Novos alvos terapelticos para a hipertenção

Apesar da existência de terapias eficazes para a hipertensão, novos

métodos para controle da pressão arterial e redução do risco cardiovascular
ainda são necessários. Novas abordagens são direcionados para o
tratamento da hipertensão resistente, melhorando o controle da pressão
arterial e assim promover a redução de riscos adicionais que vão além da
diminuir da pressão arterial. A Modulação do sistema renina-angiotensina-
aldosterona (SRAA) apresenta os argumentos para as atuais terapias anti-
hipertensivas, incluindo a eplerenona agentes relativamente novo e o
aliscireno. novos alvos para a terapia anti-hipertensivos que atuem no SRAA
são susceptíveisde serem relacionados. A estimulação do AT2 da
angiotensina II, ou a suplementação com renalase, que poderiam contrariar
os efeitos do tipo de estimulação dos receptores da angiotensina II ou uma
liberação de catecolaminas. O bloqueio de endopeptidase Combinada com
o bloqueio da ECA diminui a pressão arterial, mas é associado com uma
elevada incidência de angioedema. inibidores de aldosterona sintase pode
melhorar a tolerabilidade em antagonismo de aldosterona. A (pro)
bloqueador de receptor de renina pode impedir efeitos deletérios da
angiotensina-independente da renina que não são inibidos pela aliscireno.
Finalmente, novos procedimentos cirúrgicos minimamente invasivos têm
reavivado o conceito da denervação renal, e pode ser uma opção
terapêutica para pacientes com hipertensão resistente. Todas essas
estratégias são perspectivas animadoras, mas qual deles irá revelar-se útil
na prática clínica continua a ser descoberto.

Introdução
A hipertensão é um importante fator de risco para a morbidade e
mortalidade cardiovascular. esta condição contribui para, 62% dos AVCs e
49% de todos os casos de doenças cardíacas e é a doença mais prevalente
controlável nos países desenvolvidos, afetando 20-50% da população
adulta. o número de pacientes com hipertensão arterial tende a aumentar
no futuro, especialmente em economias em transição. Apesar de grandes
avanços no tratamento da hipertensão, o risco cardiovascular dos pacientes
com esta condição permanece aumentado. vários estudos e análises de
subgrupos indicam que a redução da pressão arterial abaixo dos valores-
alvo atualmente recomendadas (140/90 mmHg ou 130/80 mmHg, se o
paciente tem diabetes) poderia ter um impacto negativo sobre lidade mortal
(e investir no estudo ACCORD). No entanto, esses valores-alvo são um
grande desafio para conseguir devido ao diagnóstico insuficientes, o
tratamento ineficaz tiva, ou baixa adesão do paciente ao tratamento clínico,
com apenas 50-30% dos pacientes com hipertensão conseguir controlar a
pressão arterial adequada.

Fisiologia do SRAA
SRAA desempenha um papel crucial na regulação da pressão arterial, e sua
inibição farmacológica é um aspecto fundamental da abordagem atual para
reduzir o risco de eventos cardio-vascular. A cascata SRAA começa com a
liberação de renina na circulação das células justaglomerulares do rim.
secreção de renina é estimulada por vários fatores, incluindo a carga de Na
+ no túbulo distal, a estimulação β-simpática, ou de perfusão renal
reduzida. renina ativa no plasma cliva o angiotensinogênio (produzido pelo
fígado) em angiotensina I, que é então convertida pela ECA circulante em
angiotensina II. A maioria dos efeitos da angiotensina II sobre o SRAA são
exercidas por sua ligação a receptores de angiotensina II tipo 1 (AT1R),
levando à vasoconstrição arterial, efeitos tubulares, reabsorção de
Na+ou modulação da filtração glomerular e promoção de taxa de
inflamação, hipertrofia e fibrose no coração, rins e arteries. Além disso,
juntamente com outros estímulos, tais como adrenocorticotropina, hormônio
antidiurético, catecolaminas, serotonina, endotelina, e os níveis de Mg2 + e
K +, o estímulo AT1R leva a liberação de aldosterone. A aldosterona, por
sua vez, promove a reabsoção de Na + e escreção de K + nos túbulo
contornado distais renal , quando em excesso, pode levar a fibrose do
ventrículo esquerdo, o remodelamento arterial e glomerulosclerosis.

Este conceito clássico do SRAA fornece uma base racional para o uso de
terapias convencionais, tais como os inibidores da ECA, bloqueadores AT1R,
β-bloqueadores , antagonistas da aldosterona, e novos inibidores de renina
em muitas doenças cardiovasculares. Além disso, estes objectivos clássicos
ainda são atraentes para o desenvolvimento de novos medicamentos em
classes pré-estabelecidas e na busca de novas abordagens para perturbar o
SRAA, tais como a denervação renal, ii antiangiotensin de vacinação, ou
inibição da aldosterona sintetase.

Terapia padrão ouro

inibidores da ECA e bloqueadores AT1R representam a espinha dorsal da
terapia anti-hipertensiva atual. os efeitos benéficos destes agentes são
atribuídos à inibição da estimulação AT1R portanto, impedindo a
vasoconstrição, retenção de água, liberação de aldosterona e vasopressina,
estimulação do sistema nervoso simpático, inflamação e estimulação do
crescimento celular. grandes ensaios clínicos de pacientes com hipertensão
arterial, pacientes de alto risco ou com evidências de doença vascular ou
diabetes, além de um outro fator de com risco cardiovascular (HoPe11), têm
demonstrado que inibidores da ECA são, pelo menos, não inferiores ao
padrão convencional terapia (bloqueadores, diuréticos ou antagonistas do
cálcio) ou fornecer benefícios adicionais quando administrados além do
tratamento padrão do fundo. nos anos seguintes esses ensaios viu a
introdução de bloqueadores AT1R seletiva que poderia estender os
benefícios terapêuticos para além dos efeitos da inibição da ECA, impedindo
um aumento reativo em angiotensina II ou aldosterona, e deixando o tipo de
receptor de angiotensina II, 2 (at2r) por unanimidade para a angiotensina II
em curso estimulação. A vida, valor e ensaios ONTARGET demonstrado que
os bloqueadores de AT1R foram noninferior quando comparados com os
bloqueadores, antagonistas do cálcio ou inibidores da ECA,
respectivamente, para a redução da morbididade e mortalidade
cardiovascular em pacientes com hipertensão ou aqueles com alto risco
para eventos cardio vascular . Além disso, no estudo ONTARGET,
telmisartan foi melhor tolerada do que ramipril. Ambos os inibidores da ECA
e antagonistas do AT1R também reduziu a incidência de diabetes mellitus .
a possibilidade de que os bloqueadores AT1R com
peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ propriedades de ativação, como o
telmisartan, pode fornecer uma melhor proteção contra ewonset
diabetes e doenças cardiovasculares do que os agentes que bloqueiam a
ativação do AT1R só está atualmente sob investigação.

inibidores da ECA e bloqueadores AT1R foram aprovadas para uso clínico

em diversos países (imidapril e cilazapril não estão disponíveis nos EUA). os
recém-chegados mostRecent a estes grupos são imidapril (em ensaios de
Fase III, nos EUA, aprovado no Japão) e azilsartan (formulação pró-fármaco
em ensaios de Fase III) (tabela 1). o elevado número de inibidores da ECA e
bloqueadores AT1R no mercado deixa pouco espaço aberto para agentes
adicionais com o mesmo mecanismo. No entanto, baseadas em evidência a
eficácia destes compostos representa um padrão-ouro contra os quais
medicamentos inovadores terão de competir.

Novas descobertas no SRAA

Descobertas feitas na última década, aumentaram a procura de possíveis
alvos terapêuticos no tratamento da hipertensão além da via clássica do
SRAA. Em 2002, a descoberta do receptor de renina (pro) (P) rr foi relatado
por nguyen e colegas. Este receptor se liga renina aumentando a atividade
enzimática da renina e desmascarar a atividade enzimática da renina, que
foi previamente pensado para ser um cursor pré inativos. Assim, a eficiência
catalítica da renina (ou seja, da renina plasmática acti vidade [Pra])
depende da sua concentração e de renina, e também sobre o nível de
ativação destas enzimas. Além disso, ligando para (P) rr por renina ou
prorenina mostrou provocar efeitos da angiotensina I independentes,
incluindo a ativação de dedo de zinco promielocítica aguda (PlZF),
proteinphosphatidylinositol3kinase (PI3K) e, eventualmente,
mitogenactivated proteínas quinases (MAPKs), posteriormente reforçado
com a proteína síntese, a proliferação celular e diminuição da atividade
apoptótica.

Mais a jusante na cascata SRAA, angiotensina

atividade é afetada não apenas pela ACE, mas também por quimase,
carboxipeptidase, catepsina G, e Tonin. além de catalisar a conversão da
angiotensina I em angiotensina II, ACE também controla a inativação da
bradicinina, que o óxido nítrico (NO) atividade vasodilatadora dependente.
Além disso, um vaso peptidase romance, o endopeptidase neutra (NEP), foi
mostrado para unir vários vasoconstritor (angiotensinas I e II e endotelina) e
vasodilatadora (peptídeos natriuréticos e cininas) substâncias. como com a
inibição da ECA, a inibição nep poderia representar uma nova estratégia
para alcançar a redução da pressão arterial.

Finalmente, têm sido feitos progressos na investigação dos efeitos

mediados pelos receptores da angiotensina outros, particularmente at2r
particular, que medeia os efeitos antiproliferativos tais como, a regressão
do remodelamento cardiovascular, e vasodilatação que se opõem AT1R
ativação. os papéis do tipo 3 e tipo 4 receptores da angiotensina, que foram
descobertos no início de 1990, ainda não foram completamente elucidados.
essas descobertas novas na fisiologia do SRAA têm estimulado algumas
interessantes abordagens novas terapêuticas, incluindo o bloqueio da (P) rr
Regulamento estimular, at2r e vasopeptidase combinado (NEP mais ace)
inibição (Figura 1).

segmentação Inovadoras da angiotensina II

a idéia de uma vacinação antiraas foi introduzido pela primeira vez em
1950, mas a fórmula antirenin precoce esteve associada com doença renal
grave autoimune. o conceito foi retomado nos anos 2000 por meio da
imunização contra a angiotensina. Algum progresso tem sido relatada com
duas vacinas antiangiotensin que avançou para os testes clínicos. embora, a
vacina antiangiotensin i, PmD3117, mostrou alguma evidência de bloqueio
do SRAA, não conseguiu reduzir a pressão arterial. No entanto, CYt006, que
consiste de um peptídeo antigênico ii antiangiotensin conjugada com uma
partícula semelhantes a vírus, baixar a pressão sanguínea sistólica em até
21 mmHg em ratos espontaneamente hiper hipertensos e foi bem tolerada
em uma fase onde eu estudo. este composto conseguiu uma redução
modesta da pressão arterial (04/09 mmHg) num estudo de Fase IIA.

Possíveis vantagens da abordagem de vacinação incluem uma melhor

adesão do paciente ea capacidade relatado de CYt006 para reduzir a
pressão arterial durante todo o dia e para diminuir seu impulso de manhã
cedo. Por outro lado, a utilização de menores intervalos de administração
em um segundo estudo de CYt006 resultou em maiores títulos de
anticorpos, mas sua afinidade foi reduzida a pressão arterial ea resposta foi
atenuada. o uso de CYt006 é, portanto, susceptível de ser limitado não só
por questões de segurança, mas também pela redução da pressão arterial
insuficiente. no entanto, a investigação realizada sobre a vacinação ções
antiraas poderia conduzir o caminho para o uso de vacinas contra outras
doenças infecciosas.

Agonistas AT2R: estimular o SRAA

Atuais estratégias terapêuticas que visam reduzir a estimulação deletérios
da AT1R, menos atenção tem sido dada à AT2R, que em muitos aspectos
medeia ações opostas ao AT1R. o efeito da ativação AT2R é modulada por
proteínas de seu adaptador. associação deste com o receptor PlZF promove
a ativação de PI3K e MAPKs e, por sua vez, estimula a proliferação celular,
quando os fatores de crescimento (epidérmicas, fibroblastos, semelhante à
insulina) estão presentes. Por outro lado, a associação do AT2R ates com
fosfatases, inibindo a MAPKs, ea interação entre AT2R ea proteína de 50 kDa
at2r ligação (atBP50) promove a expressão celular do receptor e suas
propriedades anti-proliferativa. Além disso, a estimulação at2r ativa o não /
sistema de monofosfato de guanosina cíclico e estimula a fosfolipase A2,
com posterior liberação de ácido araquidônico. a inibição resultante do
crescimento celular e ações pró-apoptóticas, reforçada nenhuma formação
do tecido vascular, e atenuação da hiperplasia miointimal após desnudação
endotelial pode reduzir o crescimento indesejado neointimal,
remodelamento cardíaco, ou retinopatia proliferativa. estimulação at2r,
portanto, representa uma abordagem interessante e inovadora para o
tratamento da evolução da doença cardio-vascular. não somente como uma
estratégia de incluir os efeitos opostos das AT1R, fatores de crescimento e
citocinas, naturalmente, mas seus efeitos serão mais pronunciados em
condições patológicas, onde a densidade at2r é aumentada.

A descoberta do composto 21, um agonista seletivo at2r com uma

biodisponibilidade oral de 20-30%, apresenta o novo conceito de terapia
agonista at2r e fez investigação direta sobre os efeitos da estimulação at2r
possível. Composto 21 melhorou a função sistólica e diastólica após o
infarto do miocárdio experimental em ratos. Estes efeitos foram associados
com ação antiinflamatória e anti-apoptótica, mas não foram relacionados
para a pressão arterial alterações. em animais hipertensos, entretanto, a
infusão aguda do composto 21 também reduziu a pressão arterial.
Composto 21 também foi relatado para inibir fator nuclear kappa B, ativar
fosfatases, e para reduzir a expressão do kinescito interleukin6
inflamatórios e fator de necrose tumoral em fibroblastos primários. Estes
resultados indicam que a estimulação farmacológica do at2r pode não só
ser benéfico no tratamento da hipertensão, mas também em patologias
associadas com um componente inflamatório, como a fibrose do miocárdio,
aterosclerose, infarto do miocárdio ou miocardite. Por outro lado, a ativação
de longo prazo de at2r também pode reduzir a angiogênese e foi levantada
a hipótese de ter contribuído para o nonsuperiority de bloqueadores AT1R
sobre inibidores da ECA. Os resultados futuros sobre os efeitos dos
agonistas at2r em várias doenças cardiovasculares, incluindo hipertensão
são, portanto, altamente previsível.
Inibidores da Endopeptidadese Neutra
como o Ace, NEP é uma metaloprotease de membrana que cliva substâncias
vasoativas. Como substratos nep pode ser vasodilatadoras ou
vasoconstritoras, o efeito de inibição nep sobre a pressão arterial em
situações experimentais e clínicos é bastante variável. o potencial do NEP
como um alvo para terapia anti-hipertensiva vem principalmente da
oportunidade de design ás combinado e NEP (vasopeptidase) inibidores ou
bloqueador AT1R combinado e inibidores da NEP em uma molécula (tabela
2).

estudos iniciais com inibidores vasopeptidase foram encorajadores. pressão arterial

reduzida em omapatrilat strokeprone ratos espontaneamente hipertensos, em acetato
deoxicorticosterona (Doca) de sal ratos hipertensos e ratos saltsensitive bem como em
indivíduos com hipertensão mildtomoderate. Além disso, sampatrilat foi mostrado para
reduzir a pressão arterial em pacientes com hiper-tensão. experimentações maiores de
omapatrilat, tais como a insinuação, e oitava, confirmou que a ACE ea inibição
combinada nep pode ser eficaz no tratamento da hipertensão arterial e insuficiência
cardíaca, mas também valida as preocupações sobre a incidência mais elevada de
angioedema com terapia combinada com a inibição da ECA sozinho. Ambos, a
vantagem ea limitação de inibição vasopeptidase poderia estar associada com a
interferência simultânea com Ace e NEP. Embora o uso de inibidores da ace e
nep poderia oferecer algum benefício além do efeito já estabelecida
favorável da inibição da ECA, a localização de seus alvos co na membrana
celular mesmos meios que os efeitos mais proeminentes são susceptíveis
de ser visto em suas metas mútua as cininas -o que pode explicar a maior
incidência de angioedema nos ensaios com nep combinado e inibidores da
ECA. permanece a questão de saber se as formulações futuro do craque e
inibidor de NEP, com o melhor perfil de segurança, pode ser desenvolvida.

LCZ696 é um novo composto químico, agindo com distintivos e

propriedades biológicas, após administração oral, que inibe tanto
imultaneously NEP e do receptor da angiotensina. Segmentação por estes
dois sistemas neuro-hormonais, ao mesmo tempo, LCZ696 pode fornecer
proteção cardio-renal adicional sobre as terapias atuais para o tratamento
de doenças cardiovasculares. A angiotensina (AT1) receptor é um alvo
farmacológico estabelecido para controle da pressão arterial e tratamento
de insuficiência cardíaca sintomática failure3, 4. NEP é uma enzima
responsável pela degradação dos peptídeos natriuréticos, que pode
contribuir para evitar muitas das mudanças fisiológicas e estruturais
associadas com o coração failure5, 6,7. Terapia que potencializa os efeitos
dos peptídeos natriuréticos através da inibição da NEP é esperado para ser
uma abordagem terapêutica atraente para o tratamento desta doença.
.

Aldosterona: revisitando um alvo antigo

antagonistas do receptor-aldosterona

como um efetor jusante da angiotensina II, e mediador de alguns de seus

efeitos desfavoráveis, aldosterona representa logicamente um alvo
terapêutico. na verdade, a espironolactona bloqueador aldosteronereceptor
tem sido usado por décadas. não é só espironolactona eficaz na redução da
pressão arterial, mas foi mostrado para reduzir a mortalidade em pacientes
com insuficiência cardíaca grave, quando combinado com tratamento do
fundo (incluindo os inibidores da ECA, diuréticos e digoxina). a importância
do tratamento antialdosterona é realçado pelo fato de que steronism aldo
primária pode ser mais comum do que se pensava anteriormente, parti
principalmente entre pacientes negros com hipertensão resistente. No
entanto, ainda há uma escassez surpreendente de ensaios a pressão
arterial bem controlada da espironolactona. outra grande desvantagem da
espironolactona é sua seletividade para os receptores de
mineralocorticóides pobres, o que leva à progesterona e testosterona
dependente dependente de efeitos adversos, como perda da libido,
irregularidades menstruais, alargamento das mamas dolorosas, impotência
e ginecomastia.
o interesse em aldosterona como um alvo para terapia anti-hipertensiva foi
reavivado com a introdução do bloqueador seletivo do receptor de
mineralocorticóide, eplerenona. em vários ensaios clínicos, eplerenona foi,
pelo menos, não inferior a amplodipine, enalapril e losartan na redução da
pressão arterial. Além disso, a eplerenona reduz a pressão arterial em
pacientes com hipertensão arterial e reduz a mortalidade em pacientes
com insuficiência cardíaca, quando adicionado à terapêutica convencional.
os dados comparando eplerenona com espironolactona ainda são
insuficientes. os efeitos adversos sexual são menos pronunciadas com
eplerenona do que com espironolactona, mas ambas as drogas podem
causar hipercalemia e altas doses de espironolactona e eplerenona que são
necessários para alcançar a redução da pressão arterial.

inibidores de aldosterona sintase

Outra abordagem inovadora para o antagonismo da aldosterona é inibir a
formação de aldosterona em si. esta estratégia evita que um aumento nos
níveis de aldosterona reativos que podem ativar vias não antagonizado pelo
bloqueio do receptor. Atualmente, existem várias substâncias de
investigação com este mecanismo de acção orientada para o tratamento da
hipertensão arterial e insuficiência cardíaca (tabela 3). Primeiro, a prova de
conceito desta idéia foi demonstrado com o efeito de FaD286 (Novartis,
Basel, Suíça), um dos enantiomere fadrazol que mostrou ter um efeito
inibitório sobre aldosterona sintase (também conhecida como CYP11B2).
FaD286 reduziu a pressão arterial em ratos com superexpressão de renina e
angiotensinogênio (embora o aparecimento desse efeito foi lenta,
começando a partir da semana 7) e em ratos Wistar com fluido
cerebrospinal enriquecido com nd +. FaD286 também melhorou danos
targetorgan cardíaca e renal. segundo, sPP2745 (Speedel Farmacêutica;
Basel, Suíça), é reivindicada a suprimir os níveis de aldosterona, têm uma
boa especificidade, oferecem proteção para os sistemas cardíaco, renal e
vascular, e que sejam compatíveis com a terapia convencional.

Do ponto de vista clínico, a meta para o aldosteronesynthase inibidores

deve ser não ninferior e melhor tolerada do que a eplerenona ou
espironolactona. estudos de segurança e tolerabilidade são encorajadores;
FaD286 miocárdio protegidos comparativamente à espironolactona e
normalizou o estado redox do ventrículo esquerdo em ratos após infarto do
miocárdio. No entanto, alguns dos efeitos dos bloqueadores
mineralocorticoidreceptor não pode ser mediada pela inibição da sterone
aldo, mas também pela ação do cortisol sobre esses receptores, que podem
ser ativadas por um estado redox alterado. Assim, as expectativas sobre a
eficácia dos inibidores da aldosteronesynthase em condições com baixos
níveis de aldosterona pode ser questionado.

Compostos orgânicos". Compostos da fórmula (i) fornecem agentes

farmacológicos que são inibidores da enzima p450, aldosterona sintase, e
desse modo podem ser empregados para o tratamento de condições
mediadas de aldosterona. Conseqüentemente, os compostos da fórmula (i)
podem ser empregados para prevenção, atraso do progresso ou tratamento
de hipocalemia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência
renal, em particular, insuficiência renal crônica, reestenose, aterosclerose,
síndrome x, obesidade, nefropatia, infarto miocárdico posterior, cardiopatias
coronárias, formação aumentada de colágeno, fibrose e remodelagem
seguindo hipertensão e disfunção endotelial. Preferidos são os compostos
da fórmula (i) que são inibidores seletivos de aldosterona sintase
desprovidos de efeitos colaterais indesejáveis devido à inibição geral de
enzimas p450 de citocromo.

Renina: um alvo recém-criada

renina é o catalisador da etapa limitante da taxa na cascata SRAA e era,
portanto, o primeiro alvo lógico para a inibição do SRAA. No entanto, o
conceito de inibição da renina foi substituída pela inibição da ECA, como
resultado da maior biodisponibilidade ea potência dos inibidores da ECA e
porque eles são mais fáceis de sintetizar. o aumento observado na renina
durante tanto a inibição da ECA e bloqueio AT1R significa que a idéia de
inibição da renina ainda é uma opção atraente. com a introdução, em 2007,
o inibidor da renina firstinclass seletivo, o aliscireno, renina tornou-se alvo
mostRecent estabelecido para terapia anti-hipertensiva. aliscireno é bem
tolerado e tem um efeito dose-dependente na Pra, concentração de
angiotensinas I e II, e pressão arterial. nas comparações headtohead,
aliscireno não foi inferior a AT1R bloqueadores, inibidores da ECA,
hidroclorotiazida e atenolol para a redução da pressão arterial. no entanto,
altas doses (300 mg) de aliscireno foram necessários para alcançar uma
redução similar pressão arterial
comparável com a de losartan (100 mg). o fator limitante pode ser a
biodisponibilidade de aliscireno relativamente baixa (2-7%). portanto, o
desenvolvimento de outros agentes desta classe é o esperado, com quatro
novos compostos pendentes (tabela 3). a formulação mais avançada,
sPP635, foram submetidos a um estudo de Fase IIA em 2007. Este composto
foi welltolerated e reduziu a pressão arterial por 17.9/9.8 mmHg (sistólica /
diastólica) após 4 semanas.
embora não haja provas suficientes para a não inferioridade do aliscireno
para a redução da pressão arterial quando comparados com as terapias
convencionais, continua a ser demonstrado que essa redução pressão
arterial será refletido na redução respectiva em outros fatores de risco (por
exemplo, hipertrofia do ventrículo esquerdo, aterosclerose e proteinúria) e,
principalmente, na morbidade e mortalidade cardio-vascular. embora renina
ção inibição está associada com um aumento na concentração de reativos
renina plasmática que poderia anular os efeitos, o aumento da
concentração plasmática da renina pode não ser tão excessivo como se
pensava inicialmente. Aparentemente, há sempre suficiente moléculas
aliscireno disponíveis para inibir a renina, mesmo quando sua concentração
é elevada. Além disso, uma meta-análise de oito estudos clínicos mostraram
que o tratamento com aliscireno não leva a pressão arterial sobe mais
freqüentemente do que outros medicamentos anti-hipertensivos.

O receptor de renina (pro): novas possibilidades

renina medeia ambos os efeitos angiotensindependente e angiotensinindependente, este
é pelo menos parcialmente controlada através da ligação de renina para a (P) recém-
descoberta RR. resultados desfavoráveis (P) estimulação rr incluir a regulação alta de
crescimento de transformação Fator β1, ativação de plasminogenio, fibronectina e
colágenos, síntese de proteína, proliferação celular e diminuição da apoptose. todos os
métodos disponíveis atualmente, de inibição do SRAA deixam o caminho livre Prr, com
seus efeitos indesejáveis, por unanimidade. Mesmo aliscireno não impede a interação
entre o receptor seus ligantes. Por outro lado, o aliscireno reduziu expressão Prr em
ratos transgênicos reninoverexpressing e pode, portanto, e ainda reduzidu a estimulação.
organoprotective o conceito de (P) rr bloqueio é apoiada por estudos
utilizando um peptídeo que corresponde ao lidar com "região de renina e
inibe a ligação do prorenina ao rr (P). esse peptídeo reduzido nefropatia em
ratos diabéticos e fibrose cardíaca em ratos espontaneamente hipertensos
strokeprone. a proteína também reduziu fibrose cardíaca, hipertrofia e
níveis de creatinina, e melhorou a função ventricular esquerda em ratos
espontaneamente hipertensos receberam uma dieta highsalt. o efeito foi,
entretanto, ausente ou atenuado quando os níveis de renina estavam altos,
possivelmente porque o receptor de renina já estava saturado por
moléculas de renina. embora esse achado pode indicar que as condições
adequadas para (P) a terapia rr inibitória são limitados, espera-se que a
concepção de um inibidor não peptídico de (P) rr poderia resultar em
SRAA favorável, com bloqueio simultâneo dos efeitos prorenina
angiotensinindependent, que pode ser particularmente benéfico em
pacientes de alto risco, tais como aqueles com diabetes.

Renalase: um novo alvo

renalase, um novo peptídeo kidneyrelated, foi descoberto após uma extensa pesquisa de
reconhecida kidneyrelated proteínas de sinalização que podem afetar a saúde
cardiovascular. renalase é a amina oxidase primeiro conhecido em circulação no plasma
que metaboliza as catecolaminas. da atividade plasmática de renalase si é indetectável
em condições basais, mas pode ser provocado pela liberação ou infusão de
catecolaminas. renalase embora também se expressa no coração, músculo esquelético e
fígado, o rim parece ser a principal fonte de circulação renalase porque não sobe
compensatório nos níveis de renalase reduzidos são observados entre os pacientes com
insuficiência renal crônica terminal ou em ratos subnephrectomized.

o conceito de que renalase podem estar envolvidos na regulação da pressão

arterial é apoiada pelo fato de que a regulação baixa, ou nocaute, de
renalase está associada à pressão arterial elevada. Além disso, dois
polimorfismos singlenucleotide (rs2576178 e rs2296545) estão associados
com a hipertensão essencial em um município do norte chinês Han, um dos
quais tem um impacto funcional possível. Estes dados indicam que o
aumento da concentração renalase poderia reduzir a pressão arterial, e que
uma população de pacientes com hipertensão arterial (e uma deficiência
renalase ou polimorfismo renalase) poderia existir, para quem o tratamento
tal seria particularmente eficaz.
renalase recombinante tem se mostrado dosedependently pressão arterial mais baixa, a
freqüência cardíaca, da contratilidade e proteger o miocárdio contra isquemia e
reperfusão. No entanto, mais estudos são necessários para avaliar se renalase poderia se
tornar um verdadeiro alvo terapêutico. uma compreensão mais profunda da fisiologia
renalase também é necessária, particularmente a sua reticulação com outros sistemas
vasoativos. metabolismo do vasodilatador renal da dopamina, por renalase poderia
levantar problemas de segurança e limitar o seu potencial terapêutico.

tratamento invasivo com denervação renal

os rins desempenham um papel importante na regulação da pressão arterial. As ações de

regulamentação dos rins são controlados pela carga hemodinâmica, moduladores neuro-
humoral, e da atividade simpática renal. o segundo, dependendo do nível de sua
ativação, afeta o aparelho justaglomerular e secreção de renina, túbulos renais, e nd +
excreção, bem como as arteríolas aferentes e fluxo sanguíneo renal. modulação desses
mecanismos pode ser alcançado com a ablação de nervos renais, o que também remover
inervação eferente, levando à redução do fluxo simpático região posterior do
hipotálamo.
a remoção cirúrgica dos nervos renais atenuou a hipertensão em uma variedade de
modelos experimentais, incluindo ratos espontaneamente hipertensos; borderline ratos
hipertensos; Goldblatt 1 rim 1 clipe e Goldblatt 2 rins 1 clipe de ratos, ratos DoCasalt
hipertensos, obesos e hipertensos cães. Além disso, a desnervação renal também
atenuou o desenvolvimento de insuficiência cardíaca após a ligadura coronária em ratos.
No entanto, a tradução desse conceito em seres humanos foi comprometido pelo baixo
risco / benefício, que foi o resultado de morbidade e mortalidade operatória.
percutâneo, o método de ablação por radiofreqüência para desnervação simpática renal
tem sido desenvolvido e avaliado em um estudo de coorte de 45 pacientes tratados com
hipertensão resistente. Os resultados foram impressionantes; spillover de norepinefrina
renal após o procedimento foi reduzido em 47%, pressão arterial média foi reduzida em
escritório de 27/17 mmHg ea proporção de doentes cuja pressão arterial sistólica média
não cair em mais de 10% entre o dia ea noite, diminuiu em 50% no seguimento 12
meses. os eventos adversos relatados neste estudo incluem uma dissecção renalartery e
um aneurisma de artérias femorais sem maiores complicações. Além disso, Schlaich e
colegas relataram o caso de um paciente com hipertensão não controlada, nos quais a
ablação renal esquerda reduzida hipertenção ventricular, além do tônus simpático e da
pressão arterial. embora sejam necessários mais estudos para confirmar a segurança ea
eficácia a longo prazo deste procedimento, especialmente o risco de complicações
aterosclerótica ou reinervação, minimamente invasivo da ablação percutânea de nervos
renais tem algum potencial para o tratamento de pacientes com hipertensão resistente.

Outros possíveis alvos

Esta revisão não tem a pretensão de ser exaustiva e allinclusive. muitas outras drogas
promissoras, metas e abordagens no tratamento da hipertensão arterial são emergentes.
são feitas tentativas para superar a tolerância de droga, sem resistência, e os efeitos
adversos associados com a terapia nodonor atualmente disponíveis. nodonors com
sensibilidade reduzida a radicais livres ou com cardiosseletividade reforçado estão
sendo desenvolvidos, e abordagens para ataque direto a guanilato ciclase solúvel (GCs)
ou para aumentar a concentração de GMPc por inibição da fosfodiesterase estão sendo
considerados. nodonors com um grupo tiol pode ser menos propensos ao
desenvolvimento de tolerância e poderá reforçar o potencial de antiremodelling não. um
representante, la419, foi ainda relatado para prevenir hipertrofia ventricular esquerda
troféu, sem afetar a pressão arterial, sugerindo a especificidade aumentada do tecido ou
efeitos além da redução da pressão arterial. outro método possível de aumentar sem a
entrega seria a modulação de moléculas já existentes, acrescentando uma porção
noreleasing (tabela 4).
noindependent estimuladores GCs, como a Baía de 412.272 ou 418.543 Bay, redução da
pressão arterial e alterações secundárias na hipertensão experimental. o ativador do
SGC, cinaciguat (BAY 582667), que tem um perfil semelhante hemodinâmica aos
nitratos orgânicos, pré e pós-carga reduzida em pacientes com insuficiência cardíaca
aguda e está atualmente em um estudo clínico de Fase IIb para esta indicação.
os inibidores da fosfodiesterase têm sido associadas com a melhoria da classe funcional
e capacidade de exercício em pacientes com hiper-tensão pulmonar, e redução da
pressão arterial sistêmica em indivíduos saudáveis. Além disso, esses agentes têm sido
mostrados para impedir o desenvolvimento de hiper-tensão pulmonar e lesões de
órgãos-alvo e melhorar a sobrevida em modelos animais. Embora a redução pressão
arterial induzida pelo tadalafil foi relatado para ser relativamente baixa (-1.6/0.8
mmHg), um estudo de Fase II deste agente para o tratamento da hipertensão arterial está
em curso e um pedido de aprovação para esta indicação ainda está pendente.
bloqueadores dos receptores da endotelina, tais como darusentan, estão
actualmente aprovado para o tratamento de hipertensão pulmonar. na
HeatHtn e Dar201 estudos e outro julgamento cego randomizado, Sentan
daru foi mais eficaz que o placebo para a redução da pressão arterial em
pacientes com hipertensão estágio II ou hipertensão resistente. Por outro
lado, no HeatHF e ensaios terra, darusentan não conseguiu melhorar a
insuficiência cardíaca e namics emody remodelamento ventricular esquerda
ou cardiovasculares.
outras substâncias e as estratégias que têm sido investigados para o tratamento da
hipertensão incluem os inibidores da epóxido hidrolase solúvel, o hormônio melatonina,
ea terapia hormonereplacement em mulheres pós-menopáusicas com hipertensão. Por
fim, várias drogas ou combinações híbridas fixeddose (tabela 5) para o tratamento da
hipertensão arterial estão sendo investigados.

Conclusões
eficazes, baseadas em evidência esquemas terapêuticos disponíveis atualmente no
combate à hipertensão arterial e as complicações cardiovasculares. No entanto, ainda
existe demanda para novos métodos mais eficazes de controle de pressão arterial e
redução do risco cardiovascular. entre os agentes bestesta belecido no tratamento do
continuum cardiovascular são aqueles que perturbam a SRAA. novos alvos são,
portanto, muito provável o surgimento de novas descobertas neste sistema.
todos os potenciais abordagens discutidas nesta revisão têm os seus prós e
contras. a vacinação contra a angiotensina representa um método inovador
de se opor à SRAA e poderia melhorar o controle a pressão arterial 24 horas
e eliminar o problema de abandono do paciente. No entanto, tal vacina
poderia ser limitada pelas preocupações de segurança ou de eficácia
insuficiente. Ção da estimulação farmacológica at2r poderia contrabalançar
AT1R estimulação e reduzir a inflamação. No entanto, os efeitos da
estimulação at2r ção sobre a pressão arterial ainda não foram
completamente elucidados. Ás Combinada e bloqueio nep diminui a pressão
arterial, mas é associado com uma elevada incidência de angioedema.
inibidores de aldosterona sintase pode ser melhor tolerada do que a
espironolactona, ainda permanece a questão de saber se eles são tão
eficazes como lactona spirono ou como a eplerenona mais seletivo. um
bloqueador rr (P) pode impedir as ações deletérias angiotensinindependent
de renina, que não são inibidos pela aliscireno e renalase poderiam
contrariar os efeitos da liberação de catecolaminas. denervação renal pode
ser uma opção terapêutica para pacientes com hipertensão resistente, mas
esta é uma abordagem invasiva.
todas essas estratégias, no entanto, necessidade de competir com os efeitos benéficos
bem estabelecido de corrente terapias anti-hipertensivas. Além disso, em função da
disponibilidade constante diminuição dos fundos para a pesquisa cardiovascular, o foco
está se deslocando em direção à investigação de combinações de drogas fixeddose
estabelecidos e ao projeto de moléculas híbridas. SRAA é mais provável de ser a base
para o desenvolvimento de novas drogas híbridas e ajuste fino das combinações de dose
fixa. No entanto, não podemos prever com confiança que os compostos serão
estabelecidos como ferramentas de pesquisa úteis e que vai fazê-lo na prática clínica.