¿Cómo se forman los pliegues del cerebro?

Nuestro cerebro está repleto de pliegues, o circunvoluciones, desde el momento en que

nacemos. Sin embargo, hay bebés que nacen con el cerebro liso, una anomalía conocida
como lisencefalia. Como consecuencia, sufren deficiencias graves en los primeros años
de vida que acaban reduciendo su esperanza de vida.

El gen causante de este trastorno ha ayudado a investigadores del Instituto Weizmann de

Ciencias a determinar las fuerzas físicas que provocan la formación de dichos pliegues
en el cerebro humano. En un artículo publicado en Nature Physics, los autores describen
un método propio para crear organoides, una versión miniaturizada y simplificada de un
órgano producida in vitro a partir de células humanas, con el que han monitorizado los
mecanismos físicos y biológicos que originan el proceso de formación de los pliegues.

La técnica de los organoides fue desarrollada hace una década por Yoshiki Sasai, en
Japón, y Jürgen Knoblich, en Austria. Aunque el profesor y coautor del artículo Orly
Reiner se inclinó enseguida por adoptar la idea, la coautora, Eyal Karzbrun, señaló tres
problemas principales: la falta de uniformidad en el tamaño de los organoides; el
abastecimiento insuficiente de nutrientes en la parte interior del organoide debido a la
ausencia de vasos sanguíneos; y los impedimentos que acarreaba el estudio
microscópico del tejido a causa de su grosor.

Así pues, Karzbrun desarrolló una nueva forma de crear organiodes cerebrales humanos
que limitaba el crecimiento de estos en el eje vertical. De esta manera, los organoides
tenían forma de pita, es decir, eran redondos y aplanados con un espacio estrecho en el
centro. Esta forma permitía que los nutrientes llegaran a todas las células y también
facilitaba la obtención de imágenes microscópicas. Al cabo de dos semanas, empezaron
a aparecer los pliegues. «Es la primera vez que se ha observado el plegamiento en
organoides, aparentemente gracias a la arquitectura de nuestro sistema», señala
Karzbrun.

Los pliegues o arrugas que aparecen en una superficie son el resultado de la

inestabilidad mecánica (las fuerzas de compresión aplicadas en una parte del material).
En otras palabras, si existe una expansión irregular en una parte del material, otra región
se puede ver forzada a plegarse para ajustar la presión. En los organoides, los
investigadores encontraron esta inestabilidad mecánica en dos sitios: mientras que el
esqueleto interno de las células (citoesqueleto) del centro se contraía, el núcleo de las
células cercanas a la superficie se expandía.

Aunque el logro fue destacable, Reiner no estaba convencido de que los pliegues de los
organoides reprodujeran los de un cerebro en desarrollo. Así pues, el mismo grupo hizo
crecer nuevos organoides, pero esta vez con la mutación genética causante de la
lisencefalia. El mismo Reiner había identificado el gen hace veinticinco años y había
investigado la función que desempeñaba en el desarrollo del cerebro y en la
enfermedad. Entre otras funciones, el gen se halla involucrado en la migración de las
células nerviosas al cerebro durante la fase embrionaria, además de regular el
citoesqueleto y los motores moleculares de la célula.

Los organoides con la mutación crecieron hasta alcanzar las mismas dimensiones que
los no mutados, pero desarrollaron pocos pliegues y estos adquirían formas muy
distintas a las de los organoides normales. Los autores supusieron que las diferencias en
las propiedades físicas de las células eran las responsables de dichas variaciones, por lo
que realizaron mediciones de la elasticidad celular con un microscopio de fuerza
atómica. Descubrieron que las células normales eran el doble de rígidas que las
mutadas. Además, observaron diferencias en las propiedades biológicas: los núcleos de
la parte central de los organoides mutados se movían más lentamente, y había
diferencias notables en la expresión génica.

Esta nueva forma de crear organoides ha despertado interés en la comunidad científica,

ya que representa un buen modelo para investigar el desarrollo del cerebro humano.
«Ahora entendemos mejor qué hace que un cerebro se pliegue o no», comenta Reiner.
Los investigadores seguirán examinando su enfoque porque creen que arrojará luz sobre
otros trastornos relacionados con el desarrollo cerebral, como la epilepsia, la
esquizofrenia o la microcefalia.