RESUMO N2

FARMACOLOGIA II
MEDICINA - 5º PERÍODO - TURMA XIX
GRUPO: KELL, THAY, CÉSAR, COLLINS, RIAD
PRODUTORA: THAY
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FARMACOTERAPIA DA ASMA

INTRODUÇÃO
 É uma doença extremamente comum
 Afeta de 5 a 10% da população industrializada (poluição industrial)
 Representa 1 a 3% dos atendimentos médicos
 500.000 internações/ano
 5.000 mortes/ano
 Estimativa da OMS  200 milhões de pessoas no mundo, incluindo crianças,
sofrem com asma
 Brasil  6,4 milhões de brasileiros acima de 18 anos têm asma
o 3,9 milhões  mulheres
o 2,4 milhões  homens
o Percentual de habitantes acima de 18 aos diagnosticados  Regiões: Sul
(5,3%); Sudeste (4,8%); Norte (4,5%); Centro-Oeste (4,2%); Nordeste (3,2%) 
Climas frios provocam pré-disposição a indivíduos asmáticos

ASMA
 Síndrome (envolve sistema respiratório, autônomo e imume) caracterizada por
obstrução reversível e recorrente do fluxo de ar nas vias aéreas em resposta a
estímulos que, por si só, não são nocivos e não afetam os indivíduos não asmáticos
 Asma alérgica  Ocorre após sensibilização prévia
 Pode ser aguda ou crônica
 Asma aguda grave  Estado de mal asmático  Maior gravidade  Risco à vida
o Requer internação imediata
o De difícil reversão
o Pode ser fatal
o Requer hospitalização
 Asma crônica
o Crises intermitentes de dispnéia, sibilos e tosse

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PROCESSOS COMUNS

 Processo inflamatório associado à hiper-reatividade brônquica

rônquica e ao
broncoespasmo secundário
 Estímulos nocivos (antígeno,
(a infecções, ozônio, SO2, NO2, sujeira, ar frio, drogas 
inflamatórios)  Inflamação e hiper-reatividade brônquica  Broncoespasmo
anti-inflamatórios
 Passagem dificultosa do ar na árvore respiratória
 Ocorre de duas formas:
1. Ativação exacerbada do sistema nervoso autônomo
2. Ativação do sistema imunológico em um processo inflamatório que se
desenvolve por um longo período  Resposta exacerbada a mediadores
inflamatórios associados à alergia (IgE) Manutenção
Manutenção do estado e dos
sintomas ao longo do tempo
o Indivíduo após sucessivas exposições aos agentes nocivos se torna
sensibilizado  após sensibilização, quando tem contato aos agentes nocivos
desenvolvem rapidamente o quadro asmático

PRINCIPAIS SINTOMASAS
 Dificuldade respiratória (falta de ar  dispnéia)
 Tosse seca
 Chiado ou ruído no peito (sibilos)
 Ansiedade

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FASES DA ASMA

1. Fase imediata
 Sistema nervoso autônomo parassimpático  Broncoespasmo
 Antígeno  Degranulação de mastócitos  Liberação de espasmógenos +
quimiotaxinas + quimiocinas (atraem e ativam células do sistema imune) 
Broncoespasmo

2. Fase tardia
 Processo inflamatório após exposição ao alérgeno  Sistema imune Humoral
 Liberação de IgE  Fator de indução de manutenção do processo
inflamatório  Ativação de mastócitos e eosinófilos (liberam mais substâncias
espasmógenas + mediadores pró-inflamatórios + substâncias que causam dano
direto ao tecido das vias aéreas  proteína básica principal dos eosinófilos e
proteína catiônica dos eosinófilos  agressão ao tecido brônquico  rigidez
brônquica)
 Células do sistema imune inato  ativam células apresentadoras de antígenos
que, ao captarem o antígeno, conduzem até os linfonodos  Ativam TCD4 
Th0  Th2  Liberação IL-4, IL-5, IL-13 (faem a manutenção da liberação dos
eosinófilos  processo persistente) e Formação de plasmócitos  Anticorpos
 IgE
 Resultado final: Broncoespasmo intesno + Lesão do tecido muscular bronquial
 Estreitamento e dificuldade de fluxo do ar nas vias aéreas

VIA DOS LEUCOTRIENOS

 Principais células do sistema imune inato:
o Mastócitos  Histamina e leucotrienos  Broncoespasmo
o Eosinófilos  MBP (Proteína básica principal) e ECP (Proteína catiônica
eosinofílica)  remodelagem das vias respiratórias

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 Resultado Final
o Reação asmática crônica
o Broncoconstrição  Estreitamento e enrijecimento dos brônquios
o Edema vasogênico  Liberação de mediadores vasodilatadores  Edema
em torno dos brônquios  Ajuda a agravar o quadro
o Hipersecreção de muco
o Inflamação crônica
o Remodelagem das vias respiratórias  A longo prazo

 Antígenos  Ativação de receptores do tipo Toll

Toll-like  Ativação da enzima
fosfolipase A2 - de membrana  cliva fosfolipídeos de membrana formando
ácido araquidônico Enzima ciclo-oxigenases Formação
Formação de prostaglandinas

Enzima 5-lipoxigenase  Leucotrienos

Fármaco bloqueia a enzima

Impede a transformação de ácido

araquidônico em leucotrieno

 Via 1  Leucotrieno A4  Enzima Epóxido-hidrolase Leucotrieno

eucotrieno B4
Liberados
Liberados pelos eosinófilos
eosinófi Através do receptor BLT1 Causa
Causa quimiotaxia
de mais células do sistema imune para o local Processo
Processo mais intenso

 Via 2  Leucotrieno A4  Enzima leucotrieno C4 sintetase  Leucotrieno C4 

Através de transportador vai para espaço extracelular  Leucotrieno C4 ou
Leucotrieno D4 ou Leucotrieno E4  Se ligam e ativam o receptor CysLT1
localizado no músculo bronquial  Broncocontrição + Quimiotaxia de mais
(localizado

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 células eosinófilas causando edema)  Fármaco antagonista que bloqueia o
receptor CysLT1  Impede que o Leucotrieno C4 provoque broncoconstrição

 Combinação de fármacos: um que se liga a enzima impedindo a formação de

leucotrienos e outro que bloqueia o receptor CysLT1  Fármacos caros  Não
disponíveis no SUS

Vídeo sobre o processo asmático

 Inflamação
 Broncoconstrição
 Hiper-reatividade  Aumento da produção de muco
 Remodelação da musculatura lisa brônquica  Através das proteínas dos
eosinófilos  Rigidez da musculatura brônquica

MECANISMOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS PARA ASMA

1. Broncodilatação direta
2. Inibição do processo inflamatório
3. Associação dos 2
 Primeiramente  Monoterapia
 Gravidade  Associação de fármacos
 Não responsivos ao tratamento convencional  Uso de fármacos mais específicos
(caros)

BRONCODILATADORES
 Agonistas β2 adrenérgicos
 Xantinas
 Antagonistas de receptores muscarínicos
 Modificadores da atividade dos leucotrienos

AGENTES ANTI-INFLAMATÓRIOS
 Glicocorticóides
 Cromoglicato e Nedocromil
 Anticorpo Anti-Imunoglobulina E (IgE)

VIA INALATÓRIA
 É preferencial
 Atuação direta na via aérea
 Menor tempo de início da ação
 Menores doses necessárias para o mesmo efeito
 Menos efeitos colaterais sistêmicos
 Inaladores pressurizados com doses medidas (DMs):
o Bombinhas, sprays, aerossol nebulimetro pressurizado
o Mais utilizados

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 o Sempre com espaçador  maximiza a liberação e miniza a deposição na
orofaringe  pode causar infecções fúngicas
o Orientar uso correto, SEMPRE!

BRONCODILATADORES

1. Agonistas β2 adrenérgicos

 Mecanismo de Ação

o 1º: Receptores β2  São receptores metabotrópicos  acoplados à proteína

G  ativação proteína G  Ativação enzima adenilato ciclase  Converte o
ATP em AMPc  Ativação enzima fosfoquinase A (PKA)  Fosforilação
protéica (das proteínas de contração  actina e miosina) e  Ca intracelular
 Relaxamento do músculo liso
o 2º: Hiperpolarização  abertura de canais de K  Saída de K da célula 
Relaxamento do músculo liso
o Relaxamento do músculo liso pulmonar
o Mecanismo secundário: Inibe a liberação de mediadores de mastócitos e de
monócitos (TNF-α)

 Via de administração
o Inalatória  pó, aerossol ou solução nebulizada
o Oral
o Injetável

 Efeitos indesejáveis
o Causados pela ativação do sistema nervoso autônomo simpático
o Tremores
o Tolerância  Uso constante faz com que os receptores percam sua
capacidade de produzir efeito biológico

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  Fármacos disponíveis – Agonistas β2 adrenérgicos de ação prolongada
o Inalatórios  Formoterol, Salmeterol, Indacaterol

 Categorias dos Agonistas β2 adrenérgicos

o Agonistas de curta duração  Crise asmática
 Salbutamol  Mais conhecido
 Terbutalina
 Bambuterol
o Agonistas de longa duração  Asma crônica
 Salmeterol
 Formoterol
 Pirbuterol
 Reproterol
 Fenoterol  Berotec®

 Mostra que esses dois últimos (Salmeterol e fotmoterol) tem duração de tempo
mais longa  bom para pacientes que necessitam de efeito mais prolongado

2. Xantinas

 Mecanismo de ação
o 1º: Inibição inespecífica das isoenzimas fosfodiesterases (PDE) do AMPc e
GMPc  Prolongando o efeito de β2 adrenérgicos
o 2º: Antagonista competitivo de receptores de adenosina P1, subtipo A1 
Inibição (quando ativados causam broncoconstrição)

 Vias de administração
o Oral
o NÃO é possível administração por via inalatória

 Efeitos indesejáveis
o Alguns efeitos causados pela ativação exacerbada do sistema nervoso
autônomo simpático e outros por efeito no SNC
o Anorexia

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 o Náuseas e vômitos
o Nervosismo e tremores
o Disritmia
o Convulsões

 Fármacos disponíveis
o Teofilina  Cápsulas, xarope  Mais conhecida
o Aminofilina
o Comum  Associação de Xantinas + Agonistas β2 adrenérgicos (Teofilina +
Salbutamol)

 1º: Inibe a enzima fosfodiesterase que quebra o AMPc em AMP  Associação de

Agonistas β2 adrenérgicos (que causam ativação dessa via) com xantinas (que inibe
a degradação do AMPc em AMP  AMPc fica mais tempo na via para causar
relaxamento do músculo liso)  Aumento do efeito
 2º: Inibe Receptor de Adenosina 1 (A1)  receptor que inibe a ativação da
adenilato ciclase  Enquanto os agonistas β2 adrenérgicos ativam a adenilato
ciclase, a xantina bloqueia a inibição da adenilato ciclase  Aumento do efeito 
Sinergismo
 3º: Inibe Proteína G inibitória (PGi) que inibe a adenilato ciclase  Enquanto os
agonistas β2 adrenérgicos ativam a adenilato ciclase, a xantina bloqueia a inibição
da adenilato ciclase  Aumento do efeito  Sinergismo

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3. Antagonistas de Receptores
eceptores Muscarínicos

 Interferem na ação do SNA parassimpático

 Receptores M3 do SNA parassimpático  Ação da acetilcolina  Causam
broncoconstrição
 Fármaco inibe os receptores M3  Efeito de não broncoconstrição

 Mecanismo de ação
o Reverte a broncoconstrição provocada pela estimulação parassimpática (vagal)
o Via de bloqueio de receptores M3

 Via de administração
o Inalação
o Pouco absorvido na circulação sistêmica

 Fármacos disponíveis
o Ipatrópio  Atrovent®
o Oxitrópio
o Tiotrópio
o Associação com agonistas
a β2 adrenérgicos (Berotec + Atrovent)  Efeito mais
intenso

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  Mostra que o salbutamol é mais eficiente em causar broncodilatação, se
comparado com o ipatrópio (atrovent), mas normalmente esses fármacos são
usados em associação  Reduz a dose para associar

o Uso de ipatrópio isolado  Efeito discreto

o Associação fenoterol (agonistas
( β2 adrenérgicos) + Oxtrifilina (xantina) 
Aumento do efeito
o Associação fenoterol (agonistas
( β2 adrenérgicos) + Oxtrifilina (xantina) +
ipatrópio (antagonista
(anta de receptores muscarínicos)  Efeito ainda maior

4. Modificadores da atividade de leucotrienos

 Antagonista do receptor Cistenil-Leucotrieno

Cistenil 1 (CysLT1)
o Inibe o receptor da via final do leucotrieno  impedindo a broncoconstrição
o Montelucaste  Vias de administração: Comprimidos, comprimidos
mastigáveis, saches com granulados
o Zafirlucaste
o Pranlucaste

 Inibidores da 5-lipoxigenase
lipoxigenase
o Zileutom  Inibe a enzima que converte o ácido araquidônico em leucotrieno
A4

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  Via de administração
o Oral

 Mostra a eficácia do antagonista de CysLT1 tanto a noite (piora do quadro

asmático) quanto durante o dia.

AGENTES ANTI-INFLAMATÓRIOS

1. Glicocorticóides

 Mecanismo de ação

o Ação preferencial pela fase tardia

o Inibição das citocinas liberadas por linfócitos Th2
o Inibe o recrutamento e ativação de eosinófilos  redução da liberação de
proteínas catiônicas e espasmógenos
o Inibe a produção e expressão de receptores de IgE
o Inibe também a enzima cicloxigenase  Inibindo a produção de PGE2 e PGI2
o Aumenta a expressão de receptores β2 adrenérgicos na musculatura lisa
pulmonar  Broncodilatação

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 o Favorece a ação aditiva de agonistas β2 adrenérgicos  Aumento da
brondilatação

 Vias de administração
o Inalatória  exceto a prednisona que é por via oral

 Efeitos indesejáveis
o Candidíase orofacial  Não uso do espaçador (evita a formação de grumos e
consequente depósito)  Depósito do glicocorticóide no esôfago  Infecção
fúngica
o Disfonia  Causado também pelo não uso de espaçador
o Supressão da adrenal  Uso prolongado
o Síndrome de Cushing  Uso prolongado

 Fármacos disponíveis
o Beclometasona  Inalatório
o Budesonida  Inalatório
o Ciclesonida  Inalatório
o Fluticasona  Inalatório
o Mometasona  Inalatório
o Prednisona  Comprimidos ou xarope
o Prednisolona  Comprimidos ou xarope
o Deflazacort  Comprimidos ou xarope

o Inibe a IL-3  que é responsável pela ativação de mastócitos  Inibe a

ativação de mastócitos
o Inibe a Il-4, Il-5, Il-13  que são responsáveis pela ativação de eosinófilos e
pela formação de plasmócitos  Reduz a produção de espasmógenos e
indiretamente reduz a produção de IgE
o Aumento de receptores β2  broncodilatação  favorece a associação com
agonistas β2 adrenérgicos

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  Mostra que a associação de agonistas β2 adrenérgicos + glicocorticóides produzem
um efeito maior do que o uso isolado de glicocorticóides  Pelo aumento de
receptores β2 adrenérgicos

 Mostra que a associação de inibidores de receptores CysLT1 + glicocorticóides

produzem um efeito maior se comparado com uso isolado dessas duas classes

2. Cromoglicato e Nedocromil

 Mecanismo de ação
o NÃO apresentam ação broncodilatadora
o Eficazes nas duas fases da asma
o Mecanismo de ação não foi totalmente elucidado

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 o Possível mecanismo: Inclui a inibição da atividade de mastócitos, eosinófilos e
linfócitos B  Processo inflamatório  Inibe a produção e liberação de
espasmógenos que causam remodelamento da musculatura lisa bronquial e
inibe a produção e liberação de IgE

 Via de administração
o Inalação  Solução nebulizada ou na forma de pó
o Pouco absorvido pelo TGI

 Efeitos indesejáveis
o Irritação das vias aéreas superiores
o Reação de hipersensibilidade

 Fármacos disponíveis
o Cromoglicato
o Nedocromil

 Mostra efeito específico sobre os eosinófilos e mastócitos, tendo pouco efeito

sobre os neutrófilos

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  Mostra o efeito indireto sobre a produção de IgE, já que inibem a produção de
linfócitos B, além de inibir TNF-α (mediador pró-inflamatório responsável pelos
efeitos inflamatórios importantes da asma)

3. Anticorpo Anti-imunoglobulina e (IgE)

 Mecanismo de ação
o Anticorpo monoclonal murino humanizado que se liga com alta afinidade ao
receptor de IgE na IgE humana
o Inativação de IGE
 Inibe o recrutamento e degranulação de mastócitos e eosinófilos
 Suprime a reação inflamatória mediada por linfócitos Th2

1. Inibe a interação da IgE com os mastócitos e eosinófilos (prof disse que esqueceu de
colocar no esquema)
2. Inibe diretamente a IgE

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3. Inibe a ativação dos linfócitos Th2  impedindo a formação de linfócitos B e de
plasmócitos  Inibindo produção de IgE

 Via de administração
o Parenteral

 Efeitos indesejáveis
o Quando reconhecido o antígeno, o omalizumab pode desencadear resposta
imunológica  Raro

 Fármacos disponíveis
o Omalizumab

 Mostra comparação do placebo com Omalizumab  demonstrando eficácia desse

fármaco

 Mostra que o Omalizumab reduz a dose de corticóides inalados em pacientes

asmáticos

ETAPAS DE TRATAMENTO
1. Agonistas β2 adrenérgicos de curta duração
2. Baixa dose de corticóide inalatório
3. Agonistas β2 adrenérgicos de longa duração + Baixa dose de corticóide inalatório

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4. Agonistas β2 adrenérgicos de longa duração + Média/Alta dose de corticóide inalatório
5. Anticorpo Anti-IgE  São mais específicos e com poucos efeitos colaterais

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