A INFECÇÃO PELO VÍRUS EPSTEIN BARR COMO FATOR DE RISCO PARA O

DESENVOLVIMENTO DE DESORDENS LINFOPROLIFERATIVAS

Raudnei Menezes da Silva*

Rubia Suely Costa**
Resumo
A mononucleose infecciosa tem como principal agente causador o vírus Epstein Barr
(EBV), porém o EBV também pode estar associado a uma série de lesões benignas e malignas
incluindo os linfomas de Hodgkin e não Hodgkin, os transtornos linfoproliferativos pós
transplantes, o carcinoma nasofaríngeo e o carcinoma gástrico. Os distúrbios associados ao
EBV estão relacionados a supressão da resposta imune. Assim como a maioria dos herpes vírus,
o EBV estabelece uma infecção assintomática quando internalizado em plasmócitos, alterando
vias de sinalização celular que regulam a diferenciação de linfócitos B dependentes de
antígenos. Nos linfócitos B, o vírus invade o controle imunológico e permanece silencioso ou
expressa um conjunto muito restrito de genes e proteínas latentes. Na última década, os avanços
sobre as vias de latência estimuladas pelo EBV e a função das proteínas codificadas durante a
infecção ajudaram a conceber abordagens de tratamento para doenças malignas relacionadas ao
EBV. A presente revisão tem por objetivo evidenciar através da literatura os mecanis mos
utilizados pelo EBV durante a fase de latência da infecção que podem favorecer o surgime nto
de desordens linfoproliferativas.

Palavras chaves: Epstein-Barr-Vírus, Linfoma, Mononucleose Infecciosa, Linfócitos B

Abstract
Infectious mononucleosis has as its main causer agent Epstein Barr virus, but EBV may
also be associated with a number of benign and malignant lesions including Hodgkin's and non-
Hodgkin's lymphoma, post-transplant lymphoproliferative disorders, nasopharynge a l
carcinoma, and gastric carcinoma. The disorders associated with EBV are related to suppression
of the immune response. The disorders associated with EBV are related to suppression of the
immune response. Thus, like most herpes viruses, EBV establishes an asymptomatic infectio n
when internalized into plasma cells, altering cell-signaling pathways that regulate the
differentiation of antigen-dependent B lymphocytes. In B lymphocytes, the virus invades
immune control and remains silent or expresses a very restricted set of genes and latent proteins.
In the last decade, advances in the pathways EBV-stimulated latency and the function of coded
proteins during infection have helped to design treatment approaches for EBV-related
malignancies. In addition, it has been clearly demonstrated that the quantification of circulating
EBV DNA is a valuable tool in the diagnosis, clinical monitoring and prognosis of some tumors
associated with EBV. The aim of the present review is to demonstrate through the literature the
mechanisms used by EBV during the latency phase of infection that may favor the developme nt
of lymphoproliferative disorders.

Key words: Epstein-Barr-Virus, Lymphoma, Infectious mononucleosis, B lymphocytes.

* Faculdade Maurício de Nassau, Unidade Pituba, Salvador-Ba

** Serviço de Imunologia – HUPES -Universidade Federal da Bahia, Salvador-BA

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INTRODUÇÃO
A Mononucleose Infecciosa (MI) é causada pelo vírus Epstein Barr (EBV), porém a
infecção pelo EBV também pode estar associada a uma série de lesões benignas e malignas
incluindo os linfomas de Hodgkin e não Hodgkin, os transtornos linfoproliferativos pós
transplantes, o carcinoma nasofaríngeo e carcinoma gástrico (SWINNEN, 1999).
Atualmente, considera-se a existência de dois sorotipos do EBV, o EBV1 e o EBV2. O
EBV1 é o mais comum e de ampla distribuição, enquanto o EBV2 tem sua predominância em
áreas endêmicas para malária, linfoma de Burkitt e em pacientes infectados pelo vírus HIV no
continente Africano (HURT; TAMARO, 2007; FIGUEIREDO, 2009).

Estima-se que cerca de 90-95% da população mundial adulta esteja infectada pelo EBV
e embora na maioria dos casos a infecção se estabeleça de maneira assintomática a taxa de
endemicidade para o EBV varia conforme a região geográfica, apresentando-se extremame nte
elevada no norte da África e extremamente baixa no norte da Europa, sendo o Brasil
considerado um país de endemicidade intermediária entre essas duas regiões (CALLAN , 2004;
CRAWFORD, 2001).
A infecção pelo EBV ocorre de forma predominante entre as crianças de três a seis anos
de idade, porém tem sido notado que em alguns países esse processo vem ocorrendo de maneira
tardia, usualmente no período compreendido entre dez e trinta anos de idade (JENSON, 2007;
GROTTO et al, 2003). Nesse domínio a infecção primária ocorre em quase todos os indivíd uos
antes dos dez anos de idade, sendo que o pico de incidência para as mulheres ocorre dois anos
mais cedo do que para os homens. (SCHOOLEY, 2009; GROSS, 2009).
A contaminação de humanos pelo EBV ocorre frequentemente pelo contato com
secreções orais, infectando inicialmente células epiteliais da orofaringe, nasofaringe e glândulas
salivares, por receptores ainda não identificados. Posteriormente, o vírus alcança tecidos
linfoides adjacentes e infectam os linfócitos B através da ligação entre a glicoproteína viral gp
350/220 e o receptor CD21 (CR2) do componente C3d do sistema complemento. Após essa
associação, o vírus penetra nos linfócitos B por fusão do envoltório com a membrana celular e
o capsídeo é então liberado no citoplasma. O genoma antes linear é transportado para o núcleo
tornando-se circular e assim como ocorre com a maioria dos herpes vírus o EBV não é
eliminado do organismo após o controle da infecção, permanecendo no hospedeiro e
internalizado em células B sob a forma de DNA epissomal extra cromossômico em estado
latente. (TSUCHIYA, 2002; HSIEH et al, 1999).
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Os linfócitos TCD8+ assumem um papel importante no controle da infecção inicia l,

principalmente na redução de linfócitos B infectados. A presença de genes latentes nesta fase
de infecção induz a produção de proteínas que não são identificadas e que possivelme nte
contribuem para o escape do vírus ao sistema imune. Devido a estímulos ainda não totalmente
esclarecidos, os mecanismos de controle da proliferação de linfócitos B infectados deixam de
agir de maneira adequada, permitindo que o vírus se propague pela corrente sanguínea atingindo
os linfócitos circulantes, o que resulta no aumento do tecido linfóide em diferentes regiões
somáticas favorecendo assim a elevação dos títulos de IgM produzidos pelas células infectadas
(FIGUEIREDO, 2009).
A imunidade celular dos indivíduos infectados pelo EBV desempenha um papel
fundamental no controle da proliferação das células B, no entanto, a relação entre a interação
parasito hospedeiro coordena o desequilíbrio imunológico e estabelece a doença, uma vez que
o vírus EBV conta com múltiplas estratégias para evasão da resposta imune, permitindo a sua
sobrevivência. Por exemplo, citar-se a semelhança entre algumas proteínas virais e proteínas
celulares, o que pode permitir a ativação ou bloqueio da funcionalidade de células desejadas
por parte do vírus, o que aponta para a importância da vigilância imunológica no controle dos
efeitos oncogênicos do EBV.
A presente revisão tem como objetivo evidenciar os mecanismos utilizados pelo EBV
durante a fase de latência que podem favorecer o surgimento de desordens linfoproliferativas ,
o que se faz necessário para um melhor entendimento das desordens associadas a infecção pelo
EBV e sua etiologia.
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METODOLOGIA

Este é um estudo de revisão descritiva sem meta análise, desenvolvido com produção
científica indexada nas seguintes bases de dados eletrônicas: PUBMED, LILACS e SCIELO e
revistas Oncohematológicas que enfocam descritores de pesquisas biomédicas como
complementar. Esta revisão responde a uma pergunta específica e utiliza métodos explícitos e
sistemáticos para identificar, selecionar e avaliar os artigos a serem incluídos nesta revisão.
O recorte temporal abrangeu o período compreendido entre janeiro de 2000 a agosto de
2017 levando em consideração artigos pioneiros com temas específicos a fim de garantir a
notificação dos avanços no campo científico. Após o levantamento, procedeu-se a análise dos
dados, que foram caracterizados por área de conhecimento, nos quais foram estabelecidos
critérios para análise dos artigos a partir dos resumos e títulos, sendo incluídos os que continha m
os as combinações booleanas Epstein-Barr virus AND lymphoma e Herpes virus 4 AND cancer
onde foram encontrados 2.786 artigos para análise.
A partir dos 2.786 documentos encontrados inicialmente, foram selecionados todos os
artigos originais e revisões de estudos realizados em humanos, sendo excluídos um total de 532
artigos de estudos realizados com animais e a partir dos artigos restantes foram avaliados os
seguintes desfechos: a correlação entre os mecanismos de infecção viral e o surgimento das
desordens linfoproliferativas; interação do vírus com o organismo e a fase de latência da
infecção.
A partir da análise dos títulos e resumos dos artigos restantes foram excluídos 740
documentos que fugiram ao tema de interesse proposto pela pesquisa, 626 documentos com
tempo de publicação superior a 17 anos, 241 documentos com idiomas divergentes de inglês e
português, 212 documentos que não apresentaram o conteúdo total disponível e 397
documentos em duplicata. Assim, dos 2.786 artigos encontrados, foram selecionados 38 para
análise de dados e discussão dos resultados.
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Padrões de latência da infecção pelo vírus Epstein Barr

Considerado como um membro da família Herpesviridae o vírus Epstein-Barr é

classificado como um gama herpes vírus 4 (HHV-4), que codifica aproximadamente 100
proteínas que são importantes para a regulação da expressão de genes virais, para a replicação
do seu DNA, para formar a estrutura de componentes do vírion e para modular a resposta imune
dos hospedeiros e embora a infecção por este vírus se estabeleça de maneira assintomática, em
alguns casos pode ocorrer uma faixa contínua de sintomas de doenças benignas e malignas a
depender da resposta imunológica dos indivíduos infectados (WANG et al, 2014; CARBONE
et al, 2008).

Inicialmente o vírus infecta células epiteliais da orofaringe, nasofaringe e glândulas

salivares locais utilizados para a replicação celular. Posteriormente, o vírus dissemina-se por
tecidos linfoides subjacentes infectando os linfócitos B, células que representam o principa l
reservatório viral. Já nos linfócitos, a penetração é viabilizada através da fusão do envoltór io
com a membrana celular, que é mediada através da ligação da glicoproteína 350/220 com o
receptor CD21 que é auxiliada pela integração das glicoproteínas gp25, gp42/38, e gp85 ao
MHC II (TSUCHIYA, 2002; DOLCETTI; MASUCCI, 2003).
No citoplasma, o capsídeo é desnudado e o genoma viral, antes linear, torna-se
imediatamente circular, sendo então transportado para o núcleo onde permanece sob a forma
de DNA epissomal extracromossômico. Segundo OHGA et al. (2002), os linfócitos B primários
infectados pelo EBV in vitro tornam-se imortalizados, assumindo um fenótipo denominado de
linhagem celular linfoblastóide, com potencial proliferativo ilimitado.

Diante das diferenças de expressão de genes latentes observadas em diversos tipos

celulares, foi proposta a existência de quatro tipos de latência com padrões distintos de
expressão que estão descritos na tabela a seguir (tabela 1).
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A latência I é o programa mais restrito observado nas células B em repouso.

Dependendo da fase do ciclo celular, as células B infectadas com o EBV podem expressar
nenhum dos genes ou apenas o EBNA-1, BARF 0 e 1, além de dois pequenos RNA’s não
codificantes (EBER’s). Este padrão de latência geralmente está associados ao desenvolvime nto
do linfoma de Burkitt e carcinoma gástrico, sendo que a expressão do gene BARF 1 está
associada apenas ao desenvolvimento do carcinoma gástrico (CARBONE et al, 2008).
Na latência II a expressão geralmente é limitada ao EBNA-1, EBERs, proteína latente
de membrana (LMP) -1 e LMP-2A e LMP-2B e BARF 0 e 1. A latência II associa-se ao linfo ma
de Hodgkin clássico (HL), ao linfoma não-Hodgkin de células T e ao carcinoma nasofaríngeo,
porém a expressão do gene BARF 1 apresenta-se somente em portadores de carcinoma
nasofaríngeo (SHAH; YOUNG, 2009).
A latência III ou programa de crescimento envolve a expressão irrestrita de todos os
EBNA’s, EBER’s e LMP’s e BARF 0, na qual muitos desses genes e proteínas são altamente
imunogênicos e a expressão prolongada é possível apenas em condições de comprometime nto
da vigilância imune das células T. Esta modalidade acomete as células B dos indivíd uo s
infectados com o EBV ocorrendo principalmente em indivíduos imunocomprometidos que
sofrem de transtornos linfoproliferativos pós-transplante (TLPT) e distúrbios linfoproliferat ivos
associados ao HIV nas linhagens celulares linfoblastoides (SHERIF et al, 2007).
Enquanto a latência IV pode ou não apresentar a expressão de EBNA1, LMP 2A e
EBER’s e corresponde ao quadro de indivíduos sadios que possuem linfócitos B infectados pelo
EBV (ANTONIO; HELENA, 2010).
No início da infecção, os linfócitos infectados desenvolvem um padrão de latência do
tipo III. Após o controle da infecção inicial, promovido principalmente por linfócitos T CD8+,
o número de linfócitos B infectados reduz significativamente de cerca de 10.000 células para
uma célula infectada por milhão de células-B circulantes. Quanto ao padrão de proteínas
observado neste momento da infecção é caracterizado por uma mínima expressão de genes
latentes característicos da latência do tipo IV, o que possivelmente contribui para o escape ao
sistema imune (MICHELOW et al, 2012).
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Antígenos Nucleares associados ao desenvolvimento de desordens linfoproliferativas

associadas a infecção pelo vírus Epstein Barr

Os antígenos nucleares são importantes proteínas que podem atuar na oncogênese. Estes
antígenos influenciam a transcrição de genes virais, a regulação da transcrição de proteínas
nucleares e latentes que estão presentes na membrana celular e a transformação dos linfóc itos
B. Quando presentes, os antígenos nucleares bloqueiam a apoptose das células infectadas e
contribuem para a permanência da infecção latente pelo EBV (SHERIF et al, 2007).
O EBNA-1 é uma fosfoproteína que é expressa em todos os estados de latência da
infecção pelo EBV e em todas as neoplasias malignas associadas, indicando claramente que as
propriedades biológicas desta proteína são cruciais para a persistência da infecção viral. O
EBNA-1 é um importante regulador transcricional de vários genes. Na forma endógena, o
EBNA-1 geralmente não é reconhecido por linfócitos T citotóxicos, esta falta de
reconhecimento, permite que as células infectadas escapem da resposta imune celular. Isto
ocorre devido a presença de glicina-alanina no domínio interno, que dificulta o processamento
de peptídeos que possam se ligar a moléculas HLA de classe I (LEIGHT; SUGDEN, 2000).
A proteína EBNA-2 fica localizada no núcleo e é uma das primeiras proteínas virais
expressas em linfócitos B infectados pelo EBV. O EBNA-2 é um regulador chave de alguns
genes ou proteínas codificadas pelo vírus (LMP-1 e LMP-2). Além disso, modula a atividade
transcricional de vários genes celulares, incluindo o marcador de ativação CD23, e os
protooncogenes c-fgr e c-myc. As funções do EBNA 2 são principalmente mediadas pela
interação com o fator de transcrição RBP-Jk, um componente importante da via de sinalização
Notch que regula o desenvolvimento linfoide e a homeostase. Assim, o EBNA-2 pode ser
considerado como um homólogo funcional de um receptor Notch constitutivamente ativado
(ZIMBER-STROBL; STROBL, 2001).
A família EBNA-3 parece ter importante papel na transformação das células B, podendo
induzir a expressão de proteínas virais (LMP-1) e genes celulares (CD21) e se combinar com a
proteína Rb, favorecendo a transformação celular. Os EBNA-3 também se associam à proteína
RBP-Jκ, mas ao contrário da EBNA2 regulam negativamente sua atividade (SHAH; YOUNG,
2009).
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A ação das proteínas latentes de membrana como facilitadoras do estabelecimento de

desordens linfoproliferativas

Várias linhas de evidências indicam que a LMP-1 possui propriedades oncogênicas in

vivo. De fato, pesquisas realizadas com humanos imunossuprimidos demonstraram que a
expressão da LMP-1 em fibroblastos e células epiteliais confere tumorigenicidade. A LMP-1 é
uma fosfoproteína caracterizada por uma pequena sequência amino-terminal, seis domínios
abrangentes da membrana e uma longa cauda citoplasmática carboxi-terminal. Os dominios N-
terminal e os domínios transmembranares formam agregados na membrana citoplasmática,
permitindo que a LMP-1 atue como um receptor ativado (YANG et al, 2000; CURRAN et al,
2001).
As evidências acumuladas até agora indicam que a LMP-1 atua como um receptor
constitucional, capaz de induzir a expressão de NF-kB através da ativação da via de sinalização
do fator associado ao receptor de fator de necrose tumoral (TRAF). Além disso, a LMP-1
também ativa outras moléculas que afetam diversas cascatas de sinalização, incluindo cinases
de quinase NH2-terminal, proteína quinase ativada por mitógenos p38 e Janus quinase,
comportando-se como um oncogene viral "pleiotrópico"(DOLCETTI et al, 2005).
A ativação constitutiva do NF-kB, em particular, resulta na ativação de citocinas e
receptores de citocinas em ambas as células tumorais e o estroma circundante, uma propriedade
que permite que a LMP-1 module a interação de células infectadas com o meio ambiente,
regulando a angiogênese e a invasividade. Portanto, o sequestro de diferentes vias de
sinalização celular pela LMP-1, provavelmente contribui para a patogênese da maioria dos
transtornos associados ao EBV através da ativação simultânea ou sequencial de sinais
envolvidos na promoção da ativação celular, crescimento e sobrevivência (LONGNECKER,
2000).
A LMP2 é outra proteína de membrana hidrofóbica que é transcrita a partir de dois
promotores diferentes, resultando na expressão de LMP2A ou LMP2B, que diferem apenas no
primeiro exon. Ambas as proteínas contêm 12 domínios transmembranares hidrofób icos
idênticos e um domínio C citoplasmático de 27 aminoácidos, e são encontrados na membrana
plasmática da célula hospedeira. Nem a LMP2A nem a LMP2B são essenciais para a
transformação de células B. O domínio N-terminal LMP2A contém oito resíduos de tirosina,
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dos quais Y74 e Y85 formam um motivo de ativação baseado no imunoreceptor de tirosina
(TAM) (CALDWELL et al, 2000).
Quando fosforilada, a TAM presente no receptor de células B (BCR) desempenha um
papel central na mediação da proliferação e diferenciação de linfócitos pelo recrutamento e
ativação da família de proteínas tirosina cinases (PTKs) e a Syk PTK. LMP2A também pode
interagir com estas PTKs através da sua TAM fosforilada e esta associação parece regular a
atividade de PTK de forma negativa. Assim, o LMP2A TAM mostrou ser responsável pelo
bloqueio da mobilização de cálcio estimulada por BCR, fosforilação de tirosina e ativação do
ciclo lítico de EBV em células B (SWART et al, 2000).

A importância dos RNA’s não codificados no processo de infecção pelo EBV

Os genes EBER1 e EBER2 codificam pequenas moléculas de RNA não poliadenilados

que são expressos abundantemente em quase todas as células infectadas com EBV que são
acometidas pela infecção latente relacionado ao vírus. Trabalhos recentes forneceram
evidências sugerindo que os EBERs podem contribuir para a patogênese do linfoma de Burkitt.
De fato, demonstrou-se que os EBERs conferem resistência para a apoptose induzida por
interferon e induzem a expressão de IL-10, um fator de crescimento autocrino para linfóc itos
B. Além disso, os EBERs também podem contribuir para a transformação das células epitelia is,
como sugerido pelo recente achado de que a expressão de EBER induziu a expressão do fator
de crescimento de insulina 1 na linha celular de carcinoma gástrico promovendo a proliferação
destas células (IWAKIRI et al, 2003).

Desordens Linfoproliferativas relacionadas a infecção pelo Epstein Barr Vírus

Mononucleose Infecciosa

A MI é uma doença aguda do sistema reticuloendotelial e linfático que frequenteme nte

afeta pessoas na adolescência e na infância e é mais comumente causada pelo EBV e em menor
porcentagem pelo citomegalovírus (CMV). De acordo com os sinais clínicos dominantes,
distinguem-se várias formas diferentes de MI: faríngea, glandular, tifoide, séptica e nervosa.
Independentemente do vírus causador, o período de incubação provavelmente dura 10-50 dias
(MEDOVIC et al, 2016).
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O diagnóstico da MI é feito de acordo com os sinais clínicos característicos e alterações

hematológicas na contagem sanguínea, como o surgimento de formas linfocíticas jovens e
linfócitos atípicos. Frequentemente ocorre aumento do valor das transaminases durante as
primeiras duas a três semanas, assim como dos parâmetros de inflamação adicionais. O auxílio
no diagnóstico é fornecido pelo exame ultrassonográfico do abdômen. A confirmação do
diagnóstico mais seguro é obtida através de testes sorológicos de IgM para antígenos de
capsídeo do EBV e IgM para CMV (YOUNG et al, 2000).
Além de descansar e realizar um regime higiênico-dietético, as pessoas infectadas não
necessitam de tratamento específico. Certas pesquisas provaram que a aplicação de
medicamentos antivirais não influencia o achado clínico e a duração da doença, no entanto, há
uma necessidade de monitoramento permanente das características da doença, considerando
que a MI é uma síndrome clínica comum na infância, com duração e sintomas variáve is
(MULLARKEY, 2011).

Linfoma de Burkitt

O linfoma de Burkitt é um tumor de células B altamente proliferativo que inclui duas

variantes: endêmica, que afeta principalmente crianças na África equatorial e Nova Guiné e
esporádica, que acomete crianças e jovens adultos em todo o mundo e está relacionada à
imunodeficiência, principalmente em associação com a infecção pelo HIV. O EBV foi
detectado em praticamente todos os casos da variante endêmica de 15% -20% e 30%-40% dos
casos da variante esporádica. Em todas as variantes, independentemente do estado do EBV, a
ativação constitutiva do oncogene c-myc, através da translocação para um dos loci de
imunoglobulina é claramente o fator chave na oncogênese do linfoma de Burkitt (KELLY et al,
2006).
Os tumores isolados dos pacientes com linfoma de Burkitt não-endêmico são geralmente
de diferentes estágios de desenvolvimento, divergindo assim, dos isolados de pacientes com
linfoma de Burkitt endêmico. A maioria dos casos positivos para o EBV exibem um padrão
altamente restritivo de expressão de proteínas latentes codificadas, apenas expressando EBNA-
1 e EBERs (latência I). No entanto, foi relatado recentemente que em alguns casos, além de
EBNA-1 e EBERs, expressam EBNA-3A, EBNA-3B, EBNA-3C, mas ainda faltam EBNA-2 e
as proteínas latentes de membrana (LMP’s). O EBNA-1 desempenha um papel crucial na
manutenção e replicação do genoma viral, mas seu potencial oncogênico é altamente
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controverso. Por outro lado, a medida que acredita-se que os EBERs possuem atividades
antiapoptóticas, bem como a capacidade de induzir a expressão de IL-10, que pode promover o
crescimento celular e a sobrevivência, postulou-se que eles podem desempenhar um papel
essencial na oncogênese do linfoma de Burkitt (GRIFFIN; ROCHFORD, 2005).
Esta postulação, embora aprovada por muitos pesquisadores, ainda é discutível. Até a
presente data, o papel do EBV na patogênese do linfoma de Burkitt permanece hipotético. Outra
questão controversa é a possibilidade de o linfoma de Burkitt ser um tumor de células B de
memória infectadas latentemente. Esta teoria é baseada no padrão altamente restrito de
proteínas latentes expressas pelo EBV, semelhante ao observado nas células B de memória em
portadores saudáveis . No entanto, esta teoria é fortemente negada pelo fenótipo das células do
linfoma de Burkitt, que é mais consistente com a origem do centro germinativo (GC) (CIBAS;
DUCATMAN, 2009).

Carcinoma Gástrico

A presença do EBV em carcinomas gástricos linfoepiteliais varia cerca de 90% e em

adenocarcinomas gástricos de 5 a 25%. Se o EBV desempenha um papel patogênico nesses dois
tumores ainda não está claro. Dadas as semelhanças morfológicas entre o carcinoma gástrico
do tipo linfoepitelioma e um carcinoma nasofaríngeo indiferenciado, propôs-se que, no
carcinoma gástrico do tipo linfoepitelioma o EBV se espalhe da nasofaringe para o estômago.
Em relação aos adenocarcinomas gástricos, o EBV pode penetrar o epitélio gástrico sem a
utilização de um receptor. Sugeriu-se que isso seja realizado pela ligação do anticorpo IgA com
partículas do EBV derivadas de linfócitos B e a absorção dessas partículas por células epitelia is
gástricas (WU et al, 2000).
Alternativamente, o EBV pode penetrar as células epiteliais gástricas através de um
receptor diferente do receptor CD21, assim o EBV exibe um novo padrão de latência em
adenocarcinomas gástricos que inclui a produção de BARF-1, um homólogo para o receptor de
fator 1 estimulador de colônias humanas e molécula de adesão intracelular 1. Embora qualquer
mecanismo relacionado ao EBV com a tumorigênese em malignidades gástricas permaneça
altamente especulativo, demonstrou-se que há atraso na apoptose em carcinomas gástricos
positivos para EBV associado à elevação da regulação de BCL-2 e p53 e uma diminuição na
diferenciação celular associada à diminuição da expressão da caderina (THOMPSON;
KURZROCK, 2004).
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Linfoma de Hodgkin Clássico

Existe uma forte associação entre o HL e a infecção pelo EBV e embora o seu papel na
patogênese desta doença não seja totalmente esclarecido, o vírus foi encontrado em cerca de
40% dos casos de HL (SPACEK, et al, 2011). Os casos em crianças e idosos geralmente estão
associados ao vírus, enquanto os adultos com HL são mais frequentemente EBV negativos. O
diagnóstico histológico difere de outros linfomas porque apresenta células mononucleares e
suas variantes multinucleares conhecidas como células de Reed Sternberg (YOUNG et al,
2008).
A carga viral plasmática pode ser quantificada em praticamente todos os pacientes com
HL positivo para EBV antes do tratamento e a resposta a terapia está associada à redução da
carga viral. Esses dados sugerem que a análise do DNA plasmático através de PCR em tempo
real é uma excelente ferramenta para o prognóstico e monitoramento de pacientes com HL
(SPACEK et al, 2011).
Existe uma incidência bimodal de linfoma de Hodgkin que afeta tanto os jovens na
adolescência quanto indivíduos no início da idade adulta, bem como idosos com cerca de 70
anos, havendo uma incidência aumentada em pacientes HIV positivos e transplantados. A
apresentação do linfoma de Hodgkin inclui sintomas de febre, suores noturnos e perda de peso,
linfadenopatia cervical, mediastinal e axilar e hepatoesplenomegalia. O EBV é mais
comumente associado ao linfoma de Hodgkin clássico, especialmente o subtipo celular misto
(MICHELOW et al, 2012).
O linfoma de Hodgkin clássico é caracterizado pela presença de uma minoria de células
neoplásicas de Reed-Sternberg e suas variantes em um quadro inflamatório. As células
inflamatórias de fundo consistem em vários números de linfócitos pequenos, células
plasmáticas, neutrófilos, eosinófilos e macrófagos, incluindo histiocitos epitelióides. Em casos
associados a EBV, os histiocitos podem apresentar características epitelióides proeminentes e
podem formar granulomas (SIDAWY; SYED, 2007).
As células de Reed-Sternberg expressam LMP (LMP-1), EBNA (EBNA-1) e EBER
(EBER-1). A citometria de fluxo e os estudos moleculares geralmente não são úteis. O
diagnóstico diferencial inclui linfadenopatia reativa benigna de várias etiologias, incluindo
mononucleose infecciosa, linfomas de células grandes, linfoma de células grandes anaplásicas,
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linfoma difuso de grandes células B, linfoma de células B com células T, carcinoma

nasofaríngeo, seminoma e melanoma (REZK; WEISS, 2007; KOLONIC et al, 2010).

Linfoma de Células T/NK

A maioria dos distúrbios linfoproliferativos associados a EBV são de origem de células

B, mas o EBV também infecta células TCD4 +, TCD8 + e células NK. O EBV é associado a
várias doenças linfoproliferativas de células T, incluindo alguns linfomas de células T
periféricas, linfoma de células T angioimunoblásticas, linfoma de células T/NK extranodal
nasal, linfoma de células T de tipo enteropatia, linfoma de células T hepatosplénico e não
hepatosplénico, distúrbios linfoproliferativos de células T cutâneas associados ao EBV e
leucemia/linfoma de células NK agressivas (CARBONE et al, 2008).
O linfoma de células T/NK extranodal anteriormente chamado de linfoma de células T
angiocêntrico ou granuloma letal de linha média é encontrado predominantemente na Ásia, na
América Central e do Sul. Esses linfomas geralmente envolvem a cavidade nasal e causam
destruição da face média, palato e órbita. Eles também acometem a pele, tecidos moles,
testículos e o trato gastrointestinal, podendo em casos de disseminação da doença envolver os
gânglios linfáticos. Os linfomas de células T/NK, embora raros são diagnosticáveis com base
na biópsia de FNA sozinho, especialmente em relação ao seu imunofenótipo distintivo e
associação com o EBV (WK et al, 2003).
A citomorfologia é tipicamente a de um esfregaço moderadamente celular associado a
um fundo necrótico. A necrose é atribuída principalmente devido à oclusão vascular através da
infiltração de células do linfoma. Células plasmáticas, eosinófilos, células dendríticas
foliculares e histiocitos são frequentemente vistos em segundo plano, enquanto os macrófagos
do corpo tecidual estão geralmente ausentes. Segundo KISHIMOTO et al. (2007) a aparência
citomorfológica geral pode imitar um processo inflamatório e não o de um linfoma. As células
tumorais podem estar separadas em agregados vagamente coesos. Os agregados linfo ides
contendo vasos arborizantes podem ser anotados e as células linfoides malignas podem ser
pleomórficas e variam em tamanho de pequeno a grande, podendo ser redondas em forma de
fuso.
O diagnóstico diferencial inclui linfoma não Hodgkin de células B, que geralmente é
mais monomórfico na aparência. Dada a aparência pleomórfica, o carcinoma e o melano ma
podem ser confundidos com o linfoma de células NK e de células T extranodal. No entanto, o
 14

carcinoma e o melanoma geralmente não têm um fundo polimórfico consistindo em células

plasmáticas, eosinófilos, células dendríticas foliculares e histiocitos. Pesquisas auxilia res
geralmente são necessárias para fazer o diagnóstico correto. Os linfomas extranodais de células
T/NK são tipicamente positivos para as moléculas de CD3 (citotóxicas), CD56, CD2, HLA-DR
e moléculas citotóxicas (granzima B, TIA1, perforina) (SKOOG; TANI 2009).

Carcinoma Nasofaríngeo

O EBV foi detectado em lesões nasofaríngeas pré-invasivas. As escovas nasofarínge as

e os aspirados foram empregados para fazer o diagnóstico, porém devido a sua sensibilidade
limitada emprega-se com maior frequência a biópsia de tecido. Os sintomas são muitas vezes
inespecíficos e a linfadenopatia cervical, devido ao carcinoma nasofaríngeo metastatizado,
pode ser o sintoma de apresentação (CHANG et al, 2001).

A classificação segundo a OMS do carcinoma nasofaríngeo inclui: o carcinoma de

células escamosas queratinizado, que é o subtipo mais incomum, encontrado em áreas não-
endêmicas; o subtipo histológico, geralmente afeta um grupo etário mais velho e não está
associado ao EBV; o carcinoma de células escamosas não-queratinizado (indiferenciado e
diferenciado) está associado à infecção pelo EBV onde quase 100% dos pacientes têm sorologia
positiva para o vírus. A forma diferenciada é o tipo menos comum (15%) e os tumores
indiferenciados são os mais comuns (60%). Esta subclassificação não tem significado clínico
ou prognóstico e o carcinoma de células escamosas basaloides que se assemelha a tumores
basaloides que surgem em outros locais, mostrando predominância de células tumorais
basaloides que podem imitar o carcinoma de células pequenas. No entanto, o EBER parece ser
detectável a partir de casos que ocorrem na nasofaringe, mas não nos casos de outros locais,
incluindo o esôfago, laringe, faringe, hipofaringe e cavidade nasal (CHAN et al, 2005).

Distúrbios Linfoproliferativo Pós Transplante

Os DLPT’s são entidades clinico patológicas que englobam um grupo heterogêneo de

transtornos que seguem transplante de órgãos sólidos ou aloenxertos de medula óssea como
consequência da imunossupressão e variam desde hiperplasia reativa até formas monoclona is
malignas (GOTTSCHALK et al, 2005).
 15

O EBV tem sido associado a maioria dos DLPT’s, com uma associação de quase 100%
nos casos iniciais dentro de um ano. Os DLPT’s EBV-negativos constituem aproximadame nte
20% de todos os casos e tendem a ocorrência tardia 5 anos após o transplante e têm uma
etiologia desconhecida. A latência III é exibida pelas células B EBV-positivas em DLPT’s,
embora alguns estudos tenham relatado um padrão de latência mais restrito. A ampla expressão
das proteínas latentes sugere que o EBV pode desempenhar um papel fundamental no processo
oncogênico. (SHERIF et al, 2007).
O mecanismo pelo qual o EBV contribui com a patogênese dos DLPT’S é semelhante
ao seu papel presumido no linfoma de Hodgkin. Como cerca de 50% dos casos de DLPT’s são
derivados de células B sem um BCR funcional, por causa de certas mutações incapacitantes, e
porque essas células conseguem escapar do processo de apoptose, apesar da falta de afinidade
do antígeno, acredita-se que o EBV auxilia no resgate dessas células de uma iminente morte
celular programada. Como nos casos de HL a LMP1 e LMP2A podem substituir os sinais de
sobrevivência induzidos por receptores BCR e CD40 ativados e também ativar a via de
sinalização NF-kB, induzindo a proliferação de células neoplásicas (CAPELLO et al, 2005).
A diminuição da vigilância citotóxica de células T em decorrência da imunossupres são
em pacientes com DLPT’s facilita gradativamente as ações do EBV. O papel que o vírus
desempenha na indução da sobrevivência e da transformação neoplásica de células infectadas
tanto nas DLPT’s como no HL, levou alguns pesquisadores a especular uma conexão entre as
2 doenças e a possibilidade de que a infecção pelo EBV e seus efeitos possam ser o fator
iniciador na patogênese de ambas as entidades (TIMMS et al, 2003).
 16

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Apesar dos avanços tecnológicos, a relação entre o EBV e as desordens

linfoproliferativas associadas à sua infecção ainda não está completamente elucidada. Não há
evidências claras para sugerir que o EBV esteja envolvido em todos os casos de desordens. No
entanto, a importância dos genes latentes do EBV na oncogênese é indicada através dos efeitos
observados em experimentos realizados tanto in vitro quanto in vivo, demonstrando assim, que
tanto os genes quanto as proteínas expressas são capazes de interagir com vias de sinalização
intracelular, provocando efeitos que incluem estímulos para proliferação celular, bloqueio da
apoptose, inibição da diferenciação celular, expressão de receptores de superfície, produção de
interleucinas e redução de moléculas de adesão intercelular.
Sendo assim, mais estudos devem ser conduzidos para elucidar os mecanis mos
fisiopatológicos envolvidos nestas condições e assim apoiar a busca de novas estratégias de
prevenção e tratamento. Por outro lado, entender a interação entre o hospedeiro e o agente pode
ser uma opção para projetar vacinas que evitem a infecção sistemática causada por este vírus e
consequentemente diminui a frequência de casos de desordens relacionados ao EBV.
 17

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