7

Regulación de la excreción 7
renal de calcio, de magnesio

y de fosfato
Theresa J. Berndt | James R. Thompson | Rajiv Kumar
ÍNDICE DEL CAPÍTULO
TRANSPORTE DE CALCIO EN EL RIÑÓN, 185 Reabsorción de magnesio a lo largo

Papel del calcio en los procesos celulares, 185 de los túbulos, 194
Calcio sérico libre y ligado, 186 Regulación del transporte de magnesio
Regulación de la homeostasis del calcio en el riñón, 194
por el sistema endocrino hormona Estructuras de las proteínas implicadas
paratiroidea-vitamina D, 186 en el transporte de magnesio, 195
Reabsorción de calcio a lo largo TRANSPORTE DE FOSFATO
de los túbulos, 187 EN EL RIÑÓN, 196
Regulación del transporte de calcio Papel del fosfato en los procesos
en el riñón, 189 celulares, 196
Regulación del transporte de calcio en el riñón Fosfato presente en la sangre en diversas
por proteínas novedosas, 191 formas, 196
Estructuras de las proteínas implicadas Regulación de la homeostasis de fosfato:
en el transporte de calcio, 191 visión integral, 196
TRANSPORTE DE MAGNESIO Reabsorción de fosfato a lo largo
EN EL RIÑÓN, 193 de la nefrona, 198
Papel del magnesio en los procesos Regulación del transporte de fosfato
celulares, 193 en el riñón, 199
Magnesio sérico libre y ligado, 193 Estructuras de las proteínas implicadas
Regulación de la homeostasis en el transporte de fosfato, 202
del magnesio, 193
En este capítulo se analiza cómo regula el riñón el equilibrio de nerviosa, la coagulación, la actividad enzimática, la exocitosis
calcio, fosfato y magnesio y cómo diversas hormonas y factores y la mineralización ósea, dependen críticamente de una con-
alteran la reabsorción renal de estas sustancias. Los procesos mole- centración normal de calcio en el líquido extracelular1-3. De
culares responsables de la reabsorción renal de estas sustancias y la manera previsible, hay mecanismos complejos para mantener la
localización de la maquinaria molecular relacionada a lo largo de concentración de calcio en el líquido extracelular dentro de un
la nefrona son específicos para el calcio, el fosfato y el magnesio. intervalo estrecho y para mantener el equilibrio del calcio. Un
En el caso del calcio y del fosfato, hormonas parecidas regulan descenso considerable de la concentración sérica de calcio se
la eficiencia de la reabsorción renal, aunque también regulan la asocia a signos de Chvostek y de Trousseau, tetania y, si es muy
absorción factores específicos para cada sustancia. Con el mag- pronunciado, convulsiones generalizadas4-6. Una deficiencia
nesio, los mediadores moleculares de la reabsorción están poco de absorción intestinal de calcio, como en la deficiencia de
regulados, y están peor definidos los factores hormonales precisos vitamina D, se asocia a hiperparatiroidismo secundario, hipo-
implicados en la regulación de la reabsorción de magnesio. fosfatemia y raquitismo u osteomalacia5,6. La hipercalcemia,
con la consiguiente hipercalciuria, se asocia a la disminución
de la capacidad de concentrar la orina7-9, hipovolemia, nefro-
TRANSPORTE DE CALCIO EN EL RIÑÓN calcinosis y litiasis renal10,11. Como se observa en la figura 7.1,
el intestino y el riñón son importantes para la absorción, reab-
sorción y excreción de calcio. Después de la absorción intes-
PAPEL DEL CALCIO EN LOS PROCESOS CELULARES
tinal, el calcio presente en el líquido extracelular se deposita
El calcio es un catión abundante en el organismo (tabla 7.1). en el hueso (mayor depósito corporal de calcio) y se filtra en
Varios procesos bioquímicos y fisiológicos, como la conducción el riñón. La concentración sérica de calcio varía con la edad y
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186 SECCIÓN I — ESTRUCTURA Y FUNCIÓN NORMALES
Tabla 7.1 Composición corporal total*
Peso Agua† Grasa† Agua N Na K Cl Mg Ca P Fe Cu Zn B Co

corporal (kg) (g) (g) (g) (g) (meq) (meq) (meq) (g) (g) (g) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg)
70 605 160 720 34 80 69 50 0,47 22,4 12 74 1,7 28 0,37 0,02
*Medido mediante análisis químico (valores por kilogramo de tejido sin grasa, a menos que se indique lo contrario).
†
Por kilogramo de peso corporal total.
Figura 7.1 Homeostasis del calcio en el ser humano normal en la

que se muestran las cantidades de calcio absorbido en el intestino y
reabsorbido por el riñón.
el sexo, con una cifra más alta en los niños y adolescentes que
en los adultos.
CALCIO SÉRICO LIBRE Y LIGADO

El calcio está presente en el plasma en formas filtrable (60% del
calcio total) y ligada (40% del calcio total). El calcio filtrable Figura 7.2 Componentes del calcio sérico total evaluados mediante
está formado por el calcio que forma complejos con aniones datos de ultrafiltración en el ser humano normal. CaProt, calcio unido
como citrato, sulfato y fosfato (∼10% del calcio total) y por a proteínas; CaR, complejos difusibles de calcio; Ca2+, calcio iónico.
calcio iónico (∼50% del calcio total; fig. 7.2)12. El porcentaje (Reproducido de Moore EW: Ionized calcium in normal serum, ultrafil-
de calcio ligado a proteínas (predominantemente albúmina y, trates, and whole blood determined by ion-exchange electrodes. J Clin
en menor medida, globulinas) y la cantidad de calcio filtrable Invest 1970;49:318-334, con autorización de la editorial.)
dependen del pH plasmático12. La alcalemia se asocia a un des-
censo del calcio libre, mientras que la acidemia se asocia a un
aumento del calcio libre. Un cambio de 1 g/dl de la albúmina
sérica se asocia a un cambio de 0,8 mg/dl del calcio sérico total
En la figura 7.3 se muestra un nomograma que describe esta
y un cambio de 1 g/dl de las globulinas se asocia a un cambio de
relación.
0,16 mg/dl del calcio sérico total. La ecuación siguiente define
la cantidad de calcio (mmol/l) unido a albúmina y globuli
nas (g/l) según el pH12: REGULACIÓN DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO
POR EL SISTEMA ENDOCRINO HORMONA
[CaProt] = 0, 019[Alb] − [(0, 42)([Alb]/ 47, 3)(7, 42 − pH)] PARATIROIDEA-VITAMINA D
+0, 004[Glob]
−[(0, 42)([Glob]/ 25, 0)(7, 42 − pH)] En estados de balance neutro de calcio, la cantidad de calcio
absorbido por el intestino es equivalente a la cantidad excretada
por el riñón13. El papel central del sistema endocrino, hormona
Si se supone que todo el calcio está unido a albúmina se aplica paratiroidea-vitamina D, en la regulación de la homeostasis del
la ecuación siguiente: calcio está confirmado y se resume en la figura 7.414-16. En res-
puesta al descenso en el consumo de calcio y la consiguiente
[CaProt] = 0, 0211[Alb] − [(0, 42)([Alb]/ 47, 3)(7.42 − pH)] reducción de la concentración sérica de calcio, aumenta la libe-
CAPÍTULO 7 — Regulación de la excreción renal de calcio, de magnesio y de fosfato 187
Figura 7.3 Nomograma para calcular la concentración de calcio

unido a proteínas [CaProt] en el ser humano normal. La [CaProt] se
calcula conectando la albúmina y el pH medidos con una línea recta
y leyendo el punto en el que corta la curva. La ecuación que describe Figura 7.4 Cambios en la hormona paratiroidea (PTH) y en la
la relación entre [CaProt], concentración sérica de albúmina y pH 1α,25-dihidroxivitamina D 1α-25(OH)2D, y cambios fisiológicos sub-
se muestra en la parte inferior de la gráfica. (Reproducido de Moore siguientes en la absorción renal de calcio o en la reabsorción renal
EW: Ionized calcium in normal serum, ultrafiltrates, and whole blood de calcio después de alteraciones en el calcio sérico. También se
determined by ion-exchange electrodes. J Clin Invest 1970;49:318-334, muestran los efectos de la PTH en la concentración de esclerostina,
con autorización de la editorial.) y el efecto de la esclerostina (verde) en el transporte tubular y en la
síntesis de 1α-25(OH)2D.
ración de hormona paratiroidea por las glándulas paratiroideas.

El cambio de la concentración sérica de calcio es detectado por
el receptor de calcio de las glándulas paratiroideas, un receptor (PTH) y la 1α,25(OH)2D15,25,39-44. El glomérulo filtra de 9.000
acoplado a proteína G, que altera la liberación de hormona para- a 10.000 mg de calcio iónico y en complejos a lo largo de
tiroidea por la célula paratiroidea17-20. La hormona paratiroidea 24 horas. La cantidad de calcio presente en la orina es de
aumenta la eficiencia del transporte de calcio en el túbulo distal 250 mg/día aproximadamente, y por tanto es evidente que
renal21-23 y la actividad de la 25-hidroxivitamina D 1α-hidroxilasa gran parte del calcio filtrado se reabsorbe. Como consecuen-
renal, que incrementa la formación de 1 α,25-dihidroxivita cia de los procesos de reabsorción que se producen en los
mina D (1α,25(OH)2D), el metabolito activo de la vitamina D24. túbulos proximal y distal, solo un 1-2% del calcio filtrado en
Se remite al lector a los estudios de Kumar y cols.25 para consultar el glomérulo llega a la orina41,43,44. La figura 7.5 muestra los
los detalles sobre la regulación de la síntesis de 1α,25(OH)2D. La porcentajes de calcio reabsorbido a lo largo de diferentes
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1α,25(OH)2D aumenta la eficiencia del transporte intestinal26-28 segmentos de la nefrona.

y renal29-33 de calcio. Los efectos de la hormona paratiroidea y
de la 1α,25(OH)2D restablecen el equilibrio del calcio mediante REABSORCIÓN DE CA2+ EN EL TÚBULO PROXIMAL
un incremento de la cantidad de calcio acumulado. Al mis- Esta reabsorción es predominantemente pasiva. Como se ha
mo tiempo, la hormona paratiroidea34-36 y la 1α,25(OH)2D37,38 explicado antes, alrededor del 60-70% del calcio plasmático
aumentan la movilización del calcio óseo y ayudan a mantener total está libre (sin unión a proteínas) y se filtra en el glomé-
la concentración sérica de calcio. En presencia de hipercalcemia rulo45,46. Un porcentaje amplio (∼70%) del calcio (Ca2+) fil-
se produce una serie inversa de fenómenos. trado se reabsorbe en el túbulo proximal (TP), principalmente
mediante procesos paracelulares ligados a la reabsorción de
REABSORCIÓN DE CALCIO A LO LARGO Na+45,47-50. En este segmento de la nefrona, la reabsorción de
Na + y Ca 2+ es proporcional en distintas circunstancias 49,51 y
DE LOS TÚBULOS
no se disocia después de la administración de varios factores
El riñón reabsorbe el calcio filtrado en una cantidad regula- que se sabe que alteran la reabsorción renal de Ca2+, como
da por las hormonas calciotropas, la hormona paratiroidea PTH, monofosfato cíclico de adenosina (AMPc), clorotiazida,
Figura 7.6 Mecanismos de transporte de calcio en el túbulo

proximal. La mayor parte del calcio se reabsorbe por mecanismos
paracelulares. Un porcentaje pequeño se reabsorbe por mecanis
mos transcelulares.
REABSORCIÓN DE Ca2+ EN EL ASA DE HENLE

Figura 7.5 Porcentajes del calcio filtrado reabsorbido a lo largo de
los túbulos. Las ramas descendente delgada y ascendente gruesa del asa
de Henle no transportan cantidades relevantes de Ca2+60,61. Del
Ca2+ filtrado, un 20-25% se reabsorbe en la rama ascendente
gruesa de Henle principalmente por vía paracelular, en la que
intervienen las claudinas 16 y 1945,60-71. Las células de la rama
furosemida, acetazolamida o cambios en el contenido de ascendente gruesa expresan cotransportadores Na +-K +-2Cl -,
hidrogeniones 48,49,52,53. No se han definido con claridad los NKCC272-75, que interviene en la reabsorción de Na+ y de este
mecanismos celulares y moleculares precisos responsables del modo contribuye a la fuerza impulsora del transporte Ca 2+
movimiento de Ca2+ de la luz del túbulo proximal al espacio paracelular. En la rama ascendente gruesa del asa de Henle
intersticial. Se cree que la mayor parte del Ca2+ se mueve entre se genera un potencial transepitelial luz-positivo mediante la
las células (movimiento paracelular), con un componente actividad de NKCC276 por dos mecanismos, reciclaje apical
transcelular menor, pero relevante (fig. 7.6). Uno de los com- secundario de K+ mediante el canal de potasio medular externo
ponentes de la vía paracelular es la claudina 2. El Ca2+ entra (ROMK) y potencial de difusión de NaCl generado por el NaCl
mediante claudina 254 e inhibe simultáneamente la conductan- reabsorbido, que crea un gradiente de concentración a través
cia de Na+55. En el túbulo proximal puede haber también un de la vía paracelular selectiva de Na+. Este voltaje transepitelial
componente transcelular de reabsorción de Ca2+. Las proteínas aporta la fuerza impulsora para la reabsorción pasiva de Ca2+
intracelulares que se unen al Ca2+ y canales de Ca2+ no definidos por la vía paracelular.
influyen en el movimiento de Ca2+ a través de la célula. Se ha El papel específico de las claudinas en la unión hermética
implicado a la Na+-K+-ATPasa en el transporte transcelular de de la rama ascendente gruesa de Henle en la reabsorción de
Ca2+ en el túbulo proximal56, y en el túbulo proximal se expre- Ca2+ (y en la reabsorción de Mg2+, como se explica en la sección
san tanto el intercambiador57 Na+-Ca2+ como las isoformas 1 y 4 correspondiente) es controvertido. Junto con la claudina 19,
de la bomba de Ca2+ de la membrana plasmática58,59 y pueden la claudina 16 forma un poro paracelular y es necesaria una
ser importantes en la salida de Ca2+ de la célula tubular proxi- claudina 16 heteromérica y una interacción con la claudina 19
mal. Aunque el túbulo proximal reabsorbe grandes cantidades para ensamblar y llevar a la unión hermética y para generar ca
de Ca2+, principalmente mediante procesos paracelulares, la nales paracelulares selectivos de catión 77,78. Se ha planteado
tasa de reabsorción de Ca2+ no está influida por factores u hor- que estos canales son responsables de la entrada de cationes
monas que regulan el equilibrio de calcio48,49,52. Sin embargo, divalentes, Ca2+ y Mg2+, por la vía paracelular79,80. Otra hipótesis
en circunstancias como la hipovolemia, en la que aumenta prevalente es que las claudinas 16 y 19 forman canales Na+ y
la reabsorción tubular proximal de Na 2+, también se observa actúan principalmente para crear el potencial de difusión NaCl
aumento de la reabsorción de Ca2+, que puede contribuir a la transepitelial, contribuyendo de este modo a la fuerza impulsora
hipercalcemia presente en ocasiones en estas circunstancias. para la reabsorción de catión divalente77,78,81,82. Con independen-
Los efectos favorables de la administración de suero fisiológico cia del mecanismo, las mutaciones con pérdida de función en
en pacientes con hipercalcemia se atribuyen a la disminución los genes que codifican la claudina 16 y la claudina 19 causan
de la reabsorción de Ca2+ como consecuencia del descenso de hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis
la reabsorción de Na+. (FHHNC), que se caracteriza por pérdida renal de Ca2+ y Mg2+
debido a una alteración de la reabsorción de catión divalente en La 1α,25(OH)2D3 aumenta la expresión de calbindina D9K
la rama ascendente gruesa. Del mismo modo, las mutaciones de y D28K y la bomba PMCA en el riñón y en células renales en
NKCC2 se asocian a la forma habitual de síndrome de Bartter, cultivo32,59,103-112. El efecto de la PTH y de la 1α,25(OH)2D3 es
que, igual que otras formas de síndrome de Bartter, pueden estar aumentar la expresión de canales Ca 2+, proteínas de unión,
asociadas a hipercalciuria83. bombas e intercambiadores, incrementando así la retención
Existe bastante heterogeneidad de especie en las respuestas renal de calcio.
a las hormonas reguladoras del calcio por la rama ascendente
gruesa; en el ratón, la PTH y la calcitonina (CT) estimulan el
transporte de Ca2+ en la rama ascendente gruesa cortical64,66,84,85, CALCIO EXTRACELULAR
mientras que la CT de conejo estimula la reabsorción de calcio La concentración extracelular de calcio regula la reabsorción
en la rama ascendente gruesa medular pero no en la rama ascen- renal de Ca2+mediante señalización a través del receptor detector
dente gruesa cortical69. El calcio en el líquido extracelular regula de calcio (CaSR). En el riñón, el CaSR se expresa principalmente
también la reabsorción de calcio en este segmento mediante el en la membrana basolateral de la rama ascendente gruesa del asa
receptor sensor de Ca2+ (v. más adelante). de Henle (RAGH). La activación del CaSR baja la reabsorción
de Ca2+ tubular renal y produce calciuresis en respuesta a la
sobrecarga de Ca113,114. Un mecanismo es la inhibición de la
REABSORCIÓN DE Ca2+ EN EL TÚBULO DISTAL
expresión o de la actividad de NKCC2114. En los últimos años
Esta reabsorción es transcelular y activa, tiene una regulación se ha propuesto que el CaSR actúa principalmente mediante
hormonal y está mediada por canales, proteínas y bombas regulación de la permeabilidad paracelular. Loupy y cols. han
específicas. En el túbulo contorneado distal (principalmente el mostrado que un antagonista CaSR aumenta la permeabilidad
TCD2) y en el túbulo conector (abreviados juntos como TD), se de Ca2+ en la RAH perfundida aislada, sin cambio del voltaje
reabsorbe un 5-10% del Ca2+ filtrado86-88 mediante procesos de transepitelial ni del flujo de Na115. Esto puede estar mediado
transporte activo contra gradientes eléctrico y de concentración. por la regulación de la expresión de claudina 14. La activación
La reabsorción de Ca2+ en este segmento nefronal está regulada del CaSR aumenta mucho la claudina 14116-117, que, mediante
por PTH21-23, calcitonina84,85 y 1α,25(OH)2D329-33, hormonas que interacción física, inhibe los canales catiónicos paracelulares
aumentan la eficiencia de la reabsorción de Ca2+ en este seg- formados por claudina 16 y claudina 19116. El mecanismo de
mento nefronal. La reabsorción de Ca2+ en el TD se produce señalización puede implicar inhibición del CaSR por la calci-
por vía transcelular. Los mediadores del transporte de Ca2+ en neurina, una fosfatasa que normalmente activa el factor nuclear
el TD renal comprenden canales de catión potencial receptor de los linfocitos T activados (NFAT) para aumentar la trans-
transitorio, subfamilia V y canales tipos 5 y 6 (TRPV5, TRPV6) cripción de dos microARN, miR-9 y miR-374, disminuyendo
apicales, que intervienen en la captación de Ca2+ desde la luz por tanto la expresión de claudina 14116,118. El papel central de
hasta el interior de la célula48,89-94; los estudios de micropunción la claudina 14 está reforzado adicionalmente por el hallazgo de
en ratones con genes inactivados han indicado que TRPV5 es el que los ratones con inactivación de claudina 14 son incapaces
guardián de la reabsorción de Ca2+ en el TD accesible en el ratón de aumentar la excreción fraccional de calcio en respuesta a una
(fig. 7.7A)91. Las proteínas de unión a Ca2+ intracelulares como dieta rica116 en Ca2+ y tienen una pérdida completa de regulación
calbindina D9K y D28K facilitan el movimiento de Ca2+ a través de la excreción urinaria de Ca2+ en respuesta a un agonista o a
de la célula40,95, y la bomba de calcio de la membrana plasmática un antagonista CaSR118.
basolateral (PMCA)39,40,42, el intercambiador Na+- Ca2+ (NaCX)96-99
y el intercambiador Na +- Ca 2+-K + (NaCKX) 100 aumentan la
tasa de extrusión de Ca2+ a través de la membrana basolateral DIURÉTICOS
(v. fig. 7.7B y C). El gradiente de Na+ para la actividad de NaCX Los diuréticos de asa como la furosemida aumentan las pérdidas
y de NaCKX lo genera la Na+-K+-ATPasa situada en la membrana urinarias de calcio. El mecanismo por el que la furosemida causa
celular basolateral (no mostrado). hipercalciuria está ligado a su capacidad de unión e inhibición
del cotransportador tipo 2 Na+-K+-2Cl− sensible a furosemida,
NKCC272-75, presente en la RAGH. Disminuye la absorción de
REGULACIÓN DEL TRANSPORTE DE CALCIO NaCl y el reciclaje de potasio, causando un descenso de la posi-
EN EL RIÑÓN tividad de la luz que impulsa la reabsorción de Ca2+. Las personas
con la forma más frecuente del síndrome de Bartter tienen
HORMONAS REGULADORAS DEL CALCIO mutaciones inactivadoras de NKCC2, que se asocian a calciuria83.
Estas hormonas alteran la expresión renal de canales de calcio, Después de la administración de furosemida se producen incre-
de proteínas de unión al calcio, de bombas de calcio y de inter- mentos compensadores de la expresión de proteínas y canales de
cambiadores por distintos mecanismos. La PTH aumenta la transporte del túbulo distal, como los canales TRPV5 y TRPV6
actividad de los canales TRPV5 en el riñón mediante activación y la calbindina D28K, pero no se compensa el incremento de
de la señalización AMPc-PKA (proteína-cinasa A) y fosforilación excreción que se produce en la RAGH119.
de un residuo treonina en el canal, causando un aumento de Los diuréticos tiazídicos, por el contrario, causan hipocal-
la probabilidad de canal abierto100,101. La PTH activa también la ciuria93,120-122, y el efecto puede ser independiente de la PTH
vía PKC y aumenta el número de canales TRPV5 en la superfi en el ser humano y en los roedores. Las tiazidas se unen a e
cie de las células tubulares mediante inhibición de la endocitosis inhiben el cotransportador Na-Cl en el túbulo distal72,123. El uso
de las caveolas en las que están los canales102. La 1α,25(OH)2D3 crónico de tiazidas se asocia a descenso de volumen del líquido
aumenta la expresión de canales TRPV5 y TRPV6 en los túbulos extracelular, que secundariamente aumenta la reabsorción de
distal y conector y en el conducto colector cortical por incre- Na+ y de Ca2+ en el túbulo proximal renal53. El transporte tubular
mento de concentración de ARN mensajero (ARNm) respectivo distal de Ca2+ no se va afectado por el uso crónico de tiazidas53,
mediante incremento de la unión del receptor de vitamina D a diferencia de estudios previos que indicaban que las tia
a los elementos de respuesta en los promotores de genes32,93. zidas aumentan agudamente la reabsorción de Ca2+ en un TCD
Figura 7.7 Mecanismos de transporte de calcio en la nefrona distal. A, Papel de TRPV5 investigado mediante micropunción de riñones de
ratones con inactivación de TRPV5. La figura muestra el aporte fraccional de Ca2+ a zonas de micropunción en el túbulo proximal final (TPF) a
zonas situadas a lo largo de la región contorneada distal (TD) del túbulo distal inicial al final (localizados usando concentraciones tubulares de
K+) y a la orina (O). La deleción de TRPV5 en los ratones impide la reabsorción de Ca2+ a lo largo del TD y hay signos incluso de fuga retrógrada
de Ca2+ a la luz, posiblemente por vías paracelulares. TRPV6 puede compensar parcialmente en el conducto colector. B, Distribución de trans-
portadores y canales sensibles a 1α-25(OH)2D o a la hormona paratiroidea (PTH) a lo largo de los túbulos contorneados distales (TCD1 y TCD2),
túbulo conector (TCN) y conductos colectores cortical y medular (CCC y CCM). C, El transporte de Ca en el TD se produce mediante mecanis-
mos transcelulares. El transporte transcelular de Ca está mediado por varios canales, bombas e intercambiadores localizados en las regiones
apical y basolateral de la célula. 1α-25(OH)2D, 1α,25-hidroxivitamina D; FGF, factor de crecimiento fibroblástico. (Adaptado de Kumar R, Vallon V:
Reduced renal calcium excretion in the absence of sclerostin expression: evidence for a novel calcium-regulating bone kidney axis. J Am Soc Nephrol
25:2159-2168, 2014, con autorización de la editorial.)
perfundido aislado124. La aparición de hipocalciuria se produce ausencia de cambios en la expresión de las proteínas implicadas
en paralelo a un incremento compensador de la reabsorción de en el transporte activo de Ca2+ en el túbulo distal. De hecho,
Na+ secundario a una natriuresis inicial tras la administración la administración de tiazida estaba asociada a hipocalciuria en
de una tiazida. Estas observaciones se sustentan en el aumento ratones con inactivación Trpv5. Las personas con síndrome de
del intercambiador Na+-H+, responsable de la mayor parte de la Gitelman y mutaciones inactivadoras del transportador de Na-Cl
reabsorción de Na+ y de Ca2+ asociada en el túbulo proximal, en sensible a tiazida tienen hipocalciuria, hipomagnesemia e
hipovolemia88,125-127, hallazgos presentes también en los ratones 1α,25(OH)2D. Al añadir esclerostina recombinante a cultivos
con inactivación del cotransportador Na-Cl128. de células tubulares proximales disminuye la expresión del
ARN mensajero para Cyp27b1, la 1-α-hidroxilasa citocromo
P450. La concentración sérica de 24,25(OH)2D es baja en los
ESTRÓGENOS ratones Sost−/− y la concentración de PTH es parecida en los ra
Los estrógenos influyen en el transporte renal de calcio porque tones con inactivación y naturales. La ausencia de cambios
las mujeres posmenopáusicas tienen mayor excreción urinaria en la PTH es congruente con los estudios previos en el ser
de Ca2+ que las mujeres premenopáusicas129. Al inicio del período humano157. Los datos indican que además de las hormonas que
posmenopáusico, la administración de estrógeno se asocia a clásicamente se cree que alteran la reabsorción renal de calcio
descenso de la excreción urinaria de Ca2+ y a aumento de la (PTH y 1α,25(OH)2D), la esclerostina desempeña un papel
concentración sérica de PTH y 1α,25(OH)2D 130,131. El estradiol relevante en la alteración de la excreción fraccional de calcio
aumenta la expresión renal del canal TRPV5 con independencia (la ausencia de expresión de esclerostina se asocia a descenso
de la 1α,25(OH)2D3132. Estas observaciones están respaldadas de la excreción fraccional de calcio)153. Por tanto, es probable
por el descenso de la expresión del canal TRPV5 duodenal en que sea necesario modificar la adaptación al descenso del
ratones sin receptor de estrógeno alfa133. consumo de calcio y las alteraciones hormonales anterógradas
(v. fig. 7.2 para el conocimiento actual) para incluir cambios
en la expresión de esclerostina (v. figs. 7.4 y 7.7C). En este
ACIDOSIS Y ALCALOSIS METABÓLICA esquema modificado, el descenso de expresión de esclerostina,
La acidosis metabólica se asocia a hipercalciuria y, si es prolon- que puede producirse como consecuencia de un aumento de
gada, produce con frecuencia pérdida ósea y osteoporosis 134. la PTH158-161, aumentaría la reabsorción renal de Ca2+ direc
La acidosis metabólica y la alcalosis metabólica disminuyen o tamente o mediante cambios en la síntesis de 1α,25(OH)2D
aumentan la reabsorción de Ca2+ en el túbulo distal52,135-138, la (v. fig. 7.4). El cambio en la síntesis de 1α,25(OH)2D puede ser
expresión de TRPV5 en el túbulo distal139 y la actividad de los directo o por medio de cambios en la concentración de FGF-23.
canales TRPV5140-142. Sin duda es necesario ampliar los estudios para descubrir los
impulsores inmediatos del aumento de la reabsorción renal de
Ca2+ mediado por esclerostina.
REGULACIÓN DEL TRANSPORTE DE CALCIO
EN EL RIÑÓN POR PROTEÍNAS NOVEDOSAS
ESTRUCTURAS DE LAS PROTEÍNAS IMPLICADAS
KLOTHO
EN EL TRANSPORTE DE CALCIO
Klotho es un correceptor del péptido fosfatúrico, factor de
crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23), con actividad β-glucuro- El análisis estructural y la modelación molecular de los trans-
nidasa143-146. Es una proteína específica del riñón y de las glán- portadores de Ca2+ y de las proteínas de unión a Ca2+ han reve-
dulas paratiroideas, que influye en el transporte de Ca2+ epitelial lado mecanismos sorprendentemente diversos por los que
mediante desglucosilación de TRPV5, reteniendo así el canal en estas proteínas se unen al ligando metal. Esta información es
la membrana plasmática y manteniendo la actividad del canal147. importante porque indica cómo pueden diseñarse fármacos
Es necesaria una evaluación adicional de la concentración sérica para inhibir o potenciar la actividad de estos transportadores
de klotho y de su asociación a cambios en la excreción renal de de Ca2+. Como se ha explicado, el canal TRPV5, la calbindi-
calcio para confirmar el papel de este factor en la regulación del na D28K y la bomba de calcio de la membrana plasmática
transporte renal de calcio. son importantes en el transporte de Ca2+ a través de la célula.
La figura 7.8A muestra un modelo de homología de TRPV5
humano. El canal TRPV5 forma un tetrámero. Cada promotor
ESCLEROSTINA TRPV5, mostrado por un marca azul, verde, roja y amarilla de
La esclerostina es una glucoproteína derivada del osteocito que posiciones de átomo estructural de carbono α, contiene poten-
influye en la masa ósea148. Los pacientes con esclerosteosis y cialmente seis hélices transmembrana que pueden atravesar
con su variante más leve, la enfermedad de van Bunchen149-151, la bicapa fosfolipídica como se muestra. La mayor parte del
tienen huesos excepcionalmente densos y un crecimiento tetrámero, incluyendo los extremos N-terminal y C-terminal,
óseo excesivo que a menudo constriñe los agujeros nerviosos es intracelular. Los residuos de las hélices transmembrana 5 y
craneales y el agujero occipital, causando la muerte prematura. 6 forman un poro central (negro) donde se produce entrada
La esclerosteosis está causada por mutaciones inactivadoras del regulada de calcio. El residuo D542 es esencial para la selecti-
gen de la esclerostina (SOST), y la enfermedad de van Bunchen vidad al Ca2+162 y probablemente crea los dos primeros puntos
está causada por una deleción de 52-kb de un elemento poten- de unión al calcio (esferas rojas) en el interior de una cavidad en
ciador anterógrado del gen de la esclerostina 152. Los mode- forma de embudo dentro de la entrada extracelular del poro. El
los en ratones de esclerosteosis tienen aumento de la masa residuo T539 puede formar otro punto de unión al calcio más
ósea parecido al de los pacientes con esta enfermedad153-156 cerca del poro. N572 e I575 pueden tener funciones de tipo
y, mediante el uso de un modelo de inactivación del gen Sost compuerta porque el diámetro del poro puede estar restringido
creado en nuestro laboratorio153, hemos demostrado que la por estos residuos. La entrada de Ca 2+ a través de TRPV5 se
esclerostina, directa o indirectamente, mediante una alteración inhibe mediante un mecanismo retrorregulador cuando la
en la síntesis de 1α,25(OH)2D, influye en la reabsorción renal calmodulina unida a Ca2+ se une a los aminoácidos 691 a 711
de calcio. La excreción urinaria de calcio y la excreción renal de (flechas) entre dos protómeros TRPV5; los contactos clave son
calcio disminuyen en los ratones Sost−/−153. La concentración R699, W701, L704, R705 y L709 conservados163. La activación
sérica de 1α,25(OH)2D aumenta sin la consiguiente hipercal- PKA cinasa mediada por PTH produce fosforilación de T708
cemia; en los ratones Sost−/− aumenta también la expresión de en este punto, que estimula TRPV5 mediante inhibición de la
proteína y de ARNm de 25(OH)D-1α hidroxilasa (Cyp27b1), unión a calmodulina.
lo que indica que el incremento de la concentración sérica Se ha identificado la estructura de calbindina D 28K cargada
de 1α,25(OH)2D está causado por el aumento de la síntesis de de Ca unida a Ca2+ (v. fig. 7.8B)164. La calbindina D28K contiene
Figura 7.8 Modelos estructurales de proteínas transportadoras de Ca2 en el túbulo distal. A, Modelo de homología TRPV5 humano usando
Phyre 2 con coordenadas atómicas de PBD ID 2B0O (cadena F), 3J5P (cadena B) y 2B5K (cadena A). Cada protómero TRPV5, mostrado
con una marca azul, verde, roja y amarilla en las posiciones del átomo estructural de carbono, contiene potencialmente seis hélices trans-
membrana que atraviesan la capa fosfolipídica como se muestra. B, Marca del átomo estructural de carbono α y de superficie de calbindina
D28K (PDB ID 2G9B)164. C, Modelo de homología de bomba de calcio de membrana plasmática humana A1 (PMCa1) creado usando Phyre 2
con coordenadas atómicas de PDB ID I3IXZ (cadena A), 3B9B (cadena A) y 2KNE (cadena B), 3B8E (cadena C) y 3B8C (cadena B). (B De
Kojetin DJ, Venters RA, Kordys DR, et al: Structure, binding interface and hydrophobic transitions of Ca2+-loaded calbindin-D(28K). Nat Struct Mol
Biol 2006;13:641-647.)
seis unidades mano EF, que son estructuras hélice-bucle-hélice En la figura 7.8C se muestra un modelo de la bomba A1 de
canónicas que coordinan el Ca2+. Como se observa, solo cuatro calcio de la membrana plasmática humana (PMCA1). La pro-
de las seis manos EF de la calbindina D28K se unen a iones teína actúa como ATPasa Ca2+-H+ tipo P (cotransportador) que
Ca2+ con una afinidad de unión considerable – mano EF1 (Ca2+ extrae Ca2+ de las células a una velocidad lenta en contra de su
rojo), mano EF3 (Ca2+ azul), mano EF4 (Ca2+ morado) y mano gradiente electroquímico2,167. Las características estructurales de
EF 5 (Ca2+ cian). Los parches de superficie amarillos indican PMCA1 son 10 hélices transmembrana, con la mayor parte del
residuos que presentan cambios químicos sustanciales cuando polipéptido dentro del citoplasma (parte más inferior), organizadas
se titula la calbindina D28K con tres péptidos derivados de otras en tres dominios denominados P, N y A. El dominio P, o de fos-
proteínas que se saben que interactúan. A diferencia de la con- forilación, tiene el núcleo catalítico muy conservado, con un plie-
formación de muchas proteínas EF-mano, como la calmodulina, gue Rossman canónico frecuente en las ATPasas. El dominio N,
la calbindina D28L unida al Ca2+ forma un dominio ordenado. o de unión a nucleótido, es una región de la lámina β que oscila
La estructura apo calbindina D28K también está esencialmen entre conformaciones para proporcionar ATP unido al punto de
te ordenada. Sin embargo, EF-mano 1 y 4, un segmento previo a fosforilación del dominio P. El dominio A, o activador, también
EF-mano 1 y el polipéptido entre EF-mano 4 y 5 y 5 y 6, tienen es muy móvil y en realidad consiste en dos subdominios, que
una conformación alterada respecto a la forma completamente pueden existir para proteger el grupo fosforilo de la hidrólisis y
unida a Ca2+165,166. Si solo se unen uno, dos o tres Ca2+, la calbin- bloquear en ocasiones el acceso o la salida iónica. El mecanismo
dina D28K está bastante más alterada165. de transporte de Ca2+ por PMCA1 empieza por la unión de Ca2+
a punto(s) del dominio transmembrana (los residuos clave son

N859, N891 y D895) accesible(s) citoplásmicamente porque las Tabla 7.2 Distribución y concentraciones
hélices 4 y 6 se alteran estructuralmente cuando el dominio P de magnesio en un adulto sano
se desfosforila. Aquí se modelan dos calcios, mostrados como
(%) Mg Concentración
esferas rojas, basándose en una estructura cristalina de Ca2+-
Lugar corporal total y contenido
ATPasa del retículo sarcoplásmico homólogo 168-170. La unión
de ATP-Mg2+ a un sitio (flecha) que altera un puente de sal impor- Hueso 53 0,5% de ceniza ósea
tante entre R646 y D248 acerca el dominio N al residuo D475 del Músculo 27 9 mmol/kg peso húmedo
dominio P. La hidrólisis de ATP causa fosforilación de D475 y Tejidos blandos 19 9 mmol/kg peso húmedo
se producen cambios conformacionales a gran escala, como Tejido adiposo 0,012 0,8 mmol/kg peso húmedo
una rotación de 90° del dominio A y un reordenamiento de las Eritrocitos 0,5 1,65-2,73 mmol/l
hélices transmembrana 4 y 6 para causar liberación extracelular Suero 0,3 0,69-0,94 mmol/l
de Ca2+. Se mantiene el debate sobre si la proporción de flujo de
calcio es un calcio por molécula de ATP hidrolizada. La PMCA1
se autoinhibe por su extremo C-terminal; esta regulación dis-
minuye cuando la calmodulina se une a un dominio de unión a
calmodulina, también en el extremo C-terminal2,167. La PMCA1
se activa también por fosfolípidos ácidos, pero no se conoce por
completo2,167.
TRANSPORTE DE MAGNESIO
EN EL RIÑÓN
PAPEL DEL MAGNESIO EN LOS PROCESOS

CELULARES Figura 7.9 Homeostasis del magnesio en el ser humano normal en la
que se muestran las cantidades de magnesio absorbido en el intestino
El magnesio es un catión abundante en el cuerpo humano
y reabsorbido en el riñón.
(tabla 7.1)171-176. Es necesario para diversas funciones bioquími-
cas177. Las actividades de las enzimas dependientes de magnesio
están reguladas por este metal como consecuencia de la unión
al sustrato o por unión directa a la enzima 177-180. Las enzimas
de las vías glucolítica y del ácido cítrico, la exonucleasa, la que gran parte del magnesio está dentro de las células y en el
topoisomerasa, las ARN y ADN polimerasas, y la adenilato- hueso, existe cierto interés por si la concentración sérica de
ciclasa son algunas de las numerosas enzimas reguladas por magnesio refleja los depósitos tisulares, sobre todo cuando
el magnesio177-181. Además, el magnesio regula la actividad de se produce depleción o deficiencia de magnesio. Cuando se
canal177. administra una dieta pobre en magnesio a las ratas 203-205 o a
Debido a su papel en diversos procesos biológicos, no es los seres humanos182,206, la concentración sérica de Mg baja en
sorprendente que una deficiencia o un aumento de la con- 1 día en las ratas y en 5 a 6 días en el ser humano. La concen-
centración sérica de magnesio se asocie a síntomas clínicos tración de Mg en el hueso y de Mg en las células mononucleares
importantes182. Por ejemplo, una concentración sérica baja sanguíneas se correlaciona bien con las concentraciones sérica y
de magnesio se asocia a debilidad muscular, fasciculaciones, corporal total de Mg206-209. Sin embargo, las correlaciones entre
signos de Chvostek y Trousseau y en ocasiones a tetania mani- depósitos corporales totales de Mg y de Mg muscular o cardíaco
fiesta182. La tetania de la hipomagnesemia es independiente no son exactas206.
de los cambios en la concentración sérica de calcio. A veces
se producen cambios de personalidad, ansiedad, delirio y
psicosis. Algunos pacientes con hipomagnesemia presentan REGULACIÓN DE LA HOMEOSTASIS
hipocalcemia183-189, disminución de la secreción de PTH190-195 DEL MAGNESIO
e hipopotasemia196-199. A veces se observan arritmias cardíacas
y prolongación del intervalo QT corregido 200,201. Por el con- El intestino y el riñón regulan el equilibrio de magnesio
trario, la hipermagnesemia asociada a administración de un (fig. 7.9)177. Una dieta normal con una cantidad apropiada de
exceso de magnesio en enfermedades como la eclampsia y magnesio contiene 200 a 300 mg de magnesio210. De este magne-
en pacientes con insuficiencia renal produce debilidad de los sio ingerido con la dieta, 75 a 150 mg se absorben en el yeyuno
músculos voluntarios. y el íleon, principalmente mediante procesos paracelulares
pasivos211-215. La proteína Trpm6 (una forma mutante de esta
proteína presente en pacientes con hipomagnesemia familiar)
se localiza en la membrana apical de las células epiteliales intes-
MAGNESIO SÉRICO LIBRE Y LIGADO
tinales e interviene en la absorción transcelular de magnesio43,216.
La mayor parte del magnesio corporal está en el hueso o en Las secreciones pancreática e intestinal segregan alrededor de
el interior de las células (tabla 7.2)177. Alrededor del 60% del 30 mg de magnesio en el intestino, con una absorción neta de
magnesio se almacena en el huso. La concentración sérica magnesio de 130 mg/24h aproximadamente. El magnesio que
de magnesio varía ligeramente con la edad; en adultos es de no se absorbe en el intestino y se segrega en la luz intestinal
1,6-2,3 mg/dl (0,66 a 0,94 mmol/l). En el plasma, alrededor aparece en las heces (125 a 150 mg). El magnesio absorbido pasa
del 70% del magnesio es ultrafiltrable, el 55% está libre y el a la reserva en el líquido extracelular y entra y sale del hueso y
14% forma complejos solubles con citrato y fosfato202. Dado de los tejidos blandos. En la orina se excretan aproximadamente
130 mg de magnesio (equivalente a la cantidad neta absorbida directamente en la reabsorción paracelular de Mg2+ o facilitan
en el intestino). la generación del potencial de difusión de NaCl que proporcio-
En animales de experimentación y en el ser humano, una na la fuerza impulsora para la reabsorción paracelular de Mg2+.
dieta pobre en magnesio causa un descenso rápido del mag Las mutaciones de los genes CLDN16 y CLDN19 y de los genes
nesio fecal y urinario y provoca un balance negativo de SLC12A1, KCNJ1 y CLCNKB, que codifican proteínas necesarias
magnesio217-226. Por el contrario, la administración de mag- para la función normal de la rama ascendente gruesa, causan
nesio se asocia a aumento de la excreción renal de magne- pérdidas excesivas de magnesio en la orina e hipomagnese-
sio 227-229. Sin embargo, a diferencia del calcio y el fosfato, mia. La figura 7.11 muestra el mecanismo de transporte del
no se han identificado hormonas ni moléculas que alteren magnesio en la RAGH.
el transporte intestinal de magnesio ni la excreción renal Un 5-10% del magnesio filtrado que sale de la rama ascen-
de magnesio en respuesta a cambios en el equilibrio de dente gruesa se reabsorbe en el túbulo contorneado distal don-
magnesio170,230,231. de se localizan proteínas como TRPM6 y HNF143,88,92,216,240-242.
Las mutaciones de los genes TRPM6, HNF1 y PCBD1 se asocian
a aumento de las pérdidas urinarias de magnesio y a hipomag-
REABSORCIÓN DE MAGNESIO A LO LARGO nesemia43,88,92,216,240-242. La figura 7.12 muestra la localización
DE LOS TÚBULOS celular de estas proteínas en el TCD en el interior de la célu
la. No está claro el modo de salida del magnesio de la célula
Alrededor del 10% del magnesio corporal total se filtra en al espacio intersticial. En la actualidad está investigándose
los glomérulos (∼3.000 mg/24 h). Aproximadamente un cómo interactúan estas proteínas entre sí para regular el
75% del magnesio plasmático total es filtrable. Dado que la transporte de magnesio. Se ha propuesto que PCBD1 se
excreción urinaria de magnesio es de 150 mg/24 h, una frac- une a HNF1B para coestimular el promotor de FXYD2, cuya
ción considerable (∼95%) del magnesio filtrado se reabsorbe actividad es importante para la reabsorción de magnesio en
a lo largo del túbulo. Un 15-20% del magnesio filtrado se el TCD244.
reabsorbe en el túbulo proximal (fig. 7.10). Se desconocen
los mecanismos celulares y moleculares de reabsorción de
magnesio en la nefrona proximal. Sin embargo, se supone REGULACIÓN DEL TRANSPORTE DE MAGNESIO
que la reabsorción de magnesio en la nefrona proximal se EN EL RIÑÓN
produce por mecanismos paracelulares. La mayor parte del
magnesio filtrado se reabsorbe en la RAGH, también por un Diversos factores alteran la reabsorción renal de magnesio
mecanismo paracelular del que la paracelina 1 o claudina 1 es (tabla 7.3). Es destacable que a pesar de los efectos observados
un elemento esencial77,81,232-239. Como se ha explicado antes en en la excreción urinaria de magnesio después de la infusión
el transporte de Ca2+, la claudina 16 y la claudina 19 forman de varias sustancias o del bloqueo de su actividad, no está claro
canales paracelulares selectivos de catión77,78 que intervienen que se produzcan estos cambios por cambios fisiológicos en las
Figura 7.11 Mecanismo de transporte del magnesio en las células

de la rama ascendente gruesa de Henle (RAGH). La mayor parte del
magnesio se reabsorbe por mecanismos paracelulares. La claudina 16
y la claudina 19 se muestran como que transportan directamente
Ca2+ y Mg2+, pero se ha planteado la hipótesis de que su papel principal
es permitir la fuga retrógrada del Na+ reabsorbido y crear así un poten-
Figura 7.10 Porcentajes del magnesio filtrado reabsorbido a lo largo cial de difusión de NaCl, facilitando indirectamente la reabsorción de
de los túbulos. cationes divalentes.
Figura 7.12 Mecanismo de transporte de magnesio en las células

del túbulo distal (TD). La mayor parte del magnesio se reabsorbe por
mecanismos transcelulares mediados por el canal TRPM6.
Tabla 7.3 Factores que alteran la captación renal Figura 7.13 A, La claudina 16 y/o la claudina 19 forman canales
de magnesio selectivos permeables en la rama ascendente gruesa del asa de
Henle. Estas proteínas tienen cuatro hélices transmembrana con
Sustancia Efecto un extremo N-terminal corto y un extremo C-terminal más largo y
variable asociado a proteínas de andamiaje intercelularmente. Si se
Hormonas peptídicas coexpresan claudina 16 y claudina 19 se forman fibrillas heteropo-
Hormona paratiroidea85,472-476 Aumento liméricas lineales en el interior de la membrana plasmática, como
Calcitonina476-484 Aumento se muestra (claudina 16, verde oscuro; claudina 19, azul-cian); este
Glucagón485,486 Aumento modelo se basa en las interacciones observadas en la red cristalina
Arginina-vasopresina487 Aumento de claudina 15 de ratón conservadas en estas claudinas humanas.
Insulina488 Aumento B, Modelo de receptor transepitelial humano potencial melastati
Agonistas β-adrenérgicos na 6 (TRPM6) canal cinasa. El modelo de homología parcial de TRPM6
Isoproterenol489 Aumento se creó inicialmente usando Phyre 2, con coordenadas atómicas de
Prostaglandinas-PGE2490 Descenso PDB ID 1YDA (cadena A), 2Q40 (cadena A), 3QUA (cadena A), 2IZ6
Mineralocorticoides, aldosterona Aumento (cadena A), 3SBX (cadena C) y 2Q40 (cadena A). Después se hicieron
1,25-dihidroxivitamina D3491 Descenso modificaciones basadas en otro modelo de homología creado usando
Magnesio una estructura cristalina del dominio cinasa de TRPM7 (identidad de
Restricción217-220,222 Aumento secuencia del 76%) en complejo con AMP-PNP (adenililimidodifos-
Incremento227-229 Descenso fatasa) PDB ID 1IA9.
Alcalosis metabólica138,492,493 Aumento
Acidosis metabólica138,492,493 Descenso
Hipercalcemia494 Descenso
Depleción de fosfato495,496 Descenso
alteran después de producirse cambios en la concentración de
Depleción de potasio497 Desconocido
magnesio, y de hecho alteran la retención o las concentraciones
Diuréticos
Furosemida Sin efecto
de magnesio.
Amilorida498,499 Aumento
Clorotiazida497,500 Aumento
ESTRUCTURAS DE LAS PROTEÍNAS IMPLICADAS
Adaptada de Dai LJ, Ritchie G, Kerstan D, et al: Magnesium EN EL TRANSPORTE DE MAGNESIO
transport in the renal distal convoluted tubule. Physiol Rev
81:51-84, 2001. La claudina 16 y la claudina 19 forman los canales selectivos
permeables en la RAGH (fig. 7.13A). Estas proteínas tienen
cuatro hélices transmembrana con un extremo N-terminal corto
y un extremo C-terminal más largo y variable que se asocia a las
concentraciones de estos factores in vivo. Además, está claro proteínas de andamiaje a nivel intracelular. Si hay coexpresión
que las concentraciones de las sustancias efectoras no cambian de claudina 16 y claudina 19 pueden formarse fibrillas hetero-
de manera fisiológicamente apropiada al cambiar la concen- poliméricas en el interior de la membrana plasmática, como
tración sérica de magnesio. Por tanto, es difícil demostrar una se muestra (claudina 16, verde claro-oscuro; claudina 19, azul
homeostasis hormonal, en la que las concentraciones de una cian), un modelo basado en las interacciones observadas en la
hormona (p. ej., PTH, glucagón, arginina-vasopresina [AVP]) se red cristalina de claudina 15 del ratón que se conservan en estas
claudinas humanas246. Este modelo de fibrilla explica cómo las

mutantes puntuales de claudina 16 humana (L145P, L151F,
G191R, A209T y F232C) y las mutantes de claudina 19 (L90P
y G123R), que causan FHHNC, pueden impedir la formación
de fibrillas82. Las uniones herméticas se forman probablemente
cuando las fibrillas intramembrana de células vecinas interactúan
mediante los bucles extracelulares de claudina 16 y claudina 1982.
Se ha publicado un modelo de estas interacciones en la claudi
na 15 homóloga247. El primer bucle extracelular de claudina 16
contiene residuos con carga negativa (D104S, D105S, E119T,
D126S y E104T) que pueden regular la permeabilidad catió-
nica81. Sin embargo, no está claro todavía si la claudina 16 y la
claudina 19 heteroméricas son selectivas de Na+, y por tanto
influyen indirectamente en la permeabilidad de Mg2+ y Ca2+, o
si juntas tienen cierto grado de selectividad catiónica divalente.
Las fibrillas que interactúan pueden modificarse posteriormente
para conseguir la diferenciación en la función de barrera de estas
uniones herméticas.
La figura 7.13B presenta un modelo de cinasa de canal
TRPM6. La TRPM6 actúa como un homotetrámero. La región
transmembrana está formada por seis hélices. Las cuatro pri-
Figura 7.14 Homeostasis del fosfato en el ser humano. Los princi-
meras hélices actúan probablemente como un sensor del volta-
pales órganos implicados en la absorción, excreción y reabsorción de
je transmembrana. Las dos últimas hélices, más conservadas, y
fosfato son el intestino y el riñón.
su bucle conector forman el poro. Estas hélices se asocian muy
probablemente a las cuatro primeras hélices de una subunidad
vecina en el homotetrámero. El bucle conector de estas dos
últimas hélices contiene probablemente una hélice α que no
traspasa la membrana que puede tener importancia funcional. o que se segrega en la luz intestinal aparece finalmente en las
El extremo C terminal de TRPM6 contiene un dominio cinasa heces. El fosfato absorbido se incorpora a la reserva de líquido
parecido al de otras cinasas serina-treonina. El mecanismo de extracelular y entra y sale del hueso (y en menor medida de los
transporte de Mg2+ por el canal TRPM6 es incierto, igual que tejidos blandos), según sea necesario (∼200 mg). En la orina
el papel de su dominio cinasa. E1024 y E1029 con residuos se excretan alrededor de 900 mg de fosfato (equivalente a la
clave que anulan la entrada de Mg 2+ y Ca 2+ y anulan la sen- cantidad absorbida en el intestino).
sibilidad de TRPM6 al pH 248. No hemos logrado modelizar
estos residuos.
FOSFATO PRESENTE EN LA SANGRE
EN DIVERSAS FORMAS
TRANSPORTE DE FOSFATO EN EL RIÑÓN El fosfato está presente en casi todos los líquidos corporales.
En el plasma o en el suero humano, el fosfato está en forma
de fosfato inorgánico o fosfato (Pi), fosfato lípido y fosfato en
PAPEL DEL FOSFATO EN LOS PROCESOS
éster fosfórico. La concentración sérica total de fosfato varía
CELULARES entre 8,9 y 14,9 mg/dl (2,87 a 4,81 mmol/l), la concentración
El fosfato es un componente clave de la hidroxiapatita, el com- de fosfato inorgánico (fosfato, Pi) entre 2,56 y 4,16 mg/dl (0,83
ponente principal del mineral óseo, ácidos nucleicos, proteínas a 1,34 mmol/l) (que es la que se determina clínicamente por lo
de señalización bioactivas, enzimas fosforiladas y membranas general, denominada fosfato sérico, y cuyos márgenes cambian
celulares249-252. La deficiencia prolongada de fosfato y fosfato con la edad)256, la concentración de fosfato en éster fosfórico
inorgánico causa problemas biológicos importantes, como entre 2,5 y 4,5 mg/dl (0,81 a 1,45 mmol/l) y la concentración
alteración de la mineralización ósea que provoca osteomalacia de fosfato lipídico entre 6,9 y 9,7 mg/dl (2,23 a 3,13 mmol/l;
o raquitismo, disfunción de eritrocitos, leucocitos y plaquetas, tabla 7.4)257. Del fosfato presente en el organismo, el 85% está
alteración de la integridad de la membrana celular que oca- en los huesos, el 14% en células de los tejidos blandos y un
siona rabdomiólisis, y alteración de la función cardiaca253-255. 1% en los líquidos extracelulares. En los mamíferos, el hueso
El equilibrio del fosfato se mantiene mediante una serie de contiene una cantidad considerable de fosfato (∼10 g/100 g
ajustes metabólicos regulados localmente y hormonalmente. de tejido sin grasa seco); en comparación, el músculo contiene
En estados de balance neutro de fosfato la acumulación neta 0,2 g/100 g de tejido sin grasa, y el encéfalo 0,33 g/100 g de
iguala la excreción neta. Los órganos principales implicados en tejido en fresco257.
la absorción, excreción y reabsorción de fosfato son el intestino
y el riñón (fig. 7.14). Una dieta con un contenido apropiado
de fosfato contiene aproximadamente 1.500 mg de fosfato. REGULACIÓN DE LA HOMEOSTASIS DE FOSFATO:
Alrededor de 1.100 mg del fosfato ingerido con los alimentos se
VISIÓN INTEGRAL
absorbe en el intestino proximal, predominantemente el yeyuno.
Las secreciones pancreática e intestinal vierten alrededor de Los sistemas de regulación anterógrada intestinal y retrógrada
200 mg de fosfato en el intestino, con una absorción neta de fos- hormonal (sistema endocrino PTH-vitamina D y fosfatoninas)
fato de 900 mg/24 h. El fosfato que no se absorbe en el intestino son probablemente responsables del control de la homeostasis
del fosfato (fig. 7.15). Las respuestas a corto plazo que se pro- lasa renal, aumenta la síntesis de 1α,25(OH) 2D3 y aumenta
ducen en minutos a horas después de una comida con abun- la absorción de fosfato en el intestino y la reabsorción en el
dante Pi son importantes para regular la homeostasis del fosfato riñón264-273. Por el contrario, con un consumo alto de fosfato
mediante mecanismos de regulación anterógrada, mientras disminuye la concentración de calcio, aumenta la liberación de
que los cambios a largo plazo se producen como consecuencia PTH por las glándulas paratiroideas y aumenta la excreción re
de alteraciones en las concentraciones circulantes de PTH, nal de fosfato. El aumento de la concentración sérica de fosfa
1α,25(OH)2D3 y fosfatoninas, como el FGF-23258-262. En ratones to inhibe la actividad de la 25-hidrovitamina D 1α-hidroxilasa
se ha observado que las señales intestinales alteran rápidamente renal y disminuye la síntesis de 1α,25(OH)2D3. El descenso de la
la excreción renal de Pi en respuesta a cambios en la concen- concentración de 1α,25(OH)2D3 disminuye la absorción intes-
tración duodenal de Pi259. tinal de fosfato y la reabsorción renal de fosfato. Todos estos
La PTH, la 1α,25(OH)2D3 y la fosfatonina, FGF-23, controlan factores contribuyen a normalizar la concentración sérica de
la homeostasis del fosfato262,263. Las concentraciones de estas fosfato. El sistema endocrino de la vitamina D, la PTH y las fos-
hormonas y factores están reguladas por el fosfato para mante- fatoninas son responsables del control de la reabsorción renal
ner una concentración normal de fosfato. La figura 7.16 mues- de Pi a largo plazo (horas a días). La PTH, mediante su efecto
tra los cambios fisiológicos que se producen con un consumo fosfatúrico renal, disminuye la retención global de fosfato,
alimentario de fosfato alto o bajo. El descenso de la concentra- mientras que la 1α,25(OH)2D3 aumenta la retención de fosfa
ción sérica de fosfato, como ocurriría con un consumo escaso de to mediante un incremento de la eficiencia de la absorción
fosfato, aumenta la concentración de calcio iónico, disminuye intestinal y renal de fosfato30,274-285. La PTH tiene dos efectos con-
la secreción de PTH y disminuye la excreción renal de fosfato. trarios; aumenta la excreción urinaria de fosfato, pero también
Al mismo tiempo, por mecanismos independientes de PTH, aumenta la síntesis de 1α,25(OH)2D3 mediante estimulación de
aumenta la actividad de la 25-hidroxivitamina D 1α-hidroxi- la actividad de la 25-hidroxivitamina D 1α-hidroxilasa renal.
A su vez, la 1α,25(OH)2D3 aumenta la eficiencia de la absorción
intestinal y renal de fosfato. Las fosfatoninas, el FGF-23, y la
proteína sérica relacionada frizzled 4 (sFRP-4) regulan la reab-
sorción renal de fosfato286-295. También disminuyen286,292,296-301, y
Tabla 7.4 Distribución y concentraciones el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) aumen-
de fosfato (mmol/l)
ta302, la actividad de la 25-hidroxivitamina D 1α-hidroxilasa
en sangre de humano adulto
(factores de crecimiento en la fig. 7.16). El FGF-23 aumenta la
Compuestos de fosfato Eritrocitos Plasma
eliminación renal de fosfato en los pacientes con osteomalacia
tumoral (OMT)289,303-305, raquitismo hipofosfatémico autosómi-
Éster fosfato 12,3-19 0,86-1,45 co dominante (RHAD), raquitismo hipofosfatémico ligado al
Fosfolípidos 4,13-4,81 2,23-3,13 cromosoma X (HLX) y raquitismo hipofosfatémico autosómico
Fosfato inorgánico 0,03-0,13 0,71-1,36 recesivo (RHAR)287,292,294,306. Desde un punto de vista fisiológico,
sería apropiado que las concentraciones de FGF-23 y de sFRP-4
Figura 7.15 El sistema de anterregulación intestinal y el sistema de retrorregulación hormonal son responsables del control de la homeostasis
del fosfato. Los cambios de la concentración intestinal luminal de fosfato (comida con Pi) provocan señales químicas (fosfatoninas intestinales)
que alteran la excreción fraccional de fosfato en el riñón en un plazo de minutos. Los cambios a largo plazo en la cantidad de fosfato en los
alimentos cambian las concentraciones de hormona paratiroidea (PTH), 1α,25-hidroxivitamina D y fosfatoninas, que influyen en la excreción
fraccional de fosfato en el riñón en un plazo de horas, como se muestra. Se cree que los cambios a corto plazo mediados por señales intestinales
de anterregulación se superponen a este estado crónico.
estuvieran reguladas por el consumo alimentario de fosfato y 20% del fosfato filtrado. El 80% restante se reabsorbe por los
por la concentración sérica de fosfato. En el ser humano, a túbulos renales. Los túbulos proximales son el lugar principal
corto plazo, la alimentación rica en fosfato no aumenta la de reabsorción de fosfato a lo largo de la nefrona (fig. 7.17)311.
concentración sérica de FGF-23 a pesar de que produce una En los animales con glándulas paratiroideas intactas se produce
fosfaturia intensa y dependiente de la dosis260,307. Sin embargo, poca reabsorción de fosfato entre el túbulo proximal final y
otros estudios en el ser humano durante un período de días a el túbulo distal inicial312-320. Sin embargo, en ausencia de PTH el
semanas han mostrado cambios en la concentración sérica de fosfato se reabsorbe con avidez entre el túbulo proximal final
FGF-23 al modificar el contenido de fosfato de la dieta308,309. En y el túbulo distal inicial, lo que refleja la reabsorción de fos-
los ratones, Perwad y cols. han mostrado que una dieta rica en fato por el túbulo recto proximal315. El transporte de fosfato es
fosfato aumenta (y que una dieta pobre en fosfato disminuye) aproximadamente tres veces mayor en el túbulo contorneado
la concentración sérica de FGF-23 en estos animales en los proximal que en el túbulo recto proximal321. El manejo renal
5 días siguientes a la modificación del consumo alimentario de del fosfato se caracteriza por heterogeneidad intranefronal,
fosfato310. Los cambios del FGF-23 sérico se correlacionaban con que refleja las diferencias segmentarias en el manejo del fos-
los cambios en la concentración sérica de fosfato. Los estudios fato en una nefrona individual, y por heterogeneidad interne-
realizados en nuestro laboratorio en ratas alimentadas con fronal312,316,321,322.
una dieta pobre, normal o rica en fosfato han demostrado La captación de fosfato está mediada por cotransportadores
que la concentración sérica de FGF-23 disminuye mucho en Na-fosfato situados en el borde apical de las células del túbulo
los animales con una dieta pobre en fosfato y aumenta en los proximal (NaPi-IIa y NaPi-IIc)323-346. La estructura y la fisiología
animales con una dieta rica en fosfato a las 24 horas de alterar el de estas moléculas transportadoras de fosfato se han estudiado
contenido de fosfato de la dieta, pero no se correlaciona con ampliamente y se remite al lector a otras publicaciones 323-346.
el fosfato sérico en los animales con una dieta rica en fosfato 295. Los cotransportadores Na-fosfato son muy homólogos y es
previsible que tengan estructuras similares. Los ratones con
REABSORCIÓN DE FOSFATO A LO LARGO ablación del gen NaPi-IIa presentan pérdida renal de fosfato,
y se calcula que el transportador NaPi-IIa es responsable del
DE LA NEFRONA
85% aproximadamente del transporte tubular proximal de fos-
Casi todo el fosfato sérico se filtra en el glomérulo311. Si el fato, que contribuye al incremento adaptativo del transporte
consumo alimentario de fosfato es normal, y en presencia de tubular de fosfato en animales con una dieta pobre en fosfato
unas glándulas paratiroideas intactas, se excreta alrededor del (fig. 7.18)347,348.
Figura 7.16 Se muestran los cambios en los factores de

crecimiento: factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23),
sFRP-4 (proteína relacionada con frizzled segregada 4),
factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), hormona
paratiroidea (PTH) y 1α,25-hidroxivitamina D, y los cambios
fisiológicos subsiguientes en la reabsorción renal o intestinal
de fosfato después de alteraciones en la concentración
sérica de fosfato.
Figura 7.17 El túbulo proximal es el lugar principal de reabsorción

de fosfato a lo largo de la nefrona. Se muestran los efectos de la
Figura 7.18 Los ratones con ablación del gen NaPi-IIa tienen pérdi-
carga o de la privación alimentaria de fosfato, infusión de hormona
da renal de fosfato y no responden a la hormona paratiroidea (PTH).
paratiroidea (PTH) o paratiroidectomía en la absorción de fosfato a
Se muestra el efecto de la PTH o del excipiente en el cotransporte
lo largo del túbulo proximal. % túbulo proximal, distancia a lo largo
Na-Pi en la membrana del borde en cepillo (MBC) en ratones Npt2+/+
del túbulo proximal como porcentaje de la longitud total; LT/UFPi,
y Npt2−/−. #, efecto de PTH en ratones Npt2+/+, p <0,0015. *, efecto
proporción entre concentración de fosfato en el líquido tubular y en
del genotipo en ratones tratados con excipiente, p <0,0001; efec
el ultrafiltrado.
to del genotipo en ratones tratados con PTH, p <0,0041. (Reproduci-
do con autorización de Zhao N, Tenenhouse HS: Npt2 gene disruption
confers resistance to the inhibitory action of parathyroid hormone on
renal sodium-phosphate cotransport. Endocrinology 141:2159-2165,
REGULACIÓN DEL TRANSPORTE DE FOSFATO 2000.)
EN EL RIÑÓN
FOSFATO ALIMENTARIO
La influencia del consumo alimentario de fosfato en la excre- o las vías por las que se detectan los cambios en la concen-
ción urinaria de fosfato se conoce desde hace años312,349-364. La tración luminal de fosfato en el interior del intestino, pero
reabsorción de fosfato disminuye en animales con una dieta se ha planteado la presencia de un denominado detector de
rica en fosfato, mientras que los animales con un consumo fosfato375. Sin embargo, un estudio reciente indica que dicho
bajo de fosfato reabsorben casi el 100% de la carga filtrada mecanismo de detección intestinal de fosfato puede estar
de fosfato199,236-251. Estos cambios en la reabsorción de fosfato ausente en el ser humano376.
se asocian a cambios paralelos en la abundancia de NaPi-IIa y Los estudios con células tubulares proximales renales en
NaPi-IIc365,366. En lactantes y en niños, la reabsorción de fosfato cultivo han mostrado una capacidad intrínseca de estas células
es alta para mantener el balance positivo de fosfato necesario en cultivo para aumentar el transporte de fosfato cuando se
para el crecimiento367,368. Por el contrario, en los adultos de exponen a una concentración baja de fosfato en el medio371-374.
edad avanzada se ha observado disminución de la reabsorción El mecanismo de aumento del cotransporte Na-Pi en células
de fosfato369,370. renales de zarigüeya por medios con poco Pi implica dos meca-
Aunque la privación alimentaria de fosfato provoca cambios nismos reguladores, un incremento inmediato (temprano)
notables en la concentración plasmática de varias hormonas (después de 2 horas) de la expresión del cotransportador Na-Pi,
(v. fig. 7.16) que contribuyen el incremento de la reabsor- independiente de la síntesis o de la estabilidad de ARNm, y
ción de fosfato, también es posible demostrar un aumento un efecto retardado (tardío) (después de 4 a 6 horas) que
de la reabsorción tubular independiente de estos cambios provocan un aumento de la abundancia de ARNm NaPi-4373,377.
hormonales259,371-374. Cuando se instila un bolo de fosfato en El aumento de la reabsorción de Pi por privación Pi a corto
el duodeno de ratas intactas, la excreción renal de fosfato plazo está relacionado con un descenso de la síntesis intrarrenal
aumenta en 10 minutos sin cambio en la concentración sérica de dopamina y/o estimulación de receptores β-adrenérgicos
de Pi259. El cambio de reabsorción de Pi en respuesta a una porque la infusión de dopamina o propranolol restablece la
comida rica en Pi es independiente de la concentración plas- respuesta fosfatúrica a la PTH a corto plazo (< 3 días) a la
mática de Pi y de la carga filtrada de Pi. Estos cambios no se privación de PTH378-380. Por el contrario, la dopamina puede
producen al administrar NaCl en el duodeno. El aumento de la mediar también el efecto fosfatúrico agudo de una dieta rica
excreción renal de fosfato es independiente de la PTH porque en Pi381. El transportador NaPi-IIa se expresa en el encéfalo
la tiroparatiroidectomía no altera el proceso. La concentración y está regulado por el Pi alimentario, lo que indica que el Pi
sérica de PTH no cambia y la concentración sérica de otros alimentario puede regular los estímulos neurales para regular
péptidos fosfatúricos, como FGF-23 y sFRP-4, no cambian des- la excreción renal de Pi382. El aumento de la concentración
pués de la infusión intraduodenal de fosfato. Los extractos de Pi en el líquido cefalorraquídeo en presencia de una con-
duodenales acuosos contienen una sustancia fosfatúrica que centración plasmática baja de Pi invirtió las adaptaciones a
probablemente sea una proteína. Se desconocen los procesos la alimentación con una dieta pobre en Pi, lo que indica que
la concentración de Pi en el encéfalo regula no solo la expresión comparados con los ratones naturales366. Cuando se alimentó
central sino también la expresión renal de transportadores a ratones con inactivación VDR con una dieta pobre en Pi, la
NaPi-IIa. Hay que recordar que las alteraciones de la concen- concentración sérica de Pi disminuyó bastante más en estos
tración sérica de Pi alteran también la síntesis y la concentración ratones que en los ratones naturales. Otros estudios realizados
sérica de 1α,25(OH)2D3264-273. Las infusiones de 1α,25(OH)2D3 en ratones con mutante nula VDR y 25(OH)D 1α-hidroxilasa
aumentan la reabsorción renal de Pi, sobre todo en la neurona han mostrado que estos ratones con inactivación se adaptan a
proximal30,276,280,281,383-386. la privación de Pi mediante aumento de la proteína NaPi-IIa
de forma parecida a los ratones naturales 407. Sin embargo,
HORMONA PARATIROIDEA cuando se administró una dieta rica en Pi a estos ratones, la
excreción de Pi fue menor en los ratones con mutante nula
La paratiroidectomía disminuye la excreción renal de Pi y,
VDR y 25-hidrovitamina D 1α-hidroxilasa que en los ratones
por el contrario, la inyección de PTH aumenta la excreción
naturales. En las ratas con privación de vitamina D, las concen-
urinaria de Pi387-391 mediante modificación de la reabsorción de
traciones de ARNm y de proteína transportadora NaPi-IIa dis-
Pi a lo largo del túbulo proximal (v. fig. 7.17)314-318,392. El túbu
minuyeron en los túbulos corticales renales yuxtamedulares,
lo recto proximal es un segmento importante de la acción de
pero no en los superficiales en comparación con las ratas
la PTH respecto al transporte de Pi y puede ser esencial en la
normales408.
regulación final de la excreción de Pi313,319,322,393. La hormona
paratiroidea mantiene la homeostasis Pi mediante regulación
de cotransportadores NaPi en el riñón. El número de cotrans- INSULINA, HORMONA DEL CRECIMIENTO
portadores NaPi renales, internalizados y degradados en el Y FACTOR DE CRECIMIENTO SIMILAR A LA INSULINA
interior de los lisosomas 333,338,394,395, disminuye a lo largo de La insulina reduce el Pi plasmático y la excreción de Pi en
los bordes apicales de las células tubulares proximales des- modelos animales y en el ser humano409-412. Este aumento de la
pués de la administración de PTH 1-34 pero no después de la reabsorción renal de Pi puede demostrarse en ausencia de cam-
administración de PTH 3-34343,344. La disrupción del gen NaPi- bios en la glucemia, concentración de PTH y de Pi o excreción
IIa (Slc34a1) en ratones produjo un aumento de la excreción de urinaria de Na. Estudios de micropunción410 han demostrado
Pi en comparación con los ratones naturales y una resistencia aumento de la reabsorción de Pi en perros hiperinsulinémicos
al efecto fosfatúrico de la PTH (fig. 7.18), aunque la respues y tras la infusión de somatostatina, que reduce la concentra-
ta de AMPc es normal396. En condiciones en las que disminuye o ción plasmática de insulina y aumenta la excreción de Pi413.
desaparece el efecto fosfatúrico de la PTH, como tras privación La hormona del crecimiento disminuye la excreción de Pi y
de Pi a corto plazo o alcalosis respiratoria aguda, el efecto puede contribuir al aumento de reabsorción de Pi y al balance
inhibidor de la PTH sobre la reabsorción de Pi por el túbulo positivo de Pi observado en los animales en crecimiento369,414.
contorneado proximal permanece intacto. Sin embargo, el La administración de un antagonista de la hormona del creci-
aumento del aporte de Pi disminuye por incremento de la miento durante 4 días a ratas inmaduras se asocia a aumento
reabsorción por el túbulo recto proximal319,322,393. Estos estudios de la excreción de Pi y a descenso de la capacidad de trans-
indican que la regulación de la reabsorción de Pi por la PTH en porte para reabsorción de Pi415,416. En ratas jóvenes, la supresión
el túbulo contorneado proximal y en el túbulo recto proximal de la hormona del crecimiento se asocia a incremento de la
puede estar mediada por mecanismos diferentes. Conviene excreción de Pi como consecuencia del descenso de expresión
recordar que la PTH tiene dos efectos opuestos: aumento de de NaPi-IIa417. La administración de hormona del crecimiento
la excreción urinaria de Pi y de la síntesis de 1α,25(OH)2D3 aumenta la captación de Pi por las vesículas de la membrana del
mediante estimulación de la actividad renal de la enzima borde en cepillo418. Los efectos de la hormona del crecimiento
25(OH)D3 1α-hidroxilasa264-273. en la reabsorción de Pi pueden estar causados también por el
IGF-1369,419-424 porque la hormona del crecimiento aumenta la
VITAMINA D Y METABOLITOS DE LA VITAMINA síntesis renal de IGF-1419.
Tanto la PTH como la 1α,25(OH) 2D 3 desempeñan papeles
importantes en la regulación del calcio y del Pi (v. anteriormente NERVIOS RENALES, CATECOLAMINAS, DOPAMINA
en homeostasis del Ca)25. El descenso de la concentración plas- Y SEROTONINA
mática de calcio iónico aumenta la concentración de PTH y la Numerosos estudios han demostrado que la denervación renal
PTH estimula también la conversión renal de 25(OH)2D3 en aguda o la administración de catecolaminas alteran la reabsor-
1α,25(OH)2D3 por la 25(OH)D3 1α-hidroxilasa localizada en el ción de Pi con independencia de la PTH378,425-437. El aumento
túbulo proximal renal397-403. La privación alimentaria de Pi o la de la excreción urinaria de Pi después de la denervación renal
hipofosfatemia estimulan la 25(OH)D3 1α-hidroxilasa264-273. Los aguda puede ser consecuencia del aumento de producción de
ratones y las ratas, pero no los cerdos, alimentados con poco Pi dopamina y del descenso de actividad de los receptores adrenér-
mostraban un descenso de la actividad de la 25-hidroxivitamina gicos α o β porque se ha observado que la denervación renal
D3 24-hidroxilasa (una enzima renal implicada en el catabolis- aumenta inicialmente la excreción renal de dopamina y anula
mo de 1α,25(OH)2D3) en comparación con ratas con una dieta casi por completo la concentración renal de noradrenalina
con un contenido normal de Pi en las 24 horas siguientes a la y adrenalina438,439. La adrenalina disminuye el Pi plasmático,
restricción de Pi404-406. La 1α,25(OH)2D3 disminuye la excreción supuestamente mediante desviación del Pi del espacio extrace-
renal de Pi22,30,276,280,281,383. lular al intracelular. La respuesta hipofosfatémica a la infusión
Los ratones con receptor de vitamina D (VDR) mutante de isoproterenol se bloquea mediante propranolol, lo que indica
presentan un Pi sérico alto; sin embargo, el transporte de la implicación de receptores β-adrenérgicos. La infusión de iso-
Pi por las membranas del borde en cepillo cortical renal, la proterenol aumenta mucho la reabsorción renal de Pi en ratas
excreción de Pi y las concentraciones de ARNm NaPi-IIa o normales y en ratones hipofosfatémicos436,440. El incremento de
NaPi-IIc no eran diferentes en ratones con VDR nulo y ratones la reabsorción de Pi y el decremento de la respuesta fosfatúrica
naturales, mientras que la expresión de proteína NaPi-Iia y las a la PTH observados en la alcalosis respiratoria aguda y en la
señales inmunorreactivas de cotransportador NaPi-IIa disminu- privación de Pi se bloquean mediante infusión de propranolol,
yeron poco pero de manera significativa en los ratones VDR lo que indica un papel probable de la estimulación de receptores
β-adrenérgicos en estas circunstancias. La estimulación de los receptor klotho es necesario para la bioactividad de FGF2-3146,459.
receptores α-adrenérgicos mediante adición de adrenalina a El papel de klotho en la señalización FGF-23 se sustenta en la ob
células renales de zarigüeya (OK) atenúa el incremento de la servación de que los ratones con inactivación de klotho tienen un
concentración de AMPC causado por PTH y la inhibición del fenotipo idéntico al de los ratones con inactivación de FGF-23460.
transporte de Pi441. La síntesis de FGF-23 está regulada por la 1α,25(OH)2D. Las
La estimulación in vivo de los receptores α2-adrenérgicos ate- dosis crecientes de 1α,25(OH)2D aumentan las concentraciones
núa la respuesta fosfatúrica a la PTH379. La infusión de dopamina y séricas de FGF-23 en 24 horas, pero se observan cambios estadís-
la infusión de l -dopa, gludopa o precursores de dopamina ticamente significativos 4 horas después del tratamiento con
incrementan la excreción de Pi en ausencia de PTH442-444. La 1α,25(OH)2D461,462. En sentido fisiológico, es posible que el
administración de dopamina disminuye el transporte de Pi en FGF-23 sea un retrorregulador negativo de la enzima 25-hidroxi
células OK y en los túbulos rectos proximales de conejo435,445-450. vitamina D 1α-hidroxilasa.
El aumento del consumo alimentario de Pi incrementa la El antagonista Wnt, sFRP-4, se expresa de manera abundante
excreción urinaria de dopamina y de Pi451. La inhibición de la en tumores asociados a pérdida renal de fosfato y osteomalacia291.
síntesis endógena de dopamina mediante administración de La sFRP-4 recombinante es fosfatúrica en ratas y evita el aumento
carbidopa a ratas disminuye la excreción de dopamina y de Pi, lo de la enzima 25-hidroxivitamina D 1α-hidroxilasa observado en
que indica un papel de la dopamina endógena en la regulación presencia de hipofosfatemia286. La sFRP-4 disminuye la abun-
de Pi431,439. El papel paracrino de la dopamina en la regula dancia de cotransportador Na+Pi en la membrana en borde en
ción de Pi se ve reforzado por estudios en células OK que indican cepillo del túbulo proximal y reduce la expresión en superficie
que la adición de dopamina o l-dopa disminuye selectivamente del cotransportador Na+Pi-IIa en los túbulos proximales renales,
la captación de Pi. Además, las células OK con abundante Pi y en la superficie de células OK301. La expresión de s-FRP-4 es
producen más dopamina a partir de l-dopa que las células sin alta en muestras de suero y de hueso de ratones con hipofos-
Pi447. La dopamina inhibe el transporte Pi por varios mecanismos, fatemia ligada al cromosoma X y en ratones con inactivación
como la activación de receptores DA1 y DA2446,449,450. La dopamina global del gen Phex, pero no en ratones con inactivación del gen
estimula la internalización de moléculas de cotransportador Phex solo en el hueso463. La concentración de la proteína sFRP-4
NaPi-IIa mediante activación de receptores DA 1 luminales445. aumenta en los riñones de ratas con dieta rica en fosfato durante
Los túbulos proximales renales sintetizan también serotonina 2 semanas pero no en los animales con dieta pobre en fosfato, lo
a partir de 5-hidroxitriptófano utilizando la misma enzima que que indica un posible papel de la sFRP-4 durante el incremento
convierte l-dopa en dopamina. La incubación de células OK del consumo de fosfato464. Esto indica que la concentración de
con serotonina o 5-hidroxitriptófano aumenta el transporte sFRP-4 está alterada en el riñón de animales con dieta rica en
Pi y plantea la posibilidad de que la serotonina pueda estar fosfato y puede intervenir en las adaptaciones a largo plazo a un
implicada también en la regulación fisiológica del transporte consumo alto de fosfato.
Pi renal442,448,452,453. La MEPE está sobreexpresada abundantemente en tumores
asociados a pérdida renal de fosfato y osteomalacia465. La MEPE
recombinante es fosfatúrica y reduce la concentración sérica
FOSFATONINAS (FGF-23, sFRP-4)
de fosfato cuando se administra a ratones in vivo466. La proteína
El término fosfatonina se introdujo para describir un factor o inhibe la captación de fosfato dependiente de Na en células OK y
factores responsables de la inhibición de la reabsorción renal también disminuye directamente la absorción intestinal de Pi467.
de fosfato y de la alteración de la regulación de la 25(OH)D La MEPE inhibe también la mineralización ósea in vitro, y los
1α-hidroxilasa observadas en los pacientes con OMT304. Cai y ratones con MEPE anulada tienen más mineralización ósea468.
cols.303 describieron un paciente con OMT en el que los cambios Por tanto, es posible que la MEPE sea importante en la patogenia
bioquímicos como hipofosfatemia, pérdida renal de fosfato y de la hipofosfatemia en la pérdida renal de fosfato observada en
1α,25(OH)2D sérica baja se corrigieron después de extirpar el los pacientes con OMT. Sin embargo, la infusión de MEPE no
tumor. Se han identificado varios factores asociados a pérdida reproduce el defecto del metabolismo de la vitamina D obser-
de fosfato, como el FGF-23, la sFRP-4, el factor de crecimiento vado en pacientes con OMT466. La infusión de MEPE reduce
fibroblástico 7 (FGF-7) y la fosfoglucoproteína de la matriz la concentración sérica de fosfato y aumenta la concentración
extracelular (MEPE). de 1α,25(OH)2D, como es previsible en presencia de hipofos-
La fosfatonina más estudiada es el FGF-23, una proteína fatemia. Por tanto, en pacientes con OMT es probable que la
segregada de 251 aminoácidos256,287,293,454. El FGF-23 recombi- MEPE contribuya a la hipofosfatemia, pero otros productos
nante administrado por vía intraperitoneal a ratones o ratas pro como FGF-23 y sFRP-4 bajan la concentración de 1α,25(OH)2D
voca fosfaturia e inhibe la actividad de la 25-hidroxivitamina D mediante inhibición de la actividad de la 25-hidroxivitamina D
1α-hidroxilasa256,287,293,454. La secuencia mínima necesaria para 1α-hidroxilasa. La MEPE puede tener un papel en la patogenia
la actividad fosfatúrica está entre los aminoácidos 176 y 210293.
del raquitismo ligado al cromosoma X, en el que se produce

Los animales transgénicos con sobrexpresión de FGF-23 son pérdida de fosfato, y hay signos de un defecto de mineralización
hipofosfatémicos y fosfatúricos, y presentan raquitismo y una independiente de una concentración baja de fosfato en el líqui-
concentración sérica baja de 1α,25(OH)2D o descenso de la do extracelular463. La expresión de MEPE aumenta en ratones
actividad de la 25-hidroxivitamina D 1α-hidroxilasa296,297,455. Por el con mutación Hyp y en ratones con inactivación global del gen
contrario, los ratones en los que se ha anulado el gen FGF-23 pre- Phex pero no en inactivación específica ósea del gen Phex. No se
sentan hiperfosfatemia, disminución de la excreción de fosfato, sabe si la MEPE está regulada por las concentraciones de fosfato,
aumento notable de la concentración sérica de 1α,25(OH)2D y aunque Jain y cols. han demostrado que se correlaciona con
de la expresión renal de 25-hidroxivitamina D 1α-hidroxilasa, la concentración sérica de Pi en seres humanos sanos469. Otro
calcificación vascular y mortalidad prematura297,456. La ablación factor de crecimiento, FGF-7, denominado también factor de
de VDR en ratones con FGF-23 nulo reproduce este fenotipo, lo crecimiento de queratinocito, está sobreexpresado en tumores
que apoya un papel importante de la vitamina D en la patogenia asociados a pérdida de fosfato y osteomalacia470. El FGF-7 inhibe
del fenotipo anómalo observado en ratones FGF-23 nulo457. El el transporte de fosfato dependiente de Na en células OK, y
FGF-23 se une y señaliza a través de los receptores FGF 1c, 3c hemos demostrado que inhibe la reabsorción renal de fosfato
y FGFR4146, aunque no se ha confirmado en ratones in vivo458. El in vivo. El FGF-7 está presente en el plasma normal y aumenta
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Figura 7.19 Modelo de transportador NaPi-IIa. La región extracelular 83. Hebert SC: Bartter syndrome, Curr Opin Nephrol Hypertens 12:527-
está en la parte más superior. Se muestra la localización de dos de 532, 2003.
los tres puntos de unión a Na+ probables (esferas cian) y del punto 86. Costanzo LS, Windhager EE: Calcium and sodium transport
by the distal convoluted tubule of the rat, Am J Physiol 235:
de unión a Pi (esferas rojas).
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88. Dimke H, Hoenderop JG, Bindels RJ: Hereditary tubular transport
significativamente en pacientes con insuficiencia renal (obser- disorders: implications for renal handling of Ca2+ and Mg2+, Clin
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EN EL TRANSPORTE DE FOSFATO 96. Magyar CE, White KE, Rojas R, et al: Plasma membrane Ca2+-ATPa-
se and NCX1 Na+/Ca2+ exchanger expression in distal convoluted
No se ha definido ninguna de las estructuras de los transpor- tubule cells, Am J Physiol Renal Physiol 283:F29-F40, 2002.
tadores renales de fosfato de mamífero. En la figura 7.19 se 99. Yu AS, Hebert SC, Lee SL, et al: Identification and localization of
muestra un modelo de NaPi-IIa (Slc34a1) creado utilizando renal Na(+)-Ca2+ exchanger by polymerase chain reaction, Am J
una secuencia de alineamiento descrita por Fenollar-Ferrer y Physiol 263:F680-F685, 1992.
cols.471 que usa como plantilla parte de la estructura de cristal 123. Gamba G, Saltzberg SN, Lombardi M, et al: Primary structure and
functional expression of a cDNA encoding the thiazide-sensitive,
VcINDY (PDB ID 4F35). La región extracelular se muestra en electroneutral sodium-chloride cotransporter, Proc Natl Acad Sci U
la figura 7.19. Tanto el extremo N-terminal como el C-terminal S A 90:2749-2753, 1993.
están dentro del citosol. Se ha demostrado también471 que los 147. Chang Q, Hoefs S, van der Kemp AW, et al: The beta-glucuronidase
residuos S164, T195, S196, S418, S419 y, en menor medida, klotho hydrolyzes and activates the TRPV5 channel, Science 310:490-
R210 y Q417, son importantes para el transporte de fosfato. Se 493, 2005.
muestran las localizaciones de dos de los tres sitios de unión a 153. Ryan ZC, Ketha H, McNulty MS, et al: Sclerostin alters serum
vitamin D metabolite and fibroblast growth factor 23 concentra-
ion Na+ probables (esferas cian) y del sitio de unión a Pi (esferas tions and the urinary excretion of calcium, Proc Natl Acad Sci U S A
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Regulación de la excreción 7

renal de calcio, de magnesio

ÍNDICE DEL CAPÍTULO

TRANSPORTE DE CALCIO EN EL RIÑÓN, 185 Reabsorción de magnesio a lo largo

Tabla 7.1 Composición corporal total*

Peso Agua† Grasa† Agua N Na K Cl Mg Ca P Fe Cu Zn B Co

70 605 160 720 34 80 69 50 0,47 22,4 12 74 1,7 28 0,37 0,02

Figura 7.1 Homeostasis del calcio en el ser humano normal en la

CALCIO SÉRICO LIBRE Y LIGADO

Figura 7.3 Nomograma para calcular la concentración de calcio

ración de hormona paratiroidea por las glándulas paratiroideas.

1α,25(OH)2D aumenta la eficiencia del transporte intestinal26-28 segmentos de la nefrona.

Figura 7.6 Mecanismos de transporte de calcio en el túbulo

REABSORCIÓN DE Ca2+ EN EL ASA DE HENLE

a punto(s) del dominio transmembrana (los residuos clave son

PAPEL DEL MAGNESIO EN LOS PROCESOS

Figura 7.11 Mecanismo de transporte del magnesio en las células

Figura 7.12 Mecanismo de transporte de magnesio en las células

claudinas humanas246. Este modelo de fibrilla explica cómo las

Figura 7.16 Se muestran los cambios en los factores de

Figura 7.17 El túbulo proximal es el lugar principal de reabsorción

del raquitismo ligado al cromosoma X, en el que se produce

20. Brown EM, Pollak M, Hebert SC: The extracellular calcium-sen-

Am J Physiol 276:F720-F725, 1999. kidney, Kidney Int 55:976-983, 1999.

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