muchas características en
común con la nefropatía diabética incluso a pesar de que estos
animales no son diabéticos53.
RESPUESTAS DE LOS PODOCITOS
A LA LESIÓN CAUSADA POR ENFERMEDAD:
VINCULACIÓN ENTRE ESTRUCTURA
Y FUNCIÓN, Y HALLAZGOS CLÍNICOS
El análisis de cómo los podocitos pueden lesionarse en la glome­
rulopatías proteinúricas individuales más frecuentes planteó la
pregunta: «¿cómo se refleja la lesión del podocito en los hallaz­

gos clínicos característicos en estas enfermedades?» Esto obliga
a centrarnos en cómo las respuestas a la lesión del podocito
conduce a los cambios histopatológicos característicos observa­
dos en la biopsia renal, la proteinuria (el distintivo clínico de
lesión del podocito) y la glomeruloesclerosis (que disminuye la
función renal y provoca el avance de la enfermedad).
DIFUMINACIÓN (FUSIÓN): UN CAMBIO
HISTOLÓGICO EN LA FORMA DEL PODOCITO
MEDIADO POR EL CITOESQUELETO DE ACTINA
El podocito depende para sus funciones normales de la con­
servación de la estructura compleja de expansiones celulares
secundarias entrelazadas. Cualquier fenómeno que la alte­
re daña el filtro glomerular selectivo, y la proteinuria es la
consecuencia clínica demostrable. Con independencia de la
enfermedad subyacente, una respuesta característica y casi
previsible de la lesión del podocito es un cambio de forma
de los podocitos, denominado difuminación o fusión de
pedicelos (fig. 4.3) 54. En el examen mediante microscopia
electrónica, los podocitos difuminados son planos y están
incluso fusionados (aunque esto último no sucede funcional­
mente). Numerosos estudios han mostrado que la fusión es
un proceso activo, por cambios en el citoesqueleto de actina
del podocito, que forma «la espina dorsal» de estas células
superespecializadas 17. Otra prueba de que la fusión es un
proceso activo es que en algunos casos puede revertirse, como
en los pacientes con ECM. Existe controversia sobre si la fusión
produce proteinuria por sí misma, porque la proteinuria por
daño del podocito es independiente de este cambio de forma.
Se ha cuestionado la relación entre fusión del pedicelo del
podocito y proteinuria 55, y está claro que queda mucho por
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Figura 4.3  Podocitos difuminados. La biopsia es de un paciente
con glomeruloesclerosis focal y segmentaria. La fotografía de micros-
copia electrónica muestra los pedicelos aplanados y con impresión
de que están fusionados (flechas blancas). Este cambio ultraes-
tructural se denomina fusión de pedicelos. MBG, membrana basal
glomerular. (Fotografía cedida por el Dr. Behzad Najafian, University
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CAPÍTULO 4 — El podocito 117
aprender sobre este fenómeno ultraestructural observado
desde hace tiempo, pero todavía poco conocido. De manera
confusa, también se ha observado difuminación (sin protei­
nuria) en la malnutrición proteínica56, lo que hace pensar
que puede ser una característica de hipoalbuminemia en vez
de proteinuria por sí mismo. Sin embargo, los autores de este
capítulo piensan que la fusión es una manifestación de una
lesión importante del podocito, y que este hallazgo histológico
implica cambios en las proteínas del diafragma de hendidura,
proteínas de regulación y de unión a actina, acoplamiento del
podocito a la MBG y/o otros fenómenos. Por tanto, es posible
que la definición precisa del papel biológico de la fusión en
la aparición y en el mantenimiento de la proteinuria no sea
tan importante.
¿Cómo se produce la fusión? Varios estudios genéticos en
el ser humano han sido muy instructivos para entender la
biología del podocito en general y el papel del citoesqueleto
de actina en particular (evaluado por Wang y von der Lehr)57.
Por ejemplo, ahora apreciamos la importancia del gen codi­
ficador de α-actinina 4, que tiene un papel importante en la
polimerización de la actina. La forma mutante de α-actinina 4
se une con más avidez a la actina y altera las propiedades
mecánicas de los geles de actina, lo que explica su efecto en la
estructura del podocito cuando está mutada en la GFS familiar
autosómica dominante de inicio tardío 34. Se han utilizado
métodos experimentales para conocer mejor la patogénesis.
A este respecto, la expresión transgénica específica de podocito
del gen α-actinina 4 mutante en ratones causó GFS58, lo que
demuestra que los responsables de la enfermedad son los
efectos del gen en el podocito y no en otra célula. La prueba
experimental definitiva del papel causal de la mutación se
obtuvo en experimentos que mostraron que cuando el gen
mutante era introducido (knocked in) en ratones, los animales
desarrollaban GFS, lo que demuestra que este defecto génico
aislado es capaz de causar la enfermedad59. Los mecanismos
subyacentes en los efectos de la proteína mutante se demos­
traron más adelante con detalle60, y hay pruebas adicionales
de que las características fisicoquímicas de las fibras de actina
formadas con la α-actinina 4 mutante muestran una alteración
de la flexibilidad que puede explicar los efectos en el podo­
cito61. Las mutantes de la proteína α-actinina 4 se localizan
en posición anómala en el citoplasma celular y pierden su
capacidad para asociarse a receptores nucleares y activar la
transcripción génica62. Otros grupos han identificado muta­
ciones génicas diferentes que afectan al citoesqueleto de
actina y causan también GFS. Por ejemplo, el gen que codifica
CD2AP codifica una proteína importante para unir las
fibras de actina 33. Cabe destacar que los antagonistas de la
calcineurina y los corticoides, que se analizan con detalle en
el apartado de medidas terapéuticas, tienen efectos favorables
en el citoesqueleto de actina del podocito, y este puede ser
un componente importante de sus mecanismos de acción en
enfermedades proteinúricas63.
PROTEINURIA POR DISMINUCIÓN DEL TAMAÑO
Y/O DE LAS PROPIEDADES DE CARGA
Una de las funciones biológicas más importantes de los podo­
citos es limitar el paso de proteínas plasmáticas al espacio uri­
nario. El diafragma de hendidura del podocito es una barrera
de tamaño importante para la albúmina y otras proteínas,
y varios estudios han planteado la posibilidad de que actúe
también como una barrera de carga. Un defecto hereditario
o adquirido en una o más proteínas estructurales que forman
el diafragma de hendidura, como nefrina, podocina y TRPC6
provoca disfunción y aumenta el paso de proteínas a través
118 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES
de esta barrera. En las enfermedades adquiridas, el descenso
absoluto de su concentración o un cambio en su localización
subcelular se asocia a proteinuria64. Es más, debido a la inte­
racción compleja entre las proteínas que forman el diafragma
de hendidura, un cambio en una proteína del diafragma de
hendidura causa con frecuencia una disfunción en cascada de
una o más proteínas diferentes65. La superficie exterior de los
podocitos tiene carga negativa por la expresión constitutiva
de proteínas como la podocalixina66. Aunque no se han des­
crito mutaciones hereditarias, el descenso de la concentración
de podocalixina provoca proteinuria. Otro mecanismo de
proteinuria es un descenso del número de podocitos, que sim­
plemente produce huecos en esta capa, que permiten escapar
a las proteínas a través de la barrera celular.
Otro mecanismo subyacente en la proteinuria por lesión del
podocito es su efecto en la MBG subyacente67. Recuerde que
los podocitos constituyen la capa más externa de la barrera de
filtración glomerular, que incluye la MBG en la que están ancla­
dos, y las células endoteliales glomerulares superespecializadas
y fenestradas más internas. La MBG deriva embriológicamente
de los podocitos y de las células endoteliales glomerulares.
En el adulto, los podocitos pueden alterar la estructura y la
función de la MBG en la enfermedad del modo siguiente. En
la nefropatía membranosa y en la nefropatía diabética, los
podocitos sintetizan y segregan más proteínas de la matriz
extracelular, que se depositan a lo largo de la MBG, causando
con el paso del tiempo el engrosamiento característico de la
MBG subyacente en estas enfermedades68. La alteración de
la composición de la matriz extracelular ocasiona cambios
secundarios (pérdida) en la carga negativa de la MBG, lo
que aumenta el paso de proteínas. Además, el aumento de
producción y de secreción de especies reactivas del oxígeno y
de metaloproteinasas por los podocitos causa degradación de
la MBG y proteinuria.
Un tercer mecanismo subyacente en la proteinuria por lesión
del podocito es su efecto en la célula endotelial glomerular. La
supervivencia de las células endoteliales glomerulares depende
en parte del VEGF producido y segregado por los podocitos69.
Un descenso de producción por los podocitos, como sucede
cuando disminuye el número de podocitos, causa apoptosis
secundaria de las células endoteliales glomerulares, que a su vez
se acompaña de un descenso de la resistencia de esta capa de la
barrera de filtración glomerular.
En general, el aumento del conocimiento de las causas
genéticas del síndrome nefrótico ha tenido una influencia
limitada en el conocimiento, el pronóstico o el tratamiento
de los casos esporádicos. Hasta un 20% de los niños con sín­
drome nefrótico resistente a corticoides, con o sin un ante­
cedente familiar, pueden presentar mutaciones en NPHS2,
el gen que codifica la podocina, y determinadas mutaciones
tienen una asociación firme con la presentación a edad tem­
prana70. En el 80% restante de los niños y en los adultos, la
contribución genética es dudosa, aunque un estudio mostró
que la variante más frecuente de NPHS2, denominada R229Q,
aumenta un 20-40% el riesgo de GFS en poblaciones de origen
europeo71. Un estudio de pequeño tamaño sobre la enfermedad
esporádica ha mostrado que las mutaciones heterocigóticas
en uno o más genes del podocito pueden predisponer a
GFS72; este hallazgo debe confirmarse en estudios más nume­
rosos y en poblaciones diferentes. En análisis de los genes
del podocito como factores predisponentes de la nefropatía
diabética no ha obtenido resultados positivos73. Los estudios
sobre la mayor propensión de los afroamericanos a la GFS
han empleado variantes de otro gen expresado en los podo­
citos, apolipoproteína L1, aunque el mecanismo causal es
desconocido74-76.
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Identificar una causa genética en un paciente con un sín­
drome nefrótico aparentemente adquirido tiene implicacio­
nes terapéuticas. Por ejemplo, es poco probable una respuesta
terapéutica favorable a los corticoides o a los inmunodepre­
sores. No utilizar estos fármacos evita a los pacientes la expo­
sición innecesaria a tratamientos tóxicos. Además, la recidiva
de la enfermedad después del trasplante es menos probable.
Por desgracia, en la actualidad esta información es útil tan
solo en el tratamiento de una proporción muy reducida de
pacientes.
GLOMERULOESCLEROSIS Y DISMINUCIÓN
DE LA FUNCIÓN RENAL: CORRELACIÓN
CON EL DESCENSO DEL NÚMERO DE PODOCITOS
Numerosas enfermedades que afectan a los podocitos como la
GFS, la NM y la nefropatía diabética se asocian a un deterioro
gradual de la función renal global, determinado clínicamen­
te por un descenso de la filtración glomerular. Esto se debe
principalmente a glomeruloesclerosis, con o sin fibrosis tubu­
lointersticial. Las variantes histológicas de glomeruloesclerosis
son: segmentaria (una parte del glomérulo presenta fibrosis)
y global más extensa (fibrosis en la mayor parte del gloméru­
lo). Existen varios mecanismos mediante los cuales la lesión
de los podocitos provoca glomeruloesclerosis. El primero es
la asociación entre disminución del número de podocitos y
fibrosis77. Varias glomerulopatías se acompañan de apoptosis,
necroptosis, necrosis, desacoplamiento y autofagia disregula­
da del podocito78. Esto provoca depleción de podocitos. Sin
embargo, los podocitos no pueden proliferar para reemplazar
los podocitos perdidos por los fenómenos descritos porque
son células epiteliales con diferenciación terminal79. Esto se
debe en parte a la detención del ciclo celular secundaria a un
aumento de los inhibidores ciclina-cinasa80, y/o a catástrofe
mitótica81. Este desequilibrio (pérdida de regeneración en
exceso) conduce en última instancia a depleción progresiva
de podocitos. Las consecuencias se han definido de manera
experimental. Cuando el número de podocitos disminuye
un 20%, las células mesangiales empiezan a proliferar y se
expanden82. Cuando el número de podocitos disminuye un
40%, se produce glomeruloesclerosis segmentaria y cuando dis­
minuye un 60%, se produce glomeruloesclerosis global 82. La
disminución del número de podocitos es uno de los factores
predictivos más fiables de un pronóstico desfavorable en la
nefropatía diabética clínica. Varios estudios han mostrado que,
a pesar de la ausencia de proliferación, el número de podocitos
puede recuperarse con determinados tratamientos como la
inhibición de la enzima convertidora de angiotensina83. Si
se produce regeneración de los podocitos, un origen posible
pueden ser las células madre o progenitoras procedentes de
las células epiteliales parietales glomerulares84 y/o las células
del linaje de renina85, aunque se necesitan más estudios para
confirmar estos hallazgos.
Las fuentes celulares del aumento de las proteínas de la matriz
extracelular en las enfermedades del podocito son los podocitos
y también sus vecinas, las células epiteliales parietales. Varios
estudios han mostrado que los podocitos aumentan la produc­
ción de matriz en respuesta a C5b-9, hiperglucemia, angiotensi­
na II y otros factores aumentados en la enfermedad68,86. Este fenó­
meno está mediado por citocinas como factor de crecimiento
transformante β, factor de crecimiento de tejido conjuntivo y
otros. Estudios posteriores mostraron que en las enfermedades
consideradas principalmente de naturaleza podocítica, se activan
las células epiteliales parietales (definida por la expresión de
novo de CD44) y migran de la cápsula de Bowman al penacho

glomerular, donde producen y depositan proteínas de la matriz
extracelular. La composición de esta matriz extracelular está
relacionada con la de la cápsula de Bowman87.
Por último, varios estudios han mostrado que después de la
depleción de podocitos, el número de podocitos puede nor­
malizarse en ciertas circunstancias a pesar de la ausencia de
proliferación. Estos hallazgos implican una vía o vías regene­
rativas de otro origen. Un estudio en riñones trasplantados de
donantes femeninas a receptores masculinos identificó podocitos
«masculinos» (es decir, del receptor) en la mitad de los casos88.
En el ser humano, hay cada vez más pruebas de que un sub­
grupo de las células epiteliales parietales glomerulares vecinas
localizadas en el polo tubular puede actuar como progenitoras
de podocitos. Los datos experimentales en ratones no apoyan
este hallazgo en el momento de redactar este capítulo. Varios
estudios experimentales indican que las células de linaje renina,
residentes normalmente en el compartimento yuxtaglomerular,
pueden actuar también como progenitoras adultas de podocitos
en estados de depleción de podocitos85.
EFECTOS DE LOS TRATAMIENTOS
ACTUALES EN LOS PODOCITOS
Por desgracia, en la actualidad no se dispone de fármacos que
actúen específicamente en los podocitos en estados de enferme­
dad. Sin embargo, varios fármacos tienen, además de sus efectos
sistémicos, acciones biológicas directas en los podocitos (es decir,
acciones pleiotropas), y se analizan en los apartados siguientes.
GLUCOCORTICOIDES
Los corticoides se utilizan mucho en el tratamiento de las enfer­
medades proteinúricas, pero se desconoce por completo su
mecanismo de acción, sobre todo en algunas formas del sín­
drome nefrótico, como la ECM, en las que no hay inflamación.
La expresión del receptor glucocorticoide (RG) es ubicua. Por
tanto, en teoría, estos fármacos pueden afectar a cualquier tipo
celular. La identificación del podocito como el tipo celular clave
en la enfermedad proteinúrica llevó a examinar si los efectos de
los glucocorticoides en los podocitos pueden explicar su eficacia
en el síndrome nefrótico. Los estudios iniciales en podocitos
murinos89 y humanos90 mostraron que la dexametasona tiene
efectos biológicos potentes directos en la estructura y en la fun­
ción del podocito, como disminuir la apoptosis de podocitos91,
aumentar el transporte de nefrina92 y efectos en el citoesqueleto
de actina. Se ha observado que las vías de señalización activadas
por RG son funcionales en los podocitos murinos, con efectos
transcripcionales y postranscripcionales en los genes del podoci­
to93. La dexametasona aumenta la fosforilación de la nefrina en
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un residuo tirosina intracelular clave en podocitos humanos en
cultivo, y esta fosforilación se bloquea mediante antagonistas del
RG, pero no con antagonistas del receptor mineralocorticoide94.
Se supone que la fosforilación de la nefrina es importante para su
función, y el mismo grupo ha demostrado95 que la fosforilación
de la nefrina disminuye en la nefrosis por el aminonucleósido
puromicina en la ECM en ratas y en el ser humano. De este
modo, un efecto de los corticoides para revertir estos cambios
en la nefrina puede ser un mecanismo factible de su acción en
la EMC. Por último, los estudios han mostrado que la adminis­
tración de corticoides a ratones con GFS después de la depleción
de podocitos aumenta de manera considerable el número de
podocitos96. Esto no está causado por proliferación, sino proba­
blemente por aumento de los progenitores de podocito, aunque
se necesitan más estudios para definir mejor este efecto96.
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CAPÍTULO 4 — El podocito 119
INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA
La ciclosporina y el tacrolimús se utilizan mucho en el síndro­
me nefrótico, solos o en combinación con otros fármacos. Un
interesante estudio mostró que los efectos de la ciclosporina
en la proteinuria son independientes de sus efectos en el sis­
tema inmunitario y definió la desfosforilación dependiente de
calcineurina de la sinaptopodina, que a su vez desestabiliza el
citoesqueleto de actina del podocito, como reacción clave en
los podocitos que es inhibida por la ciclosporina97. El efecto
neto es que la ciclosporina puede estabilizar el citoesqueleto de
actina en los podocitos y disminuir por tanto la proteinuria de ma­
nera directa97.
FÁRMACOS ANTILINFOCITO B
El rituximab, un anticuerpo monoclonal antilinfocito B especí­
fico, es efectivo en las enfermedades proteinúricas incluso si no
existe un mecanismo inmunitario evidente. Se ha observado que
tiene efectos directos en los podocitos, como estabilización de su
citoesqueleto de actina98. Aunque se supone que los anticuerpos
monoclonales tienen dianas de unión muy específicas, también
pueden tener efectos «imprevistos». En este caso, es posible
que el rituximab, además de unirse a CD20, que es su diana
molecular, se una a una proteína del podocito denominada
esfingomielina fosfodiesterasa seudoácida 3b (SMPDL-3b) y esta
proteína estabilice el citoesqueleto de actina.
INHIBIDORES DEL SISTEMA
RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
La concentración de angiotensina II y del receptor de angio­
tensina subtipo I aumenta en los podocitos después de la lesión
en varias glomerulopatías, como la nefropatía diabética99. Las
consecuencias son incremento de la apoptosis, acumulación
de proteínas de la matriz extracelular, producción de especies
reactivas del oxígeno y estrés oxidativo, alteraciones en varias
proteínas del diafragma de hendidura, aumento de la entrada
de calcio, inhibición del ciclo celular, desacoplamiento y produc­
ción de citocinas inflamatorias, y otros efectos perjudiciales99,100.
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los
antagonistas del AT1R, y los antagonistas del receptor mineralo­
corticoide son efectivos para disminuir muchos de estos efectos
perjudiciales en los podocitos, con independencia de su efecto
hipotensor. Por estas razones, la inhibición del sistema renina-
angiotensina-aldosterona es el tratamiento de referencia en la
actualidad para disminuir la proteinuria.
IDENTIFICACIÓN DE POSIBLES
ABORDAJES TERAPÉUTICOS
PARA EL FUTURO
En teoría, cualquier intervención que estabilice el citoesqueleto
de actina del podocito o que facilite la recuperación o la repara­
ción del podocito debe tener potencial terapéutico en los estados
proteinúricos; la dificultad es conseguir estos efectos de manera
selectiva en el podocito. Por ejemplo, el factor de crecimiento
del hepatocito puede tener efectos reparadores in vivo e in vitro
en los podocitos lesionados con doxorubicina101, y en la lesión
glomerular provocada por lipopolisacárido102. El interferón β
disminuye la proteinuria en varios modelos experimentales
de glomerulonefritis sin alterar la inflamación y tiene efectos
notables en los podocitos y en las células endoteliales humanas
in vitro103. La inhibición de la cinasa ligada a integrina protege
120 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES
los podocitos in vitro e in vivo104. La inhibición de otra cinasa, la
cinasa de adhesión focal, evita la fusión del pedicelo del podocito
in vivo y disminuye la expansión y la migración de los podocitos
in vitro105.
El logro más destacado sería descubrir fármacos protectores
del podocito en la nefropatía diabética, porque es la causa más
frecuente de nefropatía progresiva en todo el mundo. En la
nefropatía diabética experimental, el bloqueo del receptor
cannabinoide 1 disminuye la albuminuria106. Actuar en la vía
Notch puede proteger también los podocitos en la nefropatía
diabética107. Dirigir al podocito los sensibilizadores a la insulina
podría ser un método terapéutico novedoso: la metformina108
y la rosiglitazona109 tienen efectos protectores del podocito.
Ya se ha explicado el papel crucial del VEGF en el equilibro
angiogénesis/antiangiogénesis en la nefropatía diabética. La
vasoinhibina 1, un regulador negativo de la angiogénesis, tiene
efectos protectores contra los efectos de la hiperglucemia en
los podocitos in vitro e in vivo, debido al menos en parte a una
interacción con el VEGF110.
El direccionamiento específico de los fármacos a un tipo celu­
lar individual es un concepto frecuente en todos los campos de
la medicina: el perfil de expresión génica específico del podocito
que ha sido tan ilustrativo para conocer la fisiopatología de los
podocitos permite también la posibilidad de emplear terapia
dirigida.
RESUMEN
En las dos últimas décadas se ha aprendido mucho sobre la
fisiopatología de los podocitos. La creación de ratones trans­
génicos «específicos de podocito» y la generación de varias líneas
celulares han permitido a los investigadores conocer mejor esta cé­
lula epitelial dinámica y superespecializada con diferenciación
terminal. Los podocitos expresan constitutivamente numerosas
proteínas específicas de célula necesarias para la función normal,
y cuando estas proteínas presentan mutaciones genéticas, o se
altera su concentración y/o su localización subcelular en enfer­
medades adquiridas, la enfermedad se manifiesta clínicamente.
Es más, estas proteínas mantienen una comunicación constante
entre sí mediante vías de señalización complejas para conseguir
que actúen de manera apropiada para limitar el paso de proteí­
nas del compartimento sanguíneo al espacio urinario, al tiempo
que mantienen una forma normal. Está claro que los podocitos
no actúan de manera aislada. Son cruciales para la salud de la
célula endotelial glomerular normal, y probablemente para el
mantenimiento de la MBG, y posiblemente se comunican con
células epiteliales parietales mediante vías poco conocidas. Por
tanto, cuando se lesionan, provocan cambios en otras estructuras
y células glomerulares en cierta media, dependiendo del tipo
de glomerulopatía. Estos cambios pueden ser proliferación
mesangial, activación celular epitelial parietal, muerte celular
endotelial glomerular y/o engrosamiento de la MBG. Nuestro
conocimiento de las causas de las enfermedades de los podo­
citos, que excepto la nefropatía diabética son infrecuentes,
ha mejorado mucho, como demuestra el descubrimiento del
autoanticuerpo antiPLA2R en la NM y la identificación de tras­
tornos genéticos subyacentes en la GFS.
En el horizonte hay varios retos clínicos y experimentales.
Probablemente, uno de los más relevantes es la regeneración del
podocito, porque estas células no tienen capacidad de prolifera­
ción ni de sustitución adecuada de la depleción de su número
global. Está intentándose activamente descubrir y aplicar fárma­
cos específicos de los podocitos, tanto para aumentar su eficacia
como para disminuir sus efectos secundarios sistémicos. También
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están estudiándose pruebas diagnósticas no invasivas, como
cuantificar los productos del podocito en orina, y los marcadores
séricos y urinarios. La imagen de vídeo en vivo está aumentando
considerablemente nuestro conocimiento del movimiento y de
la conducta de los podocitos en circunstancias normales y con
estrés más allá de las imágenes «fijas» tradicionales con micros­
copia convencional. Están identificándose biomarcadores plas­
máticos y urinarios que se espera que permitan aplicaciones en
la práctica clínica. En las dos últimas décadas se han logrado
avances notables en el conocimiento de la biología del podocito
en la salud y en la enfermedad, y el futuro es muy prometedor.
Existen esperanzas fundadas para nuestros pacientes.
La bibliografía completa está disponible en ExpertConsult.com.
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