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T R A T T A T O D I

CHIRURGIA
Le basi biologiche
della moderna pratica chirurgica
S ABISTON

T R A T T A T O D I

CHIRURGIA
Le basi biologiche
della moderna pratica chirurgica
PRIMA EDIZIONE ITALIANA
SULLA SEDICESIMA AMERICANA

A cura di Presentazione all’edizione italiana di


Courtney M. Townsend, Jr. Davide D’Amico
Con la collaborazione di
R. Daniel Beauchamp
B. Mark Evers
Kenneth L. Mattox
TITOLO ORIGINALE

TEXTBOOK OF SURGERY:
THE BIOLOGICAL BASIS
OF MODERN SURGICAL PRACTICE

by Townsend
© Copyright 2001 (16th edition), 1997, 1991, 1986, 1981, 1977,
1972, 1968, 1964, 1960, 1956, 1949, 1945, 1942, 1939, 1936
by W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pennsylvania

EDIZIONE ITALIANA sulla 16ª Americana

TRATTATO DI CHIRURGIA
LE BASI BIOLOGICHE
DELLA MODERNA PRATICA CHIRURGICA

© Copyright 2003
by ANTONIO DELFINO EDITORE medicina-scienze
• 00161 Roma - Via Udine, 32/40
Tel. 06/44231116 - Fax 06/44231327
• 20145 Milano - Via Guido d’Arezzo, 8
Tel. e Fax 02/48017166
E-mail: adelfi@pronet.it
Sito internet: http://www.antoniodelfinoeditore.com

ISBN 88-7287-287-1

9 788872 872871
ADEI 10000001016

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prese fotocopie, senza il permesso scritto dell’Editore.
Alle nostre mogli: Mary, Shannon, Karen e June
Senza il loro sostegno, tutto ciò non sarebbe stato possibile.
TRADUTTORI

ANDREONI BRUNO (Milano) MARCHEGIANI CARLO (Roma)


BERTANI EMILIO (Milano) MARENGHI CRISTINA (Milano)
BIFFI ROBERTO (Milano) MARINONI EDOARDO CARLO (Milano)
BIGLIOLI PAOLO (Milano) MASONE STEFANIA (Napoli)
BRESSANI DOLDI SANTO (Milano) MICCOLI PAOLO (Pisa)
CACCAMO LUCIO (Milano) MORANDI EUGENIO (Milano)
CALABRÒ MARIA GRAZIA (Milano) NANINATO PAOLA (Milano)
CAMPIGLIO GIANLUCA (Milano) PACE UGO (Milano)
CANNATA ALDO (Milano) PADALINO PIETRO (Milano)
CATANIA CHIARA (Milano) PANIZZO VALERIO (Milano)
CHIAPPA ANTONIO (Milano) PANTALONI MARCELLO (Milano)
CHIARA OSVALDO (Milano) PAONE GIOVANNI (Milano)
CINIERI SAVERIO (Milano) PINI PRATO ALESSIO (Genova)
CORSI FABIO (Milano) PORQUEDDU MASSIMO (Milano)
CRISTALDI MASSIMO (Milano) POSTACCHINI FRANCO (Roma)
CURIGLIANO GIUSEPPE (Milano) PRIGIONE STEFANO (Milano)
DANELLI PIERGIORGIO (Milano) PUZZIELLO ALESSANDRO (Napoli)
DE LORENZI FRANCESCA (Milano) RAPISARDA VINCENZO (Milano)
DE PAS TOMMASO (Milano) REGGIANI PAOLO (Milano)
DE SANTIS PIERFRANCESCO (Roma) ROMANI FRANCESCA ROMANA (Roma)
ELLI MARCO (Milano) ROSSI GIORGIO (Milano)
FASSATI LUIGI RAINERO (Milano) SAMPIETRO GIANLUCA M. (Milano)
FLORIANI MARCO (Milano) SARTANI ALESSANDRA (Milano)
FORNI EUGENIO (Pavia) SCALAMOGNA ROBERTO (Milano)
FOSCHI DIEGO (Milano) SUSINI GIUSEPPE (Milano)
GATTI STEFANO (Milano) TASCHIERI ANGELO MARIA (Milano)
GATTINONI LUCIANO (Milano) TEDESCHI ENRICO (Napoli)
GAVINELLI MAURIZIO (Milano) TEDESCHI GABRIELE (Napoli)
IULIANO GIANPAOLO (Napoli) TESAURO BENIAMINO (Napoli)
JASONNI VINCENZO (Genova) TESTORI ALESSANDRO (Milano)
KRAUS JAROSLAV (Milano) TIBERIO GIORGIO (Milano)
KURIHARA HAYATO (Milano) TRABATTONI DANIELA (Milano)
LASAGNA GAJA (Milano) TRABUCCHI EMILIO (Milano)
LUCA FABRIZIO (Milano) TRADATI NICOLETTA (Milano)
MACONI GIOVANNI (Milano) VENTURINO MARCO (Milano)
MAGGI UMBERTO (Milano) VERWEIJ FABRIZIO (Milano)
MANFREDI GIOVANNI FRANCESCO (Milano) VIOLA SIMONE (Milano)

vii
COLLABORATORI

STEVEN A. AHRENDT, M.D. PETER B. ANGOOD, M.D.


Associate Professor, Department of Surgery, Medical College Associate Professor of Surgery, Yale University School of Me-
of Wisconsin; Staff Surgeon, Froedtert Memorial Lutheran dicine; Program Director, Surgical Critical Care Fellowship,
Hospital, Milwaukee, Wisconsin and Director, Surgical Critical Care Service, Yale-New Haven
Vie biliari Hospital, New Haven, Connecticut
Complicanze chirurgiche
FRANK G. ALBERTA, M.D.
Resident, Orthopaedic Surgery, Department of Orthopaedic CLINTON K. ATKINSON, M.D.
Surgery, University of Connecticut Health Center, Farming- Research Fellow, East Carolina University School of Medicine;
ton, Connecticut Resident, Pitt County Memorial Hospital, Greenville, North
Trattamento di emergenza delle lesioni muscoloscheletriche Carolina
Accessi vascolari e vie di entrata
E. FRANCOIS ALDRICH, M.D.
Associate Professor and Vice Chair, Department of Neurosur- PAUL S. AUERBACH, M.D., M.S.
gery, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Clinical Professor of Surgery, Department of Surgery, Division
Maryland of Emergency Medicine, Stanford University School of Medi-
Neurochirurgia cine, Stanford; Life Sciences Advisor, www.garage.com, Palo
Alto, California
SCOTT K. ALPARD Morsi e punture
Surgical Research Fellow, Division of Cardiothoracic Surgery,
Department of Surgery, University of Texas Medical Branch, CLYDE F. BARKER, M.D.
Galveston, Texas
Professor of Surgery, University of Pennsylvania School of
Esofago
Medicine; Chief of Surgery, Hospital of the University of
Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania
CARLOS ALVAREZ, M.D. Trapianto degli organi addominali
Assistant Professor, Department of Surgery, University of Me-
dicine and Dentistry of New Jersey Medical School; Staff Sur- BARBARA LEE BASS, M.D.
geon, East Orange VA Medical Center, East Orange, New Jersey
Professor of Surgery and Associate Chair for Academic Affairs
Emorragia acuta del tratto gastroenterico
and Research, University of Maryland School of Medicine; Di-
rector, Surgical Clinical Care Center, VA Maryland Health Ca-
DANA K. ANDERSEN, M.D. re System, Baltimore, Maryland
Professor and Vice-Chairman, Department of Surgery, and Emorragia acuta del tratto gastroenterico
Chief, Section of Surgical Gastroenterology, Yale University
School of Medicine; Chief, General Surgery Service, Yale-New R. DANIEL BEAUCHAMP, M.D.
Haven Hospital, New Haven, Connecticut
Complicanze chirurgiche The John L. Sawyers Professor of Surgery and Professor of
Cell Biology, and Associate Director of Clinical Programs,
Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Vanderbilt University
ROBERT W. ANDERSON, B.S. Eng., M.D., M.B.A. School of Medicine; Chief, Division of Surgical Oncology, Van-
David C. Sabiston Professor and Chairman, Department of derbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee
Surgery, Duke University School of Medicine; Professor of Milza
Biomedical Engineering, Pratt School of Engineering, Duke
University; Consultant in Surgery, Durham VA Hospital,
Durham, North Carolina
MICHAEL BELKIN, M.D.
Malattie cardiache acquisite: insufficienza coronarica Associate Professor of Surgery, Harvard Medical School; Sur-
geon, Division of Vascular Surgery, Brigham and Women’s
Hospital, Boston, Massachusetts
RICHARD J. ANDRASSY, M.D.
Arteriopatia obliterante periferica
A.G. McNeese Professor of Surgery and Chairman, Depart-
ment of Surgery, University of Texas-Houston Medical School;
Chief of Surgery, Memorial Hermann Hospital, and Chief of KENNETH L. BRAYMAN, M.D., Ph.D.
Pediatric Surgery, M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Associate Professor of Surgery, University of Pennsylvania
Texas School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania
Appendice Trapianto degli organi addominali

ix
x COLLABORATORI

MURRAY F. BRENNAN, M.D. stration Medical Center; Active Staff, University of Louisville
Professor of Surgery, Weill Medical College of Cornell Uni- Hospital and Norton Hospital, Louisville, Kentucky
versity; Chairman, Department of Surgery, Memorial Sloan- Princìpi della preparazione preoperatoria; Princìpi di chirurgia ope-
Kettering Cancer Center, New York, New York ratoria
Sarcomi dei tessuti molli e tumori ossei (Sarcomi dei tessuti molli)
EDWARD G. CHEKAN, M.D.
BRUCE D. BROWNER, M.D. Assistant Professor, Department of Surgery, University of Vir-
Gray-Gossling Professor and Chairman, Department of ginia School of Medicine, Charlottesville, Virginia
Orthopaedic Surgery, University of Connecticut Health Cen- Chirurgia mini invasiva
ter, Farmington; Chairman, Department of Orthopaedics,
Hartford Hospital, Hartford, CT LAURENCE Y. CHEUNG, M.D.
Trattamento di emergenza delle lesioni muscoloscheletriche Professor and Chair, Department of Surgery, University of
Kansas School of Medicine; Chief of Surgery, University of
SUSAN I. BRUNDAGE, M.D., M.P.H. Kansas Hospital, Kansas City, Kansas
Assistant Professor, Department of Surgery, Baylor College of Stomaco
Medicine; Director, Emergency Center Surgical Services, Ben
Taub General Hospital, Houston, Texas LAWRENCE S. CHIN, M.D.
Traumi vascolari Assistant Professor, Department of Neurosurgery, University
of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland
F. CHARLES BRUNICARDI, M.D. Neurochirurgia
DeBakey/Bard Professor and Chairman, and Chief, Division
of General Surgery, Michael E. DeBakey Department of Sur- WILLIAM G. CIOFFI, M.D.
gery, Baylor College of Medicine; Chief, Surgical Services, The Professor of Surgery, Brown University School of Medicine;
Methodist Hospital, Houston, Texas Chief, Trauma and Burns, Rhode Island Hospital, Providence,
Trattamento chirurgico della grande obesità Rhode Island
Insufficienza respiratoria
MARK P. CALLERY, M.D.
Associate Professor of Surgery and Cell Biology, University of G. PATRICK CLAGETT, M.D.
Massachusetts Medical School; Chief, Division of General Professor of Surgery and Chairman, Division of Vascular Sur-
Surgery, University of Massachusetts Memorial Health Care, gery, Department of Surgery, University of Texas Southwe-
Worcester, Massachusetts stern Medical Center at Dallas, Southwestern Medical School,
Fegato (Stadiazione, resezione ed ablazione dei tumori epatici) Dallas, Texas
Malattia cerebrovascolare
JOHN L. CAMERON, M.D.
Professor and Chairman, Department of Surgery, Johns CHRISTINE S. COCANOUR, M.D.
Hopkins University School of Medicine; Surgeon-in-Chief, Associate Professor, Department of Surgery, University of
Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland Texas-Houston Medical School; Medical Director,
Pancreas esocrino Shock/Trauma ICU, Memorial Hermann Hospital, Houston,
Texas
HERWIG CERWENKA, M.D. Terapia intensiva
Staff Surgeon, Karl-Franzens University Medical School,
Graz, Austria RAUL COIMBRA, M.D.
Fegato (Diagnostica per immagini in chirurgia epatica) Associate Professor of Surgery, University of California, San
Diego, School of Medicine, San Diego, California
RAVI S. CHARI, M.D. Il trauma: trattamento nella fase acuta
Assistant Professor of Surgery and Cell Biology, and Director,
Gastrointestinal Surgery, University of Massachusetts Medical ANTHONY J. COMEROTA, M.D.
School; Attending Surgeon, Hepatobiliary Surgery and Liver Professor of Surgery, Temple University School of Medicine;
Transplantation, University of Massachusetts Memorial Chief, Vascular Surgery, Temple University Hospital, Phila-
Health Care, Worcester, Massachusetts delphia, Pennsylvania
Fegato (Anatomia e sviluppo; Diagnostica per immagini in chirur- Malattie del distretto venoso
gia epatica; Neoplasie; Cisti da echinococco)
MICHAEL S. CONTE, M.D.
WILLIAM G. CHEADLE, M.D. Assistant Professor of Surgery, Harvard Medical School; Sur-
Professor, Department of Surgery, University of Louisville geon, Division of Vascular Surgery, Brigham and Women’s
School of Medicine; Chief Executive Officer, Research and De- Hospital, Boston, Massachusetts
velopment, and Acting Chief of Surgery, Veterans Admini- Arteriopatia obliterante periferica
COLLABORATORI xi

MICHAEL S. COOKSON, M.D. ROGER R. DOZOIS, M.D., M.S.


Assistant Professor, Department of Urologic Surgery, Vander- Professor, Department of General Surgery, Mayo Medical
bilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee School; Emeritus Chair, Division of Colon and Rectal Surgery,
Urologia Mayo Clinic, Rochester, Minnesota
Ano
CHARLES S. COX, Jr., M.D.
Assistant Professor of Surgery and Pediatrics, University of JONATHAN J. DRUMMOND-WEBB, M.B.B.Ch.
Texas-Houston Medical School; Director, Pediatric Trauma, Staff Surgeon and Surgical Director of Pediatric Cardiac and
Memorial Hermann Children’s Hospital, Houston, Texas Lung Transplantation, Department of Pediatric and Congenital
Appendice Heart Surgery, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland Ohio
Cardiopatie congenite
CHAD E. DARLING, M.D.
Resident, Department of Surgery, University of Massachusetts DIANNE C. DUFFEY, M.D.
Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Assistant Professor, Department of Otolaryngology, Division
Fegato (Neoplasie) of Head and Neck Surgery, University of Texax Health Scien-
ce Center at San Antonio, San Antonio, Texas
Testa e collo
R. DUANE DAVIS, Jr., M.D.
Associate Professor of Surgery, Duke University School of Me-
dicine; Director, Cardiothoracic Transplantation, Duke Uni-
TIMOTHY J. EBERLEIN, M.D.
versity Medical Center, Durham, North Carolina Bixby Professor and Chairman, Department of Surgery, Wa-
Mediastino shington University School of Medicine; Director, Alvin J. Si-
teman Cancer Center; Surgeon-in-Chief, Barnes-Jewish Ho-
spital, St. Louis, Missouri
ROMANO DELCORE, M.D. Biologia tumorale e marcatori tumorali
Professor, Department of Surgery, University of Kansas
School of Medicine, Kansas City, Kansas
HOWARD M. EISENBERG, M.D.
Stomaco
Professor and Chair, Department of Neurosurgery, University
of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland
E. PATCHEN DELLINGER, M.D. Neurochirurgia
Professor and Vice-Chairman, Department of Surgery, Uni-
versity of Washington School of Medicine; Attending Surgeon
SCOTT A. ENGUM, M.D.
and Chief, Division of General Surgery, and Associate Medi-
cal Director, University of Washington Medical Center, Seat- Assistant Professor of Surgery, Division of Pediatric Surgery,
tle, Washington Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana
Infezioni chirurgiche e scelta degli antibiotici Chirurgia pediatrica

ARTHUR J. DIPATRI, M.D. ELOF ERIKSSON, M.D. Ph.D.


Assistant Professor, Department of Neurosurgery, University Joseph E. Murray Professor of Plastic and Reconstructive Sur-
of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland gery, Harvard Medical School; Chief, Division of Plastic Sur-
Neurochirurgia gery, Brigham and Women’s Hospital and Children’s Hospital
Medical Center, Boston, Massachusetts
Chirurgia plastica
GERARD M. DOHERTY, M.D.
Associate Professor, Department of Surgery, Division of Gene- THOMAS R. EUBANKS, D.O.
ral Surgery, Washington University School of Medicine; At-
tending Surgeon, Barnes-Jewish Hospital, St. Louis, Missouri Assistant Professor, Department of Surgery, University of Wa-
Paratiroidi shington School of Medicine, Seattle, Washington
Ernia iatale e malattia da reflusso gastroesofageo

MICHELEA DOMENICK, M.D. W. STEVE EUBANKS, M.D.


Resident, Department of Surgery, MCP-Hahnemann Univer- Assistant Professor of Surgery, Duke University School of Me-
sity Hospitals, Philadelphia, Pennsylvania dicine, Durham, North Carolina
Immunologia dei trapianti e immunosoppressione Ernie

MAGRUDER C. DONALDSON, M.D. B. MARK EVERS, M.D.


Associate Professor of Surgery, Harvard Medical Schoo; Divi- Professor and The Robertson-Poth Distinguished Chair in Ge-
sion of Vascular Surgery, Department of Surgery, Brigham and neral Surgery, Department of Surgery, University of Texas Me-
Women’s Hospital, Boston, Massachusetts dical Branch, Galveston, Texas
Arteriopatia obliterante periferica Biologia cellulare e molecolare; Intestino tenue
xii COLLABORATORI

TIMOTHY C. FABIAN, M.D. CYNTHIA A. GINGALEWSKI, M.D.


Professor and Chairman, Department of Surgery, University Assistant Professor of Surgery and Pediatrics, University of
of Tennessee Health Science Center; Attending Surgeon, Re- Connecticut School of Medicine, Farmington; Attending Sur-
gional Medical Center at Memphis, Memphis, Tennessee geon, Connecticut Children’s Medical Center, Hartford, and
Milza John Dempsey Hospital, Farmington, Connecticut
Complicanze chirurgiche
SAMIR M. FAKHRY, M.D.
Clinical Professor of Surgery, Department of Surgery, George- PETER S. GOEDEGEBUURE, Ph.D.
town University School of Medicine and Health Sciences, Wa- Research Assistant Professor, Department of Surgery, Wa-
shington, D.C.; Chief, Trauma Services, INOVA Fairfax Ho- shington University School of Medicine, St. Louis, Missouri
spital, Falls Church, Virginia Biologia tumorale e marcatori tumorali
Princìpi di ematologia e medicina trasfusionale in chirurgia
TOBY A. GORDON, Sc.D.
MITCHELL P. FINK, M.D. Associate Professor, Department of Surgery, Johns Hopkins
Professor, Department of Surgery and Department of Ane- University School of Medicine, and Johns Hopkins University
sthesiology and Critical Care Medicine, University of Pitt- School of Hygiene and Public Health; Vice President, Planning
sburg School of Medicine; Chief, Division of Critical Care Me- and Marketing, Johns Hopkins Medicine, Baltimore, Maryland
dicine, University of Pittsburgh-Presbyterian Hospital, Pitt- Valutazione clinica degli esiti
sburgh, Pennsylvania
Ruolo delle citochine come mediatori della risposta infiammatoria DOUGLAS GOUMAS, M.D.
Orthopaedic Center, Nashua, New Hampshire
JOSEF E. FISCHER, M.D. Trattamento di emergenza delle lesioni muscoloscheletriche
Christian R. Holmes Professor and Chairman, Department of
Surgery, University of Cincinnati College of Medicine; Sur- DARLA K. GRANGER, M.D.
geon in Chief, University of Cincinnati Hospital, Cincinnati, Assistant Professor, Department of Surgery, University of
Ohio Louisville School of Medicine, Louisville, Kentucky
Metabolismo nel paziente chirurgico: utilizzazione di proteine, car- Immunologia dei trapianti e immunosoppressione
boidrati e grassi per via orale e parenterale
SEAN C. GRONDIN, M.D., M.P.H.
GLEN A. FRANKLIN, M.D. Fellow, Thoracic Surgery, Harvard Medical School and Bri-
Lecturer in Surgery, Department of Surgery, University of gham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts
Louisville School of Medicine, Louisville, Kentucky Parete toracica e pleura
Princìpi della preparazione preoperatoria; Princìpi di chirurgia ope-
ratoria JAY L. GROSFELD, M.D.
Professor and Chairman, Department of Surgery, Indiana Uni-
DONALD E. FRY, M.D. versity School of Medicine; Director, Section of Pediatric Sur-
Professor and Chairman, Department of Surgery, University of gery; Surgeon-in-Chief, J.W. Riley Hospital for Children, In-
New Mexico School of Medicine, Albuquerque, New Mexico diana University Medical Center, Indianapolis, Indiana
Problemi chirurgici nel paziente immunosoppresso Chirurgia pediatrica

DAVID A. FULLERTON, M.D. CARL E. HAISCH, M.D.


Professor of Surgery, Northwestern University Medical Professor of Surgery, East Carolina University School of Me-
School; Chief, Division of Cardiothoracic Surgery, and Atten- dicine; Director, Surgical Immunology and Transplantation,
ding Surgeon, Norhwestern Memorial Hospital, Chicago, Illi- Pitt County Memorial Hospital, Greenville, North Carolina
nois Accessi vascolari e vie di entrata
Malattie cardiache acquisite: valvulopatie
CHARLES B. HAMMOND, M.D.
PATRICIA C. FUREY, M.D. E.C. Hamblen Professor and Chair, Department of Obstetrics
and Gynecology, Duke University School of Medicine,
Instructor, Harvard Medical School; Assistant Surgeon, Bri- Durham, North Carolina
gham and Womens’ Hospital, Boston, Massachusetts Ginecologia: organi dell’apparato riproduttivo femminile
Trattamento di emergenza delle lesioni muscoloscheletriche
JOHN B. HANKS, M.D.
W. BARRITT GILBERT, M.D. C. Bruce Morton Professor of Surgery and Chief, Division of
Chief Resident, Department of Urologic Surgery, Vanderbilt General Surgery, Department of Surgery, University of Virgi-
University Medical Center, Nashville, Tennessee nia Health System, Charlottesville, Virginia
Urologia Tiroide
COLLABORATORI xiii

ALDEN H. HARKEN, M.D. SUZANNE T. ILDSTAD, M.D.


Professor and Chairman, Department of Surgery, Attending Professor of Surgery and Jewish Hospital Distinguished Chair
Surgeon, Division of Cardiothoracic Surgery, University of in Tranplantation Research, University of Louisville School of
Colorado Health Sciences Center, Denver, Colorado Medicine; Director, Institute for Cellular Therapeutitcs, Louis-
Malattie cardiache acquisite: valvulopatie ville, Kentucky
Immunologia dei trapianti e immunosoppressione
DAVID T. HARRINGTON, M.D.
Assistant Professor of Surgery, Brown University School of SANDEEP S. JEJURIKAR, M.D.
Medicine; Surgeon, Trauma, Burns, and Critical Care, Rhode Attending Plastic Surgeon, Good Samaritan Hospital, Dow-
Island Hospital, Providence, Rhode Island ners Grove, Illinois
Insufficienza respiratoria Chirurgia della mano

JOHN H. HEALEY, M.D. C. STARCK JOHNSON, M.D.


Associate Professor of Orthopaedic Surgery, Weill Medical Research Fellow, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA
College of Cornell University; Chief, Orthopaedic Surgery, Me- Chirurgia plastica
morial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York
Sarcomi dei tessuti molli e tumori ossei (Tumori ossei)
R. SCOTT JONES, M.D.
Professor and Chairman, Department of Surgery, University
JOHN HENDRIX, M.D. of Virginia School of Medicine, Charlottseville, Virginia
Assistant Professor of Dermatology, University of Virginia Addome acuto
School of Medicine, Charlottesville, Virginia
Melanoma e tumori cutanei
CAROLYN M. KAELIN, M.D.
Instructor in Surgery, Harvard Medical School; Director, Brea-
DAVID N. HERNDON, M.D.
st Evaluation Center, Brigham and Women’s Hospital, Boston,
Jesse H. Jones Distinguished Chair in Burn Surgery, The Uni- Massachusetts
versity of Texas Medical Branch; Chief of Staff, Shriners Ho- Malattie della mammella
spitals for Children, Galveston, Texas
Ustioni
STEVEN A. KAGAN, M.D.
Assistant Professor of Surgery, Temple University School of
BRADLEY B. HILL, M.D.
Medicine; Staff Vascular Surgeon, Temple University Hospi-
Assistant Professor of Surgery, Stanford University School of tal, Philadelphia, Pennsylvania
Medicine, Stanford, California Malattie del distretto venoso
Malattia aneurismatica

ROBIN D. KIM, M.D.


ASHER HIRSHBERG, M.D.
Resident, Department of Surgery, University of Massachusetts
Associate Professor, Department of Surgery, Baylor College of Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts
Medicine, Houston, Texas Fegato (Ascesso epatico piogenico e da ameba; Cisti da echinococco)
Traumi vascolari

HAROLD E. KLEINERT, M.D.


MICHAEL D. HOLZMAN, M.D., M.P.H.
Clinical Professor of Surgery, University of Louisville School
Assistant Professor of Surgery, Vanderbilt University School of Medicine, Louisville, Kentucky, and Indiana University-
of Medicine; Assistant Chief of Surgery, St. Thomas Hospital, Purdue University School of Medicine, Indianapolis, Indiana
Nashville, Tennessee Chirurgia della mano
Milza

DAVID B. HOYT, M.D. TIEN C. KO, M.D.


Monroe E. Trout Professor of Surgery, University of Califor- Associate Professor, Department of Surgery, The University of
nia, San Diego, School of Medicine; Vice Chairman of Surgery Texas Medical Branch, Galveston, Texas
and Chief of Trauma, Burns, and Surgical Critical Care, VCSD Biologia cellulare e molecolare
Medical Center, San Diego, California
Il trauma: trattamento nella fase acuta TERRY C. LAIRMORE, M.D.
Associate Professor, Department of Surgery, Division of En-
J. DIRK IGLEHART, M.D. docrine and Oncologic Surgery, Washington University
Richard E. Wilson Professor of Surgery, Harvard Medical School of Medicine; Barnes-Jewish Hospital, St. Louis Chil-
School; Chief, Surgical Oncology, Brigham and Women’s Ho- dren’s Hospital, and John Cochran Veterans Administration
spital, Boston, Massachusetts Hospital, St. Louis, Missouri
Malattie della mammella Sindromi da neoplasie endocrine multiple
xiv COLLABORATORI

KEVIN P. LALLY, M.D. KENNETH L. MATTOX, M.D.


Professor, Department of Surgery, and Chief, Division of Pe- Professor and Vice Chairman, Department of Surgery, Baylor
diatric Surgery, University of Texas-Houston Medical School; College of Medicine; Chief of Staff/Chief of Surgery, Ben Taub
Surgeon in Chief, Memorial Hermann Children’s Hospital, General Hospital, Houston, Texas
Houston, Texas Traumi vascolari
Appendice
RICHARD L. McCANN, M.D.
CHRISTINE L. LAU, M.D. Professor of Surgery, Duke University School of Medicine;
Senior Resident in General and Thoracic Surgery, Duke Uni- Chief of Vascular Surgery, Duke University Medical Center,
versity Medical Center, Durham, North Carolina Durham, North Carolina
Mediastino Patologia del sistema linfatico

JONATHAN J. LEWIS, M.D., Ph.D. JOHN C. McDONALD, M.D.


Professor and Chairman, Department of Surgery, Louisiana
Assistant Professor, Department of Surgery, Weill Medical
State University Health Sciences Center; Chief of Surgery,
College of Cornell University; Attending Surgeon, Memorial
Louisiana State University Hospital, Shreveport, Louisiana
Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York
Parete addominale, ombelico, peritoneo, mesentere, omento e retro-
Sarcomi dei tessuti molli e tumori ossei (Sarcomi dei tessuti peritoneo
molli)

ROGER B.B. MEE, Ch.B, M.B.


PAMELA A. LIPSETT, M.D.
Chairman, Department of Pediatric and Congenital Heart
Associate Professor, Department of Surgery and Department Surgery, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio
of Anesthesiology and Critical Care Medicine, Johns Hopkins Cardiopatie congenite
University School of Medicine; John Hopkins University
School of Nursing; Co-Director, Surgical Intensive Care Unit,
WILLIAM C. MEYERS, M.D.
Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland
Valutazione clinica degli esiti Harry M. Haidak Distinguished Professor of Surgery and
Chairman, Department of Surgery, University of Massachu-
setts Medical School; University of Massachusetts Memorial
JEANNE M. LUKANICH, M.D. Health Care, Worcester, Massachusetts
Instructor of Surgery, Harvard Medical School; Thoracic Sur- Fegato (Anatomia e sviluppo; Funzione; Diagnostica per immagini
geon, Brigham and Women’s Hospital; Dana-Farber Cancer in chirurgia epatica; Neoplasie; Stadiazione, resezione ed ablazione
Institute, Boston, Massachusetts; Thoracic Surgeon, Boston dei tumori epatici; Ascesso epatico piogenico e da ameba; Cisti da
Veterans Administration Healthcare System, Jamaica Plain, echinococco; Emobilia)
Massachusetts
Parete toracica e pleura CARMELO A. MILANO, M.D.
Assistant Professor, Division of Cardiothoracic Surgery, De-
JOHN S. MANCOLL, M.D. partment of Surgery, Duke University School of Medicine,
Plastic Surgery Associates, Ft. Wayne, Indiana Durham, North Carolina
Chirurgia ricostruttiva della mammella Malattie cardiache acquisite: insufficienza coronarica

JAMES F. MARKMANN, M.D., Ph.D. CHARLES C. MILLER III, Ph.D.


Associate Professor, Department of Cardiothoracic and Vascu-
Assistant Professor of Surgery, University of Pennsylvania
lar Surgery, University of Texas Health Sciences Center at
School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania
Houston Medical School, Houston, Texas
Trapianto degli organi addominali
Patologia dell’aorta toracica

ROBERT G. MARVIN, M.D. JOHN H. MILLER, M.D.


Assistant Professor, Department of Surgery, University of Assistant Professor of Plastic Surgery, The University of Texas
Texas-Houston Medical School; Attending Physician, Memo- Medical Branch; Attending Hand Surgeon, Shriners Hospitals
rial Hermann Hospital, Houston, Texas for Children, Galveston Burns Unit, Galveston, Texas; formerly
Terapia intensiva Fellow, Christine M. Kleinert Hand and Microsurgery Institu-
te, Louisville, Kentucky
BRENT D. MATTHEWS, M.D. Chirurgia della mano
Chief of Research, Carolinas Laparoscopic and Advanced Sur-
gery Program, Carolinas Medical Center, Charlotte, North Ca- JEFFREY F. MOLEY, M.D.
rolina Associate Professor, Department of Surgery, and Chief, Sec-
Trattamento chirurgico della grande obesità tion of Endocrine and Oncologic Surgery, Washington Uni-
COLLABORATORI xv

versity School of Medicine; Associate Chief of Surgery, St. CARLOS A. PELLEGRINI, M.D.
Louis Veterans Affairs Medical Center, St. Louis, Missouri Professor and Chairman, Department of Surgery, University
Ipofisi e surreni; Sindromi da neoplasie endocrine multiple of Washington School of Medicine, Seattle Washington
Ernia iatale e malattia da reflusso gastroesofageo
FREDERICK A. MOORE, M.D.
Professor and Vice Chairman, Department of Surgery, Uni- LINDA G. PHILLIPS, M.D.
versity of Texas-Houston Medical School; Chief, General Sur- Truman G. Blocker, Jr., Distinguished Professor and Chief, Di-
gery and Trauma & Critical Care, and Medical Director, Trau- vision of Plastic Surgery, Department of Surgery, The Univer-
ma Services, Memorial Hermann Hospital, Houston, Texas sity of Texas Medical Branch, Galveston, Texas
Terapia intensiva Cicatrizzazione; Chirurgia ricostruttiva della mammella

RICHARD J. MULLINS, M.D. HENRY A. PITT, M.D.


Professor and Director, Trauma Service, Department of Sur- Professor and Chairman, Department of Surgery, Medical Col-
gery, Oregon Health Sciences University School of Medicine, lege of Wisconsin; Chairman, Department of Surgery, Froed-
Portland, Oregon tert Memorial Lutheran Hospital, Milwaukee, Wisconsin
Fluidi, elettroliti e shock Vie biliari

ALI NAJI, M.D., Ph.D. HIRAM C. POLK, Jr., M.D.


Professor of Surgery, University of Pennsylvania School of Ben A. Ried, Sr., Professor and Chairman, Department of Surgery,
Medicine, Philadelphia, Pennsylvania University of Louisville School of Medicine, Louisville, Kentucky
Trapianto degli organi addominali Princìpi della preparazione preoperatoria; Princìpi di chirurgia ope-
ratoria
ELAINE E. NELSON, M.D.
Assistant Director of Emergency Medicine, San Jose Medical HANS STEFAN PREUSS, M.D.
Center, San Jose, California Clinical Fellow, Division of Plastic Surgery, Harvard Medical
Morsi e punture
School, Boston, Massachusetts
Chirurgia plastica
HEIDI NELSON, M.D.
Professor, Department of General Surgery, Mayo Medical DONALD S. PROUGH, M.D.
School; Chair, Division of Colon and Rectal Surgery, Mayo
Professor and Rebecca Terry White Distinguished Chair, De-
Clinic, Rochester, Minnesota
partment of Anesthesiology, The University of Texas Medical
Ano
Branch, Galveston, Texas
Princìpi di anestesiologia
ROBERT L. NORRIS, M.D.
Associate Professor, Department of Surgery, Division of Emer- JOE B. PUTNAM, Jr., M.D.
gency Medicine, Stanford University School of Medicine;
Professor of Surgery, Department of Thoracic and Cardiova-
Chief, Division of Emergency Medicine, Stanford University
scular Surgery, The University of Texas M.D. Anderson Can-
Medical Center, Stanford, California
cer Center, Houston, Texas
Morsi e punture
Polmone (compresa l’embolia polmonare e la sindrome dello stretto
toracico superiore)
KIM M. OLTHOFF, M.D.
Assistant Professor of Surgery, University of Pennsylvania PATRICK R. REARDON, M.D.
School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania
Assistant Professor, Michael E. DeBakey Department of Sur-
Trapianto degli organi addominali
gery, Division of General Surgery, Baylor College of Medicine,
Houston, Texas
MARK B. ORRINGER, M.D. Trattamento chirurgico della grande obesità
Professor, Department of Surgery, University of Michigan
School of Medicine; Head, Section of General Thoracic Sur- ROCCO RICCIARDI, M.D.
gery, University of Michigan Hospital, Ann Arbor, Michigan Resident, Department of Surgery, University of Massachusetts
Esofago Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts
Fegato (Anatomia e sviluppo; Funzione)
THEODORE N. PAPPAS, M.D., M.S.
Professor and Vice Chairman, Department of Surgery, and LAYTON F. RIKKERS, M.D.
Chief of Gastrointestinal Surgery, Duke University School of Professor and Chairman, Department of Surgery, University
Medicine; Chief, Surgical Service, Durham Veterans Admini- of Wisconsin School of Medicine, Madison, Wisconsin
stration Hospital, Durham, North Carolina Complicanze chirurgiche della cirrosi epatica e dell’ipertensione por-
Chirurgia mini invasiva tale
xvi COLLABORATORI

MICHAEL S. ROHR, M.D., Ph.D. SHIMUL A. SHAH, M.D.


Professor or Surgery, Bowman Gray School of Medicine, Win- Resident, Department of Surgery, University of Massachusetts
ston-Salem, North Carolina Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts
Parete addominale, ombelico, peritoneo, mesentere, omento e retro- Fegato (Stadiazione, resezione ed ablazione dei tumori epatici)
peritoneo
ABRAHAM SHAKED, M.D., Ph.D.
ROLANDO H. ROLANDELLI, M.D. Professor of Surgery, University of Pennsylvania School of
Professor of Surgery, Temple University School of Medicine; Medicine, Philadelphia, Pennsylvania
Chief of General Surgery and Director, Surgery Residency Pro- Trapianto degli organi addominali
gram, Temple University Hospital, Philadelphia, Pennsylvania
Colon e retto GEORGE F. SHELDON, M.D.
Professor and Chairman, Department of Surgery, University
RONNIE A. ROSENTHAL, M.D. of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine, Chapel
Associate Professor of Surgery, Yale University School of Me- Hill, North Carolina
dicine; Chief, Surgical Service, VA Connecticut, New Haven, Princìpi di ematologia e medicina trasfusionale in chirurgia
Connecticut
Chirurgia nell’anziano EDWARD R. SHERWOOD, M.D., Ph.D.
Assistant Professor, Department of Anesthesiology, University
JOEL J. ROSLYN, M.D.† of Texas Medical Branch; Consultant Medical Staff, Shriners
Deceduto. Hospitals for Children, Galveston Burns Unit, Galveston, Texas
Colon e retto Princìpi di anestesiologia

EDMUND J. RUTHERFORD, M.D. KEVIN M. SITTIG, M.D.


Associate Professor of Surgery, Department of Surgery, Uni- Associate Professor, Department of Surgery, Louisiana State
versity of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine; University Health Sciences Center; Director, Louisiana State
Chief, Surgical Critical Care, and Director, Surgical Intensive University Burn Center, Louisiana State University Health
Care Unit, UNC Hospital, Chapel Hill, North Carolina Sciences Center, Shreveport, Louisiana
Princìpi di ematologia e medicina trasfusionale in chirurgia Parete addominale, ombelico, peritoneo, mesentere, omento e retro-
peritoneo
IRA M. RUTKOW, M.D., M.P.H., Dr.P.H.
CRAIG L. SLINGLUFF, Jr., M.D.
Clinical Professor of Surgery, UMDNJ-Newark; Surgical Di-
rector, The Hernia Center, Freehold, New Jersey Associate Professor of Surgery and Chief, Division of Surgical
Storia della chirurgia Oncology, Department of Surgery, University of Virginia
School of Medicine, Charlottesville, Virginia
Melanoma e tumori cutanei
HAZIM J. SAFI, M.D.
Professor and Chairman, Department of Cardiothoracic and
JOSEPH A. SMITH, Jr., M.D.
Vascular Surgery, University of Texas Health Sciences Center
at Houston Medical School; Chief, Cardiothoracic and Vascu- Professor and Chairman, Department of Urologic Surgery,
lar Surgery, Memorial Hermann Hospital, Houston, Texas Vanderbilt University School of Medicine; Nashville, Tennessee
Patologia dell’aorta toracica Urologia

BRADLEY K. SCHAFFER, M.D. JULIE ANN SOSA, M.D.


Resident, Department of Surgery, University of Massachusetts Post-Doctoral Fellow, Johns Hopkins University School of
Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Medicine; Residente, Johns Hopkins Hospital, Baltimore,
Fegato (Neoplasie; Stadiazione, resezione ed ablazione dei tumori Maryland
epatici; Emobilia) Valutazione clinica degli esiti

JAMES D. ST. LOUIS, M.D.


BRUCE DAVID SCHIRMER, M.D.
Fellow, Cardiothoracic Surgery, Duke University Medical
Stephen H. Watts Professor of Surgery, University of Virginia Center, Durham, North Carolina
School of Medicine, Charlottesville, Virginia Patologia del sistema linfatico
Trattamento del dolore e sedazione
DAVID J. SUGARBAKER, M.D.
HILLIARD F. SEIGLER, M.D. Professor of Surgery, Harvard Medical School; Executive Vice-
Professor of Surgery and Professor of Immunology, Duke Uni- Chair, Department of Surgery; Chief, Division of Thoracic Sur-
versity School of Medicine, Durham, North Carolina gery, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts
Melanoma e tumori cutanei Parete toracica e pleura
COLLABORATORI xvii

JAMES C. THOMPSON, M.D. ROBERT J. WINCHELL, M.D.


Ashbel Smith Professior of Surgery, Department of Surgery, Associate Professor of Surgery, University of California, San
The University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Diego, School of Medicine, San Diego, California
Pancreas endocrino Il trauma: trattamento nella fase acuta

COURTNEY M. TOWNSEND, Jr., M.D. STEVEN E. WOLF, M.D.


Professor and John Woods Harris Distinguished Chairman, Assistant Professor, Department of Surgery, The University of
Texas Medical Branch; Surgeon, Shriners Hospitals for Chil-
Department of Surgery, The University of Texas Medical Bran-
dren, Galveston, Texas
ch, Galveston, Texas
Ustioni
Pancreas endocrino

YEHUDA G. WOLF, M.D.


GILBERT R. UPCHERCH, Jr., M.D.
Senior Lecturer, Hadassah Medical School, Jerusalem, Israel;
Assistant Professor of Surgery, University of Michigan Medi- Fellow in Endovascular Surgery, Stanford University Medical
cal School, Ann Arbor, Michigan Center, Stanford, California
Arteriopatia obliterante periferica Malattia aneurismatica

RANDAL S. WEBER, M.D. PO-SHENG YANG, M.D.


Professor and Vice Chair, Department of Otorhinolaryngo- Assistant Attending Surgeon, Sun Yat-Sen Cancer Center, Koo
logy, Division of Head and Neck Surgery, University of Penn- Foundation, Taipei, Taiwan
sylvania School of Medicine; Director, Center for Head and Fegato (Neoplasie)
Neck Cancer, University of Pennsylvania Health System, Phi-
ladelphia, Pennsylvania CHARLES J. YEO, M.D.
Testa e collo Professor of Surgery and Oncology, Johns Hopkins University
School of Medicine; Attending Surgeon, Johns Hopkins Ho-
SAMUEL A. WELLS, Jr., M.D. spital, Baltimore, Maryland
Pancreas esocrino
Professor, Department of Surgery, Washington University
School of Medicine, St. Louis, Missouri; Director, American
College of Surgeons Oncology Group, Chicago, Illinois CHRISTOPHER K. ZARINS, M.D.
Paratiroidi; Ipofisi e surreni; Sindromi da neoplasie endocrine Chidester Professor of Surgery, Stanford University School of
multiple Medicine; Chief of Vascular Surgery, Stanford University Me-
dical Center, Stanford California
Malattia aneurismatica
ANTHONY D. WHITTEMORE, M.D.
Professor of Surgery, Harvard Medical School; Chief Medical MICHAEL E. ZENILMAN, M.D.
Officer and Chief, Division of Vascular Surgery, Brigham and
Associate Professor and Vice Chairman, Department of Sur-
Women’s Hospital, Boston, Massachusetts
gery, Albert Einstein College of Medicine of Yeshiva Univer-
Arteriopatia obliterante periferica
sity and Montefiore Medical Center, Bronx, New York
Chirurgia nell’anziano
BRADON J. WILHELMI, M.D.
Assistant Professor, Division of Plastic Surgery, Department of JOSEPH B. ZWISCHENBERGER, M.D.
Surgery, Southern Illinois University School of Medicine, Professor of Surgery, Medicine, and Radiology; Director, Ge-
Springfield, Illinois; formerly Wang Ambulatory Care Center, neral Thoracic Surgery and ECMO Programs, Division of Car-
Division of Plastic Surgery, Massachusetts General Hospital, diothoracic Surgery, Department of Surgery, The University of
Boston, Massachusetts Texas Medical Branch, Galveston, Texas
Chirurgia ricostruttiva della mammella Esofago
PRESENTAZIONE
ALL’EDIZIONE ITALIANA

È per me motivo di legittima soddisfazione presentare questa Opera unica in 73 Capitoli, ospita chirurghi che hanno fat-
nuova Edizione dell’ormai celebre Trattato di Chirurgia del Sa- to in America la storia della chirurgia di questi ultimi 20 an-
biston, edito dall’Antonio Delfino Editore. ni. La suddivisione in 13 Sezioni e l’ulteriore ripartizione di
L’opera, di alto contenuto dottrinario e formativo, si colloca ciascuna sezione in capitoli conferisce all’opera una notevole
principalmente in quello spazio che – in modo riduttivo – vie- facilità di consultazione e di approfondimento di argomenti
ne riservato alla didattica istituzionale. Il testo è ridotto ri- specifici.
spetto alla precedente edizione; esso si propone a tutta la clas- Questa “dissezione” dell’opera in comparti specifici si ren-
se chirurgica e non solo agli studenti del Corso di Laurea in de necessaria per collocare in ambito tipografico tutte le pato-
Medicina o agli Specializzandi in Chirurgia. logie di organo.
In quest’opera Sabiston ha saputo trasfondere tutta la sua Dalla Storia della chirurgia, che apre il volume, alla disami-
esperienza, la sua voglia di fare chirurgia ed insegnarla agli al- na delle tematiche specialistiche, che lo chiudono, c’è tutto un
tri; ha saputo fissare le regole dottrinarie che governano ogni vissuto di esperienza e di dottrina che fanno di questo volu-
sano processo di implemento culturale, cogliendone anche il me di 1800 pagine una vera grande opera di chirurgia.
risvolto pratico. Bella la veste tipografica come è nello stile e nella consuetu-
Il Sabiston non è un testo americano, ma è un’opera fatta da dine dell’Editore Antonio Delfino. Sulla base di queste consi-
un americano con quell’alto contenuto di docenza che sapien- derazioni personali, ma obiettive, sono certo che il libro, come
temente si sposa alla pratica clinica. Concetti fluidi, piani, fa- per il passato, troverà il favore dei chirurghi formati e di quel-
cili da apprendere; notizie cliniche, schematiche, tutto ciò fi- li in formazione.
gura nei vari capitoli che sono legati fra loro da una visione
“concreta” ed omogenea del sapere chirurgico. Questa formu-
lazione didattica, l’essenzialità, questa disamina apparente-
mente scarna del sapere chirurgico è tipica del mondo ameri- DAVIDE D’AMICO
cano ed è per questo che l’opera del Sabiston non risente del
fluire del tempo, perché anticipa il sapere o, quanto meno, at- Professore di Chirurgia dell’Università di Padova
traverso le riedizioni va di pari passo con esso. Presidente Società Italiana di Chirurgia

xix
PREFAZIONE

Questa sedicesima edizione del Trattato di chirurgia viene pubblica- rurgiche fornendo informazioni essenziali per generazioni di chirur-
ta nel primo anno del ventunesimo secolo: non c’è mai stato un pe- ghi specializzandi e professionisti. Tutti i chirurghi sono stati, sono e
riodo più emozionante per la chirurgia. Abbondano nuove opportu- continueranno ad essere debitori nei confronti della loro dedizione
nità e sfide, fondate sulle nostre conoscenze biologiche e genetiche all’eccellenza nei contenuti e nella presentazione di questo testo.
del corpo umano e delle sue patologie e sull’applicare queste cono- Poiché in questo nuovo secolo ai chirurghi si presentano nuove e
scenze per migliorare i risultati del paziente. Il notevole sviluppo te- ancor maggiori sfide, abbiamo cercato di seguire le orme dei nostri
rapeutico degli agenti farmacologici e le innovazioni tecniche hanno predecessori. Non essendo possibile per una sola persona essere ag-
cambiato per sempre la pratica chirurgica. Procedure comuni nel giornata su tutti gli sviluppi in questo campo, hanno partecipato a
passato sono ora praticate raramente; il trattamento delle infezioni questo progetto tre nuovi curatori. Il lavoro è stato riorganizzato in
da Helicobacter pylori ha sostituito le operazioni chirurgiche nei pa- 13 sezioni per coerenza di concetti e facilità a trovare i riferimenti.
zienti con ulcera peptica. Le tecniche chirurgiche videoscopiche mi- Undici capitoli completamente nuovi comprendono Ruolo delle cito-
niport hanno permesso operazioni in day-hospital (oppure: ambula- chine come mediatori della risposta infiammatoria; Biologia cellulare e
toriali n.d.t.) per pazienti che un tempo necessitavano di ricovero molecolare; Terapia intensiva; Insufficienza respiratoria; Pancreas en-
ospedaliero. docrino; Trattamento del dolore e sedazione; Chirurgia nell’anziano;
Pubblicata la prima volta nel 1936, quest’opera ha come principio Trattamento chirurgico della grande obesità; Chirurgia mini invasiva.
quello di fornire le informazioni più aggiornate e complete sulla Questa edizione include inoltre 114 nuovi collaboratori che hanno
scienza e il trattamento chirurgico. Come nella precedente edizione, fornito prospettive aggiornate e perizia clinica.
anche qui tutti gli autori sono illustri esperti e noi siamo certi che ciò Speriamo che questo testo contribuisca al continuo consolida-
rifletta l’esplosione di conoscenze e la continua evoluzione di questo mento scientifico della chirurgia fornendo un riferimento valido per
campo. Con l’occhio verso il futuro, paghiamo un tributo al passato gli studenti di medicina, gli specializzandi e i docenti di chirurgia.
– dalle cinque edizioni curate da Frederick Christopher, alle quattro Questo lavoro è un tributo all’eccellenza della chirurgia del passato e
edizioni di Loyal E. Davis e alle sei edizioni di David C. Sabiston Jr. un impegno per quella futura.
Negli ultimi 65 anni, questi illustri chirurghi e docenti hanno fatto sì
che questo testo rispecchiasse la crescita dell’arte e delle scienze chi- COURTNEY M. TOWNSEND, JR.

xxi
RINGRAZIAMENTI

Desideriamo ringraziare Liz Cook, Kelly Lee, Karen Martin e Steve Siamo particolarmente grati ai componenti del personale della
Schuenke per il loro inestimabile contributo. La loro professionalità, W.B. Saunders per la loro professionalità: in particolare Janice
il loro lavoro indefesso e la loro pronta collaborazione sono senza Gaillard, Frank Polizzano, Mimi McGinnis, Sasha O’Malley, e Peg
confronti. Hanno sempre realizzato qualsiasi cosa venisse loro ri- Shaw. Il mio apprezzamento è particolarmente rivolto a Lisette
chiesta, spesso con scadenze immediate, e il loro intervento è stato Bralow, direttrice di redazione, che ha fornito continuamente il
vitale per il completo successo di quest’opera. suo supporto.
I nostri autori, illustri professionisti, nonché medici e chirurghi
molto impegnati, hanno realizzato un’opera eccezionale con la con-
divisione della loro ricchezza di conoscenze.

xxiii
AVVERTENZA
La medicina è un campo in continua evoluzione. Le precauzioni standard di sicu-
rezza devono essere seguite ma, quando le ricerche e l’esperienza clinica ampliano
le conoscenze, si rendono necessarie modifiche nel trattamento e nella terapia far-
macologica. Si raccomanda ai lettori di esaminare le informazioni fornite dal pro-
duttore e di verificare le dosi raccomandate, il modo e la durata della sommini-
strazione e le controindicazioni di ogni farmaco prima di somministrarlo. È re-
sponsabilità del medico fare assegnamento sull’esperienza e sulla conoscenza del
paziente per determinare il dosaggio e il trattamento più adatti ad esso. L’editore e
i curatori non assumono alcuna responsabilità per danni a persone o cose.

L’EDITORE
PIANO DELL’OPERA

Traduttori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vii CAPITOLO 7


Collaboratori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix
Cicatrizzazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
Presentazione all’edizione italiana . . . . . . . . . . . . . . xix
Linda G. Phillips
Prefazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxi
Ringraziamenti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxiii
CAPITOLO 8
Valutazione clinica
S E Z I O N E I degli esiti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Pamela A. Lipsett, Julie Ann Sosa e Toby A. Gordon
145

PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

CAPITOLO 1 S E Z I O N E II
Storia della chirurgia . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
TRATTAMENTO PERIOPERATORIO
Ira M. Rutkow

CAPITOLO 9
CAPITOLO 2 Princìpi della
Biologia cellulare e molecolare . . . . . . . . . 13 preparazione preoperatoria . . . . . . . . . . . . . 157
Tien C. Ko e B. Mark Evers
Hiram C. Polk, Jr., William G. Cheadle e Glen A. Franklin

CAPITOLO 3 CAPITOLO 10
Ruolo delle citochine
Princìpi di chirurgia
come mediatori della risposta
operatoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
infiammatoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
Hiram C. Polk, Jr., William G. Cheadle e Glen A. Franklin
Mitchell P. Fink

CAPITOLO 4 CAPITOLO 11
Infezioni chirurgiche
Fluidi, elettroliti e shock . . . . . . . . . . . . . . 45
e scelta degli antibiotici . . . . . . . . . . . . . . . 171
Richard J. Mullins
E. Patchen Dellinger

CAPITOLO 5
Princìpi di ematologia
CAPITOLO 12
e medicina trasfusionale Problemi chirurgici
in chirurgia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 nel paziente
Samir M. Fakhry, Edmund J. Rutherford e George F. Sheldon
immunosoppresso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189
Donald E. Fry

CAPITOLO 6
Metabolismo nel paziente chirurgico: CAPITOLO 13
utilizzazione di proteine, carboidrati Complicanze chirurgiche . . . . . . . . . . . . . . 198
e grassi per via orale e parenterale . . . . . . 90 Peter B. Angood, Cynthia A. Gingalewski
Josef E. Fischer e Dana K. Andersen
xxv
xxvi PIANO DELL’OPERA

CAPITOLO 14 CAPITOLO 23
Chirurgia nell’anziano . . . . . . . . . . . . . . . . 226 Insufficienza respiratoria . . . . . . . . . . . . . . 394
Ronnie A. Rosenthal e Michael E. Zenilman David T. Harrington e William G. Cioffi

CAPITOLO 15
Trattamento chirurgico
della grande obesità . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247 S E Z I O N E IV
F. Charles Brunicardi, Patrick R. Reardon
e Brent D. Matthews IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI

CAPITOLO 16 CAPITOLO 24
Princìpi di anestesiologia . . . . . . . . . . . . . . 257 Immunologia dei trapianti
Edward R. Sherwood e Donald S. Prough e immunosoppressione . . . . . . . . . . . . . . . . 403
Darla K. Granger, Michelea Domenick e Suzanne T. Ildstad

CAPITOLO 17
Trattamento del dolore CAPITOLO 25
e sedazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283 Trapianto degli organi
Bruce David Schirmer addominali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 429
Clyde F. Barker, Kenneth L. Brayman, James F. Markmann,
CAPITOLO 18 Ali Naji, Kim M. Olthoff e Abraham Shaked
Chirurgia mini invasiva . . . . . . . . . . . . . . . 292
Edward G. Chekan e Theodore N. Pappas

S E Z I O N E V
S E Z I O N E III ONCOLOGIA CHIRURGICA
TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA
CAPITOLO 26
CAPITOLO 19 Biologia tumorale e marcatori tumorali . . 471
Trauma: trattamento nella fase acuta . . . . 311 Peter S. Goedegebuure e Timothy J. Eberlein
David B. Hoyt, Raul Coimbra e Robert J. Winchell

CAPITOLO 27
CAPITOLO 20 Melanoma
Ustioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345 e tumori cutanei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 487
Steven E. Wolf e David N. Herndon Craig L. Slingluff, Jr., John Hendrix e Hilliard F. Seigler

CAPITOLO 21 CAPITOLO 28
Morsi e punture . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364 Sarcomi dei tessuti molli
Robert L. Norris, Paul Auerbach e Elaine E. Nelson e tumori ossei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 511
Sarcomi dei tessuti molli . . . . . . . . . . . . 511
CAPITOLO 22 Murray F. Brennan e Jonathan J. Lewis
Terapia intensiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375 Tumori ossei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 519
Robert G. Marvin, Christine S. Cocanour e Frederick A. Moore John H. Healey
PIANO DELL’OPERA xxvii

S E Z I O N E VI CAPITOLO 36
Sindromi da neoplasie
TESTA E COLLO endocrine multiple . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 697
Terry C. Lairmore, Samuel A. Wells, Jr. e Jeffrey F. Moley
CAPITOLO 29
Testa e collo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 533
Randal S. Weber e Dianne C. Duffey S E Z I O N E IX
ESOFAGO

S E Z I O N E VII CAPITOLO 37
Esofago . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 709
MAMMELLA
Joseph B. Zwischenberger, Scott K. Alpard
e Mark B. Orringer
CAPITOLO 30
Malattie della mammella . . . . . . . . . . . . . . 555 CAPITOLO 38
J. Dirk Iglehart e Carolyn M. Kaelin Ernia iatale e malattia
da reflusso gastroesofageo . . . . . . . . . . . . . 755
CAPITOLO 31 Thomas R. Eubanks e Carlos A. Pellegrini
Chirurgia ricostruttiva
della mammella . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 591
John S. Mancoll, Bradon J. Wilhelmi e Linda G. Phillips S E Z I O N E X
ADDOME

S E Z I O N E VIII CAPITOLO 39
Parete addominale,
ENDOCRINO
ombelico, peritoneo,
mesentere, omento
CAPITOLO 32 e retroperitoneo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 769
Tiroide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 603 Kevin M. Sittig, Michael S. Rohr e John C. McDonald
John B. Hanks
CAPITOLO 40
CAPITOLO 33 Ernie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 783
Paratiroidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 629 W. Steve Eubanks
Gerard M. Doherty e Samuel A. Wells, Jr.
CAPITOLO 41
CAPITOLO 34 Addome acuto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 802
Pancreas endocrino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 646 R. Scott Jones
James C. Thompson e Courtney M. Townsend, Jr.

CAPITOLO 42
CAPITOLO 35 Emorragia acuta
Ipofisi e surreni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 662 del tratto gastroenterico . . . . . . . . . . . . . . . 816
Jeffrey F. Moley e Samuel A. Wells, Jr. Barbara Lee Bass e Carlos Alvarez
xxviii PIANO DELL’OPERA

CAPITOLO 43 CAPITOLO 49
Stomaco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 837 Complicanze chirurgiche
Laurence Y. Cheung e Romano Delcore della cirrosi epatica
e dell’ipertensione portale . . . . . . . . . . . . . 1060
Layton F. Rikkers
CAPITOLO 44
Intestino tenue . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 873
B. Mark Evers
CAPITOLO 50
Vie biliari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1076
Steven A. Ahrendt e Henry A. Pitt
CAPITOLO 45
Appendice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 917
Kevin P. Lally, Charles S. Cox, Jr. e Richard J. Andrassy
CAPITOLO 51
Pancreas esocrino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1112
Charles J. Yeo e John L. Cameron
CAPITOLO 46
Colon e retto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 929
Rolando H. Rolandelli e Joel J. Roslyn †
CAPITOLO 52
Milza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1144
R. Daniel Beauchamp, Michael D. Holzman
CAPITOLO 47 e Timothy C. Fabian
Ano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 974
Heidi Nelson e Roger R. Dozois
S E Z I O N E XI
CAPITOLO 48 TORACE
Fegato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 997
Anatomia e sviluppo . . . . . . . . . . . . . . . 997
William C. Meyers, Rocco Ricciardi e Ravi S. Chari CAPITOLO 53
Funzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1005 Parete toracica e pleura . . . . . . . . . . . . . . . . 1167
William C. Meyers e Rocco Ricciardi Jeanne M. Lukanich, Sean C. Grondin e David J. Sugar-
baker
Diagnostica per immagini
in chirurgia epatica . . . . . . . . . . . . . . . . . 1013
Ravi S. Chari, Herwig Cerwenka e William C. Meyers CAPITOLO 54
Neoplasie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1020 Mediastino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1185
William C. Meyers, Ravi S. Chari, Bradley K. Schaffer, Christine L. Lau e R. Duane Davis, Jr.
Chad E. Darling e Po-Sheng Yang
Stadiazione, resezione CAPITOLO 55
ed ablazione dei tumori epatici . . . . . . . 1035 Polmone
William C. Meyers, Mark P. Callery, Bradley K. Schaf- (compresa l’embolia
fer e Shimul A. Shah polmonare e la sindrome
Ascesso epatico dello stretto toracico
piogenico e da ameba . . . . . . . . . . . . . . . 1044 superiore) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1205
William C. Meyers e Robin D. Kim Joe B. Putnam, Jr.

Cisti da echinococco . . . . . . . . . . . . . . . . 1053


William C. Meyers, Robin D. Kim e Ravi S. Chari CAPITOLO 56
Emobilia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1056 Cardiopatie congenite . . . . . . . . . . . . . . . . . 1243
William C. Meyers e Bradley K. Schaffer Roger B.B. Mee e Jonathan J. Drummond-Webb
PIANO DELL’OPERA xxix

CAPITOLO 57 CAPITOLO 66
Malattie cardiache Accessi vascolari e vie di entrata . . . . . . . . 1453
acquisite: Carl E. Haisch e Clinton K. Atkinson
insufficienza coronarica . . . . . . . . . . . . . . . 1267
Robert W. Anderson e Carmelo A. Milano

S E Z I O N E XIII
CAPITOLO 58
Malattie cardiache SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE
acquisite: valvulopatie . . . . . . . . . . . . . . . . 1298
David A. Fullerton e Alden H. Harken CAPITOLO 67
Chirurgia pediatrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1463

S E Z I O N E XII Scott A. Engum e Jay L. Grosfeld

VASCOLARE CAPITOLO 68
Neurochirurgia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1518
CAPITOLO 59 E. Francois Aldrich, Lawrence S. Chin, Arthur J. DiPatri
Patologia dell’aorta toracica . . . . . . . . . . . . 1313 e Howard M. Eisenberg
Hazim J. Safi e Charles C. Miller III
CAPITOLO 69
CAPITOLO 60 Chirurgia plastica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1550
Malattia cerebrovascolare . . . . . . . . . . . . . . 1339 C. Starck Johnson, Hans Stefan Preuss e Elof Eriksson
G. Patrick Clagett
CAPITOLO 70
CAPITOLO 61 Chirurgia della mano . . . . . . . . . . . . . . . . . 1570
Malattia aneurismatica . . . . . . . . . . . . . . . . 1357 Harold E. Kleinert, Sandeep S. Jejurikar e John H. Miller
Christopher K. Zarins, Bradley B. Hill e Yehuda G. Wolf

CAPITOLO 71
CAPITOLO 62 Trattamento di emergenza
Arteriopatia obliterante periferica . . . . . . 1373 delle lesioni muscoloscheletriche . . . . . . . 1589
Michael Belkin, Anthony D. Whittemore, Magruder C. Frank G. Alberta, Patricia C. Furey, Douglas Goumas
Donaldson, Michael S. Conte e Gilbert R. Upchurch, Jr. e Bruce D. Browner

CAPITOLO 63 CAPITOLO 72
Traumi vascolari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1403
Ginecologia:
Kenneth L. Mattox, Susan I. Brundage e Asher Hirshberg organi dell’apparato
riproduttivo femminile . . . . . . . . . . . . . . . . 1619
CAPITOLO 64 Charles B. Hammond
Malattie del distretto venoso . . . . . . . . . . . 1418
Anthony J. Comerota e Steven A. Kagan CAPITOLO 73
Urologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1649
CAPITOLO 65 Michael S. Cookson, W. Barritt Gilbert e Joseph A. Smith, Jr.
Patologia del sistema linfatico . . . . . . . . . . 1446
James D. St. Louis e Richard L. McCann Indice analitico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1695
SEZIONE I PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

CAPITOLO 1 Ira M. Rutkov

Francesca Romana Romani Storia della chirurgia


IMPORTANZA DI ANTISEPSI, ASEPSI E DONNE CHIRURGO
COMPRENDERE COMPRENSIONE DELLA NATURA
LA STORIA DELLA CHIRURGIA DELL’INFEZIONE CHIRURGHI AFROAMERICANI

RAPPORTI STORICI FRA RAGGI X ERA MODERNA


CHIRURGIA E MEDICINA
VOLGERE DEL SECOLO XX SECONDA METÀ DEL SECOLO XX
CONOSCENZA DELL’ANATOMIA
UMANA ASCESA DELLA CHIRURGIA CARDIOCHIRURGIA E TRAPIANTO
SCIENTIFICA DI ORGANI
METODI PER IL CONTROLLO
DELL’EMORRAGIA INTERNAZIONALIZZAZIONE, INFLUENZE POLITICHE E
ASSOCIAZIONI E RIVISTE SOCIOECONOMICHE
BASE FISIOPATOLOGICA SCIENTIFICHE
DELLE MALATTIE PUNTI CULMINANTI DELLA
CHIRURGICHE PRIMA GUERRA MONDIALE CHIRURGIA DEL SECOLO XX

ANESTESIA AMERICAN COLLEGE OF SURGEONS TENDENZE FUTURE

IMPORTANZA DI COMPRENDERE rabile frammentazione – vale a dire specializzazione e sottospecializ-


LA STORIA DELLA CHIRURGIA zazione – nell’ambito della professione. L’arte della chirurgia è in co-
stante evoluzione, ed è tanto più difficile coglierne una prospettiva
È superfluo chiedersi se conoscere la storia della chirurgia sia impor- storica soddisfacente quanto più è rapido il cambiamento. Solo il
tante per la maturazione, l’educazione continua e la formazione di un lento passaggio del tempo consente un’analisi storica davvero valida.
chirurgo: non è peraltro necessario soffermarsi sul valore euristico
che l’apprezzamento della storia può fornire nello sviluppo di ulte- RAPPORTI STORICI
riori gusti umanistici, letterari e filosofici. La medicina è evidente-
mente un processo di apprendimento senza fine che dovrebbe rive- FRA CHIRURGIA E MEDICINA
larsi un’esperienza gioiosa e gratificante; per un chirurgo lo studio Nonostante le apparenze, solo negli ultimi decenni del secolo XIX il
della storia della chirurgia può contribuire a rendere questo sforzo chirurgo è davvero emerso come uno specialista nell’ambito della me-
formativo più piacevole, rafforzandolo costantemente. Delineare l’e- dicina per diventare un professionista clinico riconosciuto e stimato;
voluzione di quel che si fa quotidianamente e comprenderlo in una analogamente, si può ritenere che solo nei primi decenni del secolo
prospettiva storica diventano mete invidiabili: nella realtà è impossi- XX la chirurgia abbia ottenuto lo statuto di professione rispettabile.
bile separare la moderna chirurgia e la pratica medica individuale dal- Prima di questo periodo l’ambito della chirurgia restava piuttosto li-
le esperienze di tutti i chirurghi negli anni che ci hanno preceduto. mitato: i chirurghi, o almeno quei medici che usavano il soprannome
Per un chirurgo novizio è un’avventura meravigliosa collocare quel di “chirurgo”, che fossero formati nelle università o attraverso privato
che sta apprendendo nel contesto delle istituzioni culturali, economi- tirocinio, curavano al massimo semplici fratture, lussazioni e ascessi,
che, politiche e sociali passate e presenti; il medico che esercita troverà e occasionalmente eseguivano amputazioni, con abilità ma anche con
che lo studio della professione – che si occupa, com’è giusto, di tutti alti tassi di mortalità; riuscivano a legare le arterie principali per gli
gli aspetti della condizione umana, – offre un’eccellente opportunità aneurismi comuni e accessibili e compivano tentativi eroici di aspor-
di affrontare gli attuali concetti clinici in modi inconsueti. tare i tumori esterni. Alcuni individui si specializzavano nel tratta-
Studiando il passato della nostra professione, è sicuramente più fa- mento delle fistole anali, ernie, cataratte e calcoli vescicali. Si facevano
cile riferirsi alla storia della chirurgia “moderna” degli ultimi cento tentativi maldestri per ridurre ernie strozzate, e con qualche esitazio-
anni piuttosto che alle pratiche apparentemente “primitive” dei pe- ne si creavano colostomie o ileostomie piuttosto rudimentali, limi-
riodi precedenti, perché è tanto più probabile che le pratiche chirur- tandosi a incidere la cute su una massa espansiva intraaddominale che
giche somiglino a quelle odierne quanto più sono vicine nel tempo. rappresentava lo stadio terminale di una ostruzione intestinale di lun-
Ma sotto molti aspetti scrivere la storia della chirurgia moderna è più ga data. Le fratture composte degli arti accompagnate da sepsi resta-
difficile che descrivere lo sviluppo della chirurgia prima della fine del vano per lo più non gestibili, con un’impressionante morbidità come
secolo XIX. Un’importante causa di questo stato di cose è il passo probabile esito chirurgico. Sebbene alcuni chirurghi audaci si impe-
sempre più rapido dello sviluppo scientifico che si abbina all’ineso- gnassero a incidere l’addome nella speranza di tagliare le aderenze

1
2 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

ostruenti, le chirurgie addominali e le altre chirurgie intracorporee


restavano praticamente sconosciute.
Nonostante tutto questo e per di più con l’ignoranza dell’anestesia
e dell’antisepsi accompagnata dal risultato non raro di soffrire degli
effetti di un’operazione chirurgica, e/o soccombervi, la chirurgia fu a
lungo considerata una terapia importante e valida da un punto di vi-
sta medico. Quest’apparente paradosso – considerando la natura ter-
ribile dell’intervento chirurgico, il suo limitato ambito tecnico e le
sue maledette conseguenze prima dello sviluppo delle condizioni
moderne – si spiega con il fatto che di solito le procedure chirurgi-
che erano realizzate solo in presenza di difficoltà esterne che richie-
dessero un’analisi anatomica “obiettiva”. I chirurghi o i seguaci della
causa chirurgica vedevano quel che doveva essere curato (ad esem-
pio ascessi, ossa rotte, tumori voluminosi, cataratte, ernie) e trattava-
no il problema in modo razionale, per quanto lo permettessero i
tempi. Per converso, il medico era costretto a offrire una cura “sog-
gettiva” per processi patologici che non erano né visibili né compre-
si. Dopotutto, curare i sintomi di malattie come artrite, asma, infar-
to e diabete, per limitarci a qualche nome, è un compito difficile in
assenza di una comprensione scientifica o conoscenza “interna” di
cosa costituisca i loro fondamenti patologici e fisiologici di base.
Con i progressi strabilianti fatti in anatomia patologica e fisiologia
sperimentale durante il secolo XVIII e la prima parte del XIX, i me-
dici avrebbero presto adottato un punto di vista terapeutico che è
stato a lungo predominante fra i chirurghi: non era più questione di
limitarsi a trattare i sintomi, ma diventava necessario comprendere
l’effettivo problema patologico. I processi patologici interni che si
manifestavano con segni e sintomi esterni difficili da trattare furono
finalmente descritti mediante sperimentazione a base fisiologica o
esaminati dal punto di vista patologico attraverso la lente di un mi-
croscopio. Dato che questo mutamento di direzione della medicina
interna avvenne in un periodo relativamente breve e produsse risul-
tati così notevoli nella classificazione, nella diagnosi e nella cura del- Figura 1-1. Andreas Vesalius.
la malattia, la rapida ascesa della medicina “interna” della metà del
secolo XIX può sembrare ben più impressionante dell’avanzamento,
penosamente lento ma costante, della chirurgia. In un’apparente
contraddizione della realtà scientifica e culturale della metà del seco-
lo XIX, la medicina appariva la branca in maggior progresso, con la CONOSCENZA DELL’ANATOMIA UMANA
chirurgia che restava indietro. L’arte e il mestiere della chirurgia, no- Pochi individui hanno avuto un’influenza così enorme nella storia
nostante le loro potenzialità pratiche, rimasero seriamente limitate della chirurgia come il fiammingo Andrea Vesalio (1514-1564) (Fig.
fino alla scoperta dell’anestesia nel 1846, e alla comprensione e al- 1-1). Dalla cattedra di anatomia e chirurgia di Padova Vesalio inse-
l’accettazione della necessità dell’antisepsi e dell’asepsi chirurgiche gnava che l’anatomia umana può essere appresa solo per mezzo del-
negli anni ’70 e ’80 del secolo XIX. Ma i chirurghi non hanno mai lo studio delle strutture rivelate dalla dissezione umana. In partico-
avuto bisogno di una rivoluzione diagnostica e patologica a guisa dei lare, il suo grande trattato anatomico, De Humani Corporis Fabrica
medici: nonostante l’imperfezione delle loro conoscenze scientifiche, Libri Septem (1543), offrì una descrizione dell’anatomia umana più
i chirurghi dell’età premoderna riuscivano a curare con una certa si- completa e dettagliata rispetto a qualsiasi suo illustre predecessore.
curezza tecnica. Ancor più importante, Vesalio corresse gli errori degli insegnamenti
L’idea secondo cui la graduale evoluzione della chirurgia sarebbe anatomici tradizionali diffusi 13 secoli prima dalle autorità greche e
stata soppiantata negli anni ’80 e ’90 del secolo XIX dalla rapida in- romane, le cui scoperte erano basate sulla dissezione animale e non
troduzione di nuovi sorprendenti progressi tecnici era basata su un umana. Ancor più radicale era la netta affermazione di Vesalio se-
semplice assioma culminante – si erano finalmente identificati e condo cui la dissezione anatomica dovesse essere effettuata dagli
compresi i quattro prerequisiti clinici fondamentali richiesti perché stessi medici-chirurghi – una rinuncia diretta alla vecchia dottrina
un’operazione chirurgica potesse essere considerata un procedimen- secondo la quale la dissezione sarebbe stata un compito ripugnante e
to terapeutico davvero praticabile: (1) la conoscenza dell’anatomia disgustoso, da affidare a un inserviente, mentre dall’alto il medico-
umana; (2) un metodo per controllare l’emorragia e mantenere l’e- chirurgo teneva lezione leggendo da un testo anatomico ortodosso.
mostasi intraoperativa; (3) l’anestesia, per consentire di praticare Il principio dell’educazione pratica sarebbe rimasto il più importan-
procedimenti indolori; (4) la spiegazione della natura dell’infezione, te e duraturo contributo di Vesalio all’insegnamento dell’anatomia.
accanto all’elaborazione dei metodi necessari per ottenere un am- Le literae scriptae in latino di Vesalio consentirono di accedervi ai più
biente di sala operatoria antisettico e asettico. I primi due prerequi- celebri medici e scienziati dell’epoca. Il latino era la lingua degli in-
siti erano stati essenzialmente soddisfatti nel secolo XVI, ma gli ulti- tellettuali e la Fabrica divenne subito popolare: fu quindi del tutto
mi due non lo sarebbero stati completamente fino agli ultimi decen- naturale che nei due secoli successivi l’opera avrebbe subito nume-
ni del secolo XIX. A sua volta, l’ascesa della chirurgia scientifica del rosi adattamenti, edizioni e revisioni, pur restando sempre un testo
secolo XX avrebbe unificato la professione e permesso di trasforma- anatomico autorevole.
re in un’occupazione dotta quel che era sempre stato arte e mestiere.
Fu possibile istituire una formazione chirurgica standardizzata a li- METODI PER IL CONTROLLO
vello di specializzazione e programmi di tirocinio che aiutassero a DELL’EMORRAGIA
formare quadri di medici praticanti aggiornati da un punto di vista
scientifico. E come affronto finale a un passato ascientifico, laborato- La posizione di Ambroïse Paré (1510-1590) (Fig. 1-2) nell’evoluzio-
ri di ricerca chirurgica di base di nuova istituzione offrirono i mezzi ne della chirurgia rimane di notevole importanza: egli giocò un ruo-
per provare o confutare le ultime teorie fornendo una base di verifi- lo di primo piano nel rinvigorire e aggiornare la chirurgia del Rina-
ca per conquiste cliniche audaci ed esaltanti. scimento, spingendola verso l’età moderna, giacché sciolse l’ultimo
STORIA DELLA CHIRURGIA 3

portanti da lui lasciate al mondo della chirurgia: rappresentavano


una classificazione unica dei diversi sistemi organici, con la compa-
razione fra questi sistemi, dal più semplice animale o pianta agli
umani, dimostrandone l’interazione di struttura e funzione. Per de-
cenni, la raccolta di Hunter, ospitata presso l’England’s Royal Colle-
ge of Surgeons, restò il più importante museo di anatomia e patolo-
gia comparata del mondo; questo fino a quando un bombardamen-
to nazista su Londra durante la Seconda Guerra Mondiale provocò
una conflagrazione che distrusse gran parte della raccolta di Hunter.

ANESTESIA
Da tempo immemorabile l’incapacità dei chirurghi di portare a ter-
mine operazioni indolori era il più terribile dei problemi medici: in
epoca preanestetica, i chirurghi erano costretti a preoccuparsi più
della velocità con cui era completata un’operazione che dell’efficacia
clinica della loro dissezione; analogamente, i pazienti rifiutavano o
rimandavano le operazioni chirurgiche il più a lungo possibile per
evitare l’orrore personale di sperimentare il coltello del chirurgo. Gli
agenti analgesici, narcotici e soporiferi come hashish, mandragola e
oppio sono stati impiegati per millenni, ma la sistematica invasione
operativa delle cavità del corpo e l’inevitabile progresso della storia
della chirurgia non sarebbero stati possibili senza che fosse sviluppa-
to un mezzo efficace per rendere il paziente insensibile al dolore.
Con il miglioramento delle conoscenze anatomiche e delle tecniche
chirurgiche, la ricerca di metodi sicuri per la prevenzione del dolore
Figura 1-2. Ambroïse Paré. divenne più urgente. All’inizio degli anni ’30 del secolo XIX erano già
stati scoperti il cloroformio, l’etere e il protossido di azoto ed erano in
voga, soprattutto in America, i “party con gas esilarante” e le “feste
dell’etere”. I giovani si divertivano con gli effetti collaterali piacevoli di
legame fra il pensiero chirurgico e le tecniche degli antichi. Dal 1536 questi composti, mentre “professori” di chimica itineranti viaggiava-
fino a poco prima della morte, Paré fu impegnato ora come chirur- no per borghi, paesi e città, tenendo conferenze e dimostrazioni sugli
go militare, al seguito dei diversi eserciti francesi nelle loro spedizio- effetti esilaranti di questi nuovi gas. Divenne presto evidente a vari
ni, ora esercitando la chirurgia nella pratica civile a Parigi. Anche se medici e dentisti che le qualità “antidolorifiche” dell’etere e del pro-
altri chirurghi avevano avanzato osservazioni simili sulla difficoltà e tossido di azoto sarebbero state applicabili alle operazioni chirurgiche
l’assurdità di usare l’olio bollente come mezzo per cauterizzare le fe- e alle estrazioni dentarie. Il 16 ottobre 1846 William T. G. Morton
rite fresche d’arma da fuoco, l’impiego da parte di Paré di un emol- (1819-1868), un dentista di Boston, convinse John Collins Warren
liente meno irritante a base di tuorlo d’uovo, olio di rose e trementi- (1778-1856), professore di chirurgia al Massachusetts General Hospi-
na gli portò fama e gloria durature. La scelta di divulgare questa sco- tal, a lasciargli somministrare etere solforico a un paziente chirurgico
perta in diversi manuali, tutti scritti in vernacolo, consentì alle sue al quale Warren riuscì ad asportare in modo indolore un piccolo tu-
opere di raggiungere un pubblico più vasto della sola élite colta. Fra more vascolare congenito del collo. Dopo l’operazione, Warren – no-
le importanti osservazioni collaterali di Paré c’è quella secondo cui tevolmente impressionato dalla nuova scoperta, – pronunciò le sue
nell’eseguire un’amputazione è più efficace legare i singoli vasi san- famose parole: “Signori, questo non è un imbroglio”.
guigni piuttosto che tentare di controllare l’emorragia mediante le- Poche scoperte mediche sono state accettate così favorevolmente
gatura di massa dei tessuti o con oleum caldo. Secondo la descrizio- come l’anestesia per inalazione: la notizia dell’importante evento si
ne che si trova nei suoi Dix livres de la Chirurgie avec le Magasin des
Instruments Necessaires à Icelle (1564), l’estremità libera o recisa di
un vaso sanguigno era suturata doppiamente, e si consentiva alla su-
tura di restare indisturbata in situ finché cadesse per effetto di sup-
purazione locale. Paré attribuiva modestamente il suo successo con i
pazienti a Dio, come notato nel suo famoso motto “Je le pansay. Dieu
le guérit”, cioè “Io l’ho curato. Dio l’ha guarito”.

BASE FISIOPATOLOGICA
DELLE MALATTIE CHIRURGICHE
Anche se sarebbero passati altri tre secoli prima della scoperta del
terzo desideratum, l’anestesia, molte delle conoscenze scientifiche re-
lative ai tentativi di alleviare le sofferenze derivate dalle operazioni
chirurgiche si basarono sull’opera del più importante studioso di
chirurgia inglese del secolo XVIII, John Hunter (1728-1793) (Fig. 1-
3). Considerato uno dei più autorevoli chirurghi di tutti i tempi, il
suo impegno risalta per la prolificità della produzione scritta e la
qualità della ricerca, soprattutto nell’uso della chirurgia sperimenta-
le animale come via per comprendere la base fisiopatologica delle
malattie chirurgiche. Ancor più notevole è il fatto che Hunter faces-
se poco affidamento sulle autorità passate e si basasse piuttosto sulle
osservazioni personali, con i suoi fondamentali studi patologici de-
scritti per la prima volta nel rinnovato manuale A Treatise on the
Blood, Inflammation, and Gun-Shot Wounds (1794). Le sue volumi-
nose ricerche e opere cliniche risultarono in ultimo in una raccolta
di più di 13.000 esemplari, che divennero una delle eredità più im- Figura 1-3. John Hunter.
4 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

diffuse rapidamente attraverso gli Stati Uniti e in Europa: era co- Nella lunga evoluzione della chirurgia universale, i contributi di
minciata una nuova era nella storia della chirurgia; pochi mesi do- diversi individui emergono come preminenti. Lister, un chirurgo in-
po la prima dimostrazione pubblica a Boston, l’etere era usato negli glese, può essere posto su questa lista selezionata in ragione dei suoi
ospedali di tutto il mondo. Ma, per quanto possa aver contribuito al sforzi monumentali per introdurre l’antisepsi sistematica su base
sollievo del dolore durante le operazioni chirurgiche e ridotto l’an- scientifica nella cura delle ferite e nell’esecuzione delle operazioni
goscia del chirurgo, la scoperta non ampliò immediatamente l’am- chirurgiche. Egli applicò pragmaticamente le ricerche altrui sulla fer-
bito della chirurgia di elezione: questi trionfi tecnici avrebbero do- mentazione e sui microorganismi al mondo della chirurgia, ideando
vuto attendere l’identificazione e l’accettazione dell’antisepsi e del- un mezzo per prevenire le infezioni chirurgiche e sforzandosi di as-
l’asepsi. L’anestesia aiutò a dare l’illusione di cure chirurgiche più al- sicurarne l’adozione da parte di una professione scettica.
lettanti, ma non poté produrre il prerequisito finale: le cruciali rifor- Era ben chiaro a Lister che un metodo per distruggere i batteri me-
me igieniche. diante eccessivo calore non avrebbe potuto essere applicato a un pa-
In ogni caso, alla metà del secolo XIX dottori e pazienti comincia- ziente chirurgico: si volse allora all’antisepsi chimica e, dopo aver fat-
vano a tenere la chirurgia in considerazione relativamente alta per il to esperimenti con cloruro di zinco e solfiti, si decise per l’acido fe-
fascino pragmatico, il virtuosismo tecnico e i risultati misurabili in nico. Nel 1865 Lister già instillava acido fenico puro nelle ferite e sul-
modo inequivocabile. Dopo tutto, la chirurgia appariva ad alcuni le medicazioni; alla fine avrebbe introdotto diverse modificazioni
un’arte mistica: avere il permesso di penetrare consensualmente il nelle tecniche delle medicazioni, il modo di applicarle e mantenerle,
corpo di un altro essere umano, di osservare la profondità della sof- e la scelta di soluzioni antisettiche in diverse concentrazioni: l’irrora-
ferenza di quella persona e di asportare il demone della malattia sem- zione di acido fenico, pur restando il più celebre dei suoi molti con-
brava una spaventosa responsabilità. Ma era proprio questo mistici- tributi, fu alla fine abbandonata a favore di altre sostanze germicide.
smo, a lungo associato con connotazioni religiose, ad affascinare il Lister non solo usava l’acido fenico sulle ferite e sulle medicazioni,
pubblico e il suo appuntamento – temuto ma inevitabile – con il col- ma arrivò anche al punto di spruzzarlo nell’atmosfera intorno al ta-
tello del chirurgo. I chirurghi avevano finalmente cominciato a con- volo operatorio; non enfatizzava la pulizia delle mani, ma si limita-
siderarsi associatori di arte e natura che assistono la natura nel suo va a intingere le dita in una soluzione di fenolo e sublimato corrosi-
continuo processo di distruzione e ricostruzione; questa considera- vo: era erroneamente convinto che lo strofinio creasse nelle palme
zione per il naturale si sarebbe pienamente realizzata solo con la delle mani fenditure in cui sarebbero proliferati i batteri. Un secon-
comprensione definitiva, seppure innaturalmente lenta, delle tecni- do importante miglioramento introdotto da Lister fu lo sviluppo di
che di Joseph Lister (1827–1912) (Fig. 1-4) e il loro impiego. suture sterili assorbibili: credendo che gran parte della suppurazione
profonda che si trovava nelle ferite fosse prodotta da legature di seta
ANTISEPSI, ASEPSI E COMPRENSIONE precedentemente contaminate, sviluppò una sutura di catgut impre-
gnata di fenolo che era migliore di ogni altra sviluppata in preceden-
DELLA NATURA DELL’INFEZIONE za. Riuscì a tagliare di netto le estremità della legatura, chiudendo co-
Per molti versi, nell’evoluzione della storia della chirurgia l’identifi- sì strettamente la ferita, ed eliminando la necessità di far uscire fuo-
cazione dell’antisepsi e dell’asepsi fu un evento più importante del- ri le estremità della sutura mediante incisione, una pratica chirurgi-
l’avvento dell’anestesia per inalazione. Non c’è dubbio che l’isola- ca che persisteva dai tempi di Paré.
mento del dolore permise di condurre le operazioni chirurgiche in L’accettazione del listerismo fu un processo disuguale e notevol-
modo più efficace: la fretta non era più la preoccupazione principa- mente lento, e questo per molte ragioni: innanzitutto, i differenti
le; tuttavia, se l’anestesia non fosse stata ideata, sarebbe ancora stato mutamenti di procedimento che Lister fece nel corso dell’evoluzione
possibile eseguire un’operazione chirurgica, seppure con molte diffi- della sua metodologia crearono confusione; in secondo luogo, il li-
coltà. Non è così per il listerismo: senza antisepsi e asepsi, le più im- sterismo come esercizio tecnico fu complicato dall’uso di acido feni-
portanti operazione chirurgiche si sarebbero concluse con la morte, co, un inconveniente spiacevole che porta via molto tempo; come
piuttosto che con il solo dolore. Ovviamente, la chirurgia aveva biso- terzo aspetto, diversi tentativi precedenti di usare l’antisepsi in chi-
gno sia di anestesia sia di antisepsi, ma quest’ultima si rivelò di mag- rurgia si erano rivelati assoluti fallimenti, e molti eminenti chirurghi
gior impatto individuale in termini di importanza complessiva. non erano stati in grado di riprodurre i risultati generalmente buoni
di Lister; ultimo più e importante aspetto, l’adozione del listerismo
dipendeva interamente dalla comprensione e dalla definitiva accetta-
zione della veridicità della teoria dei germi, un’ipotesi che molti chi-
rurghi pragmatici erano riluttanti ad accogliere.
Come gruppo professionale, i chirurghi di lingua tedesca sarebbe-
ro stati i primi a cogliere l’importanza della batteriologia e della teo-
ria dei germi: di conseguenza, furono fra i primi ad approfondire il
messaggio di Lister sull’antisepsi, scartando la sua irrorazione a fa-
vore della bollitura e dell’uso dell’autoclave. La disponibilità della
sterilizzazione termica produsse grembiuli, panni, strumenti e sutu-
re sterili; in modo analogo, si evolse naturalmente anche l’uso di ma-
scherine, guanti, cuffie e camici operatori. Alla metà degli anni ’90
del secolo XIX delle tecniche asettiche meno scomode si erano fatte
strada nella maggior parte degli anfiteatri chirurgici ed erano accet-
tate quasi universalmente dai chirurghi americani. Ogni dubbio resi-
duo sulla validità e l’importanza dei concetti fondamentali che Lister
aveva promosso furono eliminati sui campi di battaglia della Prima
Guerra Mondiale, dove l’importanza della semplicissima antisepsi
divenne una lezione importante per i chirurghi da campo, laddove le
esigenze del campo di battaglia aiutarono a produrre la maturazione
finale e la giusta considerazione della chirurgia e dei chirurghi all’in-
terno della comunità medica globale.

RAGGI X
Particolarmente rilevanti fra le scoperte della fine del secolo XIX, che
hanno avuto enorme impatto sull’evoluzione della chirurgia, furono
le ricerche di Wilhelm Roentgen (1845-1923) che nel 1895 portaro-
Figura 1-4. Joseph Lister. no alla spiegazione dei raggi X. Essendosi interessato alla fosfore-
STORIA DELLA CHIRURGIA 5

scenza dei sali metallici esposti a luci, Roentgen fece un’osservazione


casuale nel far passare una corrente attraverso un tubo a vuoto, no-
tando un bagliore verdognolo che veniva da uno schermo su una
mensola a nove piedi di distanza. Questo strano effetto continuò an-
che dopo aver spento la corrente: trovò che lo schermo era stato im-
pressionato da una sostanza fosforescente. Procedendo con grande
vigore sperimentale, Roentgen comprese presto che c’erano raggi
“invisibili” in grado di attraversare oggetti solidi di legno, metallo e
altri materiali; ancor più importante, questi raggi penetravano anche
le parti soffici del corpo in modo tale che le ossa più dense della ma-
no potevano essere rivelate su una lastra fotografica trattata in modo
particolare. In breve tempo, furono sviluppate numerose applicazio-
ni mentre i chirurghi applicavano rapidamente la nuova scoperta al-
la diagnosi e alla individuazione di fratture e slogature e alla rimo-
zione di corpi estranei.

VOLGERE DEL SECOLO XX


Alla fine degli anni ’90 del secolo XIX l’interazione di fattori politici,
scientifici, socioeconomici e tecnici preparò la strada per quella che
sarebbe diventata una spettacolare esibizione del nuovo prestigio
della chirurgia e delle sue conquiste: i chirurghi indossavano ormai
camici bianchi dall’aria antisettica; i pazienti e i tavoli operatori era-
no rivestiti di bianco e abbondavano i lavabi per mettere a bagno gli
strumenti in soluzione di bicloruro: d’un tratto tutto era pulito e or- Figura 1-6. Theodor Kocher.
dinato e la conduzione dell’operazione chirurgica non era più una
pratica improvvisata. Questa riforma avrebbe avuto successo non
perché fossero essenzialmente cambiati i chirurghi, ma perché la me-
dicina e i suoi rapporti con la ricerca scientifica erano mutati irrevo-
cabilmente: il settarismo e la ciarlataneria, conseguenze del prece- Senn (1844-1908) e John Benjamin Murphy (1857-1916), – gli ope-
dente dogmatismo medico, erano ormai insostenibili nell’ambito ratori del bisturi avevano essenzialmente esplorato tutte le cavità del
della verità scientifica. corpo umano. I chirurghi mantenevano però un senso residuo di di-
Una volta attuati tutti e quattro i prerequisiti clinici fondamenta- sagio professionale e sociale e continuavano a essere descritti in sen-
li, al volgere del secolo XX – messi in risalto dai trionfi clinici emer- so peggiorativo dai nuovi medici “scientifici” come “non pensatori”
genti di vari chirurghi inglesi, fra cui Robert Tait (1845-1899), Wil- che operavano in quel che era poco più di un mestiere manuale in-
liam Macewen (1848-1924) e Frederick Treves (1853-1923); di lingua feriore e grossolano.
tedesca, fra i quali Theodor Billroth (1829-1894) (Fig. 1-5), Theodor Diventava sempre più evidente che sarebbero stati necessari mo-
Kocher (1841-1917) (Fig. 1-6), Friedrich Trendelenburg (1844-1924) delli di ricerca, concetti teorici e valide applicazioni cliniche per di-
e Johann von Mikulicz-Radecki (1850-1905); francesi, soprattutto mostrare le basi scientifiche della chirurgia a un pubblico cauto: lo
Jules Péan (1830-1898), Just Lucas-Championière (1843-1913) e sforzo di mettere a punto nuovi metodi operatori richiedeva una fi-
Marin-Theodore Tuffiér (1857-1929); italiani, in particolare Eduar- ducia ancor maggiore nella chirurgia sperimentale e un incoraggia-
do Bassini (1844-1924) e Antonio Ceci (1852-1920); e diversi ameri- mento assoluto da tutte le parti interessate; ancor più importante, sa-
cani, rappresentati da William Williams Keen (1837-1932), Nicholas rebbe stato necessario sviluppare una base scientifica per le racco-
mandazioni terapeutiche chirurgiche – consistente in dati empirici,
raccolti e analizzati secondo regole accettate a livello nazionale e in-
ternazionale e distinte dalle autorevoli ipotesi individuali. In contra-
sto con le precedenti dottrine inspiegabili, la ricerca scientifica avreb-
be trionfato come arbitro finale fra le terapie chirurgiche valide e
quelle infondate.
A loro volta, i chirurghi non avevano altra scelta se non di mitiga-
re la paura della società per l’ignoto chirurgico presentando la chi-
rurgia come parte accettata di un armamentario medico di nuova
istituzione. Non sarebbe stato un compito facile: le conseguenze im-
mediate delle operazioni chirurgiche – disagi e complicazioni relati-
ve – spesso interessavano i pazienti più della conoscenza positiva che
un’operazione avrebbe potenzialmente potuto eliminare processi pa-
tologici devastanti. Di conseguenza, il risultato più importante otte-
nuto dai chirurghi nel corso della prima parte del secolo XX è stato
di assicurare l’accettabilità sociale della chirurgia come impresa
scientifica legittima e l’operazione chirurgica come necessità tera-
peutica.

ASCESA DELLA CHIRURGIA SCIENTIFICA


William Stewart Halsted (1852-1922) (Fig. 1-7) determinò, più di
quanto abbia fatto ogni altro chirurgo, l’atmosfera scientifica di que-
sto importantissimo periodo della storia della chirurgia, spostando la
chirurgia dal melodramma del “teatro” operatorio del secolo XIX al-
la semplicità e alla sterilità della moderna “camera” operatoria, unita
alla riservatezza e alla sobrietà del laboratorio di ricerca. Come pro-
fessore di chirurgia del nuovo John Hopkins Hospital and School of
Figura 1-5. Theodor Billroth. Medicine, Halsted si rivelò una personalità complessa, ma l’impatto
6 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

luta audacia tecnica. Divenne sempre più evidente una tendenza alla
chirurgia ospedaliera, dovuta in parti uguali alle nuove operazioni,
tecnicamente impegnative, e alle moderne strutture fisiche degli ospe-
dali all’interno dei quali i chirurghi potevano lavorare con maggiore
efficacia. La crescente complessità ed efficienza della chirurgia asettica,
la necessità per la diagnosi dei raggi X e del laboratorio clinico, i van-
taggi dell’assistenza continua e la disponibilità di chirurghi interni ca-
paci residenti in ospedale rendevano la sala operatoria ospedaliera il
posto più plausibile e adatto per condurre un’operazione chirurgica.
Era ovvio sia per i direttori degli ospedali sia per l’intera professio-
ne medica che le istituzioni per acuti stavano diventando una necessità
più per il chirurgo che per il medico: di conseguenza, un numero cre-
scente di ospedali fece di tutto per offrire al loro personale chirurgico
le migliori strutture per eseguire operazioni. Per secoli, le operazioni
chirurgiche erano state eseguite sotto l’illuminazione della luce solare,
o tutt’al più di candele; ora le luci elettriche istallate nelle camere ope-
ratorie offrivano una fonte di illuminazione molto più affidabile e sta-
bile. La chirurgia divenne un esercizio molto più efficiente perché le
operazioni chirurgiche potevano essere portate a termine nelle tempe-
stose mattine d’estate come negli umidi pomeriggi d’inverno.

INTERNAZIONALIZZAZIONE,
ASSOCIAZIONI E RIVISTE SCIENTIFICHE
Figura 1-7. William Halsted. Con l’accresciuta sofisticazione della chirurgia, l’internazionalizza-
zione divenne uno dei temi fondamentali: i chirurghi attraversavano
gli oceani per visitare i colleghi e apprendere. Halsted e Hermann
Küttner (1870-1932), direttore della clinica chirurgica di Breslavia in
di quest’uomo taciturno e riservato sarebbe stato enorme: egli intro- Germania (località ora chiamata Wroclaw e situata nella Polonia
dusse una “nuova” chirurgia, mostrando come la ricerca basata su sud-occidentale), istituirono il primo scambio ufficiale conosciuto di
princìpi anatomici, patologici e fisiologici, con l’impiego della speri- chirurghi interni nel 1914. Questo esperimento di formazione chi-
mentazione su animali, rendesse possibile lo sviluppo di metodi ope- rurgica aveva l’obiettivo di sottolineare lo spirito internazionale che
ratori sofisticati e il loro impiego clinico, con risultati sorprendenti. aveva avvolto la chirurgia; Halsted credeva fermamente che i giovani
Halsted dimostrò, a una professione spesso scettica oltre che al pub- chirurghi potessero raggiungere una maggiore maturità clinica os-
blico, come fosse possibile costruire una catena ininterrotta dal labo- servando la pratica della chirurgia in altri paesi, oltre che nel loro.
ratorio di ricerca chirurgica di base alla sala operatoria clinica; e, L’inevitabile formazione di associazioni chirurgiche nazionali e in-
aspetto ancor più importante per l’autostima del chirurgo, dimostrò ternazionali e l’apparizione e lo sviluppo di periodici dedicati ad ar-
nel corso di questo rinascimento dell’educazione medica d’inizio se- gomenti chirurgici si rivelarono un importante ausilio al processo di
colo che i dipartimenti di chirurgia avrebbero potuto disporre di un professionalizzazione della chirurgia. In gran parte, le associazioni
corpo docente la cui reputazione avesse pari importanza e prestigio di professionali presero avvio come strumenti per consentire migliora-
altri campi più accademici od orientati alla ricerca, come anatomia, menti reciproci mediante l’interazione personale con i colleghi e la
batteriologia, biochimica, medicina interna, patologia e fisiologia. pubblicazione dei contributi presentati. A differenza dei chirurghi
A livello individuale, Halsted sviluppò e diffuse un diverso sistema di dei secoli precedenti, che erano famosi per preservare gelosamente i
chirurgia, così caratteristico da essere nobilitato dalla locuzione scuola “segreti industriali”, i membri di queste nuove organizzazioni enfa-
di chirurgia; quel che più importa, i metodi di Halsted rivoluzionarono tizzavano la pubblicazione degli atti dei loro incontri: in questo mo-
il mondo della chirurgia e guadagnarono alla sua opera l’epiteto di do, non solo i loro colleghi avrebbero potuto apprendere i loro risul-
principi halstediani, che restano un imprimatur scientifico ampiamente tati clinici, ma fu anche possibile istituire una documentazione scrit-
riconosciuto e accettato. Halsted subordinava la brillantezza tecnica e la ta che potesse circolare in tutto il mondo della medicina.
velocità di dissezione a un’esecuzione meticolosa e sicura, fosse pure un La prima di queste associazioni chirurgiche fu l’Académie Royale
po’ lenta: come conseguenza diretta, lo sforzo di Halsted ebbe un ruolo
de Chirurgie di Parigi, i cui Mémoires apparvero sporadicamente dal
importante nel determinare la trasformazione autonoma della chirur-
1743 al 1838. Gli atti più prestigiosi fra quelli delle associazioni del
gia dalla subordinazione terapeutica alla necessità clinica.
secolo XIX furono i Mémoires e i Bulletins della Société de Chirurgie
A dispetto del suo contegno di recluso della professione, i risulta-
di Parigi (1847), le Verhandlungen della Deutsche Gesellschaft für
ti clinici e di ricerca ottenuti da Halsted furono di quantità e portata
straordinarie. Il suo sistema di internato per la formazione dei chi- Chirurgie (1872) e le Transactions dell’American Surgical Associa-
rurghi non solo fu il primo programma di questo tipo, ma era anche tion (1883). Nel secolo XIX non esistevano associazioni chirurgiche
unico nel suo scopo primario: al di là di tutti gli altri obiettivi, Hal- che pubblicassero resoconti professionali in Gran Bretagna: i Royal
sted desiderava istituire una scuola di chirurgia che avrebbe infine Colleges of Surgeons di Inghilterra, Irlanda e Scozia non intraprese-
diffuso in tutto il mondo chirurgico i princìpi e le qualità distintive ro mai simili progetti. Anche se i manuali, le monografie e i trattati
che considerava solidi e appropriati. Il suo obiettivo era di formare sono sempre stati il fondamento della letteratura medica, l’introdu-
validi insegnanti di chirurgia, non solo chirurghi operatori compe- zione dei mensili – fra cui la Chirurgische Bibliothek (1771) di Augu-
tenti; non c’è dubbio che Halsted abbia raggiunto la sua meta di- st Richter (1742-1812), il Journal de Chirurgie (1843) di Joseph Mal-
chiarata di produrre “non solo chirurghi, ma chirurghi del livello più gaigne (1806-1865), l’Archiv für Klinische Chirurgie (1860) di Ber-
alto, uomini che stimoleranno il fiore della gioventù del nostro pae- nard Langenbeck (1810-1887) e gli Annals of Surgery (1885) di Lewis
se a studiare la chirurgia e a dedicare le loro energie e la loro vita a Pilcher (1844-1917) – ebbero un enorme impatto nell’aggiornamen-
elevare gli standard della scienza chirurgica”. I suoi contributi sono to e nell’educazione permanente dei chirurghi.
stati così fondamentali che senza di essi la chirurgia non avrebbe mai
potuto svilupparsi completamente, e avrebbe potuto restare impan- PRIMA GUERRA MONDIALE
tanata in uno stato semiprofessionale.
La natura eroica e pericolosa della chirurgia poteva sembrare at- L’Austria-Ungheria e la Germania continuarono a essere le forze do-
traente in epoche scientificamente meno sofisticate: ma ora i chirurghi minanti nella chirurgia mondiale fino alla Prima Guerra Mondiale;
erano corteggiati per le loro qualità personali, al di là della loro asso- ma i risultati del conflitto si rivelarono disastrosi per le potenze cen-
STORIA DELLA CHIRURGIA 7

trali (Austria-Ungheria, Bulgaria, Germania e Impero Ottomano) e College of Surgeons un’organizzazione elitaria. Con un evidente si-
in particolare per i chirurghi di lingua tedesca. L’Europa prese un stema di veto inserito nei requisiti di ammissione, c’era una convin-
nuovo aspetto sociale e politico, e ne fu triste ma prevedibile conclu- zione giustificata secondo cui l’appartenenza era consentita in misu-
sione la fine del ruolo di leader mondiale della chirurgia della Ger- ra limitata a molti chirurghi che fossero immigrati, donne o membri
mania. Come in molti conflitti armati, l’enorme tributo umano, so- di particolari minoranze razziali o religiose. Questo pregiudizio
prattutto i feriti dei campi di battaglia, consentì straordinari pro- strutturale, in aggiunta a discutibili accuse di ripartizione delle par-
gressi in molte aree della chirurgia: senza dubbio, i maggiori risulta- celle e allo smodato disprezzo per le pratiche d’affari di certi chirur-
ti chirurgici furono ottenuti nella cura delle infezioni da ferita. La ghi, ebbe per risultato di negare il “privilegio” dell’ammissione a
guerra di trincea, condotta in suoli contaminati da decenni di colti- molti eminenti chirurghi americani.
vazione e da concime animale resero ogni soldato ferito un portato- Gli anni ’20 e i decenni successivi si rivelarono un’epoca prospera
re potenziale di un gran numero di bacilli patogeni: sul campo di per l’associazione americana e i suoi chirurghi: dopotutto, la storia
battaglia, la sepsi era inevitabile. Molti tentativi di affermare tecniche della chirurgia mondiale del secolo XX è una storia di trionfi ameri-
asettiche si rivelarono inadeguati, ma la cura delle ferite infette me- cani più di quanto non fosse nei secoli XVIII o XIX. Le entrate dei
diante antisepsi stava diventando una realtà pratica. medici aumentarono enormemente e il prestigio dei chirurghi, aiu-
I chirurghi sperimentarono numerose soluzioni antisettiche e va- tato dai successi sempre crescenti della scienza medica, mise solide
ri tipi di medicazioni chirurgiche: si sviluppò un principio di cura radici nella cultura americana. Tuttavia, l’evidente mancanza di stan-
delle ferite applicato mediante sbrigliamento e irrigazione; i princi- dard e di regole nella specializzazione chirurgica divenne una seria
pali protagonisti dello sviluppo di questo sistema esteso di tratta- preoccupazione per i leader della professione: le difficoltà della Pri-
mento delle ferite furono un chimico inglese, Henry Dakin (1880- ma Guerra Mondiale avevano notevolmente accentuato questa ne-
1952), e il chirurgo franco-americano Alexis Carrel (1873-1944) cessità realistica di standard di specializzazione, dato che molti sedi-
(Fig. 1-8), vincitore del premio Nobel. Oltre ai successi ottenuti nel- centi specialisti di chirurgia furono giudicati non qualificati dalle
la sterilità delle ferite, furono raggiunti progressi chirurgici con l’uso commissioni d’esame militari. Nell’ambito dell’oftalmologia, per
dei raggi X nella diagnosi delle ferite sui campi di battaglia, e si pale- esempio, più del 50% degli individui esaminati furono considerati
sò un notevole ingegno operatorio nella chirurgia facciale ricostrut- inadatti a curare le malattie dell’occhio.
tiva e nella cura di fratture risultanti da ferite da arma da fuoco. Era una realtà indubitabile la mancanza di criteri stabiliti con cui
distinguere l’oftalmologo ben qualificato dall’optometrista parvenu o
AMERICAN COLLEGE OF SURGEONS chiarire le differenze di competenza clinica fra lo specialista oftalmo-
logo a tempo pieno in possesso di una formazione adeguata e l’oftal-
Per i chirurgi americani gli anni immediatamente precedenti la Prima mologo generico, a tempo parziale, dalla preparazione incompleta. In
Guerra Mondiale furono un periodo di unione attiva in varie orga- considerazione della gravità della situazione, fu proposto il concetto
nizzazioni sociali ed educative: la più importante di queste associa- di controllo interno mediante una commissione di esame professio-
zioni fu l’American College of Surgeons, fondato nel 1913 da Frank- nale, appoggiata dalle più importanti associazioni volontarie di oftal-
lin Martin (1857-1935), un ginecologo di Chicago. Ispirato ai Royal mologi, come meccanismo di certificazione della competenza. Nel
Colleges of Surgeons di Inghilterra, Irlanda e Scozia, l’American Col- 1916 furono proposti standard e regole uniformi sotto forma di re-
lege of Surgeons istituì standard professionali, etici e morali per tutti quisiti di formazione minimi ed esami scritti e orali, e fu costituito
i laureati in medicina che praticavano la chirurgia e conferì ai suoi formalmente l’American Board for Ophthalmic Examination, il pri-
membri il titolo di Fellow of the American College of Surgeons (FACS). mo del paese. Nel 1940 erano già stati istituiti sei altri collegi di spe-
Fin dall’inizio, fu suo scopo primario la formazione permanente dei cializzazioni chirurgiche, che includevano chirurgia ortopedica
praticanti di chirurgia: di conseguenza, i requisiti di ammissione fu- (1934), chirurgia del colon e rettale (1934), urologia (1935), chirurgia
rono sempre legati alle opportunità di formazione del periodo; nel plastica (1937), chirurgia generale (1937) e neurologica (1940).
1914 i candidati dovevano essere laureati in medicina, avere l’appog- Man mano che si faceva ordine nella formazione chirurgica spe-
gio di tre membri e l’approvazione del locale comitato di credenziali. cialistica e maturava il processo di certificazione, fu evidente che la
In considerazione della necessità di essere segnalati dei colleghi, continua crescita di programmi di internato portava importanti im-
molti praticanti, realisticamente o no, consideravano l’American plicazioni per la futura struttura della pratica medica e le relazioni
sociali della medicina con la società nel suo insieme. Si era consoli-
data l’autorità professionale e la specializzazione, che si era evoluta
fin dai tempi della Guerra Civile, era ora riconosciuta come parte es-
senziale, se non integrale, della medicina moderna. Sebbene la crea-
zione di collegi delle specializzazioni chirurgiche fosse giustificata
dall’ampio imprimatur di elevare il livello di formazione e valutare la
competenza clinica degli specialisti, la certificazione collegiale co-
minciò innegabilmente a restringere l’accesso alle specializzazioni.
Con l’evoluzione delle specializzazioni, si accrebbero l’influenza
politica e l’autorità culturale di cui godeva la professione chirurgica.
Questa forza socioeconomica fu espressa in particolare negli sforzi di
riforma volti a modernizzare e standardizzare il sistema ospedaliero
americano. Ogni traccia di “kitchen surgery” era essenzialmente
scomparsa e – a parte i numerosi piccoli ospedali privati costruiti so-
prattutto dai chirurghi per il loro uso personale – le uniche struttu-
re dove potesse essere condotta adeguatamente la chirurgia di mag-
gior rilievo e i pazienti postoperatori potessero essere curati appro-
priatamente erano gli ospedali moderni, ben equipaggiati e fisica-
mente imponenti. Per questo motivo, l’American College of Sur-
geons e la sua crescente lista di membri avevano forti motivazioni
per far sì che il sistema ospedaliero americano fosse il più aggiorna-
to ed efficiente possibile.
A livello internazionale, i chirurghi erano di fronte all’assenza di
qualsiasi corpo organizzativo formale: una tale associazione non sa-
rebbe esistita fino alla fondazione nel 1935 a Ginevra dell’Associa-
zione Internazionale dei Chirurghi. Al principio, l’Associazione In-
ternazionale fu concepita per servire di legame ai collegi e alle asso-
Figura 1-8. Alexis Carrel. ciazioni chirurgiche esistenti nei vari paesi del mondo; tuttavia, i suoi
8 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

obiettivi di elevare l’arte e la scienza della chirurgia, favorire una


maggiore comprensione fra i chirurghi del mondo e fornire mezzi
per studi di specializzazione internazionali, non arrivarono mai
completamente a buon fine, in parte perché l’American College of
Surgeons si oppose risolutamente, e continua a opporsi, all’istituzio-
ne di una vera sezione americana dell’Associazione Internazionale
dei Chirurghi.

DONNE CHIRURGO
Una delle molte aree trascurate della storia della chirurgia riguarda il
coinvolgimento delle donne; fino a tempi recenti, le opzioni a dispo-
sizione delle donne per ottenere una formazione chirurgica avanza-
ta erano severamente ristrette. Il motivo principale era che fino alla
metà del secolo XX solo una manciata di donne aveva praticato ab-
bastanza la chirurgia per poter diventare mentori abilitati. Senza
modelli di ruolo e con un accesso limitato ai posti ospedalieri, la pos-
sibilità per le poche dottoresse praticanti di specializzarsi in chirur-
gia sembrava inesistente. Di conseguenza, le donne chirurgo furono
costrette a utilizzare strategie di carriera diverse da quelle degli uo-
mini e ad avere mete di successo personale più divergenti per ottene-
re soddisfazione professionale. A dispetto di queste difficoltà e con la Figura 1-9. Charles Drew.
determinazione e l’aiuto di diversi chirurghi maschi illuminati, so-
prattutto William Byford (1817-1890) di Chicago e William Keen di
Philadelphia, esisteva un piccolo gruppo di donne chirurgo nell’A-
merica di fine Ottocento. Mary Dixon Jones (1828-1908), Emmeline ancora cominciato ad accettare senza impedimenti i chirurghi afroa-
Horton Cleveland (1829-1878), Mary Harris Thompson (1829- mericani capaci e adeguatamente qualificati.
1895), Anna Elizabeth Broomall (1847-1931) e Marie Mergler (1851-
1901) avrebbero agito come nido per una maggiore uguaglianza dei
generi nella chirurgia del secolo XX. ERA MODERNA
Nonostante la depressione economica globale seguita alla Prima
CHIRURGHI AFROAMERICANI Guerra Mondiale, gli anni ’20 e ’30 segnarono l’ascesa della chirurgia
americana alla sua posizione attuale di leadership internazionale.
C’è poco da discutere sul fatto che i pregiudizi di genere e razziali ab- Con le riforme educative delle scuole di medicina, la ridefinizione
biano influenzato l’evoluzione della chirurgia: ogni aspetto della so- dei programmi di internato chirurgico avviata da Halsted e la cresci-
cietà è interessato da queste discriminazioni, e gli afroamericani, co- ta delle specializzazioni chirurgiche, fu spianata la strada alla fioritu-
me le donne, furono vittime innocenti delle ingiustizie che li co- ra della chirurgia scientifica. La ricerca chirurgica di base era una
strinsero a lotte infinite per ottenere competenza in chirurgia. Fin dal realtà ormai consolidata quando George Crile (1864-1943), Alfred
1868 fu istituito un dipartimento di chirurgia alla Howard Univer- Blalock (1899-1964) (Fig. 1-10), Dallas Phemister (1882-1951) e
sity: ma i primi tre direttori erano tutti WASP. Solo con la nomina a Charles Huggins (1901-1997) diventarono “chirurghi-scienziati” di
professore di chirurgia di Austin Curtis nel 1928 il dipartimento eb- fama mondiale.
be il suo primo direttore afroamericano. Curtis, come tutti i medici Così come l’ascesa del chirurgo-scienziato cambiò il modo in cui il
neri del suo periodo, fu costretto a formarsi negli ospedali “negri”, pubblico e la professione consideravano la ricerca chirurgica, l’intro-
nel suo caso il Provident Hospital di Chicago, dove studiò sotto la duzione di tecnologie sempre più sofisticate ebbe un enorme impatto
guida di Daniel Hale Williams (1858-1931), il più autorevole e sti- sulla pratica della chirurgia. In tutto l’arco dell’evoluzione della chi-
mato dei primi chirurghi afroamericani. Nel 1897, Williams rag- rurgia, la sua pratica – l’arte, il mestiere e infine la scienza di lavorare
giunse una considerevole notorietà quando riferì di aver suturato con le proprie mani – era stata in gran parte definita dai suoi stru-
con successo il pericardio per una ferita da taglio al cuore. menti: da quelli rudimentali di selce dei popoli antichi, ai semplici ton-
Avendo poche possibilità di ottenere l’ammissione all’American sillotomi e litotritori del secolo XIX, fino a quelli sempre più comples-
Medical Association o alle associazioni affiliate, nel 1895 i medici si sviluppati nel secolo XX, strumenti nuovi e perfezionati portarono
afroamericani si unirono per formare la National Medical Associa- di solito a migliori risultati chirurgici. Il progresso della strumentazio-
tion. I chirurghi neri individuarono un bisogno ancor più specifico ne e delle tecniche chirurgiche procedeva di pari passo.
quando nel 1906 fu aperta la sezione chirurgica della National Medi- Le tecniche chirurgiche sarebbero naturalmente diventate più so-
cal Association. Queste cliniche chirurgiche della National Medical fisticate con il passar del tempo, ma alla conclusione della Seconda
Association, che precedettero di quasi un decennio il Clinical Con- Guerra Mondiale quasi tutti gli organi e le aree del corpo erano stati
gress of Surgeons of North America, il predecessore del congresso completamente esplorati. Essenzialmente, in meno di mezzo secolo
annuale dell’American College of Surgeons, rappresentarono i primi l’ambito della chirurgia si era consolidato a tal punto che i procedi-
esempi di educazione chirurgica mediante tutor (“show-me”) orga- menti operatori fondamentali alla base della professione erano or-
nizzata negli Stati Uniti. mai completati: di conseguenza, erano pochi i misteri tecnici rima-
L’ammissione alle associazioni chirurgiche e l’ottenimento di cer- sti. A questo punto la chirurgia, per sostenere la sua crescita conti-
tificati di specializzazione erano importanti risultati sociali e psico- nua, richiedeva la possibilità di diagnosticare le malattie chirurgiche
logici per i primi chirurghi afroamericani. Quando Daniel Williams in uno stadio precoce, di individuare neoplasie maligne quando era-
fu nominato membro dell’American College of Surgeons nel 1913, la no ancora piccole e di somministrare cure postoperatorie più effica-
notizia si diffuse rapidamente in tutta la comunità chirurgica afroa- ci, che consentissero ai pazienti di sopravvivere anche alle operazio-
mericana. Ma le richieste di adesione dei chirurghi afroamericani ni tecnicamente più complesse. Questa concezione può essere esem-
erano spesso esaminate con una certa lentezza, il che lascia supporre plificata dall’introduzione nel 1924 della colecistografia da parte di
che si praticassero clandestinamente rifiuti su base razziale in gran Evarts Graham (1883-1957) e Warren Cole (1898-1990). In questo
parte del paese. Ancora alla metà degli anni ’40 Charles Drew (1904- caso, una nuova tecnologia scientifica introduceva nuove possibilità
1950) (Fig. 1-9), direttore del dipartimento di chirurgia alla Howard nella pratica chirurgica, non necessariamente collegate ai soli mi-
University School of Medicine, ammetteva di essersi rifiutato di ade- glioramenti tecnici: per il chirurgo, la scoperta e l’applicazione della
rire all’American College of Surgeons perché a suo avviso questa as- colecistografia si rivelarono importantissime non solo perché con-
sociazione chirurgica “rappresentativa a livello nazionale” non aveva sentivano diagnosi più accurate della colecistite, ma anche perché ve-
STORIA DELLA CHIRURGIA 9

cuore, fornendo così una circolazione collaterale a questo organo; nel


1939 Robert Gross (1905-1988) riportò la prima sutura riuscita di
un dotto arterioso pervio e nel 1945 una resezione per la coartazio-
ne dell’aorta con anastomosi diretta delle estremità residue; nel 1944
John Alexander (1891-1954) resecò un aneurisma sacciforme del-
l’aorta toracica.
Con una così ampia varietà di operazioni chirurgiche complesse
ora realizzabili, era ovviamente divenuto impossibile per qualunque
singolo chirurgo padroneggiare tutte le abilità manuali accompagna-
te dalle conoscenze fisiopatologiche necessarie per affrontare questi
casi. Uno degli eventi più significativi e importanti nella chirurgia
del ’900 è stato il consolidamento – realizzatosi verso la metà del se-
colo – dell’autorità professionale implicito nel movimento verso la
specializzazione, con molti individui che restringevano la loro prati-
ca chirurgica a un singolo campo altamente strutturato. Ironicamen-
te, gli Stati Uniti, che erano stati molto più lenti dei paesi europei nel
riconoscere i chirurghi come un gruppo separato di specialisti di-
stinti dai medici, avrebbero ora guidato con grande entusiasmo que-
sta corsa alla specializzazione. La frammentazione della chirurgia in
specializzazioni e sottospecializzazioni procedeva manifestamente a
grande velocità quando le cupe nubi della Seconda Guerra Mondia-
le si addensarono sul mondo: le ramificazioni socioeconomiche e
politiche di questa guerra avrebbero prodotto un mutamento fonda-
mentale nel modo in cui i chirurghi vedevano se stessi e le loro inte-
razioni con la società in cui vivevano e operavano.

SECONDA METÀ DEL SECOLO XX


I decenni di espansione economica successivi alla Seconda Guerra
Mondiale hanno avuto un enorme impatto sull’importanza della
chirurgia, soprattutto negli Stati Uniti – quasi che vincere in batta-
glia avesse trasformato da un giorno all’altro la medicina in un gran-
de affare, convertendo rapidamente la ricerca disinteressata della cu-
Figura 1-10. Alfred Blalock. ra della salute nell’industria in maggior espansione del paese. Furo-
no costruiti spaziosi complessi ospedalieri che non rappresentavano
soltanto il progresso scientifico delle arti della salute, ma dimostra-
vano vividamente la forza del boom economico americano del do-
nivano a creare un flusso di pazienti chirurgici in un caso in cui que- poguerra: la società era disposta a dare alla scienza chirurgica un ri-
sti erano in precedenza praticamente inesistenti. Se la chirurgia do- conoscimento senza precedenti come preziosa risorsa nazionale.
veva crescere, erano necessarie grandi quantità di individui con ma- L’enorme impatto della Seconda Guerra Mondiale sulla chirurgia
lattie chirurgiche. si risolse nell’improvvisa espansione della professione e nell’inizio
Era un periodo entusiasmante per i chirurghi, mentre si realizza- della capillare distribuzione dei chirurghi in tutto il paese. Molti di
vano importanti progressi tecnici sia in camera operatoria sia nel la- questi individui, ribattezzati ai rigori di operazioni traumatiche tec-
boratorio scientifico di base. Fra i punti di maggior interesse, l’intro- nicamente complesse, guidarono la costruzione e l’ammodernamen-
duzione nel 1935 della pancreoduodenectomia per il cancro del pan- to di ospedali, cliniche polispecialistiche e strutture chirurgiche nel-
creas da parte di Allen Oldfather Whipple (1881-1963) e un reso- le loro città natali: i grandi ospedali urbani e locali istituirono pro-
conto nel 1943 sulla vagotomia per la terapia operatoria dell’ulcera grammi di formazione e tirocinio chirurgici, riuscendo ad attirare
peptica da parte di Lester Dragstedt (1893-1976). Frank Lahey con relativa facilità tirocinanti e medici interni. Per la prima volta, i
(1880-1953) accentuò l’importanza dell’identificazione del nervo la- programmi di internato nelle specializzazioni della chirurgia rivaleg-
ringeo ricorrente nel corso della chirurgia della tiroide; nel 1932 giarono in crescita e sofisticazione di formazione con quelli di chi-
Owen Wangenteen (1898-1981) sottopose a decompressione le rurgia generale: questi cambiamenti favorirono i successivi incre-
ostruzioni meccaniche dell’intestino usando un apparecchio di aspi- menti delle iscrizioni ai dipartimenti di chirurgia. Non solo i chirur-
razione di nuova concezione; nel 1921 George Vaughan (1859-1948) ghi avrebbero raggiunto i più alti salari, ma la società si sarebbe pu-
riuscì a effettuare la legatura dell’aorta addominale per aneurisma; re appassionata al dramma della sala operatoria: serie televisive, film,
nel 1935 Max Peet (1885-1949) presentò la sua resezione della milza romanzi e la non infrequente trasmissione in diretta di un’operazio-
per l’ipertensione; negli anni ’20 Walter Dandy (1886-1946) eseguì la ne cardiaca in televisione esercitavano grande attrazione sul profano.
sezione intracranica di vari nervi cranici; nel 1936 Walter Freeman Nonostante l’entusiasmo dei profani, può essere difficile determi-
(1895-1972) descrisse la lobotomia prefrontale come mezzo per cu- nare il successo e il grado di accettazione di una disciplina nell’am-
rare varie malattie mentali; nel 1928 Harvey Cushing (1869-1939) bito delle scienze biomediche, ma di recente ne è diventata misura
introdusse l’elettrocoagulazione in neurochirurgia; nel 1931 Marius l’attribuzione del Premio Nobel per la medicina e la fisiologia. Il con-
Smith-Petersen (1886-1953) descrisse un chiodo a flangia per im- tinuo riconoscimento delle conquiste della chirurgia da parte della
mobilizzare una frattura del collo del femore e nel 1939 l’artroprote- società è indicato dalla nomina di nove chirurghi a premi Nobel
si in vitallium; Vilray Blair (1871-1955) e James Brown (1899-1971) (Tab. 1-1).
diffusero l’uso degli innesti cutanei a spessore variabile per coprire
grandi aree di ferite in via di granulazione; nel 1939 Earl Padgett CARDIOCHIRURGIA E TRAPIANTO DI ORGANI
(1893-1946) ideò un dermatomo operatorio che permetteva la cali-
brazione dello spessore degli innesti di pelle; nel 1923 Elliott Cutler Due sviluppi clinici hanno incarnato la magnificenza della chirurgia
(1888-1947) eseguì con successo la sezione della valvola mitrale per del secondo dopoguerra, affascinando al tempo stesso il pubblico: la
la cura della stenosi mitralica; nel 1933 Evarts Graham completò la maturazione della cardiochirurgia come “nuova” specializzazione
prima asportazione riuscita di un intero polmone per cancro; nel chirurgica e la nascita del trapianto di organi potrebbero essere in-
1935 Claude Beck (1894-1971) innestò un muscolo pettorale nel pe- sieme i cartelli indicatori della nuova autostrada della chirurgia. Il fa-
ricardio e fissò un innesto omentale peduncolato alla superficie del scino del cuore va ben oltre quello della medicina clinica: nella pro-
10 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

TABELLA 1-1. I chirurghi che hanno ottenuto il Premio Nobel dimostrato che i tessuti cutanei e ossei potevano essere “autotrapian-
per la Medicina e la Fisiologia tati” da una parte all’altra nello stesso paziente; ci sarebbero volute le
ferite orrende e mutilanti della Prima Guerra Mondiale per far avan-
Chirurgo Campo zare in modo deciso i trapianti di pelle e legittimare il concetto di
(nascita-morte) Paese (anno di nomina) chirurgia come metodo ricostruttivo. Quando l’inglese Harold Gil-
lies (1882-1960) e l’americano Vilray Blair stabilirono unità militari
Theodor Kocher Svizzera Malattie della tiroide (1909) di “chirurgia plastica” per trattare complesse ferite maxillofacciali, fu
(1841-1917)
un punto di volta nel modo in cui la società considerava la raison d’ê-
Allvar Gullstrand Svezia Diottrie oculari (1911)
(1862-1930)
tre della chirurgia: i chirurghi non si sarebbero più limitati a poten-
Alexis Carrel Francia e Chirurgia vascolare (1912) ziare i poteri curativi della natura, ma avrebbero anche alterato deci-
(1873-1944) Stati Uniti samente quel che in precedenza sarebbe stato considerato un destino
Robert Bárány Austria Malattie vestibolari (1914) fisico ineluttabile. Per esempio, nel 1902 Hippolyte Morestin (1869-
(1876-1936) 1919) descrisse un metodo di mammoplastica; John Staige Davis
Frederick Banting Canada Insulina (1922) (1872-1946) di Baltimora diffuse un modo per realizzare innesti cu-
(1891-1941) tanei a spessore variabile e in seguito scrisse il primo manuale com-
Walter Hess Svizzera Fisiologia del mesencefalo (1949) pleto di questa nuova specializzazione, Plastic Surgery: Its Principles
(1881-1973) and Practice (1919). Immediatamente dopo la guerra, Blair avrebbe
Werner Forssmann Germania Cateterismo cardiaco (1956) continuato istituendo il primo servizio indipendente di chirurgia
(1904-1979) plastica in un’istituzione civile al Barnes Hospital di St. Louis. Nel
Charles Huggins Stati Uniti Oncologia (1966) 1916 Vladimir Filatov (1875-1956) di Odessa in Russia usò un inne-
(1901-1997) sto peduncolare intubato, e l’anno dopo Gillies introdusse una tecni-
Joseph Murray Stati Uniti Trapianto di organi (1990) ca simile.
(n.1919) E la sostituzione di organi danneggiati o malati? Dopo tutto, an-
che a metà del secolo, la sola idea di trapiantare con successo parti del
corpo consunte o malate rasentava la fantascienza. All’inizio del se-
colo XX Alexis Carrel aveva sviluppato nuove tecniche rivoluziona-
rie di sutura per anastomizzare i più piccoli vasi sanguigni; applican-
spettiva storica dell’arte, dei costumi, della letteratura, della filosofia, do il suo slancio chirurgico agli animali da laboratorio, Carrel co-
della religione e della scienza, il cuore ha rappresentato la sede del- minciò a “trapiantare” reni, cuori e milze. Tecnicamente le sue ricer-
l’anima e la fonte stessa della vita. Questa venerazione ha anche reso che furono un successo, ma qualche processo biologico sconosciuto
questo nobile organo a lungo stato intangibile per la chirurgia: men- portava sempre al rigetto dell’organo trapiantato e alla morte dell’a-
tre la fine del secolo XIX e il XX hanno testimoniato una marcia con- nimale. A metà del secolo i ricercatori medici avevano cominciato a
tinua di trionfi chirurgici nell’apertura di nuove cavità del corpo, la chiarire la presenza di reazioni immunitarie “difensive” sottostanti e
conquista finale attendeva il perfezionamento dei metodi per le ope- la necessità di indurre l’“immunosoppressione” come mezzo per
razioni chirurgiche dello spazio toracico. consentire all’ospite di “accettare” il trapianto estraneo. Usando me-
Questa conquista scientifica e tecnologica può essere fatta risalire dicinali immunosoppressivi ad alto potenziale e altre modalità mo-
alla cura delle ferite cardiache da arma da taglio per sutura diretta e ai derne, presto la strada fu inaugurata dal trapianto del fegato, e non
primi tentativi di riparare le valvole cardiache mal funzionanti: per passò molto tempo prima che diversi organi, e persino mani intere,
quanto trionfale sia stata la prima sutura riuscita di una ferita pene- fossero sostituiti.
trata in una camera cardiaca che si conosca a opera di Luther Hill
(1862-1946) nel 1902, solo negli anni ’40 si sarebbe potuto far affida-
mento sullo sviluppo di una chirurgia intrapleurica sicura come qual-
cosa di più di un evento occasionale. Durante la Seconda Guerra
Mondiale, Dwight Harken (1910-1993) si procurò ampia esperienza
sul campo di battaglia nella rimozione di proiettili e shrapnel nel cuo-
re o nei grossi vasi, o in relazione con questi, senza un solo esito mor-
tale. Basandosi sulla sua esperienza bellica, Harken e altri pionieri del-
la chirurgia, fra cui Charles Bailey (1910-1993) di Philadelphia e Rus-
sell Brock (1903-1980) di Londra, continuarono a espandere la chi-
rurgia intracardiaca sviluppando operazioni per curare la stenosi del-
la valvola mitrale; questo procedimento fu progressivamente raffina-
to, evolvendosi nella commissurotomia aperta usata oggi.
Nonostante i crescenti successi clinici, i chirurghi che operavano
sul cuore dovevano lottare non solo con il lago di sangue che scorre-
va nell’area nel corso di una difficile dissezione, ma anche con l’in-
cessante movimento periodico del cuore che batte: non sarebbe sta-
to possibile sviluppare ulteriori procedimenti di chirurgia cardiaca
tecnicamente complessi finché non fossero stati risolti questi proble-
mi. John Gibbon (1903-1973) (Fig. 1-11) affrontò quest’enigma
ideando una macchina che si sarebbe assunta il lavoro del cuore e dei
polmoni mentre il paziente era sotto anestesia, essenzialmente im-
mettendo sangue ricco di ossigeno nel sistema circolatorio scaval-
cando il cuore, cosicché l’organo potesse essere operato comoda-
mente. La prima operazione a cuore aperto riuscita nel 1953, usando
una macchina cuore-polmone, fu uno straordinario contributo chi-
rurgico: con la sua determinatezza, la ricerca di Gibbon spianò la
strada a tutta la successiva chirurgia cardiaca, inclusi i procedimenti
per la correzione dei difetti cardiaci congeniti, la riparazione di val-
vole cardiache e il trapianto cardiaco.
Da tempo immemorabile il centro di interesse della chirurgia era
stato principalmente l’asportazione e la riparazione: ma a comincia-
re dal secolo XX l’altro estremo dello spettro chirurgico, ricostruzio-
ne e trapianto, divenne una realtà. L’esperienza del secolo XIX aveva Figura 1-11. John Gibbon.
STORIA DELLA CHIRURGIA 11

INFLUENZE POLITICHE E SOCIOECONOMICHE me aveva fatto William Mayo nel 1910 per la sua chirurgia radicale
per il carcinoma del retto.
Benché gli anni ’50 e ’60 abbiano sperimentato alcuni dei progressi più Nel 1911 Fred Albee (1876-1945) di New York cominciò a usare
straordinari della storia della chirurgia, negli anni ’70 influenze politi- trapianto ossei vivi come ferule interne. Il chirurgo tedesco Wilhelm
che e socioeconomiche cominciavano a offuscare molti dei trionfi cli- Ramstedt (1867-1963) descrisse una piloromiotomia nel 1912, nello
nici. Era l’inizio di un’esistenza schizofrenica per i chirurghi: furono stesso periodo in cui Pierre Fredet (1870-1946) riferiva di un’opera-
completate complesse e drammatiche operazioni salvavita con lodi in- zione analoga. Nel 1913 il newyorkese Henry Janeway (1873-1921)
numerevoli, mentre contemporaneamente le critiche della pubblica sviluppò una tecnica di gastrectomia nella quale avvolgeva la parete
opinione all’economia della medicina, in particolare alle pratiche chi- anteriore dello stomaco attorno a un catetere e la suturava in situ,
rurgiche costose, rappresentavano il chirurgo come un individuo avi- stabilendo una fistola permanente. Nel 1918 Hans Finsterer (1877-
do, spinto dai soldi ed egoista. Questo contrastava fortemente con 1955), professore di chirurgia a Vienna, migliorò la descrizione di
l’immagine piuttosto disinteressata e santificata del chirurgo prima Franz von Hofmeister (1867-1926) di una gastrectomia parziale con
dello sviluppo del lavoro specializzato e dell’introduzione della parte- chiusura di una porzione della piccola curva e anastomosi retrocoli-
cipazione statale alla somministrazione di cure mediche. ca del resto dello stomaco fino al digiuno. Il londinese Thomas
Pur essendo filosoficamente incoerenti, i tratti drammatici e tea- Dunhill (1876-1957) fu un pioniere della chirurgia della tiroide, so-
trali della chirurgia – che rendono i chirurghi eroi da un punto di prattutto nella sua operazione del gozzo con esoftalmo (1919). Il ca-
vista e simboli di corruzione, falsità e avidità dall’altro – sono pro- nadese William Gallie (1882-1959) usò suture fatte con la fascia lata
prio le ragioni per le quali la società chiede così tanto ai suoi chi- nelle erniorrafie (1923). Barney Brooks (1884-1952), professore di
rurgi. Ci sono la natura precisa e definitiva dell’intervento chirurgi- chirurgia alla Vanderbilt University di Nashville nel Tennessee, intro-
co, l’attesa di successo che circonda un’operazione, il breve ambito dusse per la prima volta l’angiografia clinica e l’arteriografia femora-
temporale in cui se ne realizzano gli esiti, gli alti livelli di reddito di le nel 1924. Cinque anni dopo l’urologo portoghese Reynaldo dos
molti chirurghi, e la curiosità quasi insaziabile dei profani per tutti Santos (1880-1970) riferì della prima aortografia translombare. Ne-
gli aspetti dell’atto di tagliare consensualmente la carne di un altro gli anni ’30 Cecil Joll (1885-1945), professore di chirurgia a Londra,
essere umano. Questi fenomeni, ancor più sensibilizzati in un epo- descrisse esaurientemente il trattamento della tireotossicosi median-
ca di mezzi di comunicazione di massa e telecomunicazioni istanta- te tiroidectomia subtotale.
nee, fa sembrare il chirurgo più responsabile dei suoi colleghi medi- Nel 1931 George Cheatle (1865-1951), professore di chirurgia a
ci e, al tempo stesso, simbolo del meglio e del peggio della medici- Londra, e il chirurgo newyorkese Max Cutler (1899-1984) pubblica-
na. In modo precedentemente inimmaginabile, quest’ampia trasfor- rono l’importante trattato Tumours of the Breast; nello stesso anno
mazione sociale della chirurgia controlla oggi il destino del singolo Cutler descrisse minuziosamente il suo uso sistemico di ormoni ova-
praticante in misura di gran lunga maggiore di quanto i chirurghi rici nel trattamento della mastite cronica. All’incirca nello stesso pe-
come forza collettiva siano in grado di fare nei loro tentativi di in- riodo il tedesco Ernst Sauerbruch (1875-1951) completò il primo in-
dirizzare la professione. tervento chirurgico riuscito per l’aneurisma cardiaco, e il suo conna-
zionale Rudolph Nissen (1896-1981) rimosse un intero polmone
PUNTI CULMINANTI bronchiectasico. Geoffrey Keynes (1887-1982) del St. Bartholomew’s
Hospital in Inghilterra espresse le ragioni della opposizione alla ma-
DELLA CHIRURGIA DEL SECOLO XX stectomia radicale e il suo favore per il trattamento radioterapico del
Fra le difficoltà dello studio della chirurgia del ’900 c’è l’abbondanza tumore alla mammella (1932). Nel 1936 il chirurgo irlandese Arnold
di nomi famosi e di importanti contributi scritti, al punto che di- Henry (1886-1962) ideò un approccio operatorio per l’ernia femo-
venta compito difficile e ingrato tentare una selezione razionale di rale. Nel corso degli anni ’30 Earl Shouldice (1891-1965) di Toronto
personalità rappresentative insieme ai loro scritti più importanti, ar- cominciò per primo a fare esperimenti su una riparazione dell’ernia
ticoli e monografie. Benché molti nomi a buon titolo celebri possa- inguinale basata su strati sovrapposti tenuti insieme da una sutura a
no mancare, la seguente descrizione dei progressi della medicina si filo continuo. Nel 1937 René Leriche (1879-1955) propose un’arte-
propone di mettere in rilievo in ordine cronologico alcuni degli stu- riectomia per le trombosi arteriose e in seguito una simpatectomia
pefacenti progressi clinici del secolo scorso. periarteriosa per migliorare il flusso arterioso; Leriche enunciò an-
Nel 1900 il chirurgo tedesco Hermann Pfannenstiel (1862-1909) che una sindrome aortoiliaca occlusiva nel 1940. Nel 1939 Edward
descrisse la sua tecnica di incisione chirurgica soprapubica; nello Churchill (1895-1972) del Massachusetts General Hospital eseguì
stesso anno William Mayo (1861-1939) presentò all’American Surgi- una pneumectomia segmentale per le bronchiectasie. Nel 1945 Cla-
cal Association i suoi risultati relativi alla gastrectomia parziale. La rence Crafoord (1899-1984) usò per primo un trattamento chirurgi-
cura del tumore al seno cambiò radicalmente quando (1901) Geor- co di coartazione aortica; l’anno successivo Willis Potts (1895-1968)
ge Beatson (1848-1933), professore di chirurgia a Glasgow in Scozia, realizzò un’anastomosi dell’aorta a una vena polmonare per certi ti-
propose l’ovariectomia e la somministrazione di estratto di tiroide pi di malattie cardiache congenite. Nel 1948 Chester McVay (1911-
come possibile cura. Nel 1903 John Finney (1863-1942) di The John 1987) diffuse una riparazione delle ernie inguinali basata sul lega-
Hopkins Hospital scrisse un articolo su un nuovo metodo di gastro- mento pettineo. Nel 1951 Charles Hufnagel (1916-1989), che lavora-
duodenostomia, ossia piloroplastica allargata. In Germania, Fedor va al Georgetown University Medical Center di Washington, ideò e
Krause (1856-1937) descriveva la cistectomia totale e l’ureterosig- inserì in un uomo la prima protesi valvolare cardiaca funzionante;
moidostomia bilaterale. Nel 1905, Hugh Hampton Young (1870- nello stesso anno il parigino Charles Dubost (1914-1991) eseguì la
1945) di Baltimora presentava studi precedenti sulla sua prostatecto- prima resezione riuscita di un aneurisma aortico addominale e l’in-
mia radicale per il carcinoma. William Handley (1872-1962) era chi- serimento di un trapianto omologo. Nel 1955 Robert Zollinger
rurgo al Middlesex Hospital di Londra quando pubblicò Cancer of (1903-1994) ed Edwin Ellison (1918-1970) descrissero per la prima
the Breast and its Treatment (1906); in questo lavoro propose la teo- volta l’adenomatosi poliendocrina che prende il loro nome; l’anno
ria secondo la quale nel tumore della mammella la metastasi è dovu- successivo Donald Murray (1894-1976) completò la prima protesi
ta a estensione attraverso i vasi linfatici e non a diffusione attraverso valvolare omologa riuscita. Nello stesso periodo John Merrill (1917-
il flusso sanguigno; nello stesso anno, il madrileno José Goyanes 1986) eseguiva il primo trapianto omologo riuscito al mondo di fe-
(1876-1964) usò innesti venosi per ripristinare il flusso arterioso. gato umano fra gemelli identici.
L’inglese William Miles (1869-1947) descrisse per la prima volta la
sua operazione di resezione addominoperineale nel 1908, lo stesso TENDENZE FUTURE
anno in cui Friedrich Trendelenburg (1844-1924) tentò l’embolecto-
mia polmonare. Tre anni dopo, il tedesco Martin Kirschner (1879- Per gran parte della sua evoluzione la pratica della chirurgia è stata
1942) descrisse un filo per la trazione dello scheletro e per la stabi- ampiamente determinata dai suoi strumenti e dagli aspetti manuali
lizzazione dei frammenti ossei, o immobilizzazione delle articolazio- del mestiere. Gli ultimi decenni del secolo XX hanno testimoniato un
ni. Donald Balfour (1882-1963), della Mayo Clinic, fornì la prima re- progresso senza precedenti nello sviluppo di nuova strumentazione
lazione della sua importante operazione di resezione del sigma, co- e di tecniche di rappresentazione; questi miglioramenti non sono
12 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

stati privi di notevoli costi sociali ed economici. Il progresso conti- Gurlt EJ: Geschichte der Chirurgie und ihrer Ausübung (3 vols.). Berlin, A Hirschwald, 1898.
nuerà senza dubbio, perché se c’è una lezione da trarre dalla storia Storia incredibilmente dettagliata della chirurgia dagli inizi della storia scritta fino alla
fine del secolo XVI. Gurlt, un chirurgo tedesco, include innumerevoli traduzioni di anti-
della chirurgia è che ci si deve sempre attendere progresso, almeno chi manoscritti. Sfortunatamente, l’opera non è stata tradotta in inglese.
per quanto riguarda la tecnologia. Ci saranno operazioni chirurgiche
più sofisticate con risultati migliori; alla fine, l’automazione potreb- Hurwitz A, Degenshein GA: Milestones in Modern Surgery. New York, Hoeber-Harper,
1958.
be anche robotizzare la mano del chirurgo per certi procedimenti, I numerosi capitoli dell’opera – i cui Autori sono chirurghi presso il Maimonides Hospi-
ma le scienze chirurgiche manterranno sempre le loro radici storiche tal di Brooklyn – contengono informazioni introduttive, inclusa una breve biografia di
di arte e mestiere fondamentalmente manuali. ogni chirurgo (con ritratto) e un estratto ristampato o tradotto del più importante con-
Da molti punti di vista, le sfide future più difficili per i chirurghi tributo chirurgico di ciascuno di essi.
non saranno in ambito clinico, ma richiederanno di comprendere Leonardo RA: History of Surgery. New York, Froben, 1943.
meglio le forze socioeconomiche che influenzano la pratica della chi- Leonardo RA: Lives of Master Surgeons. New York, Froben, 1948 (plus Lives of Master
rurgia e di apprendere a gestirle nel modo migliore: oggi esistono Surgeons, Supplement 1, Froben, 1949).
molte splendide scuole di chirurgia praticamente in ogni principale Questi testi di un eminente chirurgo e storico di Rochester, New York, costituiscono in-
sieme un’approfondita descrizione dell’intera storia della chirurgia, dall’antichità alla
città industrializzata, ma nessuna può pretendere la supremazia in metà del secolo XX. Sono particolarmente utili le innumerevoli biografie di chirurghi no-
tutte le discipline che compongono la chirurgia; allo stesso modo, la ti e meno noti.
presenza di singole personalità autorevoli che aiutano a guidare la
Malgaigne JF: Histoire de la chirurgie en Occident depuis de VIe jusqu’au XVIe siècle, et
chirurgia è oggi più rara di quanto avvenisse in passato. Gli obiettivi Histoire de la vie et des travaux d’Ambroise Paré. In Malgaigne JF (ed): Ambroise
nazionali e lo status socioeconomico sono diventati fattori domi- Paré, Œuvres Complètes... Vol. 1, Introduction. Paris, JB Baillière, 1840-1841.
nanti nell’assicurare e guidare il futuro della chirurgia a livello mon- La storia di Malgaigne – considerato uno dei più brillanti chirurghi francesi del secolo
diale. Se si comprendono le tortuosità della storia della chirurgia, XIX – è particolarmente notevole per il suo studio della chirurgia europea dei secoli XV
predire quel che avverrà nel futuro sembra un compito ingrato e ov- e XVI. L’intera opera è stata tradotta magistralmente in inglese da Wallace Hamby, un
neurochirurgo americano, in Surgery and Ambroïse Paré by J. F. Malgaigne (Norman,
viamente impossibile: nel 1874 il londinese John Erichsen (1818- University of Oklahoma Press, 1965).
1896) scriveva che “l’addome, il torace e il cervello saranno per sem-
pre chiusi alle operazioni di un chirurgo saggio e umano”. Pochi an- Meade RH: An Introduction to the History of General Surgery. Philadelphia, WB Saun-
ders, 1968.
ni dopo Theodor Billroth dichiarava “un chirurgo che cerchi di su- Meade RH: A History of Thoracic Surgery. Springfield, IL, Charles C Thomas, 1961.
turare una ferita cardiaca merita la disistima dei suoi colleghi”. Evi- Meade, un infaticabile ricercatore di argomenti storici, praticò la chirurgia a Grand Ra-
dentemente, la sfera di cristallo della chirurgia è nella migliore delle pids, nel Michigan. Accompagnati da vaste bibliografie, i suoi due libri sono fra i lavori
ipotesi un po’ torbida. sistematici più ambiziosi nel loro genere.
Studiare la storia affascinante della nostra professione, con le sue Porter R: The Greatest Benefit to Mankind, a Medical History of Humanity. New York,
molte splendide personalità e gli straordinari risultati scientifici e so- WW Norton, 1997.
ciali, non ci aiuta necessariamente a prevedere il futuro della chirur- Meraviglioso tour de force letterario di uno dei più eruditi e avvincenti fra i moderni
gia, ma getta molta luce sulle pratiche cliniche del nostro tempo. Se i storici della medicina. Sebbene sia una storia dell’intera medicina piuttosto che specifi-
catamente della chirurgia, questo testo è diventato un classico istantaneo e dovrebbe es-
chirurghi del futuro vorranno essere considerati qualcosa in più di sere una lettura obbligata per tutti i medici e i chirurghi.
semplici tecnici, la professione dovrà necessariamente apprezzare di
più il valore delle sue esperienze passate. La chirurgia ha un’eredità Rutkow IM: Surgery, An Illustrated History. St. Louis, Mosby-Year Book, 1993.
Rutkow IM: American Surgery, An Illustrated History. Philadelphia, Lippincott-Raven,
illustre che rischia di essere dimenticata: anche se il futuro dell’arte, 1998.
del mestiere e della scienza della chirurgia resta ignoto, essa poggia Combinando un testo dettagliato e numerose illustrazioni a colori, questi libri esplorano
senza dubbio su un glorioso passato. l’evoluzione della chirurgia, a livello mondiale e negli Stati Uniti.
Thompson CJS: The History and Evolution of Surgical Instruments. New York, Schu-
man’s, 1942.
BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA I chirurghi sono spesso definiti dal loro armamentario chirurgico, e questo testo fornisce
discussioni dettagliate sull’evoluzione degli strumenti come il bisturi, il coltello da am-
Allbutt TC: The Historical Relations of Medicine and Surgery to the End of the Sixteenth
putazioni, il craniotomo, i lacci emostatici, il trequarti e anche tavoli operatori.
Century. London, Macmillan, 1905.
Un discorso incisivo e provocatorio del Regius Professor of Physic dell’Università di Cam- Thorwald J: The Century of the Surgeon. New York, Pantheon, 1956.
bridge riguardo le relazioni talvolta burrascose fra i primi medici e i praticanti di chi- Thorwald J: The Triumph of Surgery. New York, Pantheon, 1960.
rurgia. In uno stile letterario drammatico, Thorwald usa come narratore un testimone oculare
di fantasia per creare continuità nella storia dello sviluppo della chirurgia nei suoi più
Billings JS: The history and literature of surgery. In Dennis FS (ed.): System of Surgery.
importanti decenni di crescita, la fine del secolo XIX e l’inizio del XX. Imbevuti di una
Vol. 1. Philadelphia, Lea Brothers, 1895, pp. 17-144.
miriade di fatti storici autentici, questi libri sono fra i più godibili in circolazione nel-
Il capitolo di Billings – chirurgo, architetto di ospedali, fondatore dell’Index Medicus e
l’ambito del genere della storia della chirurgia.
direttore della New York Public Library – è un’ampia rassegna della chirurgia, seppure
basata su un tema agiografico. Wangensteen OH, Wangensteen SD: The Rise of Surgery, from Empiric Craft to Scienti-
fic Discipline. Minneapolis, University of Minnesota Press, 1978.
Bishop WJ: The Early History of Surgery. London, Robert Hale, 1960.
Non una storia sistematica, ma piuttosto una descrizione di varie tecniche operatorie (ad
Il testo di Bishop, un importante bibliofilo medico, dà il meglio di sé nella descrizione del-
es., chirurgia gastrica, tracheotomia, ovariotomia, chirurgia vascolare) e fattori tecnici
la chirurgia nel Medioevo, nel Rinascimento e nei secoli XVII e XVIII.
(ad esempio sbrigliamento, flebotomia, anfiteatro chirurgico, preparazioni per l’opera-
Cartwright FF: The Development of Modern Surgery from 1830. London, Arthur zione) che contribuirono all’evoluzione della chirurgia o la ritardarono. Wagensteen era
Barker, 1967. un noto docente di chirurgia sperimentale e clinica all’University of Minnesota e sua mo-
L’opera di Cartwright, anestesista del King’s College Hospital di Londra, è ricco di detta- glie una valida storica della medicina.
gli e di interpretazioni.
Zimmerman LM, Veith I: Great Ideas in the History of Surgery. Baltimore, Williams &
Cope Z: Pioneers in Acute Abdominal Surgery. London, Oxford University Press, 1939. Wilkins, 1961.
Cope Z: A History of the Acute Abdomen. London, Oxford University Press, 1965. Zimmerman, ex-professore di chirurgia alla Chicago Medical School, e Veith, un magistra-
Queste due opere, di uno stimato chirurgo inglese, offrono rassegne complete dell’evolu- le storico della medicina, forniscono narrazioni biografiche ben scritte che accompagnano
zione degli interventi chirurgici per le patologie intraaddominali. numerose letture e traduzioni tratte dalle opere di quasi 50 famosi chirurghi di vari periodi.
CAPITOLO 2 Tien C. Ko • B. Mark Evers

Gianluca M. Sampietro Biologia cellulare e molecolare


GENOMA UMANO TRASDUZIONE CELLULARE PROGETTO GENOMA UMANO
Struttura dei geni e del DNA DEL SEGNALE Trapianti
Replicazione e riparazione del DNA Ligandi e recettori Oncologia
RNA e sintesi delle proteine Recettori accoppiati a proteina G Chirurgia pediatrica e fetale
Regolazione dell’espressione genica Recettori accoppiati a enzimi
NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE
TECNOLOGIA DEL DNA CICLO DI DIVISIONE CELLULARE Terapia genica
RICOMBINANTE Ciclo di divisione cellulare Studio di nuovi farmaci
Nucleasi di restrizione regolato da: ciclina, Cdk e CKI Manipolazione genetica
Polymerase chain reaction Punti di controllo del ciclo cellulare degli anticorpi
Mappatura delle sequenze di DNA Oncogeni e geni oncosoppressori
Clonazione del DNA IMPLICAZIONI ETICHE,
Manipolazione del DNA APOPTOSI PSICOLOGICHE E LEGALI
Animali transgenici Caratteristiche biochimiche e
morfologiche dell’apoptosi
Stimoli apoptotici
Cisteina aspartato proteasi

A partire dagli anni ’80 si è verificata una vera e propria esplosione possono variare per codificare differenti informazioni genetiche.
di conoscenza riguardo la biologia cellulare e molecolare. Questi Le sequenze di nucleotidi delle catene contrapposte di DNA sono
progressi trasformeranno la pratica chirurgica che potrà avvalersi complementari l’una all’altra, permettendo la formazione di lega-
delle tecniche molecolari per la prevenzione, la diagnosi e il tratta- mi idrogeno che stabilizzano la struttura a doppia elica. Le coppie
mento di molte patologie di interesse chirurgico. Questo sarà reso di basi complementari richiedono che A sia sempre accoppiata con
possibile dalle conquiste del Progetto Genoma Umano, che mira a T e che C sia sempre accoppiata con G. Per esempio, se il senso del-
conoscere l’intero patrimonio genetico dell’uomo. Il significato es- la catena del DNA (in direzione 5’-3’) possiede la sequenza nu-
senziale della biologia cellulare e molecolare è trattato in dettaglio cleotidica GAATTC, allora la catena complementare in senso op-
in molti libri di testo3, 34. Qui di seguito è presentata una panora- posto (direzione 3’-5’) avrà la sequenza CTTAAG.
mica dell’argomento, con particolare enfasi sui concetti e le tecni- L’intera informazione genetica umana, o genoma umano, contie-
che di base. ne 3 × 109 coppie di nucleotidi. Tuttavia, meno del 10% delle se-
quenze di DNA sono copiate sia in molecole di RNA messaggero
(mRNA), che codifica proteine, che in RNA strutturali, quali le mo-
GENOMA UMANO lecole di RNA transfer (tRNA) o le molecole di RNA ribosomiale
Mendel per primo definì i geni come elementi contenenti informa- (rRNA). Ogni sequenza di nucleotidi in una molecola di DNA che
zioni che vengono distribuite dai genitori alla prole. I geni contengo-
no il progetto essenziale per lo sviluppo di ciascun essere umano. Il
campo della biologia molecolare ebbe inizio nel 1944 quando Avery TABELLA 2-1. I maggiori eventi in biologia molecolare
dimostrò che il DNA era il materiale ereditario costituente i geni.
Questa informazione genetica è tradotta prima in RNA e quindi in 1941 Si scopre che i geni codificano le proteine
proteine, dando luogo alla manifestazione specifica di caratteristiche
biologiche, altrimenti detti fenotipi. I maggiori sviluppi realizzati nel 1944 Si scopre che il DNA trasporta l’informazione genetica
campo della biologia molecolare sono elencati in Tabella 2-1. Nei pa- 1953 Si determina la struttura del DNA
ragrafi seguenti, verranno esaminati la struttura dei geni e del DNA, 1962 Scoperte le endonucleasi di restrizione
così come i processi attraverso i quali le informazioni genetiche sono 1966 Decifrato il codice genetico
tradotte in caratteristiche biologiche.
1973 Messa a punto la tecnica di clonazione del DNA
1976 Scoperto il primo oncogene
Struttura dei geni e del DNA
1977 Prodotto nei batteri l’ormone umano della crescita
Il DNA è composto da due catene antiparallele di polimeri non ra- 1978 Clonato il gene umano dell’insulina
mificati avvolte tra loro a formare una doppia elica destrogira52
1981 Prodotto il primo animale transgenico
(Fig. 2-1). Ogni catena è composta da quattro tipi di desossiribo-
nucleotidi contenenti le basi adenina (A), citosina (C), guanina 1985 Inventata la polimerasi chain reaction
(G) e timina (T). I nucleotidi sono uniti l’uno all’altro da ponti fo- 1985 Scoperto il primo gene oncosoppressore
sfodiesterici che uniscono il carbonio 5’ di una molecola di desos- 1990 Creato il Progetto Genoma Umano
siribosio al carbonio 3’ della successiva. Mentre la struttura por-
1998 Clonato il primo mammifero
tante di zuccheri fosfati rimane costante, le basi a loro attaccate

13
14 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

Struttura del DNA


Scheletro di zuccheri fosfati
Fosfato

Pentoso
5’

Base di adenina

Base di timina

3’

Figura 2-1. Struttura a doppia elica del DNA. Sequenza di quattro basi (guanina, adenina, timina e citosina) che determina la specificità dell’informazione genetica.
Le basi si affacciano all’interno di una struttura portante di zuccheri fosfati e formano coppie (linee tratteggiate) con basi complementari sulla catena opposta. (Adat-
tata da Rosenthal N.: DNA and the genetic code. N Engl J Med 331:39, 1994. Copyright © 1994 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).

codifica per la sintesi di una molecola funzionale di RNA è chiamata gressione è, tuttavia, arrestata da un enzima chiamato telomerasi che
gene (Fig. 2-2). Quelle sequenze di DNA che non codificano infor- periodicamente allunga la sequenza telomerica di numerose basi.
mazioni genetiche possono avere una funzione strutturale o altre Ogni cromosoma, una volta allungato, potrebbe avvolgere il nu-
funzioni sconosciute. I geni umani normalmente contengono in lun- cleo cellulare migliaia di volte. Per facilitare la replicazione e la sepa-
ghezza più di 100.000 coppie di nucleotidi, tuttavia, la maggior par- razione del DNA, ogni cromosoma è raggruppato in una struttura
te delle molecole di mRNA che codificano proteine sono costituite da compatta con l’aiuto di proteine speciali tra cui gli istoni9. Il DNA e
solo 1.000 coppie di nucleotidi. La maggior parte dei nucleotidi in gli istoni formano una serie ripetitiva di particelle chiamate nucleo-
esubero è costituita da lunghi tratti di sequenze non codificanti chia- somi; ciascuna di queste è costituita da una parte centrale ottomeri-
mate introni, che intercalano i segmenti relativamente corti di se- ca formata dalle proteine dell’istone attorno alla quale il DNA è av-
quenze codificanti chiamate esoni. Per esempio, il gene della tireo- volto per due volte. Il complesso condensato di DNA e di proteine è
globulina possiede 300.000 basi nucleotidiche e 36 introni, mentre il noto come cromatina. Il raggruppamento dei cromosomi oltre a fa-
suo mRNA ha solo 8.700 basi nucleotidiche. I processi mediante i cilitare la replicazione e separazione del DNA influenza l’attività dei
quali le informazioni genetiche codificate nel DNA sono trasferite a geni, che è discussa più avanti.
molecole di RNA e proteine verranno discussi in seguito.
Il genoma umano contiene 24 diverse molecole di DNA; ogni mole- Replicazione e riparazione del DNA
cola di DNA possiede 108 basi ed è raggruppata in un singolo cromo-
soma. Quindi, il genoma umano è organizzato in 22 autosomi e 2 dif- Prima della divisione cellulare il DNA deve essere duplicato rapida-
ferenti cromosomi sessuali. Siccome gli esseri umani sono organismi mente e con grande precisione così che un corredo completo di cro-
diploidi, ogni cellula somatica contiene due copie di ciascun autosoma mosomi possa essere trasmesso alla progenie36. Nell’uomo il DNA è du-
e due cromosomi sessuali per un totale di 46 cromosomi. Di ciascuna plicato ad una velocità approssimativa di 50 nucleotidi al secondo, con
coppia di cromosomi uno è ereditato dalla madre, l’altro dal padre. Le un tasso di errore di 1 ogni 109 coppie di basi replicate. Questa efficien-
cellule germinali contengono solo 22 autosomi e un cromosoma ses- te replicazione di materiale genetico richiede un elaborato meccanismo
suale. Ogni cromosoma contiene tre tipi diversi di sequenze specializ- di replicazione costituito da numerosi enzimi. Siccome ogni catena di
zate di DNA che sono importanti per la replicazione o la segregazione DNA a doppia elica codifica sequenze di nucleotidi complementari al-
nel corso della divisione cellulare (Fig. 2-3). Per replicarsi, ogni cromo- la catena associata, entrambe le catene contengono informazioni gene-
soma contiene molte sequenze di DNA corte e specifiche che agiscono tiche identiche e servono come stampo per la formazione di un’intera
come inizio della replicazione17. Un secondo elemento della sequenza, nuova catena. La replicazione del DNA avviene nella direzione da 5’ a
chiamato centromero, aggancia il DNA al fuso mitotico durante la divi- 3’, lungo ciascuna catena, attraverso l’aggiunta sequenziale di desossiri-
sione cellulare15. Il terzo elemento della sequenza è un telomero, che bonucleotidi trifosfati complementari. Alla fine vengono formate due
contiene ripetizioni ricche di G localizzate a ciascuna delle due estre- doppie eliche complete di DNA contenenti informazioni genetiche
mità del cromosoma66. Durante la replicazione del DNA una catena di identiche. L’esattezza nella replicazione del DNA è di importanza cru-
DNA diviene più corta di poche basi al suo terminale 3’ a causa di una ciale perché ogni errore, definito mutazione, causa la copiatura di se-
limitazione nel meccanismo della replicazione. Se non vi fosse posto ri- quenze di DNA errate nelle cellule figlie. Il cambiamento di una singo-
medio, ad ogni divisione cellulare le molecole di DNA diverrebbero la coppia di basi viene definito mutazione puntiforme, che può risultare
progressivamente più corte nel loro segmento telomerico. Questa pro- in uno dei due tipi di mutazione riportati in Figura 2-4.

Esone 1 Esone 2 Esone 3


Elementi di regolazione Promotore Introne 1 Introne 2

TATAA GT AG GT AG AATAAA

Figura 2-2. Struttura del gene. Le sequenze di DNA che sono trascritte in RNA sono complessivamente chiamate gene e includono gli esoni (sequenze espresse)
e gli introni (sequenze interposte). Gli introni iniziano invariabilmente con la sequenza nucleotidica GT e finiscono con AG. Una sequenza ricca di AT nell’ultimo eso-
ne costituisce un segnale di fine dell’elaborazione dell’RNA trascritto. Le sequenze regolatrici che costituiscono il promotore, tra cui la TATA-box, si trovano vicino al-
la regione in cui ha inizio la trascrizione. Elementi aggiuntivi di regolazione sono localizzati a distanze variabili dal gene. (Adattato da Rosenthal N.: Regulation of
gene expression. N Engl J Med 331:932, 1994. Copyright © 1994 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).
BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE 15

G1 S G2 M G1 G1
Sequenza
telomerica

Sequenza di origine
della replicazione

Sequenza
centrometrica

Fuso di
replicazione
Cinetocore
Cromosomi figli in
cellule separate

Figura 2-3. Struttura del cromosoma. Ogni cromosoma possiede tre tipi di sequenze specifiche che facilitano la sua replicazione durante il ciclo cellulare. Gli inizi
della replicazione sono localizzati lungo ciascun cromosoma per facilitare la sintesi del DNA. Il centromero mantiene insieme il cromosoma duplicato ed è aggan-
ciato al fuso mitotico attraverso una proteina complessa chiamata cinetocore. Le sequenze telomeriche sono localizzate a ciascun margine del cromosoma e ven-
gono replicate in un modo particolare per preservarne l’integrità.

Un singolo cambiamento di aminoacido, conseguente ad una mu- Le mutazioni nonsenso portano ad un’interruzione prematura della
tazione puntiforme, è detto mutazione missenso. Le mutazioni mis- traduzione e spesso causano la perdita della proteina codificata. L’ag-
senso possono causare dei cambiamenti nella struttura di una protei- giunta o la perdita di poche coppie di basi che causa l’introduzione di
na, provocandone un’attività biologica alterata. Se la mutazione pun- aminoacidi non correlati o di un codone di arresto è definita muta-
tiforme dovesse causare la sostituzione di un codone aminoacidico zione di sfasamento del registro di lettura o mutazione frameshift (vedi
con un codone di arresto verrebbe definita una mutazione nonsenso. Fig. 2-4). Alcune mutazioni sono silenti e non colpiscono la funzio-
nalità degli organismi. Diversi meccanismi di correzione vengono
usati per correggere gli errori nel corso della replicazione del DNA.

Sequenza originaria RNA e sintesi delle proteine


Amino acidi
Nei primi anni ’40 i genetisti dimostrarono che i geni contengono le
informazioni per la struttura delle singole proteine. Il trasferimento
dell’informazione dal DNA alle proteine avviene attraverso la sintesi
Missenso di una molecola intermedia nota come RNA. L’RNA, come il DNA, è
costituito da una sequenza lineare di nucleotidi composta da quattro
basi complementari e differisce dal DNA per due aspetti: primo, la
sua struttura portante di zuccheri fosfati contiene ribosio al posto del
Nonsenso
desossiribosio e, secondo, la timina (T) è sostituita dall’uracile (U),
una base ad essa molto simile che si lega all’adenina (A). Le moleco-
le di RNA sono sintetizzate dal DNA attraverso il processo di trascri-
zione che usa una catena di DNA come stampo. La trascrizione dif-
ferisce dalla replicazione del DNA in quanto l’RNA viene sintetizza-
Sfasamento del registro di lettura per aggiunta to come una molecola a singola catena ed è relativamente corto ri-
spetto al DNA. Numerose classi di RNA vengono trascritte, tra cui
mRNA, tRNA e rRNA. Anche se tutte queste molecole di RNA sono
coinvolte nella traduzione di informazioni da RNA in proteine, solo
Sfasamento del registro di lettura per delezione l’mRNA serve come stampo. La sintesi dell’RNA è un processo alta-
mente selettivo, di cui solo l’1% circa dell’intera sequenza nucleoti-
dica del DNA umano viene trascritto in sequenze funzionali di RNA.
Gli esoni sono sequenze nucleotidiche di DNA che codificano per
le proteine; gli esoni sono separati gli uni dagli altri dagli introni, le
sequenze non codificanti (vedi Fig. 2-2). Dopo la trascrizione dell’R-
Figura 2-4. Diversi tipi di mutazione. Le mutazioni puntiformi riguardano l’alte- NA, le sequenze degli introni vengono rimosse da enzimi che elabo-
razione di una singola coppia di basi. Piccole aggiunte o perdite di più coppie di rano l’RNA (Fig. 2-5). Questo processo di elaborazione dell’RNA,
basi riguardano direttamente la sequenza di un solo gene. In alto è rappresen- chiamato splicing, avviene nel nucleo. Sebbene ogni cellula contenga
tata la sequenza peptidica origiraria e l’mRNA e il DNA che la codificano. I nu- lo stesso materiale genetico, solo specifici geni sono trascritti. La tra-
cleotidi alterati e i residui di aminoacidi sono racchiusi nelle cornici. Le mutazioni
missenso causano il cambiamento di un singolo aminoacido nella proteina co-
scrizione dell’RNA è controllata da proteine di regolazione che si le-
dificata. In una mutazione nonsenso, il cambiamento in una base nucleotidica gano a siti specifici sul DNA nelle vicinanze della sequenza che codi-
causa la formazione di un codone di arresto (stop). Ciò provoca un arresto pre- fica per un gene. La complessa regolazione della trascrizione di un
maturo della traduzione, generando quindi una proteina tronca. Le mutazioni di gene avviene durante lo sviluppo e la differenziazione di un tessuto,
sfasamento del registro di lettura riguardano l’aggiunta o la perdita di un nume- permettendo differenti esempi di espressione genica.
ro qualsiasi di nucleotidi che non sia un multiplo di tre, causando un cambia-
mento nella sequenza di lettura. (Da Lodish HF, Baltimore D, Berk A et al. (eds):
Una volta nel citoplasma, l’RNA codifica la sintesi di una particolare
Molecular Cell Biology, 3rd ed. New York, Scientific American, 1998, p. 267, per proteina attraverso un processo chiamato traduzione dell’RNA, per
gentile concessione). mezzo del quale i nucleotidi nell’mRNA vengono tradotti nelle sequen-
16 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

ESPRESSIONE GENICA
Fattori di
trascrizione

RNA polimerasi
Esone 1 Esone 2 Esone 3

DNA
Figura 2-5. Processo di trascrizione di un gene.
L’espressione di un gene comincia con il legame
Trascrizione di numerosi fattori proteici a sequenze promotri-
Complesso di avvio pre- ci (promoter) e intensificatrici (enhancer). Questi
della trascrizione Elaborazione 3’ mRNA fattori contribuiscono alla formazione del com-
5’
plesso di avvio della trascrizione, che compren-
de l’enzima RNA polimerasi e numerose protei-
Enzima di scissione dell’RNA ne polimerasi associate. Il trascritto primario
(pre-mRNA) contiene sia sequenze esoniche
che introniche. L’elaborazione post-trascriziona-
le inizia con la modificazione di entrambe le
AAUAAA estremità dell’RNA trascritto. All’estremità 5’, gli
enzimi aggiungono uno speciale cappuccio nu-
5’ cap cleotidico e all’estremità 3’ un enzima taglia il
pre-mRNA approssimativamente 30 coppie di
Coda poli A basi dopo la sequenza AAUAAA nell’ultimo eso-
ne. Un altro enzima aggiunge una coda poliA
AAAA… che consiste di ben 200 nucleotidi di adenina.
Quindi, gli spliceosomi rimuovono gli introni ta-
Enzima di addizione gliando l’RNA ai confini tra esoni ed introni. Il
Sequenze introniche dell’adenosina processo di escissione determina l’allontana-
(transferasi terminale) mento delle sequenze introniche. L’mRNA che
ha terminato il processo di splicing è dunque
Splicing maturo e può lasciare il nucleo per la traduzione
AAAA… delle proteine che avviene nel citoplasma. (Adat-
tata per gentile concessione da Rosenthal N.
Nucleo Spliceosoma Regulation of gene expression. N Engl J Med
331:932, 1994 Copyright © 1994 Massachusetts
Materiale trascritto Medical Society. Tutti i diritti riservati).
ed elaborato mRNA
Citoplasma AAAA…

Traduzione

ze aminoacidiche di una proteina. Ogni tripletta di nucleotidi forma un nel controllo dell’espressione genica avviene a livello della trascrizio-
codone che indica un aminoacido. Siccome l’RNA è costituito da quat- ne, che determina quando e quanto un determinato gene è trascritto
tro tipi di nucleotidi, esistono 64 possibili triplette di codoni (4×4×4). in molecole di RNA. Il secondo passaggio è il controllo nell’elabora-
Tuttavia, soltanto 20 aminoacidi sono comunemente presenti nelle zione dell’RNA, che regola quante molecole di mRNA mature ven-
proteine, così la maggior parte degli aminoacidi sono indicati da più di gono prodotte all’interno del nucleo. Il terzo passaggio è il controllo
un codone. Il codice genetico non è altro che la regola secondo la quale del trasporto dell’RNA, che determina quali mRNA maturi vengono
i differenti codoni sono tradotti in aminoacidi (Tab. 2-2). esportati nel citoplasma dove avviene la sintesi proteica. Il quarto ri-
La traduzione della proteine necessita dei ribosomi, che sono co- guarda il controllo della stabilità degli mRNA, che determina il loro
stituiti da più di 50 diverse proteine e da numerosi rRNA. I ribosomi tasso di degradazione. Il quinto riguarda il controllo della traduzio-
si legano con le molecole di mRNA nel punto del codone di avvio ne che stabilisce quanto spesso un mRNA è tradotto in proteine dai
(AUG) e iniziano la traduzione nella direzione 5’-3’. La sintesi delle ribosomi. Il sesto e ultimo passaggio è il controllo dell’attività pro-
proteine cessa nel momento in cui viene incontrato uno dei tre co- teica, che regola la funzionalità delle proteine.
doni di terminazione. La velocità di sintesi delle proteine è control- Il controllo della trascrizione genica è il passaggio più importante
lata da fattori di avvio che reagiscono all’ambiente esterno, come i nella regolazione della maggior parte dei geni. La sintesi dell’RNA ini-
fattori di crescita e i nutrienti. Questi fattori di regolazione aiutano a zia con l’assemblaggio ed il legame del complesso generale di trascri-
coordinare la crescita e la proliferazione cellulare. zione alla regione promotrice del gene (vedi Fig. 2-5). Il promotore è
localizzato a monte della regione di avvio della trascrizione all’estre-
Regolazione dell’espressione genica mità 5’ del gene ed è costituito da una sequenza di DNA composta
principalmente di nucleotidi T e A (i.e. il TATA-box; vedi Fig. 2-2). Il
Il corpo umano è composto da milioni di cellule specializzate, ognu- complesso generale della trascrizione è costituito da numerose protei-
na con una propria funzione, cosa che caratterizza tutti gli organismi ne, incluse le proteine generali di trascrizione e la RNA polimerasi II.
multicellulari. Generalmente tipi diversi di cellule umane contengo- Questi fattori generali di trascrizione sono abbondantemente espressi
no lo stesso materiale genetico (i.e. DNA), eppure esse sintetizzano e in ogni cellula e sono necessari per la trascrizione dei geni della mag-
accumulano differenti gruppi di RNA e di molecole proteiche. Que- gior parte dei mammiferi. La velocità di assemblaggio del complesso
sta differenza nell’espressione dei geni determina se una cellula è un generale di trascrizione al promotore determina la velocità di trascri-
epatocita o un colangiocita. L’espressione genica può essere controlla- zione, che è controllata da proteine di regolazione del gene. In con-
ta in sei passaggi principali del meccanismo di sintesi che dal DNA trapposizione con il piccolo numero di proteine generali di trascrizio-
porta all’RNA e alla proteina53. Il primo e più importante passaggio ne ci sono migliaia di diverse proteine che regolano il gene. La maggior
BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE 17

TABELLA 2-2. Il codice genetico Gli enzimi di restrizione più comunemente usati riconoscono una se-
quenza palindromica di sei basi appaiate, quale ad esempio GAATTC.
Prima Seconda posizione Terza Ogni nucleasi di restrizione taglia la molecola di DNA in una serie di
posizione posizione frammenti specifici. Questi frammenti hanno sia un terminale di coe-
(estremità 5’) U C A G (estremità 3’) sione che un terminale smusso, a seconda della nucleasi di restrizio-
ne, e possono quindi essere riattaccati ad altri frammenti di DNA che
Phe Ser Tyr Cys U abbiano lo stesso terminale di coesione (Fig. 2-6, in alto). Attraverso
Phe Ser Tyr Cys C
U
Leu Ser Stop Stop A l’utilizzo di una combinazione di diversi enzimi di restrizione si può
Leu Ser Stop Trp G creare una mappatura delle zone di restrizione di ogni DNA, facili-
tando l’isolamento di singoli geni. Le nucleasi di restrizione sono sta-
Leu Pro His Arg U
Leu Pro His Arg C
te anche usate nella manipolazione di singoli geni.
C
Leu Pro Gln Arg A
Leu Pro Gln Arg G Polymerase chain reaction
Ile Thr Asn Ser U
Ile Thr Asn Ser C Una tecnica ingegnosa per amplificare rapidamente il segmento di
A una sequenza di DNA in vitro è stato messo a punto nel 1985 da Saiki
Ile Thr Lys Arg A
Met Thr Lys Arg G e collaboratori55. Questo metodo, chiamato polymerase chain reaction
Val Ala Asp Gly U (PCR), è in grado di amplificare enzimaticamente un segmento di
Val Ala Asp Gly C DNA un bilione di volte62. La tecnica di PCR è resa possibile dalla di-
G
Val Ala Glu Gly A sponibilità di DNA polimerasi batteriche purificate termostabili e
Val Ala Glu Gly G dalla possibilità di sintetizzare piccoli segmenti di DNA (oligonu-
cleotidi). Il principio della tecnica di PCR è illustrato nel pannello in
basso della Figura 2-6. Per amplificare un segmento di DNA devono
essere sintetizzati due oligonucleotidi a singola catena, o primer, cia-
parte di queste si legano a specifiche sequenze di DNA, chiamate ele- scuno progettato per essere complementare ad una catena della dop-
menti di regolazione, sia per attivare che per reprimere la trascrizione. pia elica di DNA e per disporsi sul lato opposto della regione che de-
Le proteine che regolano il gene sono espresse in piccola quantità in ve essere amplificata. La miscela reattiva della PCR è costituita da
ciascuna cellula e diversi gruppi di proteine sono espressi in differenti una sequenza a doppia catena di DNA (lo stampo), da due oligonu-
tipi di cellule. Analogamente, diverse combinazioni di elementi rego- cleotidi di DNA primer, da una DNA polimerasi termostabile e da
latori sono presenti in ciascun gene per permettere un controllo diffe- quattro tipi di desossinucleotidi trifosfati.
renziale della trascrizione del gene. Molti geni nell’uomo hanno più di Ogni ciclo di amplificazione è organizzato in tre passaggi controlla-
20 elementi regolatori, di cui alcuni si legano ad attivatori della tra- ti dalla temperatura. Inizialmente, la miscela reattiva è brevemente ri-
scrizione, mentre altri si legano a repressori della trascrizione. Infine, scaldata a 94° C al fine di separare in due catene singole la struttura a
il bilanciamento tra attivatori e repressori della trascrizione determina doppia elica dello stampo di DNA. Successivamente, la miscela reatti-
la velocità di trascrizione, la quale può differire di un fattore superio- va è raffreddata a meno di 55° C, così che si ibridizzino i due primer di
re a 106 tra quei geni che sono espressi e quelli che vengono repressi. La DNA con le loro sequenze complementari su ciascuna delle due cate-
maggior parte degli elementi di regolazione è localizzata ad una certa ne di DNA stampo. Infine la reazione è nuovamente riscaldata a 72° C
distanza dal promotore (i.e. fino ad alcune migliaia di basi nucleotidi- per permettere la sintesi del DNA a valle di ciascun primer. Ogni ciclo
che). Questi elementi distanti di regolazione vengono avvicinati al di reazioni di PCR richiede appena 5 minuti e dà luogo ad una dupli-
promotore attraverso il ripiegamento del DNA, permettendone così il cazione delle molecole a doppia elica di DNA, che servono da stampo
controllo dell’attività. In sintesi, la combinazione degli elementi di re- alle successive reazioni. Dopo appena 32 cicli vengono prodotte più di
golazione con le proteine di regolazione del gene che vengono espres- un bilione di copie del segmento di DNA desiderato. La tecnica di PCR
se, determina dove e quando un gene viene trascritto. non è solo estremamente potente, ma è anche la tecnica più sensibile
Sebbene la forma predominante della regolazione dell’espressione per individuare una singola molecola di DNA o RNA in un campione.
genica sia il controllo della trascrizione, anche i controlli post-tra- Le molecole di RNA per essere individuate devono prima essere tra-
scrizionali svolgono per molti geni un ruolo cruciale. scritte nella loro sequenza complementare di DNA usando l’enzima
trascrittasi inversa. Il numero delle ricerche e delle applicazioni clini-
TECNOLOGIA DEL DNA RICOMBINANTE che che utilizzano la PCR sono in continua crescita50. Nei laboratori di
biologia molecolare la PCR è stata usata per la clonazione diretta del
I progressi nella tecnologia del DNA ricombinante che hanno avuto DNA, per la mutagenesi in vitro, per la manipolazione del DNA, per
inizio negli anni ’70, hanno ampiamente facilitato lo studio del geno- l’analisi delle variazioni delle sequenze alleliche e per lo studio delle se-
ma umano. Nei laboratori di biologia molecolare è diventata una pra- quenze del DNA. Le tecniche di PCR hanno anche molte applicazioni
tica routinaria l’asportazione di specifiche regioni del DNA per pro- cliniche, inclusa la diagnosi di malattie genetiche, la ricerca di agenti
durne copie illimitate e per determinarne la sequenza nucleotidica. infettivi e le mappature genetiche a scopo forense.
Inoltre, geni isolati possono essere alterati (manipolati) e ritrasferiti al-
l’interno di cellule in coltura o all’interno di cellule germinali di un
animale o di una pianta, cosicché il gene alterato possa essere trasmes-
Mappatura delle sequenze di DNA
so come una parte del genoma dell’organismo. Gli aspetti più impor- Il DNA codifica informazioni per la sintesi delle proteine e in ultima
tanti della tecnologia del DNA ricombinante riguardano la capacità di analisi per il fenotipo di un essere umano. Ogni singolo gene può esse-
tagliare il DNA in un punto specifico tramite nucleasi di restrizione, di re costituito da più di 3.000 basi nucleotidiche. L’identificazione di se-
amplificarne e determinarne rapidamente le sequenze nucleotidiche, quenze nucleotidiche di un frammento di DNA è stata resa possibile
di clonarne un frammento e di crearne una nuova sequenza54. grazie allo sviluppo di tecniche rapide che si giovano della capacità di
separare le molecole di DNA di diverse lunghezze, persino quelle che
Nucleasi di restrizione differiscono solo di un singolo nucleotide. Attualmente il metodo stan-
dard per mappare le sequenze di DNA è basato su un sistema enzima-
Le nucleasi di restrizione sono enzimi di origine batterica che taglia- tico che ne richiede la sintesi in vitro. Questo metodo è veloce e può es-
no la doppia elica di DNA nel punto di una sequenza specifica lunga sere automatizzato per permettere la mappatura delle sequenze di am-
da quattro a otto nucleotidi. Sono state isolate da diverse specie bat- pi segmenti di DNA. Usando queste tecniche è possibile determinare i
teriche più di 400 nucleasi di restrizione e sono state individuate più confini di un gene e la sequenza aminoacidica della proteina che esso
di 100 diverse sequenze specifiche. Gli enzimi di restrizione proteggo- codifica. Le tecniche di mappatura hanno permesso l’identificazione e
no la cellula batterica da DNA estranei, poiché il DNA nativo è pro- la sintesi in vitro di importanti proteine, quali ad esempio l’insulina,
tetto dal clivaggio attraverso la metilazione di nucleotidi vulnerabili. l’interferone, l’emoglobina e gli ormoni della crescita.
18 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

Amplificazione del DNA ricombinante attraverso la clonazione batterica


Clivaggio
con
enzimi di Estremità adesive
restrizione
Figura 2-6. Amplificazione del DNA ricombinan-
Legame te e amplificazione per mezzo della polymerase
chain reaction. In alto, il segmento di DNA che
deve essere amplificato è separato dal DNA che
lo circonda attraverso il clivaggio con un enzima
di restrizione. I tagli enzimatici producono spesso
estremità sfalsate o adesive. Nell’esempio mo-
DNA strato, l’enzima di restrizione EcoRI riconosce la
genomico Vettore plasmidico sequenza GAATTC e taglia ogni sequenza tra la
G (guanina) e la A (adenina); le due catene di
DNA genomico sono mostrate in nero (C indica la
Molecola di DNA citosina e T la timina). Lo stesso enzima di restri-
ricombinante zione taglia il plasmide circolare di DNA (grigio)
Incorporazione del frammento da un lato solo, generando estremità adesive che
Amplificazione delle molecole di
di DNA nel DNA plasmidico sono complementari alle estremità adesive del
DNA ricombinante nei batteri
frammento di DNA genomico. Il DNA genomico
tagliato e ciò che resta del plasmide, quando
vengono mischiati in presenza di un enzima liga-
si, formano giunture lisce su ciascun lato della
Amplificazione del DNA attraverso la PCR
giunzione tra il plasmide e il DNA genomico.
Ciclo 1 Ciclo 2 Ciclo 3 Questa nuova molecola – il DNA ricombinante –
è inoculato in batteri che replicano il plasmide
crescendo in coltura. In basso, la sequenza di
DNA che deve essere amplificata è selezionata
attraverso le sequenze di innesco (primers), che
sono corti oligonucleotidi sintetici che corrispon-
dono alle sequenze adiacenti del DNA da ampli-
Separazione dei frammenti

Separazione dei frammenti


Separazione dei frammenti

ficare. Dopo che un eccesso di primers è stato


aggiunto al DNA, insieme a DNA polimerasi ter-
mostabili, le catene del DNA genomico e dei pri-
mers vengono separate con il calore e lasciate
raffreddare. Una polimerasi termostabile allunga
Primers i primers su ciascuna sequenza, generando
quindi due nuove molecole di DNA a doppia ca-
Sequenza tena identiche e raddoppiando il numero di fram-
da menti di DNA. Ogni ciclo richiede soltanto pochi
amplificare minuti e raddoppia il numero di copie del fram-
mento di DNA originario. (Da Rosenthal N. Tools
of the trade-recombinant DNA. N Engl J Med
331:316, 1994. Copyright © 1994 Massachusetts
Medical Society. Tutti i diritti riservati).

Primers Calore Calore Calore

Clonazione del DNA che utilizzando sintetizzatori automatici di oligonucleotidi. La PCR


può essere usata per amplificare qualsiasi segmento noto del genoma
Le tecniche di clonazione del DNA permettono l’identificazione al- umano e per modificare le sue due estremità. I sintetizzatori auto-
l’interno del genoma umano di un particolare gene. Per prima cosa i matici di oligonucleotidi consentono la rapida produzione di mole-
frammenti di DNA sono ottenuti attraverso la digestione dell’intero cole di DNA fino ad un massimo di circa 100 nucleotidi di lunghez-
contenuto di DNA di una cellula per mezzo di una nucleasi di restri- za. La sequenza delle molecole sintetiche di DNA così ottenute è in-
zione. I frammenti di DNA vengono uniti ad un elemento genetico teramente determinata dallo sperimentatore. Molecole di DNA più
autoreplicante (un virus o un plasmide), che viene anch’esso digeri- grandi possono essere generate attraverso la combinazione di due o
to con la stessa nucleasi di restrizione. I virus o i plasmidi sono pic- più molecole di DNA che abbiano estremità complementari coesive
cole molecole circolari di DNA presenti in natura e che possono re- ottenute per digestione con gli enzimi di restrizione.
plicarsi rapidamente se vengono introdotti in una cellula batterica, Un’importante applicazione della manipolazione del DNA è costi-
divenendo così dei vettori estremamente utili per la propagazione di tuita dalla sintesi di grandi quantità di proteine cellulari per applica-
un segmento di DNA. Una volta inseriti in un virus o in un plasmi- zioni mediche. Molte proteine cellulari vengono prodotte in piccoli
de, i frammenti di DNA vengono introdotti in cellule batteriche che quantitativi dalle cellule umane, rendendone difficile la purificazio-
sono state rese transitoriamente permeabili al DNA stesso. Queste ne e lo studio. Tuttavia, con la manipolazione del DNA è possibile in-
cellule, che vengono così transfettate, sono in grado di produrre nu- serire un gene umano in un vettore di espressione, manipolato al fi-
merose copie di virus o plasmidi contenenti il frammento di DNA. ne di contenere un promotore altamente attivo. Quando il vettore
Usando questo metodo può essere creata una serie di plasmidi batte- transfetta cellule di batteri, lieviti, insetti o mammiferi dà inizio alla
rici contenenti l’intero genoma umano e questa biblioteca di DNA produzione di grossi quantitativi del mRNA del gene umano, con la
può essere utilizzata per identificare geni di particolare interesse. conseguente produzione di grandi quantità della proteina. Usando
questi vettori di espressione è possibile produrre una singola protei-
Manipolazione del DNA na che incida dall’1 al 10% sulla produzione proteica della cellula. La
proteina può così essere facilmente purificata e utilizzata per studi
Una delle più importanti conseguenze della tecnologia del DNA ri- scientifici o applicazioni cliniche. Le proteine utili in campo medico,
combinante è la capacità di generare attraverso la manipolazione del quali l’insulina umana, l’ormone della crescita, l’interferone e gli an-
DNA nuove molecole di una sequenza qualsiasi. Nuove molecole di tigeni virali per i vaccini, sono state ottenute attraverso vettori di
DNA possono essere sintetizzate sia attraverso il metodo della PCR espressione manipolati per contenere questi particolari geni.
BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE 19

Le tecniche di manipolazione del DNA sono anche importanti per TRASDUZIONE CELLULARE DEL SEGNALE
risolvere problemi di biologia cellulare. Una delle sfide fondamenta-
li della biologia cellulare è quella di identificare le funzioni biologi- Il corpo umano è composto da bilioni di cellule che devono essere
che di una proteina prodotta da un gene. Usando tecniche di inge- coordinate per formare specifici tessuti. Sia le cellule vicine che quel-
gneria genetica è possibile alterare la sequenza codificante di un ge- le distanti influenzano il comportamento delle altre cellule attraver-
ne con il risultato di alterare le proprietà funzionali della proteina da so meccanismi di segnalazione intercellulari. Se una trasduzione del
lui prodotta. Anche la regione di regolazione di un gene può essere segnale cellulare normale assicura la salute all’essere umano, una tra-
alterata, portando ad un comportamento alterato della sua espres- sduzione anormale può causare malattie, quali il cancro. Attraverso
sione in una cellula. La sequenza codificante di un gene può essere efficaci tecniche molecolari, i sofisticati meccanismi di trasduzione
modificata in modo così fine che la proteina codificata abbia soltan- usati dalle cellule di mammifero vengono compresi sempre meglio.
Questa sezione tratta i princìpi generali della trasduzione del segna-
to poche alterazioni nella sua sequenza aminoacidica. Il gene così
le ed esamina i meccanismi di trasduzione delle due principali fami-
modificato viene quindi inserito in un vettore di espressione e tran-
glie di recettori proteici della superficie cellulare44.
sfettato in un tipo di cellula adatto per poter esaminare la funzione
della proteina ridisegnata. Usando questa strategia si può analizzare
quali porzioni della proteina sono importanti per i processi fonda- Ligandi e recettori
mentali quali la conformazione tridimensionale, l’attività enzimatica
e l’interazione di legame tra proteine. Le cellule comunicano le une con le altre attraverso la secrezione di
numerose molecole, incluse proteine, piccoli peptidi, aminoacidi, nu-
cleotidi, steroidi, derivati degli acidi grassi e persino gas disciolti, qua-
Animali transgenici li l’ossido di azoto e il monossido di carbonio. Una volta che queste
molecole di trasduzione vengono sintetizzate e rilasciate da una cellu-
Il test definitivo per comprendere la funzione di un gene è sia (1) so- la, possono agire sulla cellula che produce il segnale (trasduzione au-
vraesprimere il gene in un organismo per vedere quale effetto esso ab- tocrina), colpire cellule adiacenti (trasduzione paracrina), o entrare
bia, sia (2) eliminarlo dal genoma e valutarne le conseguenze, ma è nella circolazione sistemica e agire a distanza su cellule bersaglio (tra-
molto più semplice sovraesprimere un particolare gene che non elimi- sduzione endocrina). Queste molecole per la trasmissione del segnale,
narlo dal genoma di un organismo71. Per sovraesprimere un gene, il chiamate anche ligandi, si legano a specifiche proteine, chiamate re-
frammento di DNA che codifica per quel gene, o il transgene, deve es- cettori, espressi sia sulla membrana cellulare che nel citoplasma delle
sere costruito usando tecniche di DNA ricombinante24, 62. Il frammen- cellule bersaglio. Nel momento in cui il ligando si lega, il recettore si
to di DNA deve contenere tutte le componenti necessarie per un’e- attiva e dà origine ad una cascata di segnali intracellulari che alterano
spressione efficiente del gene, inclusi un promotore e una regione di il comportamento della cellula. Ogni cellula umana è esposta a centi-
regolazione che ne guidi la trascrizione. Il tipo di promotore utilizzato naia di diversi segnali che le giungono dall’ambiente circostante, ma è
è in grado di determinare se il transgene viene espresso in vari tessuti geneticamente programmata per rispondere solo a specifici tipi di se-
oppure in un tessuto specifico dell’animale transgenico. Per esempio, gnali. Le cellule possono rispondere a un tipo di segnale replicandosi,
un’espressione selettiva degli acini pancreatici può essere ottenuta in- ad un altro tipo di segnale differenziandosi, e ad un altro ancora con
serendo il promotore 5’ dell’amilasi a monte della sequenza che codi- la morte della cellula. Inoltre, diverse cellule possono rispondere allo
fica il transgene. I frammenti di DNA del transgene vengono quindi stesso tipo di segnale con diverse attività biologiche.
introdotti nel pronucleo maschile di un uovo fertilizzato, usando tec- La maggior parte dei segnali extracellulari è mediata da molecole
niche di micro-iniezione. Tipicamente dal 2 al 6% degli embrioni così idrofile che si legano ai recettori presenti sulla superficie delle cellu-
iniettati avranno il transgene integrato nel loro DNA germinale. Gli le bersaglio. I recettori cellulari di superficie sono suddivisi in tre
animali sono poi selezionati per la presenza del transgene. L’analisi de- classi in base al meccanismo di trasduzione usato per propagare i se-
gli animali transgenici ha portato ad importanti intuizioni sulla fun- gnali a livello intracellulare. I recettori accoppiati a canali ionici so-
zione di molti geni umani ed ha fornito modelli animali per le malat- no coinvolti nella trasmissione rapida dei segnali sinaptici tra cellule
tie umane. Ad esempio, animali transgenici manipolati per sovraespri- eccitabili elettricamente. Questi recettori formano canali ionici con
mere una forma mutante del gene per il precursore della proteina be- un cancello che si apre o si chiude rapidamente in risposta ai neuro-
ta-amiloide (il gene APP) sviluppano modificazioni neuropatologiche trasmettitori. I recettori accoppiati a proteina G regolano l’attività di
simili a quelle dei pazienti con malattia di Alzheimer. Questo modello altre proteine di membrana attraverso una proteina di regolazione
che lega la guanosina trifosfata, chiamata appunto proteina G49. I re-
transgenico non solo conferma il ruolo del gene APP nello sviluppo
cettori accoppiati ad enzimi possono agire sia direttamente come en-
della malattia di Alzheimer, ma è anche un modello per la sperimen-
zimi o essere associati a degli enzimi21, 46. La maggior parte di questi
tazione di metodi di prevenzione o trattamento di questa malattia. recettori è costituita da proteinchinasi o accoppiata a proteinchinasi
Uno dei maggiori svantaggi nell’uso degli animali transgenici è che fosforilano specifiche proteine nella cellula.
che essi mostrano soltanto gli effetti principali del transgene in Alcuni segnali extracellulari sono costituiti da piccole molecole
quanto conservano due copie normali del gene nel loro genoma. Per- idrofobiche, quali ad esempio gli ormoni steroidei, gli ormoni tiroi-
ciò è estremamente utile produrre animali che non esprimano en- dei, i retinoidi e le vitamine. Essi comunicano con le cellule bersaglio
trambe le copie di un particolare gene35. Questi animali knock-out so- diffondendo attraverso la membrana plasmatica e legandosi a pro-
no molto più difficili da sviluppare rispetto agli animali transgenici teine intracellulari che fungono da recettore. Questi recettori cito-
e richiedono tecniche di gene-targeting. Per asportare un gene è im- plasmatici sono simili nella struttura e costituiscono la super-fami-
portante modificare quel gene particolare manipolando il DNA per glia dei recettori intracellulari. Quando vengono attivati dal ligando,
creare un gene non funzionante. Il gene così alterato è inserito in un i recettori intracellulari penetrano nel nucleo, si legano a specifiche
vettore e quindi in linee di cellule germinali. Anche se la maggior sequenze del DNA e regolano la trascrizione di un gene adiacente.
parte dei geni mutati è inserita a caso in uno dei cromosomi, rara- Alcuni gas disciolti, quali l’ossido di azoto e il monossido di car-
mente un gene mutato rimpiazza una delle due copie di gene nor- bonio fungono da segnali locali diffondendo attraverso la membra-
male attraverso una ricombinazione omologa. Le cellule germinali con na plasmatica e attivando enzimi intracellulari all’interno delle cel-
una copia di gene normale ed una copia di gene mutato danno ori- lule bersaglio. In particolare l’ossido di azoto si lega e attiva l’enzima
gine ad animali eterozigoti. Una volta generati, i maschi e le femmi- guanilato ciclasi, portando alla produzione di un mediatore intracel-
ne eterozigoti possono essere allevati per produrre animali che siano lulare noto come guanosin-monofosfato ciclico.
omozigoti per il gene mutato. Gli animali knock-out così ottenuti
possono essere studiati per determinare quale funzione cellulare sia Recettori accoppiati a proteina G
alterata rispetto agli animali normali, identificando quindi la funzio-
ne biologica di un particolare gene. La capacità di produrre animali I recettori accoppiati alla proteina G sono la famiglia più numerosa
knock-out che manchino di un dato gene ha grandemente facilitato di recettori cellulari di superficie e mediano le risposte cellulari ad un
gli studi sulle funzioni di specifici geni di mammifero. ampio spettro di molecole di segnale, inclusi gli ormoni, i neurotra-
20 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

Recettore accoppiato plasmatico che può possedere un’attività enzimatica intrinseca op-
a proteina G pure essere direttamente associato ad un enzima. I recettori accop-
piati ad enzimi vengono classificati sulla base del tipo di attività en-
zimatica utilizzata per la loro trasduzione intracellulare del segnale.
Alcuni recettori fungono da guanilatociclasi e generano guanosin-
monofosfato ciclico come mediatore intracellulare. Altri fungono da
Citoplasma tirosina chinasi o sono associati a proteine che ne hanno la funzione,
questi fosforilano specifici residui di tirosina su proteine intracellu-
lari per propagare i segnali. Infine, alcuni recettori associati ad enzi-
mi hanno attività di serina o treonina chinasi e possono fosforilare
specifici residui di serina o treonina per trasdurre i segnali.
I recettori per i più noti fattori di crescita appartengono alla fami-
glia dei recettori con tirosina chinasi21,46. Questi includono i recettori
per il fattore della crescita dell’epidermide, il fattore della crescita de-
rivato dalle piastrine, il fattore della crescita dei fibroblasti, degli epa-
AC PLC tociti, dell’insulina, il fattore della crescita insulino simile di tipo-1, il
fattore di crescita dell’endotelio vascolare e il fattore di stimolazione
delle colonie macrofagiche. Questi recettori per il fattore della cresci-
ta svolgono un ruolo fondamentale durante il normale sviluppo e il
cAMP PKC [Ca2+] mantenimento dell’omeostasi dei tessuti. Inoltre, molti dei geni che
codificano per le proteine coinvolte nella cascata del segnale intracel-
lulare e che sono attivate da recettori tirosina chinasi sono stati iden-
tificati per la prima volta come oncogeni nelle cellule di cancro. La lo-
PKA ro attivazione inappropriata causa la proliferazione eccessiva di una
cellula. In modo simile ai recettori accoppiati a proteina G, i recettori
tirosina chinasi usano una complessa cascata di mediatori intracellu-
Figura 2-7. Sequenza di trasmissione del segnale dei recettori accoppiati a pro- lari per propagare e amplificare i segnali iniziali (Fig. 2-8).
teina G. I recettori accoppiati alla proteina G sono proteine con sette domini tran- Quando si forma il legame con il ligando, il recettore con tirosina
smembrana che vengono attivati dal legame con un ligando. I recettori attivati ini-
ziano una cascata di eventi che conducono all’amplificazione del segnale origina- chinasi forma un dimero che attiva la chinasi. La chinasi attivata del
le. Il recettore attiva una proteina G trimerica costituita da sub unità α, β, e γ. La recettore dà inizio ad un sistema intracellulare di ritrasmissione, at-
proteina G può attivare l’adenilatociclasi (AC) per farle formare l’adenosin-mo- traverso la fosforilazione dei residui di tirosina posti sul dominio ci-
nofosfato ciclico (cAMP) oppure la fosfolipasi C (PLC) per farle rilasciare calcio in- toplasmatico del recettore. Successivamente, piccole proteine di se-
tracellulare. Il cAMP può attivare la proteinchinasi A (PKA), mentre la PLC o il cal- gnalazione intracellulare si legano ai residui di fosfotirosina sul re-
cio intracellulare possono attivare la proteinchinasi C (PKC).
cettore, formando un complesso multiproteico di segnalazione dal
quale il segnale si propaga fino al nucleo. Le proteine Ras svolgono
smettitori e i mediatori locali26, 49. Questi recettori includono i recet- un ruolo di collegamento cruciale nella cascata del segnale12. Alla lo-
tori β-adrenergici, i recettori α2-adrenergici e i recettori per il gluca- ro attivazione, le proteine Ras iniziano una cascata di fosforilazioni a
gone. Hanno tutti una struttura simile, con un dominio intracellula- carico della serina e della treonina che convergono su proteinchina-
re che si lega a una specifica proteina G trimerica59. Ci sono almeno si mitogene attivate. Le proteinchinasi mitogene attivate ritrasmetto-
sei diversi tipi di proteine G trimeriche in base al loro meccanismo di no i segnali a valle, attraverso la fosforilazione di fattori di trascrizio-
segnalazione intracellulare; ciascuna è composta da tre diverse cate- ne, portando infine alla regolazione dell’espressione genica.
ne polipeptidiche, chiamate α, β e γ10, 22. Al momento del contatto
con il ligando, il recettore accoppiato a proteina G attiva la propria
Recettore della
proteina G trimerica (Fig. 2-7) che una volta attivata altera le con- tirosina chinasi
centrazioni di una o più molecole di trasmissione del segnale a livel-
lo intracellulare, note come secondi messaggeri.
I due secondi messaggeri regolati dai recettori accoppiati a protei-
na G più importanti sono: l’adenosin-monofosfato ciclico (cAMP) e
il calcio. Il cAMP è sintetizzato dall’enzima adenilatociclasi e può es-
sere rapidamente degradato dalla cAMP-fosfodiesterasi61. Il calcio Src Shc SOS citoplasma
Ras
intracellulare è stivato nel reticolo endoplasmatico e rilasciato nel ci- GRB2
toplasma sotto un preciso stimolo. Alcune proteine G trimeriche
possono attivare l’adenilatociclasi, mentre altre ne inibiscono l’atti-
vità e possono anche attivare l’enzima fosfolipasi C, che produce le
necessarie molecole segnale per attivare il rilascio del calcio dal reti-
colo endoplasmatico. L’attivazione della fosfolipasi C può essere se-
guita dall’attivazione della proteinchinasi C che dà inizio ad una ca-
scata di chinasi. I cambiamenti nelle concentrazioni di cAMP o di Raf MEKK
calcio nella cellula influenzano direttamente l’attività di specifiche
chinasi che fosforilano proteine bersaglio. Il risultato finale è l’altera-
zione dell’attività biologica di queste proteine bersaglio, intesa come
risposta biologica specifica alla molecola che inizialmente aveva por- MEK SEK
tato il segnale. Nonostante le differenze nei dettagli della trasmissio-
ne del segnale, tutti i recettori accoppiati a proteina G utilizzano una
complessa cascata di mediatori intracellulari al fine di amplificare la ERK JNK
risposta biologica che segue i segnali extracellulari iniziali.
Figura 2-8. Sequenza di trasmissione del segnale dei recettori tirosina chinasi.
I recettori tirosina chinasi sono singole proteine transmembrana che formano un
Recettori accoppiati a enzimi dimero al legame con il ligando. I recettori attivati si legano a numerose protei-
ne (Src, shc, SOS, GRB2) per formare un complesso multiproteico di segnale.
I recettori accoppiati ad enzimi sono una diversa famiglia di protei- Questo complesso proteico può attivare RAS, che può iniziare numerose ca-
ne transmembrana con una struttura simile. Ogni recettore possiede scate di chinasi. Una cascata di chinasi include il Raf, MEK e i membri dell’ERK,
un dominio extracellulare per ricevere il ligando e un dominio cito- mentre un’altra include il MEKK, il SEK e le proteine JNK.
BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE 21

Come precedentemente detto, le cellule umane sono in grado di Punti di controllo del ciclo cellulare
integrare diversi segnali extracellulari e rispondono con comporta-
menti biologici quali la proliferazione, la differenziazione e la morte Nelle cellule in proliferazione, la progressione del ciclo cellulare è rego-
cellulare programmata. Le sezioni seguenti trattano dei meccanismi lata in due punti chiave di controllo, le transizioni G/S e G2/M. La pro-
che governano questi importanti processi biologici. gressione dalla fase precoce a quella media di G1 dipende dalla Cdk4 e
dalla Cdk6, che sono attivate dall’associazione con una delle cicline di
tipo D: D1, D2, D3. La progressione attraverso la fase tardiva di G1 e
CICLO DI DIVISIONE CELLULARE nella fase S, richiedono l’attivazione della Cdk2 che è regolata in modo
Il ciclo di divisione cellulare è lo strumento fondamentale attraverso sequenziale dalle cicline E ed A. La conseguente attivazione della Cdk1
il quale gli organismi si riproducono e la normale omeostasi tissuta- (cdc2) da parte della ciclina B è essenziale per la transizione da G2 alla
le viene mantenuta. Il ciclo di divisione cellulare è una sequenza fase M. Ci sono due famiglie di proteine Cdk inibitorie: la famiglia
strutturata di complessi processi biologici che viene tradizionalmen- CIP/KIP e la famiglia INK. Le quattro proteine INK conosciute
te suddivisa in quattro fasi distinte (Fig. 2-9). (p15INK4B, p16INK4A, p18INK4C e p19INK4D) si legano selettivamente e inibi-
La replicazione del DNA avviene nella fase S (S= synthesis), men- scono le Cdk4 e Cdk6 e sono espresse con un comportamento tessuto-
tre la divisione nucleare e la fissione cellulare avvengono nella fase mi- specifico. I tre membri della famiglia CIP/KIP (p21CIP1, p27KIP1 e p57KIP2)
totica, o fase M. Gli intervalli tra queste due fasi sono chiamati fase G1 condividono un dominio terminale aminoacidico costante che è suffi-
e G2 (G= gap). Dopo la divisione, le cellule che entrano nella fase G ciente sia per legarsi ai complessi ciclina-Cdk che per inibire l’attività
sono in grado di ricevere segnali extracellulari e di determinare se delle chinasi Cdk associate. Ogni proteina CIP/KIP è in grado di inibi-
procedere alla replicazione del DNA oppure uscire dal ciclo. Questa re tutte le Cdk conosciute. Uno dei bersagli chiave delle Cdk nella fase
sezione esamina le proteine che regolano la progressione attraverso G1 è la proteina di soppressione del retinoblastoma (pRb), che appar-
ciascuna fase del ciclo cellulare e di come esse agiscano su specifici tiene alla famiglia delle proteine RB (pRb, p107, p130)60. Nella loro for-
punti di controllo di tale ciclo. In seguito, sono trattate quelle protei- ma ipofosforilata queste proteine possono sequestrare fattori di trascri-
ne del ciclo cellulare che sono mutate o mancanti nei tumori umani. zione che regolano il ciclo cellulare, inclusi gli eterodimeri delle fami-
glie E2F e DP19. La fosforilazione della pRb, prima attraverso chinasi ci-
clina D dipendenti, quindi attraverso la ciclina E/Cdk2 nel corso della
Ciclo di divisione cellulare regolato da: tarda fase G1, causa il rilascio di E2F/DP e la conseguente attivazione
ciclina, Cdk e CKI dei geni che partecipano all’ingresso nella fase S48.
La progressione del ciclo cellulare dei mammiferi attraverso queste
specifiche fasi è regolata in modo sequenziale dall’attivazione e inat- Oncogeni e geni oncosoppressori
tivazione di una famiglia di proteine di regolazione altamente co-
stanti: le chinasi ciclina dipendenti (Cdk)39, 43, 47. L’attivazione di una Questi geni che codificano per proteine di regolazione del ciclo cel-
Cdk richiede il legame di una proteina di regolazione (la ciclina) ed lulare sono spesso bersagli di mutazioni durante le trasformazioni
è controllata da fosforilazioni sia positive che negative33, 40, 72. Le atti- neoplastiche. Se il gene mutato causa il cancro, viene definito un on-
vità delle Cdk sono inibite da specifiche proteine inibitorie (CKI)18, cogene e la sua controparte normale è chiamato proto-oncogene. So-
57, 58
. Il complesso attivato ciclina-Cdk è coinvolto nella fosforilazio- no stati identificati molti proto-oncogeni che sono tipicamente coin-
ne di altre proteine di regolazione del ciclo cellulare. Le cicline sono volti nella ritrasmissione di segnali stimolatori dai recettori dei fat-
classificate in base alle loro somiglianze strutturali. Ogni ciclina mo- tori di crescita al nucleo. Essi includono la proteina di trasduzione
stra uno specifico comportamento di espressione per ciascuna fase intracellulare Ras, come anche la proteina di regolazione del ciclo
del ciclo cellulare. Al contrario le proteine Cdk sono espresse lungo cellulare ciclina D1. La mutazione di una singola copia di un proto-
tutto il ciclo cellulare. Le cicline, le Cdk e le CKI costituiscono le oncogene è sufficiente per provocare un aumento della proliferazio-
unità fondamentali di regolazione del ciclo cellulare. ne cellulare, una delle caratteristiche del cancro. Numerosi geni che
codificano proteine antiproliferative come la pRb, la p15 e la p16
controllano negativamente il ciclo di divisione cellulare. Questi geni
sono spesso definiti come geni oncosoppressori poiché essi prevengo-
no una proliferazione cellulare eccessiva e incontrollata. Questi geni
pRb sono inattivati in alcune forme di tumore causando la perdita del
defosforilazione
controllo proliferativo. Tuttavia, al contrario dei proto-oncogeni en-
Ciclina A,B trambe le copie di un gene oncosoppressore devono essere mancan-
+ ti o inattivate perché avvenga una trasformazione maligna.
M
CDK1 Ciclina D’s
G2 + APOPTOSI
G1 CDK4,6
La proliferazione cellulare deve essere bilanciata da un processo appro-
S priato di morte cellulare affinché sia mantenuta l’omeostasi dei tessuti.
La morte cellulare fisiologica è un percorso genetico programmato e
viene definito apoptosi. L’apoptosi è stata associata a numerose funzio-
ni fisiologiche incluso il rimodellamento dei tessuti nel corso dello svi-
Ciclina A pRb luppo, la rimozione di cellule senescenti e di cellule con un danno ge-
+ defosforilazione netico impossibile da riparare e il mantenimento dell’omeostasi tissu-
CDK2 tale. Questa sezione tratta le caratteristiche biologiche e morfologiche
Ciclina E dell’apoptosi e il meccanismo molecolare che la controlla.
+
CDK2 Caratteristiche biochimiche
Figura 2-9. Meccanismi che regolano la progressione del ciclo cellulare dei e morfologiche dell’apoptosi
mammiferi. Il ciclo cellulare è costituito da quattro fasi: fase G1 (primo interval-
lo), fase S (sintesi del DNA), fase G2 (secondo intervallo) e fase M (mitosi). La L’apoptosi è un processo fisiologico di eliminazione cellulare in contra-
progressione attraverso il ciclo cellulare è regolata da famiglie di proteine alta- sto con un’altra forma di morte cellulare, chiamata necrosi. La necrosi è
mente costanti di serina/treonina proteinchinasi che sono costituite da una su- un tipo di morte cellulare passiva adenosina trifosfato indipendente,
bunità di regolazione (le cicline) e da una subunità catalitica (le chinasi ciclina
dipendenti [CDKs]). La progressione del ciclo cellulare può essere inibita da una
che richiede un danno acuto non fisiologico (i.e. l’ischemia, il danno
classe di regolatori chiamati inibitori della ciclina chinasi e dalla fosforilazione meccanico e le tossine) e che causa la distruzione delle membrane cito-
della proteina del retinoblastoma (pRb). plasmatica e degli organelli con il conseguente rigonfiamento della cel-
22 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

lula e la sua lisi1, 51, 70. La lisi delle cellule necrotiche libera il contenuto terapeutiche1, 5, 30, 64. I sensori per la trasmissione del segnale che rico-
del citoplasma e degli organelli nell’ambiente extra-cellulare, causando noscono questi stimoli all’inizio della sequenza apoptotica sono costi-
infiammazione con necrosi e distruzione del tessuto limitrofo. Al con- tuiti da recettori di superficie che richiedono il legame con un ligando
trario, l’apoptosi è una forma di morte cellulare che viene programma- o da sensori intracellulari che rivelano la perdita di un ambiente van-
ta geneticamente, altamente regolamentata e che utilizza energia. taggioso per la sopravvivenza o un danno irreparabile. La famiglia dei
Le cellule apoptotiche vanno incontro alla seguente sequenza di recettori per il fattore della crescita delle cellule nervose e del tumor
eventi morfologici e biochimici: necrosis factor (NGF/TNF) è il tipico esempio di sensori basati su re-
cettori di membrana e include i recettori FasR e TNF-R17, 42. FasR è
1. Nella fase iniziale dell’apoptosi, le cellule mostrano un citoplasma una proteina di 45-kD espressa sulla superficie delle cellule T attivate,
contratto e si staccano dalle cellule limitrofe. Una delle caratteri- degli epatociti e degli enterociti. La si può ritrovare espressa in tessuti
stiche biochimiche precoci delle cellule apoptotiche è l’esternaliz- quali il fegato, il cuore, il polmone, il rene e il piccolo intestino.
zazione di residui di fosfatidil-serina sulla membrana plasmatica. Approfonditi studi, usando come modello le cellule T, hanno rivela-
È stato proposto che questi intermediatori della trasmissione del to la successione di eventi che seguono l’attivazione recettoriale. Il le-
segnale possano essere coinvolti nell’allertare le cellule vicine del- game con il recettore di un particolare ligando attiva il segnale per la
l’avvenimento apoptotico. morte della cellula causando un cambiamento nella conformazione
2. Gli eventi della fase intermedia includono la condensazione della della regione intracellulare del recettore stesso. Questo cambiamento
cromatina con nuclei a forma di falce di luna e conseguente fram- nella struttura proteica consente il legame di proteine adattatrici cito-
mentazione nucleare. Durante questa fase, l’attivazione delle en- plasmatiche. Questi complessi proteici recettore-adattatore, quali il
dominio apoptotico attivato del recettore Fas, catalizzano l’attivazione
donucleasi causa la frammentazione del DNA in tratti internu-
a cascata di proteasi coinvolte nella fase di esecuzione dell’apoptosi.
cleosomiali della lunghezza di 180-200 coppie di basi. Tra i sensori per i segnali intracellulari vi è il gene oncosoppressore
3. Nell’ultima fase dell’apoptosi le cellule iniziano a frammentarsi in p53. L’identificazione di un danno al DNA avvia l’attività funzionale
vescicole separate, delimitate da membrana cellulare, chiamate del p53 causando l’arresto del ciclo cellulare nella fase G1, per permet-
corpi apoptotici, che sono quindi fagocitati dalle cellule limitrofe e tere la riparazione del DNA; tuttavia, un danno irreparabile condanna
dai macrofagi senza l’induzione di una risposta infiammatoria. la cellula alla morte per apoptosi8, 56. Questa differenza funzionale può
essere una conseguenza dei livelli di espressione intracellulare del p53.
Il meccanismo molecolare che regola l’apoptosi può essere suddiviso Infine, la mancanza di alcuni fattori di sopravvivenza causa la di-
in tre parti (Fig. 2-10): (1) trasmissione del segnale apoptotico attra- minuzione di segnali citoplasmatici dai recettori di superficie, come
verso uno stimolo, (2) regolazione attraverso i fattori pro- e anti- il recettore per l’IL-2 sulle cellule T attivate. Questa perdita di segna-
apoptotici, (3) attivazione dei processi di distruzione cellulare (i.e. la li esogeni di sopravvivenza causa l’attivazione del programma endo-
morte). Questi eventi molecolari danno luogo alle caratteristiche geno di morte cellulare. Analoghi risultati sono stati riscontrati con
biochimiche e morfologiche della cellula apoptotica. la rimozione del fattore della crescita dal siero o con il blocco dei suoi
recettori, entrambi fenomeni che causano l’apoptosi. Indipendente-
Stimoli apoptotici mente dai numerosi diversi segnali e sensori coinvolti nell’attivazio-
ne dell’apoptosi ciascuna di queste sequenze converge ad attivare un
Molti stimoli attivano il processo di apoptosi (Fig. 2-10), questi inclu- processo centrale comune di distruzione, la cascata della caspasi.
dono un danno al DNA attraverso radiazioni ionizzanti, la privazione
di fattori della crescita e di sostanze nutritive, l’attivazione di alcuni re- Cisteina aspartato proteasi
cettori per la morte cellulare (ad es. il recettore Fas [FasR] e il recetto-
re per il tumor necrosis factor [TNF-R1]), perturbazioni metaboliche Le caspasi o, cisteina aspartato proteasi, sono proteine che si sono man-
o del ciclo cellulare, lo stress ossidativo e numerose sostanze chemio- tenute nel corso dell’evoluzione e che per la prima volta sono state rico-

Formazione Attivazione
dei radicali del recettore Radiazioni
liberi per l’apoptosi ionizzanti Chemioterapia
Stimoli

antimetaboliti
Arresto
dei fattori Attivazione
di crescita del p53

Antiapoptotici Proapoptotici Figura 2-10. La sequenza apoptotica della morte cellulare. I


Regolatori

Bcl-2 Bax meccanismi molecolari coinvolti nell’apoptosi sono divisi in tre


Bcl-XL Bad parti: (1) Gli stimoli della sequenza apoptotica includono un dan-
Bak no al DNA per mezzo di radiazioni ionizzanti o di agenti chemio-
Bcl-Xs
Ciclo di Attivazione delle
terapici (attivazione del p53), l’attivazione dei recettori per la
Attivazione delle caspasi
amplificazione transglutaminasi morte cellulare quali il Fas e il TNF-α, la formazione di radicali li-
beri o la cessazione della trasmissione di segnali dei fattori di
Attivazione delle caspasi Attivazione delle crescita. (2) La progressione di questi stimoli verso l’esecuzione
transglutaminasi della sequenza centrale è regolata sia positivamente che nega-
Esecuzione

tivamente attraverso l’espressione delle proteine della famiglia


Bcl-2. (3) La fase di esecuzione dell’apoptosi richiede l’attivazio-
Bersagli nucleari Bersagli citoplasmatici
Attivazione del DFF ne di una famiglia di proteasi evolutivamente conservate chia-
PARP
Lamine PKCs mate caspasi. L’attivazione delle caspasi ha come bersaglio l’at-
Rb Fosfolipasi A2 tivazione o distruzione di numerose proteine nucleari e citopla-
DNA-PKCs Fodrina smatiche cui seguono le caratteristiche morfologiche e biochimi-
MDM2 Actina che dell’apoptosi. (Da Papaconstantinou HT, Ko TC: Cell cycle
and apoptosis regulation in GI cancers. In Evers BM [ed]: Mole-
cular Mechanisms in Gastrointestinal Cancer. Austin, Landes
RG, 1999, p. 59, per gentile concessione).
Caratteristiche

morfologiche

Contrazione del citoplasma


Condensazione della cromatina
Frammentazione del DNA
Collasso nucleare
Formazione dei corpi apoptotici

Morte celllulare
per apoptosi
BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE 23

nosciute come il prodotto del gene ced-3 del nematode Caenorhabditis circa 300-500 basi all’interno dei tre bilioni di basi del genoma umano69.
elegans11, 65. La sequenza di Ced-3 mostra un’omologia con l’enzima che Si pensa che i singoli polimorfismi nucleotidici servano come marker
converte l’interleuchina 1β (IL-1β) dei mammiferi, che è comunemen- genetici per identificare geni malati attraverso studi di linkage familiare
te nota come caspasi 1. Sono note nei mammiferi 10 caspasi, ognuna o grazie alla scoperta di geni coinvolti nelle malattie umane. Questi ri-
delle quali è intimamente coinvolta nel processo biochimico che media scontri possono condurre ad un miglior screening e favorire l’aumento
la morte apoptotica della cellula. Gli enzimi proteolitici sono sintetizza- di terapie mediche preventive nella speranza di ridurre lo sviluppo di
ti come proenzimi inattivi che necessitano di un clivaggio per la loro at- certe malattie in pazienti nei quali siano state riscontrate condizioni
tivazione. Ogni caspasi attivata svolge funzioni specifiche che possono predisponenti. Conoscere le sequenze del DNA umano permetterà agli
sovrapporsi con quelle di altre caspasi. Questa ridondanza nella funzio- scienziati di meglio conoscere molte malattie. Con nuove informazioni
ne dimostra il significato evolutivo dell’apoptosi. I substrati proteici cli- e nuove tecniche per rivelare i misteri della biologia umana, questa co-
vati dalle caspasi attivate svolgono un compito funzionale nelle caratte- noscenza accelererà in modo drammatico lo sviluppo di nuove strate-
ristiche morfologiche e biochimiche viste nelle cellule apoptotiche. gie per la diagnosi, la prevenzione, e il trattamento della malattia, non
Come indicato nella Figura 2-10 le caspasi attivate distruggono le soltanto per i disturbi causati da un singolo gene, ma per le più comu-
proteine strutturali e del citoscheletro (α-fodrina e actina), i compo- ni malattie complesse, quali il diabete, le malattie cardiache e il cancro,
nenti della struttura nucleare (NuMA e lamine) e i fattori di adesio- per le quali le differenze genetiche possono contribuire al rischio di
ne cellulare (FAK). Questi inducono l’arresto del ciclo cellulare at- contrarre la malattia e alla risposta a particolari terapie.
traverso il clivaggio di Rb, il rilascio citoplasmatico di p53, attraver- Il passaggio dalla genetica alla genomica segna l’evoluzione da una
so il clivaggio della proteina di regolazione double minute 2 comprensione dei singoli geni e delle loro funzioni individuali ad una
(MDM2), con la conseguente traslocazione nucleare e l’attivazione comprensione più globale delle azioni di molti geni e del loro con-
di PKC δ. Gli enzimi che riparano il DNA come la polimerasi (ADP- trollo sui sistemi biologici. La tecnologia derivata dal lavoro sul Pro-
ribosio) e il componente da 140-kD del complesso C di replicazione
getto Genoma Umano è disponibile per valutare un gruppo di geni
del DNA, vengono inattivati dalla proteolisi eseguita dalla caspasi.
che può cambiare nel tempo o dopo un trattamento (aumentando o
Infine, la frammentazione del DNA è indotta dall’attivazione e dal-
diminuendo). Questa tecnologia usa frammenti di DNA noti come
la traslocazione nucleare di una proteina citoplasmatica di 45-kD no-
ta come fattore di frammentazione del DNA (DFF). Anche se non so- “chips” e fornisce uno degli approcci più promettenti per studiare su
no note caspasi coinvolte nella ridistribuzione dei residui di fosfatidil- larga scala le variazioni genetiche, l’espressione genica e per identifi-
serina sulla membrana plasmatica, gli inibitori della caspasi hanno di- care mutazioni. I chips di DNA, detti anche microarrays, consistono
mostrato di bloccare questo evento. Soprattutto, il risultato finale del- normalmente in una sottile lastra di vetro o silicone della dimensione
l’attivazione delle caspasi è di bloccare la progressione del ciclo cellu- circa di un francobollo sulla quale vengono disposte strisce di acidi
lare, disabilitare i meccanismi omeostatici e riparativi, iniziare il di- nucleici sintetici28, 63. Migliaia di geni possono essere esaminati su un
stacco della cellula dalle strutture dei tessuti circostanti, lo smembra- singolo chip di DNA. Esempi clinici dell’uso dei microarrays sono l’i-
mento dei componenti strutturali e segnare la cellula morente per la dentificazione delle variazioni della sequenza dell’HIV, delle mutazio-
digestione da parte delle cellule circostanti e dei macrofagi. ni del gene p53 nel tessuto mammario e dell’espressione dei geni del
citocromo P-450. Inoltre, la tecnologia dei microarray è stata utilizza-
ta per paragonare i genomi di specie diverse, per la ricombinazione
La famiglia Bcl-2 genetica, per analisi su larga scala del numero e dell’espressione di co-
pie di geni e per l’espressione delle proteine nei tumori.
Il processo di apoptosi è regolato dall’espressione di alcune proteine in- Dato che la tecnologia genomica si sta spostando dai laboratori al
tracellulari che appartengono alla famiglia dei geni Bcl-2 (vedi Fig. 2-
campo clinico, nuovi metodi renderanno possibile la lettura delle
10)2,4,13. Bcl-2 è un potente inibitore dell’apoptosi e viene principalmen-
istruzioni contenute nel DNA di una singola persona. Questa cono-
te espresso nei colangiociti, nelle cellule dell’epitelio colico e nelle cellu-
scenza potrebbe predire future malattie e mettere in allerta i pazien-
le dei dotti pancreatici. Il preciso meccanismo dell’inibizione apoptoti-
ca da parte di Bcl-2 non è noto, ma questa proteina viene ritrovata sul- ti e i loro curanti per iniziare strategie di prevenzione. Il Progetto Ge-
le membrane degli organelli e può funzionare come antiossidante, ini- noma Umano avrà un impatto importante in tutti i campi della me-
bitore delle proteasi, o come chiavistello per prevenire l’ingresso del dicina clinica. Tutte le discipline chirurgiche saranno direttamente
meccanismo apoptotico nell’organello bersaglio. Altre proteine di que- interessate dalle informazioni acquisite da questo progetto. Questa
sta famiglia includono Bcl-xL, Bcl-xs, Bax, Bak e Bad. Bcl-xL è un altro discussione si focalizza sugli esempi dai quali ci si attende gli svilup-
inibitore dell’apoptosi. Bcl-Xs, Bax, Bak e Bad fungono da regolatori pi che influenzeranno maggiormente la pratica clinica.
proapoptotici attraverso la dimerizzazione con Bcl-2 e Bcl-xL per mez-
zo della quale ne inibiscono la funzione. Inoltre, la proteina proapopto- Trapianti
tica Bax mostra un’attività tesa a formare canali nelle membrane lipidi-
che, che viene bloccata da Bcl-2. Sempre più prove suggeriscono che il Nonostante i notevoli progressi fatti nei trapianti, nel reperimento
bilanciamento del rapporto di queste proteine pro- e anti-apoptotiche è degli organi e nell’immunosoppressione, la disponibilità di organi
importante per segnalare alla cellula se iniziare o inibire l’apoptosi. utilizzabili resta un ostacolo significativo. Il livello della domanda di
Il complesso meccanismo molecolare dell’apoptosi, che riguarda la organi e di tessuti non può essere soddisfatto soltanto dalla donazio-
trasmissione del segnale e l’attivazione, la regolazione dello stimolo o ne. Lo xenotrapianto è stato proposto come una possibile soluzione
dell’inibizione, e in ultimo, l’esecuzione, è un processo con una coreo- del problema della disponibilità e dell’adeguatezza di organi per i tra-
grafia molto accurata. Perturbazioni di questo processo in una qual- pianti e numerosi ricercatori hanno valutato la possibilità di usare or-
siasi di queste tre fasi possono causare l’esclusione della cellula dalla se- gani xenotrapiantati. Tuttavia, anche se sono stati riportati successi a
quenza apoptotica. Poiché l’apoptosi è una chiave di regolazione del breve termine, non ci sono state sopravvivenze a lungo termine usan-
numero di cellule e, quindi, dell’omeostasi del tessuto è facile capire do queste tecniche. I dati ottenuti dal Progetto Genoma Umano po-
come una disregolazione dell’apoptosi possa causare malattie. trebbero consentire ai ricercatori nel campo dei trapianti di modifi-
care geneticamente animali per ottenere combinazioni di antigeni
PROGETTO GENOMA UMANO umani potenzialmente più specifiche. È stato anticipato che, nel futu-
ro, potrebbero essere sviluppati animali il cui sistema immunitario sia
Una delle sfide scientifiche più eccitanti attualmente in corso riguarda stato modificato per assomigliare in modo più stretto a quello uma-
l’identificazione e la mappatura delle sequenze dell’intero genoma uma- no, eliminando così la dipendenza dai donatori di organi.
no. Si ritiene che il Progetto Genoma Umano avrà un grande impatto Un’altra possibilità per affrontare il problema della donazione di
nel campo della medicina, fornendo ai clinici un arsenale senza prece- organi è la loro potenziale clonazione. Con la recente clonazione di
denti di informazioni genetiche che consentirà una migliore compren- ovini e bovini, questo punto ha ricevuto una considerevole attenzio-
sione e trattamento di numerose malattie genetiche14. Ad esempio, il ne. Anche se il tema della clonazione di un intero animale è affasci-
Progetto Genoma Umano ha fornito nuove informazioni circa le varia- nante, l’area che offre le maggiori speranze ai pazienti che necessita-
zioni genetiche nella popolazione umana identificando varianti di DNA no di trapianto è il campo in crescente sviluppo della biologia delle
come singoli polimorfismi nucleotidici, che si verificano una volta ogni cellule staminali. Attraverso l’identificazione di cellule staminali di
24 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

interesse, l’informazione ottenuta dal Progetto Genoma Umano po- germinale del ricevente e, quindi, venga trasmesso alla generazione
trebbe permettere agli scienziati di sviluppare tecniche di clonazione successiva. Al contrario, i modelli di terapia genica delle cellule so-
d’organo che rivoluzioneranno il campo dei trapianti. Queste cellu- matiche si fondano sull’introduzione di materiale genetico in cellule
le pluripotenti hanno la capacità di replicarsi senza limite e di dare che non lo trasmettono successivamente alle cellule germinali.
origine a molti tipi di tessuti differenziati e specializzati. L’identifica- Un ampio spettro di protocolli di terapia genica per le cellule so-
zione delle cellule staminali e la loro possibile modificazione con una matiche, creati per trattare ad esempio, malattie causate da un singo-
terapia genica potrebbe permettere ai ricercatori di modificare gene- lo gene, diverse forme tumorali, o l’infezione da HIV, sono attual-
ticamente i tessuti di loro interesse. mente in via di sviluppo ed alcuni sono già in fase di sperimentazio-
ne clinica. Gli obiettivi della terapia genica somatica nell’uomo sono
Oncologia in genere uno dei seguenti: (1) riparare o compensare un gene difet-
toso, (2) stimolare la risposta immunitaria diretta contro un tumore
I risultati del Progetto Genoma Umano avranno effetti a lunga scaden- o un agente patogeno, (3) proteggere da trattamenti come la che-
za sugli studi diagnostici, sul trattamento e sulla informazione dei pa- mioterapia popolazioni di cellule vulnerabili, o (4) eliminare diretta-
zienti tumorali e dei loro familiari28. Test genetici sono attualmente di- mente le cellule tumorali16, 32.
sponibili per molte patologie, inclusa la malattia di Tay-Sachs e la fi- Numerose patologie causate da un singolo gene sono candidate per
brosi cistica. Sono stati sviluppati nuovi test per scoprire le predisposi- la terapia genica e un certo numero di protocolli è stato approntato.
zioni alla malattia di Alzheimer, al tumore del colon, al tumore della Inoltre, il current thinking si è allargato dal trattamento delle patolo-
mammella e altre condizioni patologiche. L’identificazione dell’intero gie causate da un singolo gene fino ad includere il trattamento del-
genoma umano fornirà un potente strumento senza precedenti per lo l’AIDS e dell’arteriosclerosi usando tecniche di terapia genica. Anche
screening di gruppi ad alto rischio e della popolazione in generale. molti protocolli per il trattamento dei tumori sono sottoposti a valu-
Con l’identificazione di determinati gruppi ad alto rischio per lo tazioni, in particolare per condizioni altrimenti non trattabili. Le stra-
sviluppo di tumori, i chirurghi giocheranno un ruolo sempre più im- tegie includono l’alterazione delle cellule tumorali o di altre cellule
portante sia nella valutazione genetica che nella terapia. La chirurgia dell’ospite al fine di produrre citochine o altre molecole in grado di
profilattica potrebbe presto diventare più presente come trattamento alterare la risposta dell’ospite alla neoplasia, l’espressione di antigeni
di prima linea nella lotta contro il cancro. Ad esempio, la scoperta del- sulle cellule tumorali che inducono una risposta immune dell’ospite,
l’associazione tra le mutazioni del proto-oncogene ret e il carcinoma l’inserimento di geni oncosoppressori o di sequenze che rallentino la
midollare della tiroide di tipo ereditario, ha permesso ai chirurghi di crescita cellulare, e l’introduzione di geni farmaco-resistenti in cellu-
identificare quei pazienti in cui il tumore midollare della tiroide potrà le normali per favorire chemioterapie più aggressive.
eventualmente svilupparsi. Lo screening genetico per le mutazioni del Anche se una quantità di esperimenti in vitro ha lasciato intravede-
proto-oncogene ret nei pazienti con la sindrome delle neoplasie endo- re grandi promesse, gli attuali trials in vivo non sono riusciti a egua-
crine multiple di tipo II permette di effettuare la tiroidectomia profi- gliare i risultati in vitro. È stato analizzato un ampio repertorio di vet-
lattica ad uno stadio più precoce della malattia di quanto non permet- tori basati su virus, con ogni generazione che forniva nuove promes-
ta lo screening biochimico tradizionale. Altre aree di interesse inclu- se rispetto a quella precedentemente modificata27. Inizialmente, erano
dono il controllo di pazienti con la poliposi adenomatosa familiare nei stati usati come vettori i retrovirus, tuttora usati in talune circostan-
quali la tempistica e l’estensione della terapia può essere basata sull’e- ze. Tuttavia, altri potenziali vettori sono costituiti dagli adenovirus,
satta localizzazione delle mutazioni APC. Inoltre, ulteriori esami con- dagli herpes virus, virus vaccinali e altri virus. Sistemi non virali, qua-
sentiranno ai ricercatori di meglio determinare altri geni che possono li i liposomi, il DNA coniugato a proteine e il DNA coniugato a pro-
contribuire a questa sindrome. Un altro settore di controversie è quel- teine e a virus difettivi, appaiono anche promettenti31. La sicurezza, il
lo del trattamento delle pazienti con mutazioni dei geni di suscettibi- miglioramento del rilascio dei geni in vivo, l’efficienza e la regolazio-
lità per il tumore mammario: BRCA-1 e BRCA-2. Man mano che si ne genica dopo la trasduzione cellulare sono gli aspetti più difficili che
renderanno disponibili maggiori informazioni sulle mutazioni di que- devono essere risolti nella progettazione di un vettore. Sebbene la
sti geni e sulle implicazioni cliniche di queste mutazioni, verranno mo- prospettiva della terapia genica possa apparire eccitante ed attraente,
dificati di conseguenza i protocolli per la terapia tumorale. questa tecnica è ancora ad uno stadio sperimentale.

Chirurgia pediatrica e fetale Studio di nuovi farmaci


L’identificazione del genoma umano sarà di aiuto nei test e nello scree- Una progettazione di farmaci razionale, basata sulle informazioni
ning diagnostico prenatale. Con l’identificazione di feti ad alto rischio provenienti dai campi della genomica e della biologia strutturale,
di malattie genetiche il Progetto Genoma Umano aumenterà la ricerca può essere ipotizzata per trattare una quantità di malattie6. Questa
e l’attività nel campo della chirurgia fetale espandendo la conoscenza tecnica è stata utilizzata per produrre potenti farmaci, molti dei qua-
attuale delle malattie genetiche e il numero di interventi chirurgici fe- li sono già in uso o in fase di studio. Ad esempio, una progettazione
tali, usando non solo le tecniche attuali, ma anche combinando o usan- razionale fondata sui dati cristallografici ha permesso lo sviluppo di
do la terapia genica somatica. La manipolazione in utero di difetti ge- nuove classi di agenti anti HIV diretti contro le proteasi dell’HIV.
netici identificabili potrebbe in futuro diventare un intervento comune. Una volta che siano state identificate le proteine maggiormente re-
sponsabili di una malattia e sia stata compresa la loro funzione anor-
NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE male, i farmaci possono essere progettati in modo da stimolare, ini-
bire, o sostituire tale funzione.
Terapia genica L’identificazione delle variazioni del genoma umano potrà infine
consentire ai clinici di sottoclassificare le malattie e di adattare le te-
La capacità di modificare geni di interesse specifico rappresenta uno rapie in modo che siano più appropriate per ogni singolo paziente14.
strumento potente e stimolante nel potenziale trattamento di un am- Ci potrebbero essere differenze nell’efficacia delle medicine da un
pio spettro di malattie29, 37, 38. Anziché fornire al paziente un farmaco paziente a quello successivo e si potrebbero verificare anche reazioni
per curare o controllare i sintomi di una patologia genetica, i medici tossiche, che potrebbero essere la conseguenza di fattori dell’ospite
potrebbero essere in grado di trattare il problema alla base, alteran- geneticamente codificati. Queste osservazioni hanno ampliato il
do la situazione genetica delle cellule del paziente. Numerosi metodi campo della farmacogenomica, che tenta di utilizzare le informazio-
sono attualmente disponibili per introdurre nuovo materiale geneti- ni che riguardano le variazioni genetiche nei pazienti per prevedere
co nelle cellule di mammifero. Classicamente sono state considerate le risposte alle terapie farmacologiche. Oltre ai test genetici, che po-
due strategie di terapia genica, una delle cellule germinali e una del- tranno prevedere la risposta a terapie attualmente disponibili, questi
le cellule somatiche. Nella strategia delle cellule germinali, DNA approcci genetici alla prevenzione e alla terapia delle malattie do-
estraneo viene introdotto nello zigote o nell’embrione precoce con vrebbero fornire un repertorio sempre maggiore di prodotti genici
l’aspettativa che il nuovo materiale introdotto contribuisca alla linea che verranno usati nello sviluppo di future terapie farmacologiche.
BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE 25

Manipolazione genetica degli anticorpi rare una proteina da una soluzione, come ad esempio quelle ot-
tenute dalle cellule. Colonne cilindriche fatte di vetro, plastica o
Anticorpi monoclonali, diretti contro specifici antigeni, sono stati metallo vengono stipate con una resina le cui proprietà chimiche
creati utilizzando tecniche di ibridazione e sono ampiamente usati in le permettono di interagire diversamente con le varie proteine
diversi campi della medicina, inclusa l’oncologia e i trapianti. Tuttavia, presenti in soluzione. Facendo passare nella colonna delle protei-
il maggior aspetto negativo sta nel fatto che trattamenti ripetuti usan- ne alcune l’attraverseranno completamente mentre altre saranno
do anticorpi murini causano una risposta immunitaria diretta contro
questi anticorpi. Le tecniche di manipolazione genetica hanno per-
trattenute dalla resina. Esistono centinaia di resine diverse, cia-
messo la modificazione degli anticorpi monoclonali di topo al fine di scuna con proprietà uniche e scegliendo quella appropriata si
ridurre la risposta immune diretta contro di essi dai riceventi umani e può isolare una certa proteina da una soluzione. Questo procedi-
di garantire una fonte diversa da quella umana di anticorpi con carat- mento è altrimenti noto come purificazione delle proteine.
teristiche umane45. Questa modificazione riguarda la clonazione dal- Cromosoma: un pezzo di DNA che può essere lineare o circola-
l’mRNA di un ibridoma sia di regioni variabili che di regioni iperva- re, una cellula umana normale contiene 46 cromosomi.
riabili di un anticorpo, e la fusione di queste ultime con una regione DNA ricombinante: ibrido di DNA contenente frammenti pro-
costante di provenienza umana, fornendo così dei cloni che possano venienti da fonti diverse (e.g. umane e batteriche).
essere espressi in linee cellulari umane per produrre grandi quantitati-
vi dell’anticorpo modificato. Appare possibile che tecniche come que- DNA: acido desossiribonucleico. È un composto chimico na-
sta in futuro diventeranno più comuni e garantiranno una pronta di- striforme presente nelle cellule, il cui compito è di contenere
sponibilità di anticorpi diretti contro un’ampia varietà di antigeni. l’informazione genetica. Il DNA è composto da 4 diversi com-
ponenti fondamentali. Ciascun componente contiene una base
IMPLICAZIONI ETICHE, PSICOLOGICHE E LEGALI (adenina, guanina, citosina o timina) legata ad uno scheletro
composto da zuccheri fosfati, disposti in modo da formare
Le possibilità di una medicina basata sulla genetica sono infinite e si lunghe catene. La sequenza As, Gs Cs, e Ts su un tratto di DNA
può predire che questi rapidi progressi modificheranno grandemente ha un significato preciso come le lettere che compongono una
gli approcci clinici alle malattie14,23. Varie implicazioni etiche, psicologi- frase. In natura, il DNA è presente sotto forma di due catene
che e legali dovranno essere prese in considerazione e affrontate20, 67, tra antiparallele legate una all’altra per formare un’elica (la così
le quali, vanno incluse la proprietà dell’informazione genetica e chi detta doppia elica). Le sequenze delle due catene sono comple-
possa avere accesso a questa informazione25, e come si possa corretta- mentari sulla base dell’accoppiamento tra A, che si lega sempre
mente informare sia il paziente che altri membri della sua famiglia sul- e solo con T, e C, che si lega sempre e solo a G. Una cellula
la base delle informazioni ottenute attraverso i test genetici. Il chirurgo umana contiene nel sul DNA oltre 3 milioni di coppie di basi.
del futuro dovrà partecipare attivamente ed essere a conoscenza di que-
ste tecnologie emergenti perché la gestione di problemi specifici verrà Doppia elica: vedi DNA.
grandemente modificata dalle nuove conoscenze ottenute attraverso Enzima di restrizione (o endonucleasi): enzima in grado di ta-
l’analisi del genoma umano23, 41, 68. Sicuramente questi rapidi progressi gliare lo scheletro del DNA a livello di una specifica sequen-
continueranno a modificare le strategie terapeutiche in corso e a sfida- za bersaglio.
re i dogmi esistenti. I chirurghi hanno l’opportunità di essere dei par- Esone: segmento di un gene eucariota costituito da una sequen-
tecipanti attivi e delle guide in queste ricerche e in questi complessi pro- za di DNA che codifica per un mRNA, che a sua volta viene tra-
cessi decisionali. I chirurghi, come anche gli internisti, devono cogliere
dotto in una sequenza aminoacidica. Ogni esone è normal-
l’occasione o altrimenti essere relegati ad un ruolo marginale lasciando
queste complesse decisioni cliniche e etiche ai non clinici.
mente adiacente ad un segmento di DNA non codificante chia-
mato introne.
Fattore di trascrizione: proteine, diverse dalla RNA polimerasi,
GLOSSARIO che sono necessarie per iniziare o regolare la trascrizione.
Aminoacidi: i costituenti delle proteine. Ci sono 20 differenti tipi Gene: segmento di DNA cromosomico che contiene il codice ne-
di aminoacidi usati per l’assemblaggio delle proteine. cessario per l’assemblaggio di una molecola (ad esempio una
proteina).
Cellula: un sacchettino di molecole in cui avvengono le reazio-
ni chimiche basilari della vita. Tutti gli esseri viventi sono fat- Genoma umano: l’insieme dell’informazione genetica contenuta
ti di cellule. Il corpo umano di un adulto è fatto da circa 100 in una cellula umana.
trilioni di cellule. Introne (o sequenza interposta): regione non codificante di un
Centromero: zona addensata di un cromosoma mitotico che gene eucariota che viene inizialmente trascritto in una mole-
mantiene legate le cromatine affini; è anche la parte di DNA su cola di RNA, ma poi eliminato nel corso del processo di spli-
cui si attacca il fuso mitotico. cing col quale viene formato un mRNA.
cDNA: un DNA equivalente a un mRNA sottoposto a splicing, Libreria: raccolta di cloni di DNA ricombinante, ciascuno conte-
creato con una polimerasi chiamata trascrittasi inversa. nente un ibrido di DNA costituito da un vettore genico asso-
ciato al tratto di DNA prelevato da un particolare campione di
Clonazione: un processo di isolamento e preparazione di linee cellu- interesse. La libreria raccoglie tutti i cloni contenenti fram-
lari geneticamente pure. Nella biologia moderna questo termine è menti di DNA presi dal campione in esame.
anche usato per indicare il processo di isolamento di cellule che
contengono una determinata sequenza di DNA ricombinante. Ligasi del DNA: enzimi in grado di legare la struttura portante
del DNA.
Codice genetico: codice universale basato su triplette e utilizzato
dai ribosomi per tradurre un mRNA in una catena peptidica. mRNA (RNA messaggero): vedi RNA.
Codone: tripletta presente sugli mRNA che viene riconosciuta Mutazione: cambiamento nella sequenza nucleotidica di un cro-
dai ribosomi. Esistono tre codoni non-senso (che terminano la mosoma trasmissibile per via ereditaria.
traduzione) più altri 61 tipi diversi di codone che codificano Nucleotide: vedi DNA.
per ciascuno dei 20 aminoacidi. PCR: polymerase Chain Reaction. Metodo per amplificare le se-
Coppia di basi: vedi DNA. quenza di DNA.
Cromatografia: metodo di separazione delle molecole sulla base Plasmide: molecola di DNA circolare in grado di replicarsi all’in-
delle loro proprietà fisiche e chimiche quali la grandezza o la ca- terno di una cellula ospite adatta. Spesso associata allo svilup-
rica elettrica. Normalmente questo metodo viene usato per sepa- po di resistenze agli antibiotici.
26 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

Polimerasi: enzimi che assemblano catene di DNA (o di RNA) Papacostantinou HT, Ko TC: Cell cycle and apoptosis regulation in GI cancer. In Evers
BM (ed): Molecular Mechanisms of Gastrointestinal Cancers. Austin, TX, Landes
partendo da nucleotidi, utilizzando stampi preesistenti di DNA Bioscience, 1999, pp. 49-78.
o RNA. Questo capitolo costituisce un’eccellente rassegna per capire meglio la regolazione del ci-
clo cellulare e dell’apoptosi.
Polipeptide: lunga catena di aminoacidi. Se ripiegati su se stessi
in modo appropriato uno o più polipeptidi possono combi- Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T (eds): Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd
narsi per formare una proteina. ed. Plainview, NY, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.
Questo manuale è un insieme di protocolli di laboratorio, e comprende delle discussioni
Promotore: sequenza di DNA situata a monte di un gene, che dettagliate sulla tecnologia del DNA ricombinante.
viene riconosciuta dalla RNA polimerasi come sito di inizio
della trascrizione. The Chipping Forecast. Nat Genet 21: Supplement, 1999.
Questo intero supplemento rappresenta per il lettore un ottimo inizio per meglio capire
Proteina: molecola composta da aminoacidi. Le proteine sono i ed apprezzare il potenziale scientifico e l’utilità della tecnologia dei microarrays. Tali tec-
“cavalli da lavoro” dei sistemi viventi, eseguendo o mediando la niche vengono descritte e vengono discusse le loro possibili limitazioni.
maggior parte delle funzioni cellulari: catalizzazione delle rea-
zioni chimiche, trasmissione di segnali tra le cellule, protezio-
ne verso intrusioni esterne, regolazione di varie funzioni come BIBLIOGRAFIA
l’espressione genica, funzioni di impalcatura nell’assemblaggio
di vari complessi quali i ribosomi.
Purificazione proteica: vedi Cromatografia.
RNA: acido ribonucleico. Come il DNA, questa lunga catena è co-
stituita da 4 nucleotidi (adenina, guanina, citosina e uracile, cia-
scuno legato ad uno scheletro di zucchero fosfato) e il suo com-
pito è sia di trasportare il messaggio del DNA ai ribosomi (mR-
NA), che di svolgere altri compiti strutturali (RNA ribosomiale)
e enzimatici (tRNA). L’RNA differisce dal DNA per una delle ba-
si azotate (uracile invece di timina), per lo zucchero che ne co-
stituisce lo scheletro (ribosio invece di desossiribosio) ed è gene-
ralmente a catena singola, più corto e spesso con emivita breve.
Resina: vedi Cromatografia.
Ribosomi: una fabbrica di proteine all’interno della cellula: deco-
dificano un mRNA assemblando sulla base delle sue informa-
zioni un nuovo polipeptide.
Splicing: processo per il quale gli introni formano correttamente
una nuova molecola di mRNA che viene poi tradotta in pro-
teina.
Telomero: parte finale di un cromosoma, associato ad una carat-
teristica sequenza di DNA che viene replicata con un procedi-
mento speciale. Contrasta la tendenza del cromosoma ad ac-
corciarsi dopo ogni ciclo di replicazione.
Terminatore: sequenza di DNA che indica alla RNA polimerasi di
porre fine alla trascrizione.
Traduzione: processo attraverso il quale i ribosomi decodificano
una sequenza di mRNA (il codice genetico universale) in una
catena di aminoacidi (i.e. un polipeptide).
Trascrittasi inversa: polimerasi virale in grado di sintetizzare una
molecola di DNA usando come stampo una molecola di RNA
Trascrizione: processo per il quale una molecola di DNA viene
usata come stampo per la sintesi di una nuova molecola di
RNA complementare.
Vettore: molecola di DNA (e.g. un plasmide o un virus) in grado
di replicarsi all’interno di una cellula ospite. Quando viene le-
gato ad un tratto di DNA estraneo (DNA “inserito”) il vettore
è in grado di riprodurlo indefinitamente.

BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA
Alberts B, Bray D, Lewis J, et al (eds): Molecular Biology of the Cell, 3rd ed. New York,
Garland 1994.
Questo manuale costituisce per il lettore un ottimo inizio per meglio comprendere i con-
cetti fondamentali della biologia molecolare.

Collins FS: Shattuck Lecture–Medical and societal consequences of the Human Genome
Project. N Engl J Med 341:28-37, 1999.
Questo documento, redatto dal leader del Progetto Genoma Umano, valuta i progressi
fatti nel completamento di tale progetto e analizza le sue possibili implicazioni future nel-
la prevenzione e nel trattamento delle malattie.
BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE 27
CAPITOLO 3 Mitchell P. Fink

Ruolo delle citochine


come mediatori della
Gianluca M. Sampietro risposta infiammatoria
DEFINIZIONI DI BASE Interleuchina-1 e/o INTERLEUCHINA-12
E SISTEMI DI Tumor Necrosis Factor
CLASSIFICAZIONE come bersagli di agenti INTERLEUCHINA-18
terapeutici anti-infiammatori
INTERFERONE-γ INTERLEUCHINA-4,
INTERLEUCHINA-6 E INTERLEUCHINA-10 E
INTERLEUCHINA-1 E TUMOR INTERLEUCHINA-11 INTERLEUCHINA-13
NECROSIS FACTOR
Interleuchina-1 INTERLEUCHINA-8 E ALTRE MONOSSIDO D’AZOTO SINTETASI
Tumor necrosis factor CHEMIOCHINE INDUCIBILE E CICLOOSSIGENASI-2

Clinicamente, il termine infiammazione era usato per indicare quella plessa, come paradigma della risposta infiammatoria: lo shock settico.
reazione patologica in cui i fluidi e i leucociti circolanti si accumula- Lo shock settico è la manifestazione clinica di una risposta infiamma-
no nei tessuti extravascolari in risposta ad un danno o a un’infezione. toria sistemica di cui si è perso il controllo. La sepsi è la più comune
Per come viene attualmente usato, il termine infiammazione denota causa di mortalità tra i pazienti in terapia intensiva ed è responsabile
non soltanto gli effetti localizzati, quali l’edema, l’iperemia e l’infil- di circa 400.000 morti all’anno negli Stati Uniti. Generalmente si cre-
trato leucocitario, ma anche fenomeni sistemici, per esempio, la feb- de che l’incidenza della sepsi e quella dello shock settico siano in au-
bre e l’aumento della sintesi di alcune proteine di fase acuta. La ri- mento, probabilmente come risultato dei progressi in numerosi cam-
sposta infiammatoria è strettamente correlata con i processi di cica- pi della medicina che hanno esteso l’uso di complesse procedure in-
trizzazione e di riparazione. Infatti, la cicatrizzazione è impossibile in vasive e di potenti agenti immunosoppressori. Data l’importanza del-
assenza dell’infiammazione. Di conseguenza, l’infiammazione è coin- la sepsi come problema di sanità pubblica, sono stati fatti degli sforzi
volta virtualmente in ogni aspetto della chirurgia, poiché la corretta per riversare i miglioramenti nella conoscenza dell’infiammazione e
cicatrizzazione di ferite traumatiche, di incisioni chirurgiche, e vari ti- dei mediatori infiammatori nello sviluppo di agenti terapeutici effi-
pi di anastomosi è interamente dipendente dall’espressione di un pro- caci. Alcuni di questi agenti terapeutici sono menzionati nel contesto
cesso infiammatorio strettamente orchestrato e ben controllato. della discussione generale sull’infiammazione.
L’infiammazione è fondamentalmente una risposta protettiva che si
è evoluta per permettere alle forme di vita superiori di liberarsi degli DEFINIZIONI DI BASE E SISTEMI
agenti patogeni, di rimuovere le cellule necrotiche e i detriti cellulari, e
di riparare i danni ai tessuti e agli organi. Tuttavia, i meccanismi uti-
DI CLASSIFICAZIONE
lizzati per uccidere i microrganismi invasori e/o per ingerire e distrug- Le citochine sono piccole proteine o glicoproteine secrete allo scopo
gere le cellule devitalizzate, come parte della risposta infiammatoria, di alterare la funzione di cellule bersaglio in modo endocrino (poco
possono essere anche dannosi per i tessuti normali. Quindi, l’infiam- comune), paracrino o autocrino. A differenza degli ormoni classici
mazione è uno dei maggiori meccanismi patogenetici che sottintende come l’insulina o la tiroxina, le citochine non sono secrete da ghian-
numerose sindromi e malattie. Molte di queste condizioni patologi- dole specializzate, ma sono invece prodotte da cellule che agiscono
che, come le malattie infiammatorie intestinali, la sepsi, e la sindrome individualmente (esempio i linfociti o i macrofagi), o come compo-
da insufficienza respiratoria acuta dell’adulto (adult respiratory di- nenti di un tessuto (l’epitelio intestinale). Molte citochine sono
stress syndrome, ARDS) sono importanti nella pratica chirurgica. pleiotrofiche; essendo in grado di indurre molti effetti biologici dif-
L’iniziazione, il mantenimento e la conclusione della risposta in- ferenti, a seconda dei tipi di cellule bersaglio coinvolte e della pre-
fiammatoria sono processi estremamente complessi che coinvolgono senza o assenza di altri fattori di modulazione. La ridondanza è
numerosi tipi differenti di cellule, così come centinaia di diversi me- un’altra caratteristica tipica delle citochine; ciò significa che molte
diatori umorali. Un resoconto approfondito dei mediatori cellulari e differenti citochine possono esercitare effetti biologici simili.
umorali dell’infiammazione riempirebbe interi volumi ed è ovvia- Le citochine possono essere classificate seguendo numerosi sche-
mente al di fuori dallo scopo di un singolo capitolo in un testo che mi diversi, tutti in qualche modo arbitrari e non completamente
tratta di molti altri argomenti. Quindi, l’obiettivo di questo capitolo soddisfacenti. In una vecchia nomenclatura le citochine erano clas-
è di fornire una panoramica delle proprietà e delle interrelazioni di sificate sulla base del tipo di cellula responsabile della loro sintesi;
una delle più importanti categorie dei mediatori umorali dell’in- le citochine prodotte dai linfociti venivano chiamate linfochine,
fiammazione: il variegato gruppo di proteine chiamate citochine. mentre le citochine secrete dai macrofagi o dai monociti venivano
Nel tentativo di evitare di presentare un trattato scientifico eccessi- chiamate monochine. Tuttavia, le citochine possono essere prodot-
vamente arido e svincolato dalla pratica chirurgica quotidiana, la pa- te da più di un tipo di cellula, quindi i termini linfochine e mono-
noramica qui presentata usa una singola entità clinica, sebbene com- chine sono raramente utilizzati nella letteratura attuale.

28
RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA 29

Un altro modo in cui le citochine possono essere classificate è sulla spesso viste come pro-infiammatorie, mentre si pensa che le cito-
base della loro struttura, quindi, le citochine tipo 1 sono un ampio chine dei Th2 siano anti-infiammatorie. L’IL-12, che viene prodotta
gruppo di proteine che condividono una struttura terziaria costituita dalle cellule fagocitiche, è necessaria per la differenziazione delle cel-
da un fascio di quattro eliche α. Anche i recettori per le citochine di lule Th1 dalle cellule T native specifiche per l’antigene CD4+113.
tipo 1 condividono somiglianze strutturali e sono denominati recetto- Una particolare famiglia di citochine, le chemiochine, raggruppa pic-
ri per citochine Tipo I. Le citochine tipo 1 comprendo le seguenti pro- cole proteine con un peso molecolare tra gli 8 e gli 11 kD. Le chemio-
teine: interleuchina (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL- chine hanno come loro attività biologica principale la capacità di agire
13, IL-15 e il fattore che stimola le colonie di granulociti (G-CSF). Le come chemioattrattori per i leucociti e per i fibroblasti. Un’altra sotto-
citochine di Tipo II di cui fanno parte l’interferone (IFN)-α, IFN-β, classe di citochine è rappresentata da un gruppo di proteine che agi-
IFN-γ e l’IL-10, sono un secondo gruppo di proteine strutturalmente scono primariamente stimolando la crescita e/o la differenziazione del-
correlate, così come anche i recettori per le citochine di Tipo II. le cellule progenitrici ematopoietiche; questi mediatori vengono com-
Un altro modo ancora di raggruppare le citochine si basa sul fat- plessivamente definiti fattori che stimolano le colonie. Nell’ampia cate-
to che le cellule T native CD4+ (cellule Th0) possono differenziarsi goria delle citochine rientrano anche altri fattori di crescita e differen-
in due sottotipi diversi di cellule T helper (Th) chiamati Th1 e Th2. ziazione, inclusi i diversi fattori di crescita derivati dalle piastrine, il fat-
Le cellule Th1, responsabili di dirigere le risposte immunitarie cel- tore di crescita dell’epidermide, e il fattore di crescita dei cheratinociti.
lulo-mediate necessarie all’eradicazione dei patogeni intracellulari, In generale, sono state identificate e caratterizzate centinaia di protei-
favoriscono l’attivazione dei macrofagi e la produzione di anticorpi. ne solubili coinvolte nella trasmissione dei segnali da cellula a cellula, va-
Le cellule Th2 sono coinvolte nella patogenesi dell’atopia e dell’in- riamente chiamate citochine, chemiochine, interleuchine, fattori stimo-
fiammazione allergica e promuovono la crescita e la differenziazio- lanti le colonie e fattori di crescita. Una trattazione completa di ciascu-
ne delle cellule B. Le cellule Th1 producono l’IL-2 così come le po- no di questi mediatori va oltre lo scopo di questo capitolo e sarebbe un
tenti citochine pro-infiammatorie IFN-γ e linfotossina (LT)-α. Le esercizio futile in ogni caso, data la rapida crescita delle scoperte in que-
cellule Th2 producono IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, e IL-13. Le azio- sto ampio campo di ricerca. Alcuni fatti attinenti ad alcune delle più im-
ni di IL-4, IL-10, IL-13 e per certi versi di IL-6 sono principalmente portanti citochine sono forniti dalla Tabella 3-1. Alcuni di questi me-
di natura anti-infiammatoria. Quindi, le citochine dei Th1 sono diatori vengono trattati in maggiore dettaglio nei paragrafi che seguono.

TABELLA 3-1. Fonti cellulari e principali effetti biologici di specifiche citochine

Citochine Abbreviazioni Fonti principali Principali effetti biologici

Tumor necrosis factor TNF Mφ e altri Vedi Tabella 3-3


Linfotossina-α LT-α Th1, NK Gli stessi del TNF
Interferone-α IFN-α Leucociti Aumenta l’espressione delle molecole MHC classe I sulla superficie
cellulare; inibisce la replicazione virale
Interferone-β IFN- β Fibroblasti Gli stessi di IFN-α
Interferone-γ IFN- γ Th1 Attiva Mφ; promuove la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th1;
inibisce la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th2
Interleuchina-1α IL-1α Cheratinociti e altri Vedi Tabella 3-3
Interleuchina-1β IL-1β Mφ, NK, PMN, altri Vedi Tabella 3-3
Interleuchina-2 IL-2 Th1 In combinazione con altri stimoli promuove la proliferazione delle cellule T;
promuove la proliferazione delle cellule B attivate; stimola la secrezione di
citochine da parte delle cellule T; aumenta la citotossicità delle cellule NK
Interleuchina-3 IL-3 Cellule T Stimola le cellule staminali pluripotenti del midollo spinale aumentando la
produzione di leucociti, eritrociti e piastrine
Interleuchina-4 IL-4 Th2 Promuove la crescita e la differenziazione delle cellule B; promuove la
differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th2; inibisce la
secrezione di citochine pro-infiammatorie da parte di Mφ
Interleuchina-5 IL-5 Cellule T e mast cellule Induce la produzione di eosinofili da parte delle cellule precursori mieloidi
Interleuchina-6 IL-6 Mφ, Th2, eritrociti e altri Induce la febbre; promuove la maturazione e la differenziazione delle
cellule B; stimola l’asse ipotalamo-ipofisario-surrenalico; induce la
sintesi epatica delle proteine di fase acuta
Interleuchina-8 IL-8 Mφ, cellule endoteliali e altri Stimola la chemiotassi da parte dei PMN; stimola l’esplosione ossidativa
da parte dei PMN
Interleuchina-9 IL-9 Th2 Promuove la proliferazione delle cellule T attivate; promuove la secrezione
di immunoglobuline da parte delle cellule B
Interleuchina-10 IL-10 Th2, Mφ Inibisce la secrezione di citochine pro-infiammatorie da parte di Mφ
Interleuchina-11 IL-11 Neuroni, fibroblasti e altri Aumenta la produzione di piastrine; inibisce la proliferazione degli eritrociti
Interleuchina-12 IL-12 Mφ Promuove la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th1; aumenta
la secrezione di IFN-γ da parte delle cellule Th1 e delle cellule NK
Interleuchina-13 IL-13 Th2 e altri Inibisce la secrezione di citochine pro-infiammatorie da parte di Mφ
Interleuchina-18 IL-18 Mφ e altri Costimolazione con IL-12 della secrezione di IFN-γ da parte delle cellule
Th1 e NK
Proteina chemiotattica MCP-1 Mφ, cellule endoteliali e altri Stimola la chemiotassi da parte dei monociti; stimola lo scoppio ossidativo
monocitaria-1 da parte dei macrofagi
Fattore di stimolazione delle GM-CSF Cellule T, Mφ, cellule Aumenta la produzione nel midollo osseo di granulociti e monociti; attiva
colonie granulocito- endoteliali e altri gli Mφ per produrre mediatori pro-infiammatori dopo l’attivazione da
macrofagiche parte di un altro stimolo
Fattore stimolante le colonie G-CSF Mφ, fibroblasti Aumenta la produzione di granulociti nel midollo osseo
granulocitarie
Eritropoietina
Fattore di trasformazione e EPO Cellule renali Aumenta la produzione di eritrociti nel midollo osseo
crescita β TGF-β Cellule T, Mφ, piastrine e altri Stimola la chemiotassi da parte di monociti e fibroblasti; induce la sintesi di
proteine della matrice extracellulare da parte dei fibroblasti; inibisce la
secrezione di citochine dalle cellule T; inibisce la secrezione di
immunoglobuline da parte delle cellule B; riduce l’attivazione delle cellule NK

Abbreviazioni addizionali: MHC, complesso principale di istocompatibilità; Mφ, cellule della linea monocito-macrofagica; NK, cellule natural killer; PMN, neutrofili
polimorfonucleati; Th1, sottogruppo Th1 delle cellule differenziate T helper CD4+; Th2, sottogruppo Th2 delle cellule differenziate T helper CD4+.
30 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

INTERFERONE-γ LPS
La risposta immune alle infezioni ha due componenti principali. Le ROS
Attivazione NO
risposte naturali, che avvengono precocemente e che non sono anti- Macrofago
gene specifiche, dipendono in massima parte dal corretto funziona- TNF
mento delle cellule natural killer (NK), quali i monociti, i macrofagi 2e
IL-1 IL-1
8
e i neutrofili. Le risposte acquisite, che si sviluppano più tardi dopo IL-1 IL-6
l’elaborazione degli antigeni e l’espansione delle linee cellulari T e B, IL-8
sono antigene specifiche. Molte citochine, incluso il fattore di cresci- ↑ IFN-γ
Th1 IL-10
ta e trasformazione β (transforming growth factor β-TGF-β), il tumor cellula
necrosis factor (TNF), IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 a IL-18, sono sintetiz-
↓ TNF, ROS
zate da cellule del sistema immunitario naturale e contribuiscono al- ↑ TNF, ROS IL-4 e IL-10 NO, ecc.
la capacità dell’ospite ad instaurare una risposta precoce e innata ad NO, ecc.
un’infezione. Un altro gruppo di citochine, gli interferoni, sono an-
ch’essi componenti chiave del sistema immunitario naturale.
IFN-γ ↓ IL-4, IL-10
Gli interferoni, così chiamati per la loro capacità di interferire con Th2
le infezioni virali, furono inizialmente scoperti negli anni ’50 come cellula
fattori solubili secreti dai leucociti77, 107. Gli interferoni di tipo 1, IFN-
α e IFN-β sono principalmente coinvolti come mediatori delle ri-
sposte immunitarie naturali (e acquisite) alle infezioni virali16. IFN- ↓ IFN-γ IL-4 e IL-10
γ benché sia importante anche nella risposta immune alle infezioni
virali, ha un’attività molto più ampia come mediatore proinfiamma- Fiugra 3-1. Rappresentazione semplificata delle risposte dei tre principali tipi di
torio. cellule (macrofagi, cellule T-helper con fenotipo Th1 e cellule T-helper con fe-
L’IFN-γ è per la maggior parte prodotto da tre tipi di cellule: Th1 notipo Th2) coinvolte nella risposta infiammatoria ad uno stimolo pro-infiamma-
CD4+, Th1 CD8+ e NK. L’IFN-γ, insieme a due altre citochine, IL-12 torio archetipico, ad esempio l’esposizione a un lipopolissacaride (LPS), o a un
componente della parete cellulare esterna di un batterio gram-negativo. In ri-
e IL-18, svolge un ruolo importante nel promuovere la differenzia- sposta allo stimolo con un LPS i macrofagi secernono le citochine IL-12 e IL-18.
zione delle cellule T CD4+ verso il fenotipo Th1. Poiché le cellule Th1 IL-12 promuove la differenziazione delle cellule T CD4+ native (cellule Th0) in
producono IFN-γ esiste la possibilità di un circolo di feedback posi- cellule Th1 capaci di produrre IFN-γ dopo la loro attivazione e IL-12 e IL-18 in-
tivo. L’IL-12 e l’IL-18 prodotti dai monociti e dai macrofagi stimola- sieme stimolano la secrezione di IFN-γ da parte delle cellule Th1. IFN-γ, a sua
no la produzione di IFN-γ da parte delle cellule Th1 e NK (Fig. 3-1). volta, aumenta ulteriormente la produzione di citochine pro-infiammatorie (e.g.
tumor necrosis factor [TNF], IL-1, IL-6 e IL-8) ed altri mediatori pro-infiammato-
A sua volta, IFN-γ attiva ulteriormente i monociti e i macrofagi ri (e.g. composti reattivi dell’ossigeno [ROS] e ossido d’azoto [NO]) da parte di
creando quindi un altro circolo di feedback positivo. macrofagi stimolati con LPS. IFN-γ, inoltre, riduce la produzione di citochine an-
Oltre a promuovere la differenziazione delle cellule T CD4+ in ti-infiammatorie (IL-4 e IL-10) da parte delle cellule Th2. IL-4 e IL-10 agiscono
cellule Th1 IFN-γ inibisce anche la differenziazione dei linfociti in riducendo la produzione di IFN-γ da parte delle cellule Th1 e di citochine ed al-
cellule con il fenotipo Th2. Poiché le cellule Th2 secernono le ci- tri mediatori pro-infiammatori da parte di macrofagi. IL-10 non viene prodotta so-
lamente dalle cellule Th2, ma è anche secreta dai macrofagi stimolati, creando
tochine di contro-regolazione IL-4 e IL-10, l’effetto dell’IFN-γ di così una reazione autocrina di feedback negativo.
inibire la produzione di queste citochine da parte delle cellule Th2
promuove l’ulteriore sviluppo di una risposta infiammatoria ad
un invasore patogeno. Nelle cellule bersaglio, quali i macrofagi o
gli enterociti, l’IFN-γ induce l’espressione o l’attivazione di nume- tirosina nota come JAK-STAT pathway127. JAK, inizialmente era l’a-
rose proteine chiave coinvolte nella risposta immunitaria naturale cronimo di “just another kinase” (n.d.t. “semplicemente un’altra chi-
ai microbi. Tra queste proteine vi sono altre citochine, quali i TNF nasi”) poiché il ruolo biologico di queste proteine non era noto
e l’IL-1, ed enzimi, quali l’ossido d’azoto sintetasi inducibile quando furono inizialmente scoperte127. Poiché queste chinasi recet-
(iNOS) e la nicotinamide adenin dinucleotide fosfato (NADPH). tore associate sono rivolte sia all’esterno che all’interno della cellula,
Quindi, l’IFN-γ stimola il rilascio di numerosi altri mediatori JAK ha ora il significato di Janus kinases (n.d.t. le chinasi di Giano),
proinfiammatori, incluse le citochine come il TNF, e piccole mole- il dio romano bifronte127. STAT, acronimo di “signal transducers and
cole come i radicali anionici superossidi, un potente ossidante activators of transcription” (n.d.t. “trasduttore del segnale e attivato-
prodotto dalla NADPH ossidasi, e l’ossido d’azoto, prodotto dalla re della trascrizione”) era stato scelto in modo appropriato poiché
iNOS. La secrezione di questi mediatori infiammatori dai macro- nel linguaggio medico un’azione che deve essere svolta immediata-
fagi attivati e da altri tipi di cellule è inibita dalla IL-4 e dalla IL- mente viene definita un ordine stat, e la trasmissione del segnale che
10. Di conseguenza, l’inibizione IFN-γ mediata del fenotipo Th2 e coinvolge queste proteine avviene in modo simile senza alcun ritar-
quindi della produzione di IL-4 e IL-10 promuove ulteriormente do. Oltre all’IFN-γ un gran numero di altre citochine, inclusa la IL-6
lo sviluppo di una risposta infiammatoria. e la IL-11 (vedi oltre), utilizza differenti versioni del meccanismo
Il ruolo cruciale dell’IFN-γ nella risposta immunitaria naturale JAK-STAT di trasmissione del segnale.
dell’ospite alle invasioni microbiche, in modo particolare da parte di L’IFN-γR è un eterodimero costituito da una glicoproteina di 90
patogeni intracellulari, è stata enfatizzata attraverso esperimenti con kD, la catena α, che è necessaria per il legame con il ligando, e da una
topi transgenici con la deplezione mirata dei geni codificanti per proteina transmembrana, la catena β, necessaria per la trasmissione
IFN-γ34 o per la sub unità che accoglie il ligando del recettore per del segnale. Associati con il recettore ci sono due membri della fami-
l’IFN-γ (IFN-γR)76. Questi topi knock-out hanno manifestato una glia delle chinasi JAK, la JAK1 e la JAK259. L’interazione dell’IFN-γ
aumentata suscettibilità alle infezioni causate dalla Listeria monocy- con il recettore causa una dimerizzazione dell’IFN-γR, che porta in
togenes76, dal Mycobacterium tuberculosis76, o dal bacillo Calmette- stretto contatto JAK1 e JAK2 con una conseguente reciproca fosfori-
Guérin79. È interessante notare come, anche se si pensa che gli inter- lazione e attivazione (Fig. 3-2). Le JAK chinasi attivate catalizzano
feroni di Tipo 1 siano fattori chiave per promuovere la risposta im- successivamente la fosforilazione dei residui di tirosina sulle catene α
munitaria antivirale naturale, i topi knock-out per l’IFN-γR manchi- degli IFN-γR, facendo sì che il fattore di trascrizione STAT1α si leghi
no della normale resistenza all’infezione con i virus vaccini76. al complesso recettoriale. Dopo la fosforilazione della tirosina due
La trasmissione del segnale indotta dal legame dell’IFN-γ al suo re- copie di STAT1α formano un omodimero che si dissocia dal com-
cettore è stata il centro di un’intensa ricerca nell’ultima decade del plesso recettoriale e si sposta fino al nucleo, dove legandosi alle re-
ventesimo secolo. Quando le cellule bersaglio responsive sono espo- gioni di regolazione dei geni bersaglio, che contengono la sequenza
ste all’IFN-γ, una quantità di geni viene attivata in pochi minuti sen- nucleotidica del sito di attivazione dell’interferone γ (GAS), provoca
za la sintesi di nuove copie di proteine intermedie nella trasmissione l’attivazione della trascrizione59.
del segnale. La trasduzione del segnale indotta dall’IFN-γ avviene at- Spinti dal ruolo principale giocato dall’IFN-γ nella regolazione e
traverso l’attivazione di una cascata proteica di fosforilazione della nell’espressione dell’immunità naturale verso microrganismi patoge-
RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA 31

Recettore dell’IFN-γ Recettore dell’IFN-γ gli Stati Uniti per questa indicazione dalla Food and Drug Admini-
stration. Gravi traumi e ustioni sono associati ad una riduzione delle
difese dell’organismo contro batteri e miceti90, 115, e in modelli anima-
li che riproducono queste condizioni il trattamento con IFN-γ ha di-
mostrato di aumentare la resistenza alle infezioni71, 72. Sulla base di
Membana plasmatica questi incoraggianti risultati sono stati condotti tre importanti studi
Citosol
clinici sul trattamento profilattico con IFN-γ in pazienti con gravi
traumi42, 123 o ustioni di grado elevato154. Sfortunatamente in tutti e tre
A gli studi l’incidenza delle infezioni e il tasso di mortalità è stato simi-
le nei pazienti trattati con citochina e in quelli trattati con placebo.
Non è chiaro perché il trattamento con IFN-γ non sia stato in gra-
IFN-γ do di migliorare la prognosi dei pazienti in questi studi. Tuttavia, il
=PO4 trattamento con IFN-γ non era stato personalizzato sulla base del fe-
notipo immunologico, e quindi, alcuni degli effetti deleteri dell’in-
fiammazione potrebbero essere stati favoriti in alcuni soggetti dalla
somministrazione di questa potente citochina pro-infiammatoria.
Questa nozione è supportata dai risultati di uno studio non con-
trollato nel quale pazienti con stato settico e con dati di laboratorio
suggestivi per un’eccessiva immunosoppressione (inibizione dell’e-
spressione dell’antigene umano leucocitario [HLA]-DR nei mono-
citi circolanti) sono stati trattati con IFN-γ40. In questo piccolo stu-
dio la somministrazione di IFN-γ ha causato la risoluzione della se-
psi in otto pazienti su nove.
JAK1 JAK2
INTERLEUCHINA-1
B E TUMOR NECROSIS FACTOR
L’IL-1 e il TNF sono citochine pluripotenti strutturalmente diverse.
IFN-γ Anche se questi composti si legano a diversi recettori cellulari, le lo-
ro molteplici attività biologiche si sovrappongono considerevolmen-
=STAT-1α
te, come si può desumere dalle Tabelle 3-2 e 3-3. La Tabella 3-2 rias-
sume alcuni degli effetti biologici che avvengono quando l’IL-1 o il
TNF ricombinanti vengono iniettati in un essere umano. La Tabella
3-3 riassume alcuni importanti effetti osservati quando alcuni tipi di
cellule vengono posti in incubazione in vitro in presenza dell’IL-1 o
del TNF. Grazie alla loro capacità di potenziare l’attivazione delle cel-
lule T helper l’IL-1 e il TNF possono promuovere praticamente tutti
i tipi di risposta immune umorale e cellulare. Inoltre, entrambe que-
ste citochine sono in grado di attivare i neutrofili e i macrofagi e di
indurre l’espressione di molte altre citochine e di mediatori dell’in-
JAK1 JAK2 fiammazione. Molti degli effetti biologici sia dell’IL-1 che del TNF
Traslocazione sono altamente potenziati dalla presenza di altre citochine. Le basi
nel nucleo; induzione
dei geni
responsivi IFN-γ

TABELLA 3-2. Lista parziale degli effetti fisiologici indotti


infondendo in soggetti umani l’interleuchina-1 e il Tumor
C Necrosis Factor

Figura 3-2. Rappresentazione semplificata della trasmissione del segnale intra- Effetti IL-1 TNF
cellulare mediata dal legame dell’IFN-γ al suo recettore (IFN-γ R). A, L’IFN-γR è
un dimero costituito da una catena α che lega il ligando a da una catena β tran-
Febbre + +
smembrana che trasmette il segnale. B, Il legame dell’IFN-γ provoca la dime-
rizzazione dell’IFN-γR e crea l’associazione di due proteine che trasmettono il Mal di testa + +
segnale, JAK1 e JAK2, con il complesso recettoriale. C, L’associazione di JAK1 Anoressia + +
e JAK2 con il recettore provoca la rispettiva fosforilazione della tirosina di que- Aumento del livello plasmatico di ACTH + +
ste proteine, così come la fosforilazione dei residui di tirosina sulle catene che Ipercortisolemia + +
legano il ligando di IFN-γR e l’aggancio al complesso recettoriale di due copie Aumento dei nitriti e dei nitrati plasmatici + +
del fattore preformato di trascrizione STAT1α. Dopo la fosforilazione della tiro- Ipotensione arteriosa sistemica + +
sina STAT1α forma un omodimero. L’omodimero si dissocia dal complesso re- Neutrofilia + +
cettoriale e trasloca nel nucleo dove il suo legame a regioni promotrici di nu-
Neutropenia transitoria + +
merosi geni responsivi per IFN-γ provoca un’attivazione trascrizionale.
Aumento plasmatico dei livelli delle proteine di fase acuta + +
Riduzione del ferro plasmatico + +
Riduzione dello zinco plasmatico +
Aumento del livello plasmatico di IL-1RA + +
ni, i ricercatori si sono interessati all’uso di questa citochina come Aumento del livello plasmatico di TNF-R1 e TNF-R2 + +
agente terapeutico per incrementare la resistenza dell’ospite alle infe- Aumento del livello plasmatico di IL-6 + +
zioni, in particolare per quei pazienti affetti da immunosoppressione Aumento del livello plasmatico di IL-8 + +
congenita o acquisita. Per esempio il trattamento profilattico con Attivazione della cascata coagulativa - +
Aumento della conta delle piastrine + -
IFN-γ ricombinante ha dimostrato di ridurre la frequenza di infezio-
Edema polmonare - +
ni in pazienti affetti da granulomatosi cronica3, una situazione ri- Danno epatocellulare - +
schiosa per la vita causata da un difetto ereditario nella NADPH ossi-
dasi, il complesso enzimatico responsabile nella generazione di meta- Abbreviazioni: ACTH, ormone adenocorticotropo; IL, interleuchina; R, recet-
boliti reattivi dell’ossigeno nei fagociti. L’IFN-γ è stato approvato ne- tore; RA, antagonista recettoriale; TNF, tumor necrosis factor.
32 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

TABELLA 3-3. Lista parziale degli effetti dell’interleuchina-1 e del Tumor Necrosis Factor su varie cellule bersaglio

Tipi di cellule Effetti IL-1 TNF

Cellule T Sintesi di IL-2 ↑ ↑


Espressione di IL-2R ↑ ↑
Monociti/macrofagi Sintesi di IL-1 ↑
Sintesi di TNF ↑
Sintesi di IL-6 ↑ ↑
Sintesi di IL-10 ↑
Sintesi di GM-CSF ↑ →
Sintesi di G-CSF ↑ ↑
Sintesi di prostaglandine ↑ →
Espressione di fattori tissutali ↑ ↑
Neutrofili Espressione del recettore 3 del complemento → ↑
Sintesi di IL-8 ↑ ↑
Avvio di un’aumentata produzione di ossidanti ↑ ↑
Cellule endoteliali Sintesi di GM-CSF ↑ ↑
Sintesi di G-CSF ↑ ↑
Sintesi di prostaciclina ↑ ↑
Espressione di E-selectina ↑ ↑
Espressione di VCAM-1 ↑ ↑
Espressione di ICAM-1 ↑ ↑
Espressione di fattori tissutali ↑ ↑
Epatociti Sintesi di albumina ↓ ↓
Sintesi di proteina C reattiva ↑ ↓
Sintesi di fattore della crescita insulino-simile tipo 1 ↓ ↓
Componente 3 del complemento ↑ ↑
Espressione della nitrossido sintetasi inducibile ↑ →
Fibroblasti Sintesi del fattore della crescita epatocitario ↑ ↑
Fattore della crescita dell’endotelio vascolare ↑ →

Abbreviazioni: G-CSF, fattore stimolante le colonie granulocitarie; GM-CSF, fattore stimolante le colonie granulocito-macrofagiche; ICAM-1, molecola di adesione
intercellulare 1; IL, interleuchina; R, recettore; RA, antagonista recettoriale; TNF, tumor necrosis factor; VCAM-1, molecola di adesione delle cellule vascolari 1.

molecolari di queste azioni sinergiche restano tuttora poco cono- Anche se molti tipi di cellule esprimono geni sia per l’IL-1α che per
sciute poiché molti dei percorsi di trasduzione del segnale che ven- l’IL-1β la maggior parte produce soprattutto una delle due forme di ci-
gono attivati da queste due citochine sono gli stessi. tochina. Ad esempio, i monociti umani producono soprattutto IL-1β,
mentre i cheratinociti soprattutto IL-1α, Le due forme di IL-1 vengo-
Interleuchina-1 no entrambe sintetizzate in precursori di 31-kD (pro-IL-1α e pro-IL-
1β), che vengono poi modificati dopo la traduzione per creare le for-
L’IL-1 venne per la prima volta descritta come un fattore di attiva- me peptidiche con il terminale carbossilico da 17-kD delle citochine
zione linfocitaria prodotto dai macrofagi attivati62. L’IL-1 non è un mature. L’IL-1α viene immagazzinata nel citoplasma come pro-IL-1α,
singolo composto ma piuttosto una famiglia di tre diverse proteine, oppure in una forma legata alla membrana dopo essere stata fosforila-
l’IL-1α, l’IL-1β e l’antagonista del recettore di IL-1 (IL-1RA), che ta. Mentre sia la pro-IL-1α che l’IL-1α legata alla membrana sono bio-
vengono prodotte da diversi geni localizzati l’uno vicino all’altro sul logicamente attive la pro-IL-1β è sprovvista di attività biologica. La
braccio lungo del cromosoma 2. I geni dei due recettori dell’IL-1, pro-IL-1α viene convertita nel peptide maturo dalla calpaina e altre
l’IL-1RI e l’IL-1RII, sono anch’essi localizzati sul cromosoma 2. L’IL- proteasi extracellulari non specifiche. La pro-IL-1β viene clivata nella
1α e l’IL-1β sono proteine composte rispettivamente da 159 e da 153 sua forma attiva da una proteasi intracellulare specifica per la cisteina
aminoacidi. Anche se l’IL-1α e l’IL-1β sono strutturalmente diverse chiamata enzima di conversione della IL-1β (ICE), o caspasi-1145. Co-
e solo il 26% delle loro sequenze aminoacidiche è omologo, i due me l’IL-1β, l’ICE è immagazzinata nelle cellule in una forma inattiva e
composti sono virtualmente identici da un punto di vista funziona- deve essere clivata attraverso una proteolisi per diventare enzimatica-
le. L’IL-1RA, il terzo componente della famiglia delle proteine IL-1, è mente attiva. I topi transgenici che mancano dell’ICE sono resistenti
biologicamente inattivo ma compete con l’IL-1α e l’IL-1β nel legar- allo shock causato da endotossine87 e manifestano un’incapacità a ge-
si ai recettori per l’IL-1 posti sulle cellule e quindi funziona come un nerare una risposta infiammatoria locale alla presenza di zimosano in-
inibitore competitivo nel limitare gli effetti mediati dall’IL-1. traperitoneale, un noto induttore di peritonite sterile48. Vari enzimi si-
L’Il-1 viene sintetizzata da una grande varietà di cellule inclusi i mili all’ICE, le caspasi, sono stati identificati come importanti media-
monociti, i macrofagi, i linfociti B, i linfociti T, le cellule NK, i chera- tori del processo della morte cellulare programmata o apoptosi28.
tinociti, le cellule dendritiche, i fibroblasti, i neutrofili, le cellule en- In modo simile ad altri membri della famiglia delle IL-1, l’IL-1RA
doteliali e gli enterociti. I composti che possono attivare la produ- può essere prodotta da una grande varietà di cellule. Tuttavia, diver-
zione di IL-1 da parte dei monociti, dei macrofagi, o di altri tipi di samente dall’IL-1α e dall’IL-1β l’IL-RA viene sintetizzata da un pep-
cellule includono prodotti derivanti dalla parete cellulare microbica, tide guida che permette la normale secrezione della proteina. Una
quali i lipopolisaccaridi (LPS, provenienti dai batteri gram-negativi), forma specializzata di IL-1RA, l’IL-1RA intracellulare, viene sintetiz-
l’acido lipoteicoico (proveniente dai batteri gram-positivi), o lo zi- zata senza una sequenza peptidica guida, e quindi si accumula in al-
mosano (proveniente dai lieviti). La produzione dell’IL-1 può essere cuni tipi di cellule a livello intracellulare. In alcuni tessuti, come l’e-
stimolata anche da altre citochine, incluso il TNF, il fattore stimolan- pitelio intestinale, la formulazione di IL-1RA intracellulare può ave-
te le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) e la stessa IL-1. re una funzione di controregolazione per limitare l’infiammazione e
RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA 33

quindi conferire protezione alla mucosa. In più, uno sbilanciamento per la trasduzione del segnale di IL-1. MyD88 a sua volta si lega ad
tra la produzione dell’IL-1 e dell’IL-1RA potrebbe promuovere lo un’altra proteina ancora, chiamata chinasi associata al recettore di IL-1
sviluppo di una infiammazione cronica in alcune situazioni patolo- (IRAK). Come risultato di questa interazione con MyD88, l’IRAK vie-
giche quali la malattia di Crohn2. La produzione dell’IL-1 e dell’IL- ne attivata e interagisce con un’altra proteina di segnale, la TRAF6. Do-
1RA da parte delle cellule viene regolata separatamente. Alcune cito- po la sua attivazione il complesso IRAK/TRAF6 comunica ulterior-
chine, particolarmente l’IL-4, l’IL-10 e l’IL-13, che agiscono in vario mente il segnale proveniente da IL-1 ad elementi a valle della cascata,
modo come citochine controregolatorie servono da mediatori anti- portando infine all’attivazione di numerose cascate di chinasi e fattori
infiammatori in parte promuovendo la sintesi di IL-1RA. L’IL-6, an- di trascrizione, in particolare il fattore nucleare κ B (NF-κB).
che se normalmente non si pensa sia una citochina anti-infiamma- Recentemente è stato dimostrato che gli elementi principali del per-
toria, è anch’essa in grado di attivare la produzione dell’IL-1RA. corso di trasduzione del segnale dell’IL-1 giocano un ruolo importan-
L’importanza dell’IL-1β come citochina pro-infiammatoria e del- te nel meccanismo con cui le cellule infiammatorie rispondono agli
l’IL-1RA come citochina anti-infiammatoria è stata evidenziata dagli LPS (endotossine originate dai batteri gram-negativi). Per un certo pe-
esperimenti che hanno utilizzato ceppi di topi transgenici mancanti riodo si è ritenuto che un primo passo nella risposta delle cellule agli
dell’IL-1RA, dell’IL-1α o dell’IL-1β, o di entrambe l’IL-1α e l’IL-1β LPS riguardasse il legame delle endotossine a una proteina circolante
(topi con doppio knock-out)74. In questi studi, i topi knock-out per chiamata proteina legante i lipopolisaccaridi (LBP). Successivamente,
l’IL-1α erano in grado di generare una risposta infiammatoria nor- gli LPS legati all’LBP si legano a loro volta a un recettore cellulare di
male, mentre gli animali knock-out per l’IL-1β manifestavano un’in- superficie chiamato CD14, il quale attiva una via di trasduzione del se-
capacità a generare una risposta infiammatoria normale. Al contrario, gnale che coinvolge l’attivazione di numerose cascate di chinasi, come
i topi funzionalmente mancanti dell’IL-1RA manifestavano una ri- ad esempio la proteinchinasi attivata da fattori mitogeni (MAPK), la
sposta esagerata ad uno stimolo pro-infiammatorio sistemico (inie- proteinchinasi attivata dallo stress (SAPK) e la proteinchinasi C. L’at-
zione intraperitoneale di turpentina). tivazione di queste cascate di chinasi conduce alla fine all’attivazione
Esistono due diversi tipi di recettori per l’IL-1, chiamati IL-1RI e dei fattori di trascrizione (e.g. NF-κB e la proteina di attivazione 1) che
IL-1RII. L’IL-1RI è una proteina transmembrana di 80-kD con una a loro volta causano l’attivazione della trascrizione di geni che codifi-
lunga coda citoplasmatica. Al contrario, l’IL-1RII, una proteina di cano per proteine coinvolte nella risposta infiammatoria. Poiché CD14
60-kD, ha una coda citoplasmatica molto corta e non è in grado di manca di un dominio citoplasmatico in grado di iniziare la cascata del-
trasmettere il segnale. Di conseguenza, l’IL-1RII è in effetti un falso la trasmissione del segnale, non è noto come il legame del complesso
recettore, che agisce in modo controregolatorio mettendosi in com- LPS-LPB a questo recettore possa dare inizio alla risposta cellulare. At-
petizione per l’IL-1 nello spazio extracellulare con l’IL-1RI, il recet- tualmente, tuttavia, sembra che i componenti deputati alla trasmissio-
tore funzionale per l’IL-1. L’IL-1RI è presente su un’ampia varietà di ne del segnale del recettore degli LPS sono ortologhi di una proteina
cellule, incluso le cellule T, le cellule endoteliali, gli epatociti e i fi- chiamata Toll originariamente descritta nel moscerino della frutta, la
broblasti. L’IL-1RII è il recettore per l’IL-1 predominante riscontrato Drosophila melanogaster. Per lo meno una di queste proteine la Tlr4
nelle cellule B, nei monociti e nei neutrofili. I domìni extracellulari utilizza, per dare inizio alla risposta intracellulare agli LPS, compo-
dell’IL-1RI e dell’IL-1RII vengono persi dai neutrofili e dai monoci- nenti chiave dell’apparato di trasmissione del segnale utilizzati anche
ti attivati. I recettori dispersi possono agire come un ricettacolo per dal recettore di IL-1, inclusi MyD88 e IRAK98, 106.
l’IL-1 secreta e così, con l’IL-1RA, rappresentano un importante L’IL-1 è un mediatore estremamente importante. Iniettando in esse-
componente controregolatorio della risposta immune. ri umani sani una dose di appena 1 ng/kg di IL-1β ricombinante si pro-
IL-1RI trasmette i segnali a livello intracellulare attraverso un per- ducono dei sintomi37. Molti effetti fisiologici indotti dall’IL-1 avvengo-
corso di trasduzione che coinvolge numerose altre proteine chiave (Fig. no come risultato di un’aumentata biosintesi di altri mediatori infiam-
3-3). Il legame di IL-1α o IL-1β a IL-1RI non dà inizio alla trasduzione matori, inclusa la prostaglandina E2 (PG E2) e l’ossido di azoto. Quindi,
del segnale senza l’associazione di un’altra proteina transcitoplasmati- l’IL-1 aumenta l’espressione dell’enzima cicloossigenasi-2 (COX-2) in
ca, chiamata proteina accessoria del recettore di IL-1(IL-1RAcP), per for- molti tipi di cellule, con il conseguente aumento della produzione di
mare un complesso trimolecolare. La formazione di questo complesso PG E2. L’ipertermia indotta dall’IL-1 è mediata dall’aumentata biosinte-
trimolecolare recluta una quarta proteina, MyD88, anch’essa essenziale si di PG E2 all’interno del sistema nervoso centrale e può essere blocca-
ta con la somministrazione di inibitori della cicloossigenasi. L’IL-1 in-
duce la sintesi dell’enzima iNOS nelle cellule muscolari lisce del sistema
IL-1 vascolare come anche in altri tipi di cellule. L’induzione di iNOS che ge-
nera un aumento nella parete vascolare della produzione di ossido di
azoto, un potente vasodilatatore, probabilmente svolge un ruolo chiave
nel mediare l’ipotensione scatenata dalla produzione dell’IL-1 e di altre
MEMBRANA PLASMATICA citochine in risposta agli LPS o altri prodotti batterici.
Concentrazioni circolanti elevate di IL-1β sono state rilevate in
CITOSOL volontari sani ai quali erano state iniettate dosi minime di LPS e in
pazienti con shock settico23. Tuttavia, in soggetti con endotossiemia
acuta o shock settico, le concentrazioni circolanti di IL-1β sono rela-
tivamente basse se paragonate ai livelli di altre citochine come l’IL-6,
MyD88
IRAK
l’IL-8 e il TNF. Al contrario, nei soggetti normali iniettati con LPS e
in pazienti con sepsi o shock settico i livelli circolanti di IL-1RA au-
TRAF6 Cascata delle mentano in modo sostanziale e in alcuni studi sono stati correlati
chinasi con la severità della condizione clinica53, 64, 149. Anche i livelli plasma-
tici di IL-1RII aumentano drammaticamente in pazienti con gravi
Figura 3-3. Rappresentazione semplificata della trasduzione del segnale intra-
cellulare che ha inizio con il legame dell’IL-1 al suo recettore. Esistono due re-
stati infettivi, portando alla sindrome da risposta infiammatoria si-
cettori per l’IL-1 chiamati IL-1RI e IL-1RII. Solo IL-1RI partecipa alla trasduzio- stemica149. Benché le concentrazioni circolanti di IL-1β tendano ad
ne del segnale e il processo attraverso questo recettore richiede la partecipa- essere relativamente basse nei pazienti con sepsi, concentrazioni lo-
zione di un’altra proteina transcitoplasmatica chiamata proteina accessoria del cali di questa citochina possono essere alquanto elevate in pazienti
recettore di IL-1 (IL-1RAcP). L’interazione dell’IL-1 con IL-1RI e IL-1RacP con- con sepsi o con altre condizioni correlate come l’ARDS41.
duce alla formazione di un complesso trimolecolare che a sua volta provoca
l’aggancio di un’altra proteina MyD88. Questa molecola successivamente lega
un’altra proteina, chiamata chinasi associata al recettore di IL-1 (IRAK). Come Tumor Necrosis Factor
risultato della sua interazione con MyD88 IRAK viene fosforilata e attiva un’al-
tra proteina di trasmissione del segnale, il fattore 6 associato al recettore del tu- Il TNF venne per la prima volta ottenuto da animali stimolati con LPS
mor necrosis factor (TRAF6). Il complesso IRAK/TRAF6 attiva a valle numero-
se cascate di chinasi, che alla fine provocano l’attivazione di recettori chiave
e identificato come un fattore sierico in grado di eliminare le cellule tu-
della trascrizione, quali il fattore nucleare kappa B (NF-κB) e l’attivazione della morali in vitro e di causare la necrosi di tumori trapiantabili nel topo24.
trascrizione di numerosi geni responsivi per l’IL-1. Il gene codificante per la proteina venne mappato e clonato poco do-
34 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

po120. Quasi contemporaneamente un’altra proteina chiamata caches- fezioni con i patogeni intracellulari L. monocytogenes122 e la Salmo-
sina è stata isolata in supernatanti di macrofagi stimolati con LPS sul- nella typhimurium47. I topi knock-out per il TNF-R2 sono relativa-
la base della sua capacità di bloccare l’espressione di lipoproteinlipasi mente resistenti alla mortalità causata da grandi dosi di TNF ricom-
ed altri ormoni anabolici negli adipociti13, 146. Venne poi dimostrato binante44, ma hanno una risposta di TNF circolante esagerata e ma-
che il TNF e la cachessina erano la stessa proteina12. La somministra- nifestano una grave infiammazione polmonare dopo la sommini-
zione ai topi di alte dosi di TNF/cachessina si mostrò in grado di in- strazione intravenosa di LPS121. I topi knock-out che mancano sia del
durre una condizione letale simile allo shock, dello stesso genere di TNF-R1 che del TNF-R2 sono fenotipicamente simili ai topi che
quello indotto dall’iniezione di LPS147, e l’immunizzazione passiva con mancano solo del TNF-R1121.
anticorpi diretti contro il fattore TNF/cachessina si dimostrò in grado Informazioni aggiuntive sui diversi ruoli biologici del TNF-R1 e del
di proteggere i topi dalla mortalità causata dalle endotossine14. Quin- TNF-R2 sono state ottenute usando ligandi sintetici che si legano esclu-
di, una versione moderna del postulato di Koch venne soddisfatta, e il sivamente a uno dei due recettori. Van Zee e coll.152 hanno trattato dei
TNF/cachessina venne identificato come un mediatore essenziale del- babbuini con TNF umano ricombinante sia nella sua forma originaria
lo shock endotossico negli animali. Gradualmente il termine cachessi- che in forma mutata, in grado di legarsi solo al TNF-R1. Entrambe le
na venne abbandonato in favore del termine TNF. Il TNF viene a vol- forme della citochina hanno indotto shock e insufficienza d’organo, ma
te chiamato TNF-α poiché è strutturalmente correlato a un’altra cito- solo il TNF originario ha causato neutropenia. Utilizzando una strate-
china che venne originariamente chiamata TNF-β, ma che attualmen- gia simile Welborn e coll.156 hanno paragonato gli effetti biologici in vi-
te viene definita LT-α. Il TNF e l’LT-α sono entrambi membri di una tro e in vivo del TNF in forma originaria e di una forma ricombinante
ampia famiglia di ligandi che attivano una corrispondente famiglia di mutata della citochina in grado di legarsi solo al TNF-R2. Mentre veni-
recettori strutturalmente simili. Anche se le cellule della linea monoci- va indotto uno stato di shock quando i babbuini venivano infusi con il
tomacrofagica sono la fonte principale del TNF altri tipi di cellule, in- TNF originario, non si sono osservate anormalità emodinamiche
cluse le mast cellule, i cheratinociti, le cellule T e le cellule B, sono in quando gli animali venivano stimolati con la proteina mutante seletti-
grado di rilasciare questa citochina. Un’ampia varietà di stimoli endo- va per il TNF-R2. Questi risultati, considerati insieme a quelli ottenuti
geni ed esogeni possono attivare l’espressione del TNF (Tab. 3-4). usando topi transgenici e ligandi specifici per i recettori, suggeriscono
L’LT-α è prodotta dai linfociti e dalle cellule NK. che la trasmissione del segnale attraverso il TNF-R1 è il meccanismo
Il TNF viene inizialmente sintetizzato come una molecola associa- principale responsabile degli effetti pro-infiammatori del TNF. Il TNF-
ta alla superficie cellulare di 26-kD che è ancorata per mezzo di un R2 potrebbe servire ad aumentare il legame del TNF al TNF-R1144 o, in
dominio idrofobico N-terminale. Questa forma di TNF legata alla alternativa, potrebbe avere un ruolo controregolatorio sopprimendo le
membrana possiede un’attività biologica. Il TNF legato alla mem- risposte infiammatorie mediate dal TNF121.
brana viene successivamente clivato a formare una molecola solubi- La maggior parte dei ligandi membri della famiglia del TNF so-
le di 17-kD grazie ad uno specifico enzima di conversione che è un no soprattutto coinvolti nella regolazione della proliferazione cel-
membro della famiglia delle metalloproteinasi. Come molti altri lulare o nel processo inverso, la morte programmata della cellula
membri della famiglia dei ligandi, la forma solubile del TNF è pre- (apoptosi). Ad esempio, l’interazione del ligando Fas (FasL) con il
sente anche come omodimero, una caratteristica questa importante suo recettore è essenziale per il normale processo di apoptosi dei
per il legame crociato e l’attivazione dei suoi recettori. linfociti T. Lo stesso TNF è in qualche modo diverso dagli altri li-
Il TNF e l’LT-α sono entrambi in grado di legarsi a due differenti gandi membri della famiglia del TNF perché è sia un forte inizia-
recettori, il TNF-R1 (p55) e il TNF-R2 (p75). Entrambi questi recet- tore dell’apoptosi che un potente mediatore proinfiammatorio.
tori, come altri nella famiglia dei recettori per il TNF, sono proteine Entrambe queste azioni del TNF sono probabilmente importanti
transmembrana costituite da due sub unità identiche. I domini ex- nella patogenesi della sepsi e nello shock settico.
tracellulari dei TNF-R1 e TNF-R2 sono relativamente simili e mani- La trasmissione del segnale mediata dal TNF potrebbe prendere
festano un’affinità simile per il TNF, ma le regioni citoplasmatiche avvio dall’aggregazione delle subunità recettoriali, perché gli anticor-
dei due recettori sono diverse. Di conseguenza si pensa che il TNF- pi contro i recettori del TNF mimano le azioni del vero ligando. Tut-
R1 e il TNF-R2 utilizzino diverse vie di trasmissione del segnale. En- tavia, sono stati proposti altri modelli per spiegare come il legame del
trambi i recettori sono presenti in molti tipi di cellule ad eccezione TNF al suo recettore dia inizio alla trasduzione del segnale9. Gli even-
degli eritrociti, ma il TNF-R1 tende ad essere quantitativamente pre- ti successivi della catena coinvolti nella trasmissione del segnale me-
dominante sulle cellule della linea non ematopoietica. diato dal TNF sono diversi per i due recettori del TNF, perché i
La funzione precisa dei due recettori per il TNF deve ancora esse- domìni citoplasmatici del TNF-R1 e il del TNF-R2 sono distinti. Un
re chiarita. Nonostante ciò, un considerevole numero si informazio- gruppo di proteine intracellulari, definite fattori associati al recetto-
ni sul ruolo del TNF-R1 e del TNF-R2 è stato a tutt’oggi ottenuto da re del TNF (TRAFs), ha una grande affinità per il dominio citopla-
esperimenti che utilizzano topi transgenici che mancano di uno dei smatico del TNF-R29. Un diverso gruppo di proteine citoplasmati-
due o di entrambi i recettori per il TNF. I topi knock-out per il TNF- che, incluse il dominio apoptotico associato al Fas (FADD), il domi-
R1 sono relativamente resistenti alla mortalità causata dagli LPS, ma nio apoptotico associato al recettore del TNF (TRADD) e la protei-
manifestano un’aumentata suscettibilità alla mortalità causata da in- na di interazione del recettore (RIP), si lega rispettivamente al recet-
tore Fas, al TNF-R1 e a entrambi i recettori9. Mentre il FADD è il tra-
TABELLA 3-4. Lista parziale degli stimoli noti che avviano il sduttore prossimale dell’apoptosi che ha inizio con l’interazione Fa-
rilascio di Tumor Necrosis Factor sL/Fas, il TRADD è il trasduttore prossimale dell’apoptosi innescata
dall’interazione del TNF con il TNF-R1. I domìni citoplasmatici del
FATTORI ENDOGENI Fas, del TNF-R1, del FADD e del TRADD condividono tutti una se-
Citochine (TNF-α, IL-1, IFN-γ, GM-CSF, IL-2) quenza altamente conservativa di circa 80 aminoacidi chiamata il do-
Fattore di attivazione delle piastrine minio apoptotico (death domain), che sembra funzionare da media-
Proteina mielina P2 tore in interazioni critiche proteina-proteina coinvolte nella trasmis-
FATTORI DERIVATI DAI MICROBI sione del segnale mediata dal Fas e dal TNF-R1.
Lipopolisaccaridi La catena di eventi successiva al reclutamento del TRADD, che por-
Zimossano ta all’attivazione delle caspasi (apoptosi) o alla trascrizione genica (in-
Peptidoglicano fiammazione), è estremamente complessa. Un modello volutamente
Esotossina streptococcica pirogenica A molto semplificato è riportato in Figura 3-4. Brevemente, si pensa che
Streptolisina O il TRADD agisca come un adattatore proteico che recluta altre pro-
Acido lipoteicoico teine per il recettore, incluse TRAF2, RIP e il dominio apoptotico at-
Enterotossina stafilococcica B
tivato da fattori mitogeni attivatori delle chinasi (MADD). TRAF2 e
Tossina stafilococcica della sindrome dello shock tossico 1
Lipoarabinomannan
RIP danno inizio alla via di trasduzione del segnale che causa l’attiva-
zione del fattore trascrizionale NF-κB e della proteinchinasi N-termi-
Abbreviazioni: GM-CSF, fattore stimolante le colonie granulocito-macrofagi- nale c-JUN (JNK). Il TRADD interagisce con il FADD il quale a sua
che; IFN-γ, interferone-γ; IL, interleuchina; TNF, tumor necrosis factor. volta interagisce con una proteina, chiamata caspasi 8 (nota anche co-
RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA 35

TFN-R1 TFN-R2 TFN-R1 Interleuchina-1 e/o Tumor Necrosis Factor come


bersagli di agenti terapeutici anti-infiammatori
Membrana plasmatica
In considerazione dell’importanza cruciale dell’IL-1 e del TNF come
Citosol mediatori della risposta infiammatoria, i ricercatori hanno cercato di
FADD RIP bloccare la produzione o l’azione di queste citochine come ragione-
vole strategia per il trattamento di diverse condizioni associate con
uno stato infiammatorio eccessivo o male controllato. La sindrome
TRAF2 simile allo shock indotta negli animali da esperimento con l’iniezio-
ne intravenosa o intraperitoneale degli LPS è servita come utile pa-
radigma per la valutazione di varie strategie anti-infiammatorie. La
TRADD
Tabella 3-5 raccoglie una lista rappresentativa di sostanze che hanno
Attivazione
come bersaglio i processi infiammatori mediati dall’IL-1 e/o dal TNF
di NF-κB e di JNK e che hanno dimostrato di migliorare la sopravvivenza in uno o più
Attivazione
modelli animali di shock settico o endotossico.
della caspasi 8 I clinici e i ricercatori per decenni hanno utilizzato i glicocorticoidi,
= Dominio quali l’idrocortisone e il desametasone, come potenti sostanze anti-in-
apoptotico fiammatorie. Inoltre, è oggi chiaro che i corticorsteroidi inibiscono il ri-
lascio del TNF e dell’IL-1 dai monociti attivati e da altri tipi di cellule.
Figura 3-4. Rappresentazione semplificata degli eventi di trasduzione del segnale
intracellulare che hanno inizio con il legame del tumor necrosis factor (TNF) al suo Questa azione anti-infiammatoria dell’idrocotisone e dei composti as-
recettore cellulare. Esistono due recettori per il TNF, chiamati TNF-R1 e TNF-R2, sociati si esplica attraverso più di un meccanismo (v. Tab. 3-5). Un’im-
entrambi costituiti da proteine omodimeriche transmembrana. Anche se entrambi portante azione dei glicocorticoidi è di inibire la trasmissione del se-
TNF-R1 e TNF-R2 sono in grado di iniziare la trasduzione del segnale diverse vie gnale mediata da un fattore chiave della trascrizione l’NF-κB, noto per
sono coinvolte. Dopo che il TNF si è legato al TNF-R1 numerose proteine si asso- attivare molti geni associati con la risposta infiammatoria (inclusi quel-
ciano con il recettore, inclusa la proteina di interazione con il recettore (RIP), il do-
minio apoptotico associato al Fas (FADD) e il dominio apoptotico associato al re- li che codificano per il TNF e l’IL-1)5. L’inibizione dell’attivazione del-
cettore del TNF (TRADD). La coda intracitoplasmatica di TNF-R1 e le porzioni di l’NF-κB indotta dai glicocorticoidi è il risultato dell’aumentata espres-
queste altre molecole per la trasmissione del segnale condividono una sequenza sione di una proteina, l’IκB, che è una componente inibitoria del com-
altamente conservativa di circa 80 aminoacidi, che viene chiamata dominio apop- plesso dell’NF-κB5. Un’altra azione anti-infiammatoria dei glicocorti-
totico. Interazioni omotipiche tra i domini apoptotici di queste diverse proteine so- coidi avviene inibendo l’attivazione di un’altra via di trasmissione del
no essenziali per la formazione di un complesso funzionale per la trasmissione del
segnale. Dopo il legame al complesso recettoriale, TRADD recluta altre proteine segnale, la cascata JNK/SAPK, che porta ad una riduzione della trasdu-
(e.g. il fattore 2 associato al recettore del TNF [TRAF2] e il dominio apoptotico as- zione del mRNA del TNF e quindi, a una ridotta produzione del TNF
sociato a MADD mitogeno [MADD]) che a loro volta danno inizio alle sequenze del- stesso142. Un altro meccanismo ancora attraverso cui i glicocorticoidi
le proteinchinasi che conducono all’attivazione del fattore di trascrizione nucleare inibiscono l’infiammazione si pensa sia la riduzione dell’espressione
kappa B (NF-κB) e della proteinchinasi N-terminale c-JUN (JNK). TRAF2 è anche dell’enzima ICE, necessario per l’elaborazione post-trascrizionale della
in grado di interagire con il TNF-R2. L’associazione del FADD con il complesso re-
cettoriale TNF-R1 causa l’attivazione dell’enzima proteolitico caspasi 8, che costi-
pro-IL-1β e quindi la riduzione della secrezione di IL-1β matura158.
tuisce l’elemento prossimale in una cascata di trasmissione del segnale che con- Nei modelli sperimentali di sepsi73 o di endotossiemia164 il tratta-
duce all’apoptosi (morte cellulare programmata). mento precoce con alte dosi di un potente glicocorticoide sintetico,
come il metilprednisolone o il desametasone migliora la sopravvi-
venza. Sfortunatamente alcuni grossi studi clinici non hanno confer-
me dominio apoptotico associato al Fas, simile all’enzima di conver- mato il beneficio di una terapia con glicocorticoidi come trattamen-
sione dell’interleuchina-1β [FLICE]), che è l’elemento prossimale to adiuvante dei pazienti con shock settico4, 18, 137 o con ARDS11, 89, e
della cascata di caspasi che conduce all’apoptosi. Il MADD attiva il fino a tempi recenti l’uso dei glicocorticoidi con queste indicazioni
JNK e la chinasi extracellulare regolata dalla trasmissione del segnale sembrava essere un capitolo chiuso. Tuttavia, a partire dalla fine de-
(ERK), che produce la fosforilazione della fosfolipasi A2 nel citosol, la gli anni ’90 l’idea di usare i glucocorticoidi come agenti anti-infiam-
liberazione di acido arachidonico e presumibilmente la produzione di matori nel trattamento dell’ARDS97 o dello shock settico20, 21, 81 è tor-
prostaglandine e i cosanoidi con questo sistema. nata in auge. Numerosi piccoli studi sembrano concordare sul fatto
L’interazione del FasL con il Fas, attivando l’associazione del FADD che una terapia prolungata con dosi relativamente basse, anche se
con il complesso recettoriale, causa l’induzione dell’apoptosi, mentre certamente soprafisiologiche, di idrocortisone o metilprednisolone
il reclutamento del FADD con il complesso recettoriale TNF/TNF-R1 può ridurre la produzione di citochine pro-infiammatorie e miglio-
necessita di una proteina di adattamento, il TRADD, e quindi dà ini- rare l’emodinamica e/o la funzione polmonare di un paziente con
zio al processo apoptotico meno direttamente. Inoltre, l’interazione ARDS o shock settico. Resta da vedere se questi riscontri allettanti
FasL/Fas non conduce all’attivazione di NF-κB, mentre la trasmissio- possano essere confermati da un ampio studio multicentrico.
ne del segnale attraverso l’NF-κB sembra poter essere iniziata dal I glicocorticoidi costituiscono un modo antiquato e non molto se-
TNF attraverso più di una sequenza (TRAF2 e RIP). È interessante lettivo per bloccare gli effetti pro-infiammatori mediati dall’IL-1 o
notare come l’attivazione di NF-κB sembri inibire l’apoptosi in mol- dal TNF. Col progredire della nostra comprensione del ruolo delle ci-
ti tipi di cellule. In modo simile, in risposta alla stimolazione da par- tochine come mediatori dell’infiammazione sono state messe a pun-
te del TNF le cellule possono sia iniziare l’apoptosi che aumentare la to e valutate in modelli sperimentali di endotossiemia nuove e più
loro espressione di vari mediatori pro- ed anti-infiammatori. La via specifiche strategie farmacologiche anti-infiammatorie (vedi Tab. 3-
intrapresa dipende probabilmente dal bilanciamento nella trasmis- 5). Alcune delle sostanze studiate (ad esempio l’adenosina) riducono
sione del segnale attraverso le sequenze del FADD o del NF-κB. la trascrizione del gene del TNF; altri (come il CNI-1493) riducono
I domìni extracellulari di TNF-R1 e TNF-R2 vengono rilasciati l’efficienza di trascrizione del TNF mRNA; altri ancora (ad esempio
dai monociti e il rilascio di questi recettori solubili è marcatamen- gli inibitori della metalloproteinasi) interferiscono con l’elaborazio-
te aumentato qualora le cellule siano attivate con gli LPS o il for- ne post-trascrizionale del TNF. Come mostrato in Tabella 3-6 molti
bolo. Sia il sTNF-R1 che il sTNF-R2 solubili si possono ritrovare a di questi nuovi agenti anti-infiammatori sono già stati valutati come
basse concentrazioni nel circolo di soggetti sani38. In pazienti con sostanze aggiuntive per il trattamento della sepsi in studi clinici pro-
sepsi o con shock settico i livelli circolanti sia di sTNF-R1 che di spettici controllati con placebo. Sfortunatamente i risultati di questi
sTNF-R2 sono significativamente aumentati e, inoltre, concentra- studi sono stati scoraggianti. Risultati positivi si sono ottenuti solo in
zioni elevate sono predittive di una prognosi peggiore46, 57, 131. un singolo studio, uno studio aperto sull’IL-1RA ricombinante che
Quando presenti in grande quantità, i recettori solubili per il TNF arruolava un numero relativamente basso di pazienti54. Fatta ecce-
possono inibire gli effetti biologici. Tuttavia, se presenti a concen- zione per questo studio, nessuna delle sostanze testate finora hanno
trazioni inferiori, i recettori solubili del TNF possono stabilizzare la mostrato di migliorare la sopravvivenza in modo significativo. Anzi,
citochina e teoricamente aumentarne alcuni effetti. in uno studio sul trattamento di pazienti settici con una proteina di
36 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

TABELLA 3-5. Alcuni approcci per bloccare la produzione o le azioni dell’interleuchina-1 e/o del Tumor Necrosis Factor che
potrebbero avere un’applicazione clinica

Agente Meccanismi Bibliografia

Glicocorticoidi Induzione dell’espressione di IκB, che causa una diminuzione dell’attivazione 5; 68; 73; 79; 158
di NF-κB e una diminuzione dell’espressione di TNF e IL-1; inibizione
dell’attività di JNK/SAPK, che causa una riduzione della traduzione
di TNF mRNA e, quindi, una riduzione della produzione di TNF;
inibizione dell’espressione di ICE, che causa una diminuzione
dell’elaborazione post-trascrizionale di IL-1 e, quindi,
una ridotta secrezione di IL-1β matura
IL-1RA Antagonismo competitivo con IL-1 legandosi a IL-RI 52
Anti-TNF mAb1 Neutralizzazione del TNF 129; 148
sTNF-R1: proteina di fusione Fc Neutralizzazione del TNF 124
sTNF-R2: proteina di fusione Fc Neutralizzazione del TNF 101
IL-10 Diminuita produzione di IL-1 e TNF e aumentata produzione di IL-1R 61; 75
IL-10: proteina di fusione Fc Diminuita produzione di IL-1 e TNF e aumentata produzione di IL-1R 163
Plasmide di espressione Infezione in vivo di cellule con il gene di IL-10, che causa una transitoria 132
PcD-SR-α/hIL-10 sovraproduzione di IL-10, una citochina controregolatoria
IL-13 Ridotta traduzione di TNF mRNA; riduzione della produzione di IL-1 e TNF 99; 105
Inibitori della metalloproteinasi Ridotta elaborazione post-trascrizionale di TNF, che causa una ridotta 100
secrezione di TNF
Pirididinil imidazolo Inibizione di p38; ridotta traduzione di TNF e IL-1 mRNA; 6; 84; 162
ridotta produzione di TNF e IL-1
Iloprost (analogo della prostaciclina) Inibizione cAMP-mediata della trascrizione di TNF 65
Talidomide e composti correlati Aumento della degradazione di TNF mRNA e/o inibizione cAMP-mediata 94; 102; 13
della trascrizione di TNF
Inibitori PDE (e.g. rolipram e altri) Inibizione cAMP-mediata della trascrizione di TNF 7
CNI-1493 Ridotta traduzione di TNF mRNA; riduzione della produzione di TNF 15; 29
Adenosina Riduzione della trascrizione del gene del TNF, che causa la riduzione 118
della sintesi del TNF
Inibitori della tirosina chinasi Riduzione della sintesi del TNF; blocco della trasmissione 112
del segnale a valle mediato dal TNF
Mastoparan (agonista/antagonista Riduzione della trasduzione del segnale indotta dagli LPS e mediata dai CD14; 136
della proteina G etero-trimerica) diminuzione della trascrizione di TNF mRNA
GP-1-515 (inibitore Inibizione del metabolismo endogeno dell’adenosina, che causa 51
dell’adenosina chinasi) la riduzione della produzione del TNF

Abbreviazioni: cAMP, adenosina monofosfato ciclico; ICE, enzima di conversione di IL-1β; IL, interleuchina; LPS, lipopolisaccaridi; PDE, fosfodiesterasi; RA anta-
gonista recettoriale; sTNF, tumor necrosis factor solubile; TNF, tumor necrosis factor.

TABELLA 3-6. Studi clinici randomizzati controllati con placebo degli agenti creati per neutralizzare o bloccare l’azione
dell’interleuchina-1 o del Tumor Necrosis Factor in pazienti con sepsi o shock settico: sommario dei risultati pubblicati in letteratura

Mortalità nel Mortalità nel braccio


Tipo di agente Fonte braccio di controllo (%) sperimentale (%) Valore di p Bibliografia

IL-1RA* Synergen 44 24† 0,01‡ 54


IL-1RA Synergen 34 30§ NS 56
IL-1RA Synergen 36 34 NS 116
Anti-TNF mAb* Knoll 41 47 NS# 128
Anti-TNF mAb* Celltech 60 63 NS 36
Anti-TNF mAb Bayer/Miles 33 30¶ NS 1
Anti-TNF mAb Bayer/Miles 36 35¶ NS 27
sTNF-R1: proteina di fusione Fc Hoffman 39 34** NS 88
sTNF-R2: proteina di fusione Fc Immunex 30 45†† 0,01‡‡ 55

Abbreviazioni: IL, interleuchina; NS, non significativo; R, recettore; RA, antagonista recettoriale; sTNF, tumor necrosis factor solubile; TNF, tumor necrosis factor.
* Studio open-label.
† Mortalità media per tre differenti dosi di IL-1RA.
‡ Miglioramento significativo della sopravvivenza dose dipendente.
§ Mortalità media per due differenti dosi di IL-1RA.
# Mortalità media per tre differenti dosi di Knoll anti-TNF mAb.
¶ Mortalità media per due differenti dosi di Bayer/Miles anti-TNF mAb.
** Mortalità media per due differenti dosi di sTNF-R1: proteina di fusione Fc.
†† Mortalità media per tre differenti dosi di sTNF-2: proteina di fusione Fc.
‡‡ Riduzione significativa della sopravvivenza dose dipendente.
RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA 37

fusione sTNF-R2: FC si è assistito ad un aumento della mortalità, rilazione e l’attivazione della STAT3, un membro della famiglia STAT
particolarmente in pazienti con infezioni da gram-positivi55. Le basi delle proteine per la trasmissione del segnale, che provoca la dime-
di questo effetto deleterio devono ancora essere chiarite, ma potreb- rizzazione, la traslocazione nel nucleo, il legame con il DNA e l’atti-
bero essere dovute alla stabilizzazione del TNF circolante, con una vazione della trascrizione. I topi transgenici che mancano sia della
conseguente “reintossicazione” ritardata da parte della citochina. gp130 che della STAT3 muoiono nel corso dello sviluppo embriona-
Nonostante i risultati negativi ottenuti negli studi sulla sepsi, almeno le, enfatizzando così l’importanza della via di trasmissione del se-
due agenti creati per neutralizzare gli effetti del TNF hanno mostrato di gnale iniziata dall’IL-6, dall’IL-11 e da altri membri di questa fami-
avere un’efficacia clinica significativa in altri importanti condizioni in- glia di citochine e di fattori della crescita143, 159.
fiammatorie, come ad esempio la malattia di Crohn8, 125 e l’artrite reu- Le concentrazioni circolanti di IL-6 aumentano drasticamente dopo
matoide103, 104. Uno di questi agenti, l’infliximab, un anticorpo mono- un danno tissutale, come accade in conseguenza di una procedura chi-
clonale anti-TNF, è stato approvato negli Stati Uniti dalla Food and rurgica in elezione31, 134, di un trauma accidentale45, o di ustioni66, 111. Li-
Drug Administration per il trattamento di fistole enteriche secondarie velli plasmatici elevati di IL-6 si possono osservare costantemente in
a malattia di Crohn. Quindi, sembra verosimile che approcci specifici pazienti con uno stato di sepsi o con shock settico22, 126, 153. Si è visto co-
diretti verso le citochine per gestire le condizioni infiammatorie occu- me i livelli a cui può giungere l’IL-6 circolante dopo un trauma tissu-
peranno un ruolo importante nella pratica clinica della medicina e del- tale o durante una sepsi siano correlati con il rischio di complicanze
la chirurgia, anche se lo shock settico resta un problema evasivo. post-traumatiche45 o con la morte22, 153. Al momento, resta da stabilire
se gli alti livelli di IL-6 circolante sono direttamente o indirettamente
lesivi per il paziente con un trauma o una sepsi oppure se sono sem-
INTERLEUCHINA-6 E INTERLEUCHINA-11 plicemente dei marker della severità del danno o dell’infezione.
L’IL-6 e l’IL-11 meritano di essere prese in considerazione insieme Al contrario dell’IL-6, l’IL-11 non è stata così strettamente asso-
poiché, come numerose altre proteine (e.g. l’oncostatina M), en- ciata alla risposta che segue a ferite o infezioni. In realtà, anche se
trambe queste citochine utilizzano una specifica proteina transmem- l’IL-11 è in grado di stimolare la proliferazione delle cellule leucemi-
brana, la gp130, con funzione di recettore. L’IL-6 è costituita da 184 che, a tutt’oggi questa citochina non viene considerata importante
aminoacidi più una sequenza di segnale idrofobica di 28 aminoacidi. nella patogenesi di nessuna patologia umana. Al contrario l’IL-11 ri-
La proteina è variamente fosforilata e glicosilata prima della secre- combinante è sottoposta ad un’attiva sperimentazione come agente
zione. L’IL-11 è trascritta in un precursore proteico contenente 199 terapeutico con numerose indicazioni, incluso lo stimolo della trom-
aminoacidi, inclusa la sequenza leader di 21 aminoacidi. bopoiesi in pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica per neo-
Come l’IL-1 e il TNF, l’IL-6 è una citochina pluripotente intima- plasia e nel trattamento della malattia di Crohn43.
mente correlata con la risposta infiammatoria alle ferite o alle infe-
zioni. L’IL-6 può essere prodotta non solo dagli immunociti (e.g. INTERLEUCHINA-8 E ALTRE CHEMIOCHINE
monociti, macrofagi e linfociti), ma anche da molti altri tipi di cellu-
le, incluse le cellule endoteliali e le cellule dell’epitelio intestinale. I Chemiotassi è il termine utilizzato per identificare la migrazione del-
fattori noti per indurre l’espressione dell’IL-6 includono l’IL-1, il le cellule diretta verso concentrazioni sempre maggiori di una so-
TNF, il fattore di attivazione delle piastrine, gli LPS e i metaboliti stanza attivante (chemiotassina). La capacità di richiamare i leucoci-
reattivi dell’ossigeno. La regione promotrice del gene della IL-6 con- ti in un sito infiammatorio attraverso la stimolazione della chemio-
tiene elementi funzionali in grado di legarsi al NF-κB, così come a un tassi è la principale attività biologica di un gruppo speciale di cito-
altro importante fattore di trascrizione: l’NF-IL-6. Gli effetti cellula- chine che vengono chiamate chemiochine. Più di 40 di queste piccole
ri e fisiologici dell’IL-6 sono diversi e includono l’induzione della proteine sono già state identificate, ciascuna delle quali contiene cir-
febbre, l’avvio della maturazione e della differenziazione delle cellu- ca 70-80 aminoacidi inclusi tre o quattro residui di cisteina. Sono
le B, la stimolazione alla differenziazione e alla proliferazione delle stati descritti quattro principali sottogruppi di chemiochine. I sotto-
cellule T, l’avvio della differenziazione delle cellule nervose, la stimo- gruppi vengono definiti per mezzo dei livelli di separazione dei pri-
lazione dell’asse ipotalamico-pituitario-surrenalico e l’induzione mi due residui NH2-terminali di cisteina. Nelle CXC o α-chemiochi-
della sintesi delle proteine di fase acuta da parte degli epatociti (e.g., ne le prime due porzioni di cisteina sono separate da un singolo re-
la proteina C reattiva). I topi transgenici che sovraesprimono l’IL-6 siduo aminoacidico non conservato, mentre nelle CC o β-chemio-
sviluppano la plasmocitosi e l’ipergammaglobulinemia141. Al contra- chine le cisteine NH2-terminali sono direttamente accostate l’una al-
rio, i topi transgenici knock-out per l’IL-6 hanno un’insufficiente ri- l’altra. Il sottogruppo C di chemiochine è caratterizzato dalla pre-
sposta di fase acuta agli stimoli infiammatori, una maturazione senza di una singola porzione NH2-terminale di cisteina. Il sotto-
anormale delle cellule B, una produzione di immunoglobulina A (Ig) gruppo CX3C è costituito solamente da un membro, la fractalchina;
insufficiente da parte delle mucose e un’insufficiente resistenza del- in cui i residui NH2-terminali di cisteina sono separati con l’interpo-
l’ospite al patogeno intracellulare L. monocytogenes33, 82. sizione di tre aminoacidi. Una sottoclasse di chemiochine CXC,
L’IL-11 viene espressa da una varietà di tipi di cellule, compresi i neu- esemplificata dalla IL-8, contiene una sequenza aminoacidica carat-
roni, i fibroblasti e le cellule epiteliali. Anche se un’espressione basale di teristica (glutamina-leuchina-arginina) vicino al terminale NH2 del-
IL-11 può essere rilevata in un ampio spettro di tessuti normali nell’a- la proteina, questa chemiochina agisce primariamente sui neutrofili
dulto, l’espressione dell’IL-11 può essere anche stimolata dall’IL-1, dal polimorfonucleati. Altre chemiochine, incluse le chemiochine CC e
TGF-β e da altre citochine e fattori di crescita. La regolazione dell’e- membri del sottogruppo CXC che non contengono la sequenza glu-
spressione dell’IL-11 è sottoposta a un controllo sia traduzionale che tamina-leuchina-arginina, agiscono principalmente sui monociti,
trascrizionale. Da un punto di vista funzionale, l’IL-11 è un fattore di sui macrofagi, sui linfociti o sugli eosinofili. Molti differenti tipi di
crescita emopoietico, svolgendo una particolare attività come stimola- cellule sono in grado di secernere chemiochine; in questo contesto
trice della megacariocitopoiesi e della trombopoiesi. L’IL-11 è anche in sono particolarmente importanti le cellule del ceppo monocito-ma-
grado di interagire con le cellule epiteliali del tratto gastrointestinale e crofagico e le cellule endoteliali. Numerosi stimoli pro-infiammato-
di inibire la proliferazione di linee cellulari enterocitarie in vitro. ri, incluse le citochine, quali il TNF e l’IL-1 e alcuni prodotti batteri-
I meccanismi con cui i segnali prodotti dall’IL-6 e dall’IL-11 ven- ci, quali gli LPS, possono stimolare la produzione di chemiochine.
gono tradotti nelle cellule bersaglio sono stati largamente studiati. L’IL-8, la chemiochina prototipo del gruppo CXC, venne identifi-
L’attivazione delle cellule bersaglio attraverso i complessi recettoriali cata per la prima volta come proteina chemiotattica da Yoshimura e
di IL-6 o IL-11 richiede la cooperazione di due proteine distinte. Nel colleghi nel 1987160. L’IL-8 viene tradotta in un precursore di 99 ami-
caso dell’IL-6 la subunità che fissa il ligando è chiamata IL-6R, men- noacidi e quindi secreta dopo un clivaggio di una sequenza leader di
tre nel caso dell’IL-11 è chiamata IL-11R. Per la trasduzione del se- 20 aminoacidi. Oltre ad attrarre i neutrofili attraverso un gradiente
gnale di entrambi i recettori è necessaria una diversa proteina, chia- chemiotattico, l’IL-8 è anche in grado di attivare queste cellule, dan-
mata gp130, che si deve legare ai complessi IL-6/IL-6R o IL-11/IL- do il via alla degranulazione, aumentando l’espressione di molecole
11R. La dimerizzazione della gp130 produce una trasmissione del se- di adesione superficiale e la produzione di metaboliti reattivi dell’os-
gnale a cascata attraverso membri della famiglia JAK delle tirosina sigeno. Almeno due diversi recettori per l’IL-8 sono stati identificati;
chinasi. L’attivazione delle chinasi JAK provoca, di rimando, la fosfo- questi recettori vengono chiamati CXCR1 (IL-8R1) e CXCR2 (IL-
38 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

8R2). Il CXCR1 viene principalmente espresso dai neutrofili. Come malattia di Crohn secernono citochine in linea con un profilo Th1
altri recettori per le chemiochine CXCR1 e CXCR2 sono accoppiati a simile58. Inoltre, macrofagi secernenti l’IL-12 sono presenti in gran-
proteine G, e il legame del ligando a questi recettori porta ad una tra- de quantità nei campioni di tessuto provenienti da pazienti con ma-
smissione intracellulare del segnale attraverso la produzione di ino- lattia di Crohn, ma sono rari in sezioni istologiche ottenute da ap-
sitolo trifosfato, l’attivazione della proteina C chinasi e le modifica- propriati soggetti di controllo119. Il trattamento con anticorpi anti-
zioni delle concentrazioni di calcio ionizzato intracellulare. IL-12 migliora la severità della malattia in alcuni modelli murini di
Concentrazioni aumentate di IL-8 circolante sono state rilevate in malattia infiammatoria intestinale108.
modelli sperimentali animali di infezione o di endotossiemia78, 151 e Anche se un’eccessiva produzione di IL-12 è implicata nella pato-
in pazienti con sepsi67, 95. Alti livelli di IL-8 circolanti sono stati asso- genesi di situazioni infiammatorie acute, come lo shock settico e sta-
ciati con un esito letale nei pazienti con sepsi67, 95. Il trattamento de- ti infiammatori cronici (come la malattia di Crohn), un’adeguata
gli animali da esperimento con anticorpi diretti contro l’IL-8 ha mi- produzione di IL-12 sembra essere essenziale per l’organizzazione
gliorato la sopravvivenza o ha prevenuto lesioni polmonari in mo- della normale risposta dell’ospite alle infezioni. Quando anticorpi
delli di sepsi o di danno da ischemia/riperfusione25. Queste osserva- contro l’IL-12 sono somministrati a topi con peritonite fecale causa-
zioni supportano la tesi secondo cui l’attivazione dei neutrofili me- ta da legatura e perforazione del cieco la mortalità è aumentata e lo
diata dalla IL-8 giochi un ruolo importante nella patogenesi del dan- smaltimento del carico batterico compromesso140.
no sistemico d’organo in queste sindromi.
La proteina chemiotattica dei monociti (MCP)-1, una tipica che-
miochina del gruppo CC, venne identificata nel corso dello stesso INTERLEUCHINA-18
anno da due gruppi di ricercatori17, 161. MCP-1 è una chemiotassina L’IL-18 è una proteina, descritta recentemente, strutturalmente cor-
per monociti (ma non per i neutrofili) in grado anche di attivarli, in- relata alla IL-1β e funzionalmente è un membro della famiglia di ci-
nescando la produzione di metaboliti reattivi dell’ossigeno e l’e- tochine che inducono i Th139. Come l’IL-1β, l’IL-18 è tradotta sotto
spressione di integrine β2 (molecole cellulari di adesione superficia- forma di una proteina precursore (pro-IL-18). Questa molecola pre-
le). Alte concentrazioni circolanti di MCP-1 sono state rilevate in to- cursore necessita di un clivaggio da parte dello stesso enzima di con-
pi endotossiemici138 e in pazienti con sepsi19, 114. Il pre-trattamento versione che attiva l’IL-1β (i.e. ICE) per dar luogo all’IL-18 biologi-
dei topi con un antisiero costituito da una proteina-1 infiammatoria camente attiva. Le due citochine IL-1β e IL-18 sono simili anche per
antimacrofagica policlonale migliora il danno polmonare indotto il modo in cui avviene la trasmissione intracellulare del segnale do-
dagli LPS, suggerendo un ruolo importante per questa chemiochina po l’associazione della citochina con il suo recettore sulla cellula ber-
nella patogenesi dell’ARDS indotta dalla sepsi138. saglio. Il legame di IL-18 al suo recettore (IL-18R) dà inizio ad una
cascata di eventi che coinvolgono la partecipazione di numerose pro-
INTERLEUCHINA-12 teine accessorie necessarie anche per la trasmissione del segnale in-
dotto da IL-1β, incluse IRAK, TRAF6 e MyD88.
L’IL-12, una citochina prodotta principalmente dalle cellule che presen- L’IL-18 è espressa essenzialmente dalle cellule mononucleari uma-
tano l’antigene, è una proteina eterodimerica composta da due peptidi ne della circolazione periferica e dalle cellule murine dell’epitelio in-
disolfati aggregati (p35 e p40) che vengono codificati da due diversi ge- testinale, ma la produzione di IL-18 può essere anche stimolata da
ni. Entrambe le subunità sono necessarie per lo svolgimento della sua una varietà di prodotti microbici pro-infiammatori. La principale
attività biologica. Il recettore dell’IL-12 (IL-12R) è espresso dalle cellule funzione biologica di IL-18 è di indurre la produzione di IFN-γ da
T e dalle cellule NK. L’attività biologica più importante associata all’IL- parte delle cellule T e NK. A tale proposito l’IL-18 agisce più effica-
12 è di favorire le risposte dei Th1 alle cellule T helper. A tale proposito cemente come co-stimolatore in combinazione con l’IL-12. In verità
l’IL-12 favorisce la differenziazione delle cellule T native in cellule Th1 l’espressione di IFN-γ indotta da IL-12 sembra dipendere dalla pre-
in grado di produrre IFN-γ dopo la loro attivazione e serve ad aumen- senza di IL-18 perché i topi transgenici (o cellule prese da questi to-
tare la secrezione di IFN-γ da parte di cellule Th1 in risposta ad uno sti- pi) mancanti dell’IL-18 o di ICE producono piccole quantità di IFN-
molo antigenico. La stimolazione, da parte delle cellule T o NK, della γ in risposta ad un’appropriata stimolazione anche in presenza di
produzione di IFN-γ per mezzo dell’IL-12 può essere favorita sinergica- ampie quantità di IL-1249, 63. Oltre a stimolare la produzione di IFN-
mente dalla presenza di altre citochine pro-infiammatorie, quali il TNF, γ si è visto che l’IL-18 induce la produzione di chemiochine CC e
l’IL-1 e l’IL-2. Al contrario, citocine controregolatorie come l’IL-4 e l’IL- CXC da parte delle cellule mononucleari umane.
10 possono inibire la secrezione di IFN-γ indotta dalla IL-12.
Le risposte immunologiche governate dalle cellule Th1 sono es-
senziali per lo sviluppo della immunità cellulo-mediata necessaria INTERLEUCHINA-4, INTERLEUCHINA-10
per un’adeguata resistenza dell’ospite ai patogeni intracellulari. Non E INTERLEUCHINA-13
deve quindi sorprendere se i topi transgenici che mancano dell’IL-12
manifestano in modo marcato un’aumentata suscettibilità alle infe- L’IL-4, l’IL-10 e l’IL-13 possono essere considerate come citochine
zioni causate da numerosi patogeni intracellulari, incluso il Myco- inibitorie, anti-infiammatorie e controregolatorie. Tutte e tre queste ci-
bacterium avium30 e il Cryptococcus neoformans35. tochine sono prodotte dalle cellule Th2 e tra i vari ruoli servono a
L’IL-12 può essere il fattore chiave in alcune risposte infiammatorie modulare la produzione e gli effetti di citochine pro-infiammatorie
deleterie agli LPS e ai batteri gram-negativi. Livelli circolanti elevati di come il TNF e l’IL-1.
IL-12 sono stati rilevati in topi endotossiemici70, 157 e in babbuini ino- L’IL-4, originariamente descritta come fattore di crescita delle cel-
culati con Escherichia coli vitale78. Livelli plasmatici elevati di IL-12 so- lule B, è una glicoproteina del peso di 15-20 kD che viene sintetizza-
no stati riscontrati anche in bambini con shock settico meningococci- ta dalle cellule Th2, dalle mast-cellule, dai basofili e dagli eosinofili.
co e sono risultati correlati con la prognosi69. Tuttavia, l’IL-12 è rara- L’IL-4 svolge molte attività biologiche che promuovono l’espressione
mente riscontrabile nel plasma di adulti con sepsi o con shock setti- del fenotipo Th2, caratterizzato dall’inibizione delle risposte immu-
co126, un riscontro solidale con l’ipotesi secondo cui l’IL-12 agisce pri- ni pro-infiammatorie e cellulo-mediate e dalla stimolazione della ri-
mariamente come mediatore paracrino. Il pre-trattamento dei topi sposta immune umorale (mediata dalle cellule B). l’IL-4 induce la
con anticorpi anti IL-12 può prevenire lo sviluppo di un fenomeno di differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th2 e al contrario ini-
Schwartzman generalizzato, una reazione caratteristica scatenata iniet- bisce la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th1. L’IL-4
tando in animali da esperimento una piccola dose di LPS seguita 24 inibisce la produzione di TNF, IL-1, IL-8 e PGE2 da parte di monoci-
ore dopo da una dose da carico di endotossine117. Questi riscontri so- ti e macrofagi attivati e inibisce l’attivazione di cellule endoteliali in-
no stati interpretati con la possibilità che una dose iniziale di innesco dotta dal TNF. L’IL-4 agisce da co-mitogeno per le cellule B e pro-
di LPS suscita la produzione di IL-12 causando poi una risposta esa- muove l’espressione del complesso primario di istocompatibilità di
gerata di tipo Th1 alla seconda dose da carico di tossina batterica. classe II sulle cellule B.
L’IL-12 è stata anche implicata nella patogenesi delle malattie in- L’IL-10, un tempo chiamata fattore inibitorio della sintesi delle ci-
fiammatorie intestinali. Le cellule T ottenute dalla lamina propria tochine, venne per la prima volta isolata da supernatanti di colture
dei campioni di resezione intestinale prelevati da pazienti affetti da di cellule T attivate50. Questa citochina è una proteina di 18 kD pro-
RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA 39

dotta principalmente dalle cellule Th2, ma rilasciata anche da mo- JAK, JAK1 e Tyk2. L’IL-4, ma non l’IL-13, attiva anche JAK3. L’attività
nociti attivati e altre cellule. L’IL-10 agisce inibendo la risposta in- biologica di IL-13 è molto simile a quella di IL-4 riguardo alle funzio-
fiammatoria con numerosi meccanismi. Ad esempio, l’IL-10 inibi- ni delle cellule B, anche se al contrario di IL-4, l’IL-13 non ha alcun ef-
sce la produzione da parte di monociti e macrofagi di numerose ci- fetto diretto sulle cellule T. L’IL-13 inibisce la produzione di citochine
tochine pro-infiammatorie, incluse l’IL-1, il TNF, l’IL-6, l’IL-8, l’IL- pro-infiammatorie (e.g. IL-1, TNF, IL-6, IL-8, IL-12, G-CSF, GM-CSF
12 e GM-CSF, e di contro aumenta la sintesi della citochina contro- e la proteina macrofagica di infiammazione 1α) e di PGE2 per mezzo
regolatoria IL-1RA da parte dei monociti attivati. In più l’IL-10 ini- di monociti e macrofagi attivati e allo stesso tempo aumenta la produ-
bisce la proliferazione e la secrezione di IFN-γ e IL-2 da parte delle zione di proteine anti-infiammatorie, incluse IL-1RA e IL-1RII, da
cellule Th1 attivate, principalmente inibendo la produzione di IL-12 parte di queste stesse cellule. Proprietà anti-infiammatorie addiziona-
da parte dei macrofagi o di altre cellule accessorie. Di contro, l’IFN- li di IL-13 includono l’inibizione dell’induzione dell’enzima cicloossi-
γ inibisce la produzione da parte dei monociti di IL-10. Almeno al- genasi-2 (COX-2), necessaria per la produzione di prostaglandine, e
cuni degli effetti inibitori di IL-10 vengono mediati bloccando la fo- l’induzione di un enzima, la 15-lipoossigenasi, che catalizza la forma-
sforilazione della tirosina indotta da IFN-γ di STAT1α, una protei- zione di un mediatore lipidico (lipossina A4) con proprietà anti-in-
na chiave nella via di trasmissione del segnale dell’IFN-γ. fiammatorie. Il trattamento di topi con IL-13 ricombinante ha mo-
L’importanza di IL-10 come citochina regolatoria è stata illustrata strato di prevenire la mortalità LPS-indotta e di diminuire i livelli cir-
attraverso gli esperimenti che utilizzano topi transgenici che mancano colanti di TNF e di altre citochine pro-infiammatorie105.
dell’IL-10. Questi animali manifestano una resistenza marcatamente
aumentata al patogeno batterico intracellulare L. monocytogenes sug- MONOSSIDO D’AZOTO SINTETASI INDUCIBILE
gerendo che l’espressione del fenotipo Th1 IL-10 mediato può com-
promettere la capacità dell’ospite di eradicare alcuni tipi di infezione32. E CICLOOSSIGENASI-2
In contrasto con questi risultati i topi knock-out per l’IL-10 soccom- Molte delle azioni prodotte dalle citochine pro-infiammatorie av-
bono agli effetti letali di un’eccessiva infiammazione quando vengono vengono come risultato di un’aumentata espressione di due enzimi
infettati con un altro patogeno intracellulare, il protozoo parassita chiave iNOS (NOS-2) e COX-2. Poiché questi due enzimi condivi-
Toxoplasma gondii60. Inoltre, i topi che mancano dell’IL-10 sviluppano dono alcune caratteristiche comuni e sono entrambi coinvolti in
spontaneamente una forma di enterocolite che ricorda le malattie in- molti aspetti centrali della risposta infiammatoria, verranno discussi
fiammatorie intestinali dell’uomo10. Poiché questa sindrome simile ad brevemente insieme di seguito.
una malattia infiammatoria intestinale può essere soppressa in questi L’iNOS è una delle tre isoforme di un enzima, la monossido d’a-
animali con il trattamento per mezzo di IL-10 esogena o per mezzo di zoto sintetasi (NOS), che catalizza la conversione dell’aminoacido L-
anticorpi anti-TFN-γ, l’enterocolite associata alla mancanza di IL-10 si arginina nel radicale libero gassoso monossido d’azoto (NO•). Una
pensa sia causata da un’eccessiva espressione del fenotipo Th110. delle più semplici e stabili molecole in natura, l’NO• è prodotto da
La produzione di IL-10 da parte delle cellule mononucleari del molti differenti tipi di cellule e funziona sia come molecola per la tra-
sangue periferico e delle cellule T CD4+ è aumentata nelle vittime di smissione del segnale che come effettore nella biologia dei mammi-
traumi90 e elevate concentrazioni circolanti di questa citochina sono feri. Anche se NOS-1 (chiamato anche NOS neuronale o nNOS) e
state misurate in pazienti con traumi110, 135 o sepsi85, 92, 150. Inoltre, in NOS-3 (chiamato anche endoteliale o eNOS) hanno la tendenza ad
pazienti traumatizzati e ustionati un’aumentata produzione di IL-10 essere espressi costituzionalmente in vari tipi di cellule, iNOS viene
è associata con un rischio maggiore di infezioni gravi110, 135 e in pa- espresso per la maggior parte solo dopo la stimolazione delle cellule
zienti con sepsi con un rischio aumentato di mortalità85, 150 o di da parte di citochine pro-infiammatorie (in particolare IFN-γ, TNF
shock92. Questi riscontri fanno supporre che, anche se un’eccessiva e IL-1) o LPS. NOS-1 e NOS-2 producono piccoli “sbuffi” di NO• in
produzione di mediatori pro-infiammatori può essere deleteria nei risposta a cambiamenti transitori nelle concentrazioni di calcio io-
traumi o nella sepsi, lo sviluppo di un fenotipo Th2, caratterizzato da nizzato intracellulare. Al contrario, iNOS, una volta indotto produce
un’aumentata produzione di IL-10 e IL-4, può causare un’eccessiva grandi quantità di NO• per un periodo di tempo prolungato.
immunosoppressione influenzando negativamente la prognosi. Sti- Tutte tre le isoforme di NOS necessitano di L-arginina come sub-
molati da questa prospettiva alcuni ricercatori hanno iniziato a valu- strato e in una complessa reazione di ossido riduzione a cinque elet-
tare l’uso di un agente quale l’IFN-γ per ristabilire l’immunocompe- troni convertono uno dei nitrogeni guanidinici dell’aminoacido in
tenza (i.e. sbilanciando verso il fenotipo Th1) in pazienti con sepsi e NO• Oltre alla L-arginina la reazione di ossido riduzione catalizzata
con evidenza di una compromissione dell’immunità cellulo-media- dalle varie isoforme di NOS necessita della presenza di ossigeno mo-
ta40. Resta da vedere se questa strategia alla fine avrà successo. lecolare e di un certo numero di cofattori, inclusa la flavina mono-
La somministrazione di IL-10 esogena nel tentativo di smorzare nucleotide, la flavina adenina dinucleotide, la protoporfirina ferrica
un’eccessiva infiammazione ha dato risultati incerti nei modelli IX e la tetraidrobiopterina (BH4). Il passaggio che limita la velocità
sperimentali di sepsi e di shock settico. Nei modelli in cui gli ani- della biosintesi di BH4 è la reazione catalizzata dalla guanosinatrifo-
mali da esperimento vengono stimolati con somministrazione in- sfato (GTP) cicloidrolasi I, un’enzima che come iNOS viene indotto
travenosa di LPS il trattamento con IL-10 ricombinante ha mo- in alcuni tipi di cellule dalle citochine e/o dagli LPS.
strato di ridurre la febbre86 e migliorare la sopravvivenza61. Nei Molte delle azioni biologiche di NO•, compresa la vasodilatazio-
modelli animali, come nella legatura e nella perforazione del cie- ne, l’induzione dell’iperpermeabilità vascolare e l’inibizione dell’ag-
co, in cui la sepsi è causata dall’infezione di diversi batteri, la som- gregazione piastrinica vengono mediate dall’attivazione dell’enzima
ministrazione di IL-10 esogena si è dimostrata sia di beneficio80, 96 solubile guanililciclasi (sGC). sGC, l’unico recettore noto per NO•
che di nessun effetto130. Tuttavia, in topi con polmonite, causata da nel suo ruolo di molecola per la trasmissione del segnale, è un ete-
Pseudomonas aeruginosa, la sopravvivenza aumenta quando gli rodimero omologo in cui ciascuna subunità è legata ad un equiva-
animali vengono trattati con anticorpi anti-IL-10 al fine di neu- lente di eme pentacoordinato. Il legame di NO• con la porzione di
tralizzare l’IL-10 endogena139. Dunque, benché l’uso di IL-10 ri- sGC contenente l’eme attiva l’enzima permettendogli di catalizzare
combinante nel trattamento adiuvante della sepsi sia affascinante la conversione di GTP in guanosina monofosfato ciclica (cGMP).
dovrà essere usata una grande cautela nel progetto e nell’esecuzio- NO• non è il solo ligando in grado di attivare sGC: è stato dimo-
ne di studi clinici, poiché un’eccessiva immunosoppressione po- strato che il monossido di carbonio (CO), un’altra piccola moleco-
trebbe agire negativamente sui meccanismi di difesa antibatterica. la gassosa prodotta dalle cellule di mammifero, è anch’esso in grado
L’IL-13 è una proteina di 12 kD strettamente correlata all’IL-4. Le di attivare questo enzima. La trasmissione del segnale attraverso la
due proteine hanno un’omologia di circa il 25% e condividono molte via NO•-sGC (o la via CO-sGC) implica l’attivazione di varie isofor-
caratteristiche strutturali. L’IL-13 è prodotta sia dalle cellule Th2 che me cGMP dipendenti di proteinchinasi (PKG). Nelle cellule musco-
dalle cellule T indifferenziate CD4+ e dalle cellule T CD8+. Il recettore lari lisce dei vasi la vasodilatazione indotta da NO• avviene come ri-
per l’IL-13 (IL-13R) è costituito da due catene, una delle quali lega sultato dell’apertura PKG-mediata di canali di calcio ad alta con-
l’IL-4 ma non l’IL-13, mentre l’altra lega l’IL-13 con un’affinità eleva- duttanza e di canali di potassio attivati con il voltaggio. L’eccessiva
ta. Il legame dell’IL-4 e dell’IL-13 ai loro rispettivi recettori induce la produzione di NO• come risultato dell’induzione di iNOS nelle cel-
trasmissione del segnale per mezzo dell’attivazione di alcune chinasi lule muscolari lisce dei vasi si ritiene che sia uno dei fattori princi-
40 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

pali che contribuiscono alla perdita del tono vasomotorio e alla per- sa gastrica) si ritiene siano mediati dall’inibizione di COX-1. Di con-
dita di responsività agli agenti vasopressori (vasoplegia) nei pazien- seguenza, l’identificazione di COX-2 come l’isoforma “infiammato-
ti con shock settico. ria” delle cicloossigenasi ha generato intensi sforzi nel tentativo di
La trasmissione del segnale attraverso la via sGC-PKG non è il so- sviluppare un farmaco selettivo per questo enzima inducibile. La re-
lo modo in cui NO• agisce come mediatore dell’infiammazione. cente introduzione nella pratica clinica di agenti selettivi per COX-2,
Inoltre, NO• reagisce rapidamente con un altro radicale libero, l’a- quali il celecoxib, rappresenta un importante passo avanti in farma-
nione superossido (O2-•), per formare l’anione perossido d’azoto cologia e promette un più sicuro approccio, benché molto più costo-
(ONOO-), che è la base coniugata dell’acido debole perossido nitro- so, per limitare gli effetti prostaglandina-mediati in numerose situa-
so (ONOOH). Essendo un potente agente ossidante e nitrosante, si zioni infiammatorie.
pensa che l’ONOO-/ONOOH sia responsabile di molti degli effetti
tossici di NO•. Ad esempio, ONOO-/ONOOH è in grado di ossidare BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA
i gruppi sulfidrilici su varie proteine ad una velocità elevata, perossi-
dare le membrane lipidiche e inattivare le aconitasi mitocondriali. Beutler B, Mahoney J, Le Trang N, et al.: Purification of cachectin, a lipoprotein lipase-
suppressing hormone secreted by endotoxin-induced RAW 264.7 cells. J Exp Med
ONOO-/ONOOH è anche in grado di danneggiare il DNA nucleare, 161:984-995, 1985.
mettendo in atto una catena di eventi che in definitiva provoca l’at- Beutler B, Milsark IW, Cerami A: Passive immunization against cachexia/tumor necrosis
tivazione dell’enzima poliadenosina ribosio difosfato polimerasi factor protects mice from lethal effect of endotoxin. Science 229:869-871, 1985.
(PARP). Una volta attivata la PARP catalizza la poliadenosina difo- Tracey KJ, Beutler B, Lowry SF, et al.: Shock and tissue injury induced by recombinant
sfato (ADP)-ribosilazione delle proteine, una reazione che consuma human cachectin. Science 234:470-474, 1986.
Presi assieme, questi tre articoli del laboratorio del Rockefeller Institute a New-York, sod-
nicotina adenina dinucleotide (forma ossidata) (NAD+) e adenosina disfano i postulati di Koch, stabilendo che la tossicità dei lipopolisaccaridi (LPS), l’endo-
trifosfato, provocando il collasso energetico delle cellule. Il tratta- tossina dei batteri gram negativi, non è causata da un effetto diretto del composto, ma è
mento utilizzando agenti farmacologici che (1) eliminano ONOO- mediata, almeno in parte, da una proteina, adesso chiamata fattore di necrosi tumorale
/ONOOH, (2) bloccano selettivamente iNOS (senza bloccare NOS- (TNF), che viene prodotta in vitro ed in vivo dalle cellule dell’ospite. Questi articoli han-
1 e NOS-3), o (3) bloccano l’attività della PARP ha mostrato di mi- no rivoluzionato le nostre nozioni sulle interazioni tra i prodotti microbici ed il sistema
immunitario, ed hanno stabilito che i mediatori prodotti durante la risposta infiamma-
gliorare la funzionalità sistemica d’organo e/o la sopravvivenza in al- toria sono capaci di danneggiare i tessuti e, se presenti in sufficiente quantità, possono
cuni modelli sperimentali di infiammazione, quali l’endotossiemia anche risultare letali.
acuta, l’ischemia e riperfusione mesenterica, lo shock emorragico se- Hsu H, Xiong J, Goeddel DV: The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell
guito da rianimazione e l’ictus. Alcuni studi91, 155, ma non tutti83, 109, death and NF-kappa B activation. Cell 81:495-504, 1995.
suggeriscono che i topi knock-out per iNOS sono parzialmente resi- Hsu H, Huang J, Shu HB, et al.: TNF-dependent recruitment of the protein kinase RIP
stenti agli effetti letali dell’endotossiemia acuta. Al contrario un re- to the TNF receptor-1 signaling complex. Immunity 4:387-396, 1996.
cente studio26 ha mostrato che i topi knock-out per iNOS sono più Hsu H, Shu HB, Pan MG, Goeddel DV: TRADD-TRAF2 and TRADD-FADD interactions
define two distinct TNF receptor 1 signal transduction pathways. Cell 84:299-308, 1996.
suscettibili dei controlli senza mutazione alla mortalità indotta da Questi tre articoli, dello stesso laboratorio di un’azienda californiana di biotecnologie,
peritonite batterica, forse perché l’aumento della produzione di NO• hanno fornito la chiave per capire come il TNF possa generare risposte divergenti, quali
è importante per le difese dell’ospite contro le infezioni. l’apoptosi (morte cellulare programmata) o la produzione di mediatori dell’infiamma-
Le prostaglandine, incluse la PGE2 e la PGI2 (prostaciclina) e il zione, nelle cellule bersaglio.
trombossano A2 (TxA2), sono mediatori lipidici derivati dal compo- Thornberry NA, Bull HG, Calaycay JR, et al.: A novel heterodimeric cysteine protease is
sto intermedio instabile PGG2. La formazione del PGG2 dipende dal- required for interleukin-1 beta processing in monocytes. Nature 356:768-774, 1992.
l’attività di due famiglie di enzimi. Da un lato le isoforme dell’enzi- Questo articolo mostra che il precursore proteico dell’IL-1ß viene scisso da una proteasi
cisteinica, adesso chiamata enzima convertitore dell’interleuchina-1ß (ICE) o caspasi-1,
ma fosfolipasi A2 liberano gli acidi grassi polinsaturi arachidonici per produrre la forma matura della citochina. Un lavoro successivo ha mostrato che al-
dalle membrane fosfolipidiche. Dall’altro, le due isoforme di ciclos- tre proteine in questa stessa famiglia di enzimi proteolitici, le caspasi, sono coinvolte nel
sigenasi COX-1 e COX-2 catalizzano l’ossidazione stereo-specifica processo apoptotico. Inoltre, è ora noto che la ICE genera anche la forma matura di un’al-
dell’acido arachidonico a formare l’endoperossidasi ciclica PGG2. tra citochina, IL-18, da un precursore della proteina.
Entrambe queste reazioni sono importanti passaggi di regolazione
nella formazione di prostaglandine e di TxA2. BIBLIOGRAFIA
COX-1 è espresso costituzionalmente in una varietà di tessuti e i
mediatori prodotti da questa isoforma si pensa siano importanti per
una varietà di processi omeostatici, quali la regolazione della perfu-
sione renale e il bilancio idro-elettrolitico, il mantenimento dell’o-
meostasi attraverso la modulazione dell’aggregazione piastrinica e la
preservazione dell’integrità della mucosa gastrointestinale. COX-2,
tuttavia, è un enzima inducibile come iNOS. L’espressione di COX-2
è indotta da numerosi stimoli, inclusi vari fattori di crescita e cito-
chine pro-infiammatorie. È interessante notare come l’attività fun-
zionale di COX-2 dipenda dall’attivazione dell’enzima attraverso
l’ossidazione di un gruppo prostetico contenente ferro93. Si ritiene
che nelle cellule soggette a stimoli infiammatori l’attivazione di
COX-2 sia mediata dal potente ossidante ONOO-, costituendo in tal
modo uno stretto legame funzionale tra NO• e il sistema di media-
tori delle prostaglandine93.
Una volta espressa ed attivata, COX-2 promuove la formazione di
PGG2 e PGH2 e in ultimo varie prostaglandine e TxA2. Questi me-
diatori a loro volta interagiscono con i recettori cellulari di superfi-
cie appartententi alla super famiglia dei recettori accoppiati a protei-
na G. Questi recettori interagiscono con vie di trasmissione del se-
gnale intracellulari causando rapide alterazioni della fisiologia cellu-
lare, che si manifestano con fenomeni fisiologici o patofisiologici,
quali la vasodilatazione e l’aumento della permeabilità microvasco-
lare. L’inibizione farmacologica dell’attività della cicloossigenasi è al-
la base dell’attività anti-infiammatoria di quella classe di composti
nota come farmaci anti-infiammatori non steroidei. Anche se si pen-
sa che gli effetti benefici dei farmaci anti-infiammatori non steroidei
siano favoriti dal blocco dell’attività enzimatica di COX-2, alcuni ef-
fetti collaterali negativi di questi agenti (e.g. ulcerazioni della muco-
RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA 41
42 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA
RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA 43
CAPITOLO 4 Richard J. Mullins

Fluidi, elettroliti
Osvaldo Chiara
Giorgio Tiberio e shock
ACQUA CORPOREA E CONTROLLO DELLA PRESSIONE Trattamento del paziente in shock
COMPOSIZIONE ELETTROLITICA SANGUIGNA emorragico
Distribuzione corporea dell’acqua Controllo renale del volume plasmatico Eventi dopo la rianimazione
Composizione dei soluti nell’acqua dallo shock
extracellulare e intracellulare BIOCHIMICA E FISIOLOGIA
Regolazione dell’osmolalità DELL’EQUILIBRIO ACIDO-BASE SHOCK CONSEGUENTE
Potassio Misurazione dello stato acido-base ALLA SEPSI
Calcio e magnesio Fisiopatologia dei quattro disordini Osservazioni cliniche
dell’equilibrio acido-base Trattamento dello shock settico
CONTROLLO DEL VOLUME Fisiopatologia dei disordini acido-base Supporto emodinamico nel paziente
PLASMATICO METABOLISMO AEROBIO con shock settico
Composizione dello spazio CELLULARE E SUE ALTERAZIONI
extracellulare Metabolismo energetico della cellula SHOCK DA INSUFFICIENZA
Controllo del flusso dei fluidi e dei SURRENALICA
soluti attraverso la membrana SHOCK DA RIDUZIONE DEL VOLUME Insufficienza surrenalica relativa
capillare CIRCOLANTE (SHOCK IPOVOLEMICO) Terapia
Permeabilità capillare e coefficienti Fisiopatologia dello shock da riduzione
di riflessione del volume effettivo circolante

In questo Capitolo, lo shock è definito come condizione di ridotta di- 46% oltre la sesta decade di vita. Nell’anziano, la diminuzione della
sponibilità di ossigeno, insufficiente a sostenere il metabolismo cellula- frazione del peso corporeo attribuibile all’acqua è conseguenza del-
re aerobio nelle cellule degli organi essenziali per la sopravvivenza. Se l’aumento della massa grassa. L’acqua corporea totale si ripartisce al-
protratta, una simile condizione determina inevitabilmente la morte l’interno di diversi compartimenti. Approssimativamente, circa il 40%
cellulare sino al decesso dell’individuo. In ambito chirurgico, i meccani- del peso corporeo è rappresentato dall’acqua intracellulare (ICW), di
smi, che più frequentemente sostengono una condizione di shock, sono cui il tessuto muscolare scheletrico è il principale reservoir. Il 20% del
tre: la deplezione del volume intravascolare, la riduzione della funziona- peso corporeo attribuibile all’acqua è determinato dalla quota conte-
lità miocardica e la diminuzione delle resistenze vascolari sistemiche nuta nel compartimento extracellulare (ECW). Quest’ultimo è costi-
(RVS). In molte condizioni cliniche, questi tre meccanismi possono es- tuito dal compartimento plasmatico, che scambia con il fluido linfati-
sere concomitanti. Infatti, la disponibilità di ossigeno può essere inade- co-interstiziale; dal liquido contenuto nei tessuti solidi come l’osso, la
guata al fabbisogno cellulare a causa di una ridotta perfusione e con- cartilagine e il tessuto tendineo e da una quantità variabile di acqua
temporaneamente di una maldistribuzione del flusso ematico. presente all’interno del tratto gastroenterico (GI).
Ai fini della presentazione si è scelto di attuare un approccio clinico La quantità di ECW è stata misurata nell’uomo applicando dei
allo shock e di analizzare tutte le conoscenze applicabili alla gestione del metodi che prevedono la diluizione di indicatori, mentre la quota di
paziente in shock. Preliminarmente alla discussione sullo shock viene ICW è stata calcolata come differenza fra TBW e ECW. Il metodo
presentata una revisione dei meccanismi fisiologici di mantenimento della diluizione dell’ossido di deuterio si è rivelata un valido indica-
dell’omeostasi dell’organismo, definiti da Claud Bernard internal mi- tore per la misurazione della TBW. Le stime della quantità di ECW
lieu. Sono altresì descritti i meccanismi di regolazione del volume e del- variano in funzione delle proprietà chimico-fisiche di distribuzione
la composizione dei compartimenti extracellulare, intracellulare e in- degli indicatori utilizzati. Il bromuro, anione di piccole dimensioni,
travascolare, così come le alterazioni fisiopatologiche di rilevanza clini- e il suo sale si distribuiscono rapidamente in tutto il liquido extra-
ca di tali meccanismi. cellulare, compresa l’acqua contenuta nei tessuti solidi; tuttavia, il
bromuro può sovrastimare la quantità dell’ECW, in quanto può di-
stribuirsi in parte anche in quella intracellulare. L’inulina, composto
ACQUA CORPOREA organico di piccole dimensioni elettricamente neutro, rimane all’in-
E COMPOSIZIONE ELETTROLITICA terno dell’ECW, ma richiede diverse ore dopo l’iniezione per rag-
giungere l’equilibrio con la quota di acqua meno accessibile dello
Distribuzione corporea dell’acqua spazio extracellulare. Una tecnica alternativa per misurare l’acqua
corporea è l’impedenza biolettrica a multifrequenza13. L’ampiezza del-
L’acqua costituisce circa il 60% del peso corporeo. Edelman e Leib- la componente plasmatica dell’ECW è comunemente misurata come
man24 hanno analizzato i risultati di studi inerenti l’applicazione dei lo spazio entro cui si distribuisce, dopo iniezione endovenosa, l’al-
metodi di diluizione. Utilizzando l’ossido di deuterio è risultato che bumina marcata con isotopi radioattivi o con colorante. La quantità
l’acqua corporea totale (TBW) nel maschio giovane è pari al 60% del di liquido linfatico-interstiziale si ottiene sottraendo il comparti-
peso corporeo, riducendosi al 54% dopo i 60 anni di età. Lo stesso mento plasmatico all’ECW. Lo spazio di distribuzione dell’inulina in
tracciante ha messo in evidenza che il peso corporeo nella donna gio- un individuo di sesso maschile di corporatura media è stimato pari
vane è determinato per il 51% dall’acqua, e che tale quota si riduce al al 15,7% del peso corporeo. Il volume plasmatico rappresenta il 4,5%

45
46 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

del peso corporeo, per cui risulta che il 10-12% del peso corporeo è cosio ad elevata concentrazione può favorire un aumento dell’osmo-
costituito dal liquido contenuto nell’interstizio dei vari organi41. larità del mezzo extracellulare e la conseguente fuoriuscita di acqua
dalle cellule. Un aumento delle concentrazioni sieriche dei soluti eta-
nolo e urea non modifica la tonicità, dal momento che i due soluti
Composizione dei soluti nell’acqua
diffondono attraverso le membrane cellulari con la stessa facilità del-
extracellulare e intracellulare l’acqua27. In questo modo, l’ingestione di etanolo aumenta l’osmola-
La composizione dei soluti dell’ECW è diversa da quella dell’ICW (Tab. lità dell’acqua corporea senza modificare la tonicità del comparti-
4-1). Gli elettroliti maggiormente rappresentati nel compartimento mento extracellulare. Diversamente, la somministrazione endoveno-
extracellulare sono il catione sodio e l’anione cloro. Il 30% del sodio di sa di mannitolo aumenta sia l’osmolarità che la tonicità dell’acqua
tutto l’organismo è depositato nel tessuto di sostegno, come l’osso. Il extracellulare, poiché il mannitolo, non diffondendo attraverso le
sodio scambiabile, misurato con il metodo della diluizione degli indi- membrane, favorisce la fuoriuscita di acqua dalle cellule.
catori, ammonta a circa 40 mEq per kg di peso corporeo. Solo 1 mEq Lo scambio degli ioni sodio, potassio, cloro e fosforo dal compar-
per kg è intracellulare. La quantità totale di ioni cloro scambiabile è pa- timento intracellulare a quello extracellulare avviene lentamente,
ri a 30 mEq per kg di peso corporeo. La concentrazione di cloro è infe- grazie a meccanismi di trasporto attivo. Il sodio e il potassio (con i
riore a quella del sodio perché l’elettroneutralità è garantita dalla pre- loro anioni) determinano rispettivamente l’osmolarità dello spazio
senza di altri anioni. La composizione in elettroliti del compartimento extracellulare ed intracellulare, e modificazioni a carico del traspor-
plasmatico e dell’ECW è lievemente differente da quella dello spazio in- to attivo transmembrana di questi soluti influenzano la regolazione
terstiziale. La concentrazione di sodio nell’interstizio è trascurabilmen- dell’osmolarità dei fluidi dei compartimenti dell’organismo. Co-
te inferiore. Gli elementi strutturali della matrice dell’interstizio, colla- munque, le modificazioni del peso corporeo totale possono influen-
gene e glicosaminoglicani, influenzano la pressione osmotica determi- zare in modo significativo la tonicità.
nata dai soluti. I principali elettroliti presenti nell’ICW sono rappre- L’encefalo esercita il maggiore controllo a carico della tonicità dei
sentati dal catione potassio e dai fosfati organici. La quantità di potas- fluidi dell’organismo. I principali meccanismi per il controllo della to-
sio scambiabile, misurata con il metodo della diluizione di indicatori, è nicità sono rappresentati dalla regolazione della concentrazione emati-
di 49 mEq per kg di peso corporeo. La quantità di potassio complessi- ca di ormone antidiuretico da parte dell’ipotalamo, dalla capacità di
vamente presente in tutto l’organismo è maggiore quanto più è svilup- soddisfare adeguatamente la sete e da una risposta renale adeguata allo
pata la massa dei muscoli scheletrici. stimolo rappresentato dall’ormone antidiuretico. L’ormone antidiure-
La concentrazione dei tre elettroliti, sodio, potassio e cloro, è stretta- tico, nell’uomo, è l’arginina vasopressina (AVP). L’AVP è sintetizzata
mente regolata dalla funzione renale. I liquidi extracellulari vengono nell’ipotalamo e trasportata nell’ipofisi posteriore, dove la forma pepti-
filtrati dai glomeruli con un flusso superiore a 100 ml/min. Il principa- dica dell’ormone è immagazzinata in granuli secretori.
le meccanismo di regolazione della concentrazione degli elettroliti è L’osmolarità dell’acqua corporea è mantenuta strettamente entro
rappresentato dalle variazioni del filtrato glomerulare. Le cellule del tu- l’intervallo compreso fra 285 mOsm/litro e 295 mOsm/litro, nonostan-
bulo renale, controllate da fattori paracrini e ormonali, riassorbono cir- te ampie variazioni delle quantità di acqua e sali introdotte. Quando gli
ca il 95% dell’acqua e degli elettroliti filtrati. Il riassorbimento selettivo osmocettori del tronco cerebrale rilevano un’osmolarità superiore alle
degli elettroliti presenti nel filtrato glomerulare determina la composi- 280 mOsm per litro, l’arginina vasopressina è immessa dai granuli se-
zione elettrolitica dell’ECW. cretori nel torrente circolatorio e trasportata al rene, dove esercita il suo
effetto antidiuretico. Più è elevata l’osmolarità, maggiore è la quantità
di ormone antidiuretico sintetizzata e secreta. Al contrario, in un sog-
Regolazione dell’osmolalità getto normale, in cui l’osmolarità sia inferiore al valore soglia, la con-
L’osmolalità è la proprietà fisica di una soluzione (specifica per ciascun centrazione plasmatica dell’AVP non è misurabile. La sensazione della
solvente) definita come numero di soluti per unità di volume di acqua. sete, che rappresenta un forte stimolo all’ingestione di acqua, aumenta
In molte condizioni cliniche, l’osmolalità sierica, misurata con un se l’osmolarità plasmatica supera le 290 mOsm per litro. L’ingestione di
osmometro, è quantificata in unità molari come milliosmoli (mOsm) acqua priva di soluti favorisce la diluizione dell’elevata osmolarità del-
per litro. La tonicità, in fisiologia, definisce il rapporto fra l’osmolalità l’acqua corporea. Una rara causa psicologica di ipotonicità è l’incon-
dell’ECW e l’osmolalità dell’ICW. Si considera normale una tonicità trollabile desiderio di acqua che induce l’individuo a introdurre liquidi
pari a un’osmolalità di 280-290 mOsm/litro. L’acqua incontra una resi- in quantità superiore alla capacità di escrezione del rene, nonostante
stenza trascurabile nell’attraversare le membrane cellulari e diffonde concentrazioni ematiche di AVP non misurabili, determinando la di-
rapidamente attraverso queste ultime qualora si realizzi una modifica- luizione dell’osmolarità dell’acqua corporea.
zione della tonicità del mezzo intracellulare o extracellulare. In questo Il controllo dell’osmolarità dell’organismo dipende da una normale
modo l’equilibrio osmotico esistente tra i compartimenti intracellulare funzionalità renale. L’acqua priva di soluti è riassorbita dal filtrato glo-
ed extracellulare è conservato. merulare, per effetto dell’AVP, che modifica la permeabilità delle cellu-
In termini clinici, la tonicità è la “osmolarità effettiva” transmem- le epiteliali del dotto collettore del nefrone. I dotti collettori si estendo-
brana e può essere rapidamente modificata dall’aumento o dalla di- no dalla corteccia renale attraverso la midollare confluendo nel baci-
minuzione dell’acqua extracellulare o da fluttuazioni della concen- netto renale, per l’escrezione dell’urina. Il meccanismo controcorrente
trazione dei soluti. In condizioni normali, l’infusione intravenosa di realizzato in corrispondenza dell’ansa di Henle, nella midollare del re-
soluzioni saline isotoniche non determina un flusso di acqua all’in- ne, genera un’osmolarità interstiziale di 1.200 mOsm/litro. Il liquido
terno o all’esterno delle cellule. L’ingestione di una soluzione di glu- tubulare che fluisce dai tubuli contorti distali nei dotti collettori è ipo-
osmolare, avendo un’osmolarità compresa fra 50 e 100 mOsm. L’effet-
to antidiuretico dell’AVP è dovuto al legame con i recettori presenti sul-
la membrana basolaterale dell’epitelio dei dotti collettori, e determina
TABELLA 4-1. Concentrazione degli ioni negli spazi l’apertura dei canali per l’acqua, mediata dall’attivazione dell’adenila-
intracellulare ed extracellulare tociclasi intracellulare. L’acqua si sposta attraverso questi canali dal lu-
me dei dotti collettori verso l’interstizio, sospinta da un gradiente
Citosol (mEq/L) Plasma (mEq/L) osmotico. Dall’interstizio, l’acqua perfonde i capillari e idrata il com-
partimento plasmatico. Se i livelli di AVP aumentano, una maggior
K+ 140 4 quantità di acqua è riassorbita dal filtrato glomerulare, con conseguen-
Na+ 12 145 te escrezione di urine più concentrate. Il risultato finale è la riduzione
Cl- 4 116
dell’osmolalità dei liquidi corporei. L’intervallo fisiologico entro cui
HCO3- 12 24
Anioni* 138 9 l’AVP esplica il suo effetto può essere misurato sperimentalmente me-
Mg2+ 0,8 1,5 diante infusione di AVP. Il massimo effetto antidiuretico si realizza per
Ca2+ <0,0002 1,8 concentrazioni sieriche di arginina vasopressina pari a 5 pg/ml, che de-
terminano un’osmolarità urinaria di 1.200 mOsm/litro27. Quando
*Gli anioni includono: fosfato, solfato e proteine con carica elettrica negativa. l’AVP non è presente in circolo, il liquido tubulare ipo-osmolare non
FLUIDI, ELETTROLITI E SHOCK 47

subisce modificazioni attraverso la midollare del rene ed elevati volumi la fotometria a fiamma a campioni di siero lipemico possono essere evi-
di urina diluita arrivano alla vescica. In proporzione, questa urina di- tati ricorrendo alle metodiche che sfruttano gli elettrodi a ioni selettivi.
luita contiene più acqua del filtrato glomerulare isoosmotico e pertan- I pazienti affetti da diabete mellito con iperglicemia sono spesso an-
to l’osmolarità dei liquidi corporei aumenta. che iponatriemici poiché l’elevata osmolalità dei fluidi extracellulari de-
Il rilascio dell’AVP dall’ipofisi può essere stimolato attraverso mec- terminata dal glucosio comporta una fuoriuscita di acqua dal compar-
canismi indipendenti dall’osmolarità. Una riduzione del volume ef- timento intracellulare. Per un aumento della glicemia di 100 mg per 100
fettivo circolante e della pressione arteriosa media superiore al 10% ml si determina una diluizione del sodio sierico di 2 mEq/litro2. La cor-
stimola l’increzione di AVP attraverso meccanismi riflessi mediati dai rezione dell’iperglicemia con la somministrazione di insulina contrasta
barocettori. I pazienti in shock o ipovolemici a causa della perdita di l’iponatriemia dal momento che l’acqua entra nel citosol al seguito del-
liquidi, come accade ad esempio in presenza di una fistola enterica, le osmoli di glucosio. La somministrazione intravenosa di sostanze,
hanno elevati livelli di AVP ed eliminano urine concentrate. In simili quali il mannitolo che determina una disidratazione su base osmotica,
circostanze i meccanismi non osmotici di rilascio dell’AVP-ipovole- può causare una diminuzione della concentrazione sierica di sodio.
mia e ipotensione – prevalgono sul controllo dell’osmolarità e il rias- Quando vengono eliminate con le urine sia il glucosio che il mannito-
sorbimento di acqua a livello del tubulo renale, mediato dall’AVP, de- lo inducono una diuresi osmotica, con perdita di acqua. Le condizioni
termina la riduzione dell’osmolarità dell’acqua corporea fino a valori cliniche di ipotonicità sono spesso conseguenza delle interazioni com-
inferiori a 280 mOsm per litro. La concentrazione ematica dell’argi- plesse che coinvolgono numerosi elementi fisiopatologici (Tab. 4-2).
nina vasopressina può essere incrementata non solo a causa dell’ipo- I pazienti iponatriemici (con funzionalità renale conservata), che eli-
tensione e dell’ipovolemia, ma anche a seguito di stimoli dolorosi o in minano urine iperosmolari a causa di elevate concentrazioni di AVP,
condizioni emotive di stress. Questi meccanismi non osmotici di re- possono essere ipovolemici, ipervolemici o normovolemici. Un’anam-
golazione della concentrazione di AVP sono responsabili dell’ipona- nesi accurata e l’esame obiettivo, di norma, consentono al medico di in-
triemia che si riscontra nei pazienti che in corso di shock vengono dividuare la causa dell’iponatriemia. Informazioni definitive possono
sottoposti a rianimazione fluidica con soluzioni ipotoniche. derivare dal dosaggio della natremia, della natriuria e dell’osmolalità.
Ipotonicità • Nei pazienti con iponatriemia, l’escrezione di urine concentrate è la
risposta fisiologica alla riduzione del volume di sangue effettivo cir-
L’ipotonicità deriva comunemente da uno squilibrio idroelettrolitico di colante. Questi pazienti possono manifestare ipotensione ortostatica;
cui il chirurgo frequentemente deve valutare e correggere la causa. Il so- l’anamnesi può essere significativa per eventi recenti, come l’emorra-
dio e il cloro sono i maggiori responsabili dell’osmolarità sierica il cui gia, che possano spiegare l’ipovolemia; e tipicamente, la concentra-
valore può essere calcolato applicando la seguente formula: zione di sodio urinario è minore di 30 mEq/litro.
Osmolarità sierica calcolata= • I pazienti con edemi da scompenso cardiaco o ascite possono di-
[2Na+ + urea (mg per 100 ml)/2,8] ventare iponatriemici in seguito all’escrezione di urine concentra-
+ [glucosio (mg per 100 ml)/18] te, poiché nonostante l’accumulo di liquido nello spazio extracel-
lulare, essi soffrono di una riduzione paradossa del volume intra-
I pazienti sono in condizione di significativa ipotonicità se sono ipona- vascolare effettivo.
triemici, con una concentrazione sierica di sodio inferiore a 130 mEq/li- • I pazienti iponatriemici possono essere affetti dalla sindrome da inap-
tro. I soggetti con natriemia in progressiva diminuzione devono essere propriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). In questi sog-
attentamente monitorati, soprattutto se le condizioni cliniche depon- getti la secrezione eccessiva di AVP avviene da parte di cellule tumo-
gono per un significativo spostamento di fluidi tra i compartimenti, co- rali o in conseguenza alla disfunzione dei normali meccanismi rego-
me in corso di shock, in presenza di fistole enteriche con perdite di flui- latori, frequentemente associata a patologie polmonari o cerebrali.
di non adeguatamente compensate, o di diuresi stimolata farmacologi-
camente. Se la concentrazione sierica di sodio scende al di sotto dei 130 Esulano da questa classificazione dell’iponatriemia i pazienti affetti
mEq/litro è indispensabile effettuare un trattamento correttivo. Se la da insufficienza renale grave, diabete mellito (precedentemente
natriemia è inferiore a 120 mEq/litro, la terapia in grado di aumentare esposto), i soggetti infusi con mannitolo o glicina, o nei quali il rila-
la concentrazione sierica del sodio assume carattere di urgenza. I pa- scio di normali concentrazioni di AVP e la risposta a livello dei tubuli
zienti con natriemia inferiore a 120 mEq/litro sono a rischio di com- renali sono indotti farmacologicamente (vedi oltre). L’intossicazione
plicanze neuropsichiche, compresa la letargia, l’obnubilamento dello acuta da acqua con improvvisa iponatriemia grave può essere una
stato di coscienza, l’anoressia e il vomito. pericolosa complicanza nei pazienti che assorbono elevati volumi di
Le manifestazioni cliniche dell’iponatriemia possono comprendere liquidi ipotonici utilizzati ad esempio per irrigazione, dopo resezio-
l’insorgenza subdola di uno stato di agitazione o di disorientamento so- ne prostatica transuretrale65.
prattutto nell’anziano. L’insorgenza acuta di una condizione di ipona-
IPONATRIEMIA IPOVOLEMICA
triemia espone al rischio di gravi effetti collaterali, mentre l’iponatrie-
mia cronica può essere accompagnata da segni e sintomi di modesta en- L’emorragia, l’edema da ustione e la peritonite sono condizioni che de-
tità. Se la concentrazione sierica del sodio diminuisce oltre i 110 mEq/li- terminano una riduzione della massa ematica circolante, anche se nel-
tro il paziente è esposto al rischio di convulsioni potenzialmente letali. le prime fasi l’ematocrito può essere stabile o ridotto, e solo in seconda
Nonostante in molte circostanze una bassa concentrazione di sodio in- e terza istanza può aumentare. Nel paziente critico, la deplezione di so-
dichi ipotonicità, bisogna considerare la possibilità di errori di laborato- dio e una riduzione del volume del compartimento extracellulare, tale
rio. Errori commessi durante la misurazione della natriemia applicando da configurare una ipovolemia, possono essere la conseguenza iatroge-

TABELLA 4-2. Fisiopatologia delle tre categorie di ipovolemia

Iponatriemia (<130 mEq/L) associata a


Caratteristiche cliniche
e dati di laboratorio Normovolemia Edema Ipovolemia
Pressione arteriosa media (mmHg) 92 79 82
Sodiemia minima (mEq/L) 125 126 125
Azotemia (mg/100 ml) 14 30 23
Urine
Sodio (mEq/L) 19 24
Potassio (mEq/L) 41 45 46
Osmolalità (mOsm/kg H2O) 423 453 441
Adattata da Anderson RJ, Chung H, Kluge R, Schrier RW: Hyponatriemia: A prospective analysis of its epidemiology and the pathogenetic role of vasopressin.
Ann Intern Med 102:164, 1985.
48 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

na di perdite di liquidi attraverso l’emuntorio renale, indotte dalla som- giunge l’ipertonicità dell’interstizio in corrispondenza dell’ansa di
ministrazione di diuretici dell’ansa. Le fonti non renali di eliminazione Henle. Questi pazienti sono pertanto esposti a un elevato rischio di so-
del sodio sono rappresentate dal vomito, dal ristagno gastrico (aspira- vraccarico idrico e di rapida comparsa di iponatriemia.
zione nasogastrica), dalla diarrea o dalle fistole enteriche o linfatiche ad
alta portata. La perdita di essudato o trasudato da ampie ferite, o dal- IPONATRIEMIA NORMOVOLEMICA
l’addome durante un trattamento aperto per decomprimere una sin- I pazienti iponatriemici affetti da SIADH hanno un volume intrava-
drome compartimentale addominale, può rapidamente ridurre l’ECW scolare normale, contemporaneamente a un volume del compartimen-
e il patrimonio di sodio. La condizione di ipovolemia iponatriemica è to extracellulare lievemente aumentato, pur in assenza di segni obietti-
trattata espandendo il volume intravascolare. In questi pazienti l’ipo- vi di edema. La perfusione tissutale è normale e nonostante che i mec-
natriemia può essere aggravata dalla rianimazione fluidica attuata con canismi non osmotici di rilascio dell’AVP da parte dell’encefalo siano
soluzioni ipotoniche. Se la natriemia è superiore a 120 mEq per litro, inattivi, questi soggetti secernono nel sangue quantità patologiche di
l’infusione di adeguati volumi di soluzioni saline isotoniche (la con- AVP o di ormone arginino-vasopressino-simile: viene ritenuta acqua in
centrazione di sodio della soluzione salina normale è di 154 mEq per li- eccesso e si manifesta iponatremia. La secrezione ipotalamica di AVP
tro) correggerà sia il ridotto volume intravascolare, sia l’iponatriemia. può avere luogo nonostante l’ipotonicità a causa di una “riprogram-
Nel paziente adulto gravemente disidratato possono essere necessari mazione” dei meccanismi cellulari di controllo che inducono il rilascio
molti litri di soluzione salina. Nei casi complessi di compromissione dell’ormone per valori di osmolalità inferiori al normale. Per formula-
emodinamica, come ad esempio i pazienti emorragici affetti da insuffi- re diagnosi di SIADH la funzionalità renale, surrenalica e tiroidea deve
cienza cardiaca preesistente, può essere utile effettuare, contempora- essere normale. In caso di insorgenza acuta della SIADH un individuo
neamente alla rianimazione, un monitoraggio emodinamico invasivo adulto di 70 kg può subire un’espansione del volume dell’ECW da 2 a
in un’unità di terapia intensiva, al fine di guidare la risposta all’espan- 6 litri, contemporaneamente alla riduzione della sodiemia e dell’osmo-
sione del volume intravascolare. Il paziente che diviene acutamente lalità sia dello spazio extra che intracellulare. Nei pazienti con SIADH
ipovolemico con valori di sodio inferiore a 120 mEq/litro inizialmente può verificarsi una grave iponatriemia (<120 mEq/l), nonostante che la
può beneficiare dell’infusione endovenosa di soluzione salina ipertoni- maggior parte dei pazienti con SIADH abbia valori di sodiemia com-
ca al 3% (la cui concentrazione di sodio è di 516 mEq/litro). Tuttavia, presi fra 120 e 130 mEq/l. Dati di laboratorio che consentono di con-
bisogna correggere la sodiemia con cautela, evitando di raggiungere ra- fermare la diagnosi di SIADH sono rappresentati da una natriuria su-
pidamente i 140 mEq/litro. periore a 20 mEq/l (in assenza di terapia diuretica) e un’osmolalità uri-
La fisiopatologia dell’iponatriemia nei pazienti neurochirurgici è sta- naria superiore a quella sierica. Numerose patologie devono essere con-
ta studiata estesamente56. L’inappropriata secrezione di AVP in seguito siderate quali cause della SIADH. Esse si suddividono in 3 gruppi:
a trauma o a emorragia in prossimità dell’ipotalamo o dell’ipofisi può
provocare iponatriemia. Tuttavia, anche il consumo cerebrale dello io- • Neoplasie maligne che sintetizzano e rilasciano AVP in assenza di
ne può contribuire e talvolta determinare la disionia29. Il controllo del- meccanismi di controllo. Tra essi si annoverano il tumore a piccole
la concentrazione di sodio è influenzato dalla complessa interazione fra cellule del polmone, le neoplasie cerebrali, i carcinomi epiteliali della
encefalo e miocardio. Il peptide atriale natriuretico (ANP), polipeptide testa e del collo e le neoplasie ematologiche75.
costituito da 28 aminoacidi, è sintetizzato nella parete dell’atrio cardia- • Patologie di interesse medico associate alla SIADH includono le infe-
co e rilasciato nel momento in cui il riempimento della camera cardia- zioni polmonari batteriche, virali, micotiche e tubercolari.
ca ne causa la distensione. L’ANP determina una cospicua natriuresi. • Patologie del sistema nervoso centrale. I traumi cranici e le infe-
Un aumento dei livelli di ANP è stato riscontrato in pazienti neurochi- zioni cerebrali sono condizioni che possono indurre un rilascio in-
rurgici iposodiemici. Il trattamento di questi pazienti con ridotto pa- controllato di AVP.
trimonio sodico prevede la somministrazione di sodio sia per via pa- I pazienti ai quali è stata diagnosticata la SIADH devono essere sotto-
renterale che enterale, oltre a una moderata restrizione idrica. Reeder e posti a restrizione idrica. In presenza di una modesta iponatriemia, un
Harbaugh63 hanno suggerito di correggere l’iposodiemia del paziente apporto quotidiano di acqua compreso fra i 7 e i 10 ml/kg è in genere
neurochirurgico mediante l’infusione endovenosa combinata di urea e efficace e lo squilibrio regredisce in pochi giorni. La SIADH in pazien-
soluzione salina normale, sottolineando come l’urea, diffondendo libe- ti affetti da neoplasie maligne secernenti alte dosi di ormone può esse-
ramente, favorisce una diuresi osmotica senza determinare un brusco re difficile da trattare, e la correzione definitiva delle alterazioni elettro-
aumento della tonicità dell’ECW. litiche è subordinata all’asportazione del tumore. Nei pazienti con
SIADH cronica, nei quali una restrizione idrica prolungata è difficil-
IPONATRIEMIA IPERVOLEMICA mente tollerata e scarsamente efficace, l’utilizzo della demeclociclina,
I pazienti con edemi e ascite causati da insufficienza cardiaca, sindrome che antagonizza l’azione dell’AVP a livello renale, può essere una valida
nefrosica o cirrosi possono sviluppare un’iponatriemia refrattaria alla opzione terapeutica. Anche la somministrazione di litio può essere effi-
terapia. Questi pazienti hanno un eccesso di sodio in un ECW espanso, cace. Durante la terapia con entrambi questi farmaci è necessario un at-
ma l’aumento di acqua è proporzionalmente maggiore. L’elemento cri- tento monitoraggio della sodiemia. Nei soggetti in cui la carenza di so-
tico della fisiopatologia di questi soggetti è rappresentato dalla riduzio- dio può contribuire all’iponatriemia è utile un’integrazione di sale.
ne del volume intravascolare. Lo stimolo non osmotico induce il rila- Questi pazienti hanno, in genere, una concentrazione urinaria di sodio
scio di AVP dall’ipotalamo che, sovrapponendosi a una ridotta perfu- ridotta (30 mEq/l). Per correggere l’iponatriemia, insieme alla restrizio-
sione renale, determina un effetto antidiuretico con ritenzione idrica. ne idrica, può essere utile infondere soluzioni saline ipertoniche al 3%
La correzione dell’iponatriemia può essere ottenuta da una restrizione o al 5%. Un metodo per la correzione rapida di una grave iponatriemia
del carico idrico, in alcuni casi a livelli inferiori ai 10 ml/kg/die. Un trat- a rischio per la vita consiste nella somministrazione di furosemide, con-
tamento efficace della patologia medica coesistente può essere determi- comitante al reintegro dell’output urinario, mediante infusione isovo-
nante ai fini della correzione della disionia. L’infusione di piccoli volu- lume di salina ipertonica al 3%. La furosemide aumenta il volume di
mi di soluzione ipertonica può essere necessaria per correggere le ipo- urine ipotoniche, cosicché la correzione dell’iponatriemia avviene gra-
natriemie gravi (generalmente <120 mEq/litro), potenzialmente letali. zie all’infusione di soluzioni ipertoniche in volume pari all’output uri-
I tentativi di ottenere un’escrezione urinaria di acqua maggiore rispet- nario. Poiché questa tecnica può determinare un rapido squilibrio
to a quella del sodio sono spesso inefficaci. In condizioni eccezionali idroelettrolitico del contenuto in acqua dei vari compartimenti e dimi-
(insufficienza renale) l’emodialisi e l’emofiltrazione possono essere uti- nuzione della kaliemia, è necessario monitorare attentamente le condi-
lizzate per correggere l’iponatriemia, mediante la rimozione dell’ecces- zioni emodinamiche e il quadro elettrolitico dei pazienti.
so di acqua. Un sottogruppo particolare di pazienti con iponatriemia La rapida correzione dell’iponatriemia non è esente da rischi17. È
ipervolemica è costituito dai soggetti affetti da insufficienza renale cro- documentata la mielinolisi del bulbo pontino, condizione neurologi-
nica, di entità prossima all’insufficienza renale grave. Quando la filtra- ca letale, quando si effettua la correzione di un’iponatriemia cronica
zione glomerulare è inferiore ai 20 ml/min piccoli volumi di liquido in misura superiore ai 10-15 mEq/l, nell’arco delle 24 ore. È pertan-
ipoosmotico fluiscono attraverso i dotti collettori dove l’escrezione di to preferibile attuare una correzione inferiore allo 0,5 mEq/l/ora, so-
acqua libera è insufficiente per correggere il sovraccarico idrico. Inoltre, prattutto perché i pazienti con iponatriemia cronica tollerano bene
in questi pazienti con disfunzione della midollare renale, non si rag- le basse concentrazioni di sodio17. La correzione dell’iponatriemia
FLUIDI, ELETTROLITI E SHOCK 49

acuta mediante infusione di soluzioni saline ipertoniche può essere manifestato danni cerebrali. Nel 42% dei pazienti con normale funzio-
più rapida, pur non dovendo eccedere oltre 1,0 mEq/l/ora, fino ad nalità renale si è manifestato un quadro di iponatremia normovolemi-
ottenere un valore di sicurezza di 120 mEq/l. ca causata da un’inappropriata secrezione di AVP ed esacerbata dall’in-
Un aumento dell’increzione di AVP da parte dell’ipofisi posteriore o fusione postoperatoria di fluidi ipotonici14.
un’eccessiva risposta renale all’AVP possono essere indotte farmacolo-
gicamente. Raramente, i farmaci sono le sole cause di iponatriemia. Ipertonicità
Tuttavia, in associazione con altre condizioni, esse contribuiscono a ri-
durre la tonicità dell’acqua corporea causata da un inappropriato in- L’ipernatremia è la principale causa di ipertonicità e si realizza quando
cremento dell’AVP. Fra i farmaci in grado di determinare iponatriemia, i pazienti per lungo tempo sono in bilancio idrico negativo con una ri-
si annoverano la vincristina, la vinblastina, il cisplatino, la ciclosporina, duzione dell’acqua corporea totale, ad esempio quando la perdita di li-
il melfalan, i farmaci antinfiammatori non steroidei, gli inibitori seletti- quidi con la sudorazione e gli scambi respiratori non è adeguatamente
vi della ricaptazione della serotonina e la clorpropamide. Raramente, al- compensata per diversi giorni. Queste perdite obbligate si incrementa-
tre condizioni cliniche possono causare iposodiemia in presenza di un no negli ambienti riscaldati, in corso di febbre o di sudorazione profu-
normale volume del compartimento extracellulare. Tra queste vi sono sa. Un bilancio idrico negativo di 5 litri in un uomo di 70 kg aumenta
l’ipotiroidismo, l’insufficienza renale associata a nefrite sodio-disper- la concentrazione sierica di sodio di 17 mEq per litro. La perdita di ac-
dente, la carenza di ormone mineralcorticoide e la polidipsia psicogena. qua attraverso l’alvo e la diuresi contribuiscono a determinare il deficit
di fluidi. Normalmente, i pazienti con ipersodiemia eliminano urine
IPONATRIEMIA POSTCHIRURGICA ipertoniche. Di conseguenza, a livello dei nefroni si raggiunge un bilan-
Lo stress chirurgico e il dolore incrementano il rilascio di arginino-va- cio idrico positivo con conseguente diluizione del sodio sierico. Questa
sopressina. Nonostante che nel periodo postoperatorio una modesta correzione fisiologica non si realizza se il paziente è ipoteso.
contrazione della diuresi è tollerata, un gruppo ristretto di pazienti può Elevate concentrazioni plasmatiche di etanolo nei pazienti con intos-
sviluppare rapidamente una grave iposodiemia in seguito a chirurgia sicazione acuta da alcool possono inattivare il rilascio di AVP da parte
elettiva. Questi pazienti possono andare incontro a complicanze anche dell’ipotalamo, poiché l’osmolalità intracellulare aumenta. Questi pa-
letali. Arteff3 ha descritto i casi di 15 pazienti di sesso femminile che so- zienti eliminano elevati volumi di urine ipo-osmolari, ma difficilmente
no state interessate da un rapido decremento della sodiemia da 138 a sviluppano ipernatriemia, dal momento che la sete rappresenta nel pa-
108 mEq/litro due giorni dopo essere state sottoposte ad anestesia gene- ziente cosciente un potente stimolo, che sollecita l’ingestione di acqua,
rale per interventi chirurgici di routine. I segni clinici iniziali sono stati diluendo l’osmolalità del compartimento extracellulare. Una grave
rappresentati da alterazione dello stato neurologico e convulsioni e spes- ipernatriemia si evidenzia nei pazienti ospedalizzati con alterazioni del-
so tali manifestazioni vengono riferite solo tardivamente ai concomi- lo stato di coscienza o sottoposti a restrizione idrica. Particolarmente a
tanti squilibri elettrolitici. Nello studio di Arteff, in corrispondenza del- rischio sono i bambini e gli anziani. Nel momento in cui si realizza acu-
la massima alterazione sierica di sodio, il valore medio della natriuria era tamente l’ipernatriemia, l’acqua fuoriesce dalle cellule, il cui volume di-
di 68 mEq/litro e il valore medio dell’osmolalità urinaria di 501 mO- minuisce. La disidratazione a livello cerebrale può causare disturbi neu-
sm/kg, valori che dimostrano come l’inappropriata secrezione di AVP rologici come convulsioni, coma irreversibile e addirittura l’exitus26.
fosse il movente fisiopatologico dello squilibrio. L’arresto respiratorio è L’ipernatriemia può insorgere in corso di svariate patologie. Il diabe-
stato l’evento comune, cui è seguito un grave danno cerebrale3. te insipido è caratterizzato dall’escrezione di elevati volumi di urine di-
Ayus e coll.5 hanno descritto in un unico report il rischio per pazien- luite, potendo quindi essere responsabile dell’ipernatriemia. L’ipodipsia
ti di sesso femminile in fase mestruale di sviluppare una condizione di primitiva è un raro deficit neurologico a carico del centro della sete. I
iponatremia 1 o 2 giorni dopo essere state sottoposte a intervento chi- pazienti affetti da questo disturbo avvertono un ridotto stimolo della
rurgico. Le donne svilupparono a seguito dell’iponatremia gravi seque- sete in risposta a un aumento della tonicità del compartimento extra-
le neurologiche, i maschi con uguali livelli sierici di sodio raramente cellulare. I centri della sete, localizzati nell’ipotalamo, possono essere
hanno sintomi. Gli Autori sostenevano che, nell’ambito della popola- inoltre danneggiati da lesioni cerebrali, in corso di infezioni, o in segui-
zione femminile, i soggetti infusi nel postoperatorio con soluzioni ipo- to a traumi. Anche nel corso di affezioni dermatologiche, come le ustio-
toniche o ai quali era consentita una dieta libera idrica, l’iponatriemia ni di II grado o la dermatite esfoliativa, può verificarsi un’ingente per-
poteva presentarsi con vomito, cefalea e letargia. Sono state considera- dita di fluidi attraverso i tegumenti, determinante una rapida disidrata-
te esposte al rischio elevato di iposodiemia acuta le pazienti mestruate, zione e ipernatriemia. I pazienti possono disidratarsi anche a causa del
di corporatura minuta che hanno un output urinario superiore ai 3 li- vomito, della diarrea o di perdite non compensate di secreti gastrointe-
tri nelle prime 24 ore postoperatorie. Nonostante l’iponatremia sia in stinali ipotonici, attraverso fistole enteriche o dispositivi endoluminali,
questi casi una complicanza rara, essa può diventare rapidamente fata- con possibili evoluzioni in quadri di shock ipovolemico.
le e il livello di sodio nelle pazienti a rischio dovrebbe essere attenta- Nei pazienti con chetoacidosi diabetica, l’iperglicemia può favorire
mente controllato. la diuresi osmotica. La chetoacidosi in questi soggetti rivela una
Steele e coll.76 hanno studiato il problema dell’iponatremia ed effet- profonda alterazione della glicolisi aerobia. Una condizione differen-
tuato approfondite valutazioni del bilancio idrico-salino in una popo- te si realizza negli individui che ricevono un carico di glucosio per via
lazione di pazienti sottoposte ad anestesia generale per interventi chi- parenterale, ad una velocità superiore alle loro capacità metaboliche,
rurgici ginecologici. Nonostante che le pazienti fossero infuse con solu- nonostante possiedano livelli di insulina sufficienti a soddisfare le ri-
zione salina isotonica e non presentassero concomitanti problemi di sa- chieste cellulari. Questi pazienti sviluppano una grave iperglicemia in
lute, è stato riscontrato un periodo postoperatorio di 16-24 ore, duran- assenza di chetoacidosi. Allorquando le concentrazioni sieriche di
te il quale, si verificava l’emissione di urine ipertoniche, suggerendo la glucosio aumentano da 100 a 600 mg/100 ml, l’osmolarità plasmati-
presenza di elevati livelli circolanti di AVP. La concentrazione di soluti ca aumenta di 27 mOsm/l. La cospicua diuresi osmotica nei pazienti
ed in specie di sodio nelle urine di queste pazienti era elevata. Secondo con iperglicemia scompensata determina una progressiva deplezione
gli Autori, in questi soggetti si è verificato un processo di “desalinizza- dell’acqua corporea totale e un aumento della concentrazione sierica
zione”. Il carico idrico concomitante alla progressiva perdita di sodio del sodio. Alcuni pazienti possono essere sovraccaricati di glucosio e
avrebbe favorito la comparsa dell’iponatremia. Gli Autori hanno calco- quando posti in nutrizione parenterale sviluppare ipernatremia, le cui
lato che l’accumulo di 3 –6 litri di acqua priva di elettroliti nel pazien- manifestazioni neurologiche comprendono l’obnubilamento del sen-
te postchirurgico normale può determinare un’iposodiemia grave, po- sorio, lo stupor e il coma. I pazienti anziani affetti da diabete mellito
tenzialmente letale. Essi hanno attribuito il 50% dell’aumento dell’ac- dell’adulto sono esposti al rischio di sviluppare un coma iperosmola-
qua libera al processo di ”desalinizzazione”. A questo proposito, gli Au- re non chetosico quando diventano settici. Ulteriori squilibri elettro-
tori suggeriscono di non infondere nell’immediato postoperatorio so- litici che possono comparire nel paziente con sindrome iperglicemica
luzioni ipotoniche, a meno che il paziente non sia ipernatremico75. iperosmolare non chetosica includono l’ipopotassiemia e l’ipofosfate-
Chung e coll.14 hanno pubblicato i risultati di uno studio prospetti- mia. Il trattamento di questi pazienti prevede la riduzione dell’infu-
co, condotto su pazienti adulti post chirurgici in merito all’incidenza sione di soluzioni glucosate, contemporanea alla somministrazione di
dell’iponatremia: nel 4,4% dei soggetti si è manifestata un’iposodiemia isoelettrolitiche per correggere la volemia. Questi pazienti possono
con valori inferiori a 130 mEq per litro. Nessuno di questi pazienti ha beneficiare della somministrazione di insulina supplementare.
50 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

DIABETE INSIPIDO dotta pressione venosa centrale (PVC) e da una disidratazione della cu-
Il diabete insipido è caratterizzato dall’escrezione di elevati volumi di te. Il valore dell’ematocrito può essere aumentato. I presidi utilizzati per
urine ipoosmolari, che espone il paziente al rischio di ipernatremia. Il correggere l’ipertonicità dell’ECW dovrebbero determinare una ridu-
meccanismo fisiopatologico responsabile del diabete insipido è dupli- zione dell’osmolalità sierica di 10-15 mEq/l nelle 24 ore. Una rapida
ce, potendosi definire un diabete insipido centrale e uno di origine ne- idratazione può favorire l’insorgenza di edema cerebrale, causando
frogena. Il diabete insipido centrale costituisce un disordine di tipo en- danni neurologici permanenti. Per ridurre la poliuria nel paziente con
docrino. In corso di diabete insipido centrale la sintesi ipotalamica di diabete insipido centrale, si deve somministrare DDAVP nel momento
AVP o il suo rilascio dall’ipofisi in risposta all’ipertonicità è ridotta o in cui l’output urinario supera un valore soglia. Qualora l’alterazione
soppressa. Il diabete insipido nefrogenico è la conseguenza di un’altera- sia rappresentata da una ridotta dismissione di AVP dall’ipofisi poste-
zione del nefrone che riduce o impedisce l’azione antidiuretica del- riore, l’infusione di clorpropamide accentua l’azione renale dell’argini-
l’AVP. I pazienti con diabete insipido lamentano poliuria e polidipsia. na vasopressina. Il trattamento a lungo termine dei soggetti con diabe-
In entrambi i tipi di diabete insipido, i soggetti producono elevati volu- te insipido nefrogeno dipende dalla correzione efficace dell’alterazione
mi di urine diluite con conseguente aumento della concentrazione di che è causa della sindrome disfunzionale renale.
sodio nell’ECW. La gravità del diabete insipido di origine centrale è
proporzionale al deficit di AVP circolante. I pazienti affetti da una for- Potassio
ma lieve di diabete insipido riescono a compensare le perdite urinarie +
Il potassio (K ) è il principale catione intracellulare. Più del 98% del
bevendo quotidianamente molti litri d’acqua. Un adulto con insorgen- potassio dell’intero organismo si trova all’interno dell’ICW, che a sua
za acuta del diabete insipido, come si verifica ad esempio dopo inter- volta costituisce il 40% del peso corporeo. Gli anioni del citosol che si
venti di neurochirurgia o per lesioni cerebrali, può eliminare immedia-
combinano al K+ sono principalmente costituiti da molecole di grosse
tamente più di un litro di urine con un’osmolalità inferiore a 280 mO-
dimensioni, con cariche elettriche negative, inclusi i fosfati organici. Il
sm/L. Se non viene garantita un’adeguata idratazione, questi soggetti
potassio può attraversare la membrana cellulare con relativa facilità,
sviluppano nell’arco di poche ore shock ipovolemico e ipernatremia,
mentre gli anioni non possono. Nonostante esista un notevole gradien-
come conseguenza dell’eccessiva diuresi.
L’insorgenza acuta del diabete insipido centrale può essere causata da te di concentrazione di potassio tra i fluidi intra ed extracellulari, che
interventi chirurgici a carico del basicranio, a traumi, a emorragia su- favorisce la diffusione del potassio all’esterno della cellula, la neutralità
baracnoidea o a neoplasie che riducono la sintesi ipotalamica di AVP o elettrochimica è garantita dagli anioni non diffusibili che trattengono il
che danneggiano l’ipofisi posteriore. Il diabete insipido centrale è clas- catione all’interno del citosol.
sificato come idiopatico in circa il 50 % dei pazienti con insorgenza La differenza di carica elettrica transmembrana è pari a – 90mV, con
spontanea del disturbo, e alcune evidenze suggeriscono una patogene- la carica elettrica negativa all’interno della cellula47. Il potassio è coin-
si autoimmune della ridotta produzione di AVP in risposta all’iperto- volto nel mantenimento del potenziale di riposo della cellula. La
nicità. Un sottogruppo di pazienti affetti da diabete insipido centrale Na+K+-ATPasi è un enzima situato nella membrana cellulare che sposta
soffrono di un’alterazione acquisita a carico degli osmocettori ipotala- questi cationi contro un gradiente di concentrazione. Il sodio intracel-
mici tale per cui la soglia di ipertonicità in grado di innescare il rilascio lulare è scambiato con il potassio extracellulare. L’energia liberata da 1
di AVP è superiore a 280 mEq/L I pazienti con diabete insipido nefro- mol di adenosina trifosfato (ATP) mobilizza 3 moli di Na+ dal citosol,
geno eliminano urine diluite, sviluppano ipernatriemia e, caratteristi- e nella stessa reazione 2 moli di K+ extracellulare si spostano all’interno
camente, possiedono elevati livelli plasmatici di AVP. In seguito alla ri- della cellula. Quindi, questo enzima pompa al di fuori della cellula un
soluzione di un’ostruzione ureterale cronica o nei pazienti con nefro- eccesso di cariche elettriche positive, e questa differenza crea un poten-
patia in corso di anemia falciforme o malattia cistica della midollare, ziale di riposo negativo a carico della membrana cellulare. In circostan-
può verificarsi che la risposta delle cellule tubulari renali all’AVP sia ze normali, la permeabilità della membrana cellulare al Na+ è bassa. La
scarsa. Il litio può rappresentare una causa farmacologica comune di depolarizzazione della membrana, un transitorio spostamento verso la
diabete insipido nefrogeno acquisito. Altri farmaci in grado di provo- neutralità del potenziale di riposo, è accompagnata da un rapido au-
care il diabete insipido nefrogeno sono la gliburide, il foscarnet, la de- mento della permeabilità al Na+. L’aumento del sodio intracellulare at-
meclociclina, il methoxyfluorano e l’anfotericina B. L’ipercalcemia e la tiva l’enzima Na+,K+-ATP- asi, che pompa sodio all’esterno, al fine di ri-
grave ipopotassiemia costituiscono due alterazioni elettrolitiche in gra- pristinare il potenziale di membrana. La depolarizzazione è un’attività
do di modificare la ritenzione di acqua e soluti, favorendo l’escrezione vitale essenziale per le funzioni delle cellule nervose e per la contratti-
di urine diluite, non responsiva all’effetto dell’AVP. I pazienti con in- lità delle cellule miocardiche. Le alterazioni del potassio extracellulare
sufficienza renale allo stadio terminale possono essere incapaci a pro- modificano il potenziale di riposo, con il rischio di rendere la cellula
durre urine concentrate in risposta all’AVP, manifestando un diabete non responsiva allo spostamento di Na+ all’interno del citosol. Pertan-
insipido nefrogeno con escrezione di elevati volumi urinari pur in pre- to, concentrazioni elevate o ridotte di potassio nel fluido extracellulare
senza di una ridotta frazione di filtrazione glomerulare. possono manifestrasi clinicamente con aritmie cardiache letali che so-
In un paziente ipernatriemico, con output urinario superiore ai 100 no la conseguenza di una depolarizzazione alterata.
ml/h, bisogna eseguire l’esame delle urine e il dosaggio dell’osmolarità Il potenziale elettrico di riposo è regolato da numerosi enzimi di
sierica, nel sospetto di diabete insipido. La conferma diagnostica è rap- membrana, anche se l’alternanza dell’attività del Na+K+-ATPasi è il
presentata dall’escrezione di urine diluite, con osmolarità inferiore a meccanismo di controllo predominante. Le sostanze β2-adrenergiche
300 mOsm/l, in presenza di una sodiemia superiore a 150 mEq/l. I sog- possono incrementare il trasporto Na+K+ ATPasi mediante l’occupa-
getti affetti da diabete insipido in forma lieve riescono a compensare le zione di recettori localizzati sulla superficie cellulare, legando il con-
perdite urinarie grazie ai liquidi introdotti per os. Il test diagnostico che trollo del potenziale di riposo con l’attività del sistema nervoso simpa-
consente di distinguere il diabete insipido di origine nefrogena da quel- tico. L’insulina favorisce l’ingresso nel citosol di una maggior quantità
lo centrale è basato sulla risposta renale alla somministrazione di or- di sodio in scambio con l’H+ determinando da un lato la riduzione dei
mone antidiuretico. Nelle forme centrali l’output urinario si riduce per protoni intracellulari e dall’altro un aumento del sodio all’interno del-
effetto dell’ormone. La desmopressina AVP-simile [1-desamino-8-D- la cellula disponibile per lo scambio con il potassio extracellulare, me-
arginina vasopressina (DDAVP)] costituisce il farmaco ideale per i pa- diato dalla Na+, K+ ATP-asi. Sia l’insulina che le sostanze β2-adrenergi-
zienti affetti da diabete insipido centrale, poiché agisce attivando il rias- che possono ridurre la concentrazione extracellulare di potassio. Nei
sorbimento di acqua da parte del nefrone, senza tuttavia esercitare un pazienti in shock , l’attività della Na+K+ ATP-asi è ridotta. Illner e coll35
effetto vasoattivo. La mancata risposta alla DDAVP depone per la for- hanno proposto che l’insulto anaerobio dello shock privi la cellula del-
ma nefrogena di diabete insipido. l’energia necessaria a sostenere il trasporto attivo del sodio ad opera
della Na+K+ ATP-asi (Fig. 4-1).
TRATTAMENTO DELL’IPERNATRIEMIA Nel fluido extracellulare, lo H+ e il K+ interagiscono reciprocamente.
Nella maggior parte dei casi il trattamento iniziale dell’ipersodiemia Per esempio, un aumento dell’acidosi riduce l’iperkaliemia, e questo
consiste nell’infusione parenterale di soluzione isotonica, al fine di cor- meccanismo è utile dal punto di vista terapeutico. Quando il pH del
reggere la concomitante ipovolemia. I segni clinici dell’ipovolemia nel fluido extracellulare diminuisce, l’eccesso di H+ si sposta nel citosol.
paziente ipernatriemico sono rappresentati dall’ipotensione, da una ri- Contemporaneamente si realizza uno spostamento verso l’esterno di
FLUIDI, ELETTROLITI E SHOCK 51

l’aldosterone (spesso accentuato da una contrazione dell’ECW correla-


ta al diuretico) determina una perdita netta massimale di potassio con
le urine. L’iperkaliemia, di per sé, stimola il rilascio di aldosterone e
quindi agisce come un meccanismo a feed-back di protezione per l’e-
screzione del potassio in eccesso. La combinazione di una normale fra-
zione di filtrazione glomerulare e del controllo endocrino centrale del-
l’escrezione di potassio protegge la maggior parte dei pazienti da un im-
provviso aumento della concentrazione di potassio nell’ECW.

Ipokaliemia
GR [Na+] mEq/l

L’ipokaliemia (potassio sierico < 3,5 mEq/L) può determinare gravi


aritmie, soprattutto nei pazienti in terapia digitalica. L’astenia rappre-
senta un sintomo importante dell’ipopotassiemia, e i pazienti con fun-
zionalità respiratoria borderline possono sviluppare un’insufficienza
respiratoria acuta se la loro kaliemia scende rapidamente al di sotto dei
3 mEq/L. Una tipologia di pazienti particolarmente a rischio per ipo-
potassiemia è rappresentata dai soggetti con insufficienza epatica asso-
ciata a encefalopatia ed elevata ammoniemia. Il loro sensorio si dete-
riora ulteriormente se la concentrazione sierica di K+ diminuisce.
L’eccessiva eliminazione renale di potassio o le perdite non compen-
sate di liquidi attraverso il tratto gastroenterico (in specie la diarrea) so-
no comunemente causa di ipopotassiemia. Studi genetici hanno evi-
denziato diversi disordini ereditari del trasporto enzimatico di sodio,
cloro e potassio attraverso le membrane dei tubuli renali. Clinicamen-
te, i soggetti portatori di questi difetti manifestano ipopotassiemia, per-
dite di sodio, normale pressione arteriosa e alcalosi ipocloremica. La
sindrome di Barrter e la sindrome di Gitelman sono esempi di altera-
zioni endocrine associate a ipokaliemia, in cui il problema principale è
Flusso Na+ mEql/GR/ora
costituito dalla perdita renale di sale, dalla notevole riduzione del volu-
me intravascolare e da una iper reninemia compensatoria associata tal-
Figura 4-1. Correlazione fra la concentrazione di sodio all’interno dei globuli
rossi (RBC [Na+]) e la permeabilità di membrana negli individui normali e nei pa- volta ad un’ipertrofia dell’apparato iuxtaglomerulare74. Queste rare sin-
zienti con shock emorragico grave. Sono rappresentati i pazienti con shock gra- dromi mettono in evidenza i rapporti fondamentali che intercorrono
ve protratto (cerchi pieni), i pazienti con shock emorragico di breve durata (cer- tra l’omeostasi del sodio, del cloro e del potassio.
chi vuoti), e i controlli (triangoli). (Ristampata da Am J Surg, Vol. 143, Illner HP, Un comune meccanismo iatrogeno di eccessiva perdita renale di po-
Cunningham JN Jr, Shires GT: Red blood cell sodium content and permeabilità tassio è rappresentato dalla somministrazione di un diuretico dell’ansa,
changes in hemorrhagic shock, pp 349-355, Copyright 1982, per gentile con-
cessione di Excerpta Medica Inc.). come la furosemide, che induce una cospicua diuresi con perdita di so-
dio, e una riduzione dell’ECW. La risposta ormonale a un’ipovolemia
indotta dal diuretico comprende il rilascio di renina e la conversione
dell’angiotensinogeno in angiotensina II, che a sua volta stimola l’in-
K+. Al contrario, quando il bicarbonato di sodio è aggiunto al fluido ex- crezione di aldosterone dal surrene. L’azione dell’aldosterone avviene
tracellulare, i protoni vengono tamponati, la concentrazione di H+ di- sul tubulo contorto distale dove l’ormone incrementa l’escrezione di K+
minuisce, gli ioni idrogeno si spostano dall’ICW all’ECW con recipro- in scambio con la maggior quantità di Na+ liberato dall’effetto farma-
co spostamento dei K+, e conseguente riduzione acuta dell’iperkalie- cologico della furosemide sul tubulo contorto prossimale. I pazienti in
mia. Questo semplice presidio fornisce una soluzione temporanea per queste condizioni sono ipopotassiemici poiché eliminano urine conte-
il controllo della kaliemia, fino a quando viene instaurata una terapia nenti concentrazioni di K+ superiori ai 10-15 mEq/L che un normale
definitiva che consente una perdita netta del potassio corporeo totale. emuntorio renale dovrebbe eliminare per mantenere la kaliemia. Rare
Se l’emuntorio renale non riesce ad eliminare l’eccesso di K+ si rende cause di ipokaliemia sono costituite dai tumori funzionanti della corti-
necessaria la dialisi o l’emofiltrazione. L’assunzione per os o la sommi- cale del surrene che producono aldosterone (iperaldosteronismo pri-
nistrazione endorettale di resine chelanti il K+ riduce (nell’arco di alcu- mario) e l’eccessiva produzione di renina da parte di reni scarsamente
ne ore) la concentrazione dello ione. Un aumento del pH plasmatico perfusi a causa di una stenosi dell’arteria renale.
dovuto ad un’alcalosi respiratoria acuta non ha lo stesso effetto sulla ka- Il trattamento della maggior parte dei pazienti con ipokaliemia pre-
liemia dell’infusione di bicarbonato. Diversamente, la rapida comparsa vede la somministrazione di KCl. La distribuzione del potassio corpo-
di acidosi metabolica in un paziente già iperkaliemico può favorire un reo è 1 mmol/kg nell’ ECW e 40-50 mmol/kg nell’ICW. Ciò significa
aumento letale della concentrazione di K+ nell’ECW. che la diminuzione del K+ sierico non è indicativo dell’entità del deficit
Il funzionamento dell’emuntorio renale è essenziale per l’escrezione di K+ corporeo totale. La funzione renale nei pazienti ipokaliemici può
quotidiana di 50-100 mEq di potassio normalmente introdotti con la recuperare una normale concentrazione di potassio riducendo l’escre-
dieta. La maggior parte del potassio filtrato in eccesso è riassorbito a li- zione dello ione di 10-20 mEq al giorno. Il deficit di potassio intracel-
vello dei tubuli prossimali. L’escrezione renale di K+ è controllata dal lulare può essere importante nei pazienti con ipokaliemia protratta a
dotto collettore corticale del nefrone. In questo segmento, il sodio in- lungo, e il trattamento terapeutico deve garantire il raggiungimento di
traluminale è scambiato con il potassio intracellulare sotto l’influenza un bilancio positivo di svariate centinaia di milliequivalenti di K+ nel
dell’aldosterone. Il rilascio dell’aldosterone della midollare del surrene periodo di giorni. L’uso degli anioni cloro unitamente al potassio com-
è stimolato dagli ormoni renina e angiotensina, le cui concentrazioni porta una favorevole espansione del volume del fluido extracellulare. Il
sono aumentate nei pazienti ipovolemici. Quando i livelli plasmatici di cloro favorisce anche il riassorbimento di una maggior quantità di so-
aldosterone aumentano, una maggior quantità di sodio è riassorbita e dio nel tubulo prossimale. Gli altri sali di potassio (acetato, citrato e bi-
più K+ è escreto. La massima concentrazione di K+ urinario può essere carbonato) devono essere somministrati nelle circostanze meno comu-
10 volte superiore a quella plasmatica. Il volume di liquido che fluisce ni di ipokaliemia associate alla riduzione di bicarbonato, caratteristica
nei dotti collettori è importante ai fini dell’escrezione del potassio in ec- delle sindromi diarroiche. Il supporto nutrizionale di un paziente che
cesso così come la concentrazione di K+ nel fluido tubulare. La sommi- ha avuto una fase di catabolismo deve garantire un maggior apporto di
nistrazione di un diuretico dell’ansa, che riduce il riassorbimento di so- potassio, per favorire il mantenimento delle scorte intracellulari quan-
dio nel tratto prossimale del nefrone, favorisce il passaggio di una mag- do la massa cellulare è ricostituita durante la fase anabolica. I pazienti
gior quantità di sodio e di liquido nel tubulo distale, dove l’effetto del- in fase anabolica possono necessitare di potassio fosfato. Il problema di
52 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

una grave ipofosfatemia associata all’ipokaliemia si manifesta anche mia è rappresentata da basse concentrazioni di renina come avviene in
durante la risoluzione di una chetoacidosi diabetica. seguito a una disfunzione dell’apparato iuxtaglomerulare.
La somministrazione di potassio deve essere graduale: la velocità di La prima manifestazione clinica di una iperkaliemia grave può es-
infusione di K+, normalmente sottoforma di sale di cloro, raramente sere l’insorgenza di caratteristiche modificazioni del tracciato elet-
dovrebbe essere superiore ai 20 mEq/ora. Un aumento rapido di 1-2 trocardiografico, rappresentate da onde T strette e a punta e da un al-
mEq/l del potassio sierico è appropriato se la kaliemia è inferiore ai 3 lungamento dell’intervallo PR. Le alterazioni elettrocardiografiche
mEq/L o il paziente è in terapia con digitale. Prima di somministrare suggestive per un’imminente aritmia cardiaca o per asistolia sono co-
il potassio, il curante deve accertarsi della presenza di una buona fun- stituite dalla scomparsa dell’onda P, da un appiattimento del QRS e,
zionalità renale. da ultimo, da una tachicardia ventricolare. Le condizioni che posso-
L’alcalosi ipokaliemica ipocloremica si verifica nei pazienti con vomi- no ulteriormente aggravare l’iperpotassiemia sono l’ipocalcemia, l’i-
to persistente o aspirazione di ingenti volumi di liquido gastrico, costi- ponatriemia e l’acidosi. La terapia d’emergenza nei pazienti iperpo-
tuendo un problema clinico frequente. La carenza di potassio in questi tassiemici con modificazioni dell’elettrocardiogramma può consiste-
pazienti può essere ingente e deriva sia da perdite attraverso lo stomaco re nell’infusione di sali di calcio, che antagonizzano gli effetti sul po-
che attraverso i tubuli renali. La fisiopatologia dell’ipokaliemia in questi tenziale di membrana indotti da un’elevata concentrazione di potas-
soggetti prevede che, a causa della perdita di litri di succo gastrico con- sio nel fluido extracellulare. L’iperkaliemia può essere rapidamente
tenente acido cloridrico, i pazienti sviluppano alcalosi e ipocloremia. corretta dall’infusione endovenosa di bicarbonato di sodio, insulina
Nel nefrone, la scarsa disponibilità di cloro nel filtrato glomerulare, ri- e glucosio. L’obiettivo è quello di favorire l’ingresso degli ioni potas-
duce l’importante riassorbimento di Na+ associato al cloro a livello del sio nelle cellule e di controllare l’evento acuto. La somministrazione
tubulo prossimale. Una maggiore disponibilità di Na+ nel tubulo con- enterale di resine chelanti il K+ ne favorisce la rimozione dall’organi-
torto distale, associata all’alcalosi, determina l’escrezione di alte dosi di smo. Le resine somministrate per via rettale agiscono più rapida-
K+ mediata dall’aldosterone. Il dato di laboratorio caratteristico nei pa- mente rispetto a quelle somministrate per os, poiché la mucosa coli-
zienti con alcalosi e ipopotassiemia è una concentrazione urinaria di po- ca può secernere muco contenente notevoli quantità di K+. Dal mo-
tassio che supera i 20 mEq/L e un pH urinario che è paradossalmente mento che nel paziente ipercatabolico con insufficienza renale acuta
basso. La terapia è normalmente efficace se al paziente viene sommini- il potassio può raggiungere concentrazioni critiche in un’ora, è pru-
strato potassio cloruro per correggere il deficit nell’ECW. dente minimizzare la somministrazione di K+ nei soggetti a rischio di
Una rara causa di ipokaliemia, trattabile chirurgicamente, è rappre- alterazioni acute della funzionalità renale. L’emodialisi è il metodo
sentata da un adenoma villoso che induce una profusa diarrea mucosa più rapido e definitivo per ridurre la concentrazione dello ione nel
con alte concentrazioni di K+. L’asportazione dell’adenoma risolve la fluido extracellulare. Nei pazienti affetti da insufficienza renale cro-
causa dell’ipokaliemia. nica, con diuresi conservata, uno stimolo diuretico può favorire l’e-
liminazione di una quota di potassio sufficiente a impedire il rag-
giungimento di concentrazioni tossiche. Spesso, un trattamento effi-
Iperkaliemia cace dell’iperkaliemia è subordinato a un trattamento sostitutivo del
L’iperkaliemia (concentrazioni sieriche di potassio > 5,0 mEq/l) rap- rene (Tab. 4-3).
presenta un’alterazione elettrolitica importante che può progredire ra-
pidamente verso l’iperpotassiemia grave (concentrazioni di potassio > Calcio e magnesio
6 mEq/l) e indurre aritmie potenzialmente fatali o l’arresto cardiaco
non responsivo alle manovre rianimatorie. L’incremento rapido della Il calcio è un catione bivalente ed un fattore importante in molte rea-
kaliemia è più rischioso dell’aumento graduale (osservato nei pazienti zioni extracellulari e intracellulari. Il calcio nel reticolo sarcoplasmatico
con progressivo deterioramento della funzionalità renale). Negli indivi- è indispensabile per l’interazione fra actina e miosina, che determina la
dui con funzione renale normale, un incremento improvviso della con- contrazione del miocardio e delle cellule muscolari striate. Le funzioni
centrazione di potassio nel fluido extracellulare può essere compensato enzimatiche che richiedono la presenza di calcio includono quelle fon-
dalla sua escrezione urinaria. La concentrazione di K+ nelle urine può damentali per la stabilizzazione delle membrane cellulari, per i proces-
essere 10 volte maggiore della potassiemia. Una causa eccezionale di si coagulativi e di divisione cellulare. La quota di calcio ionizzato (Ca2+)
iperpotassiemia acuta, che può essere immediatamente letale, è rappre- nello spazio extracellulare partecipa alla regolazione delle funzioni ner-
sentata dalla riperfusione di un ampio distretto vascolare, a seguito di vose, cardiache, tubulari renali. La concentrazione di calcio è alternati-
un periodo di ischemia superiore alle 4 h. In questa circostanza, l’aci- vamente regolata dall’azione dell’ormone paratiroideo (PTH), oltre che
dosi nel distretto ischemico promuove lo spostamento del potassio in- dal metabolismo della calcitonina e della vitamina D (non il singolo or-
tracellulare verso il fluido extracellulare, riversandosi nella circolazione mone ma un complesso di steroli dotati di attività antirachitica). Il cal-
sistemica al momento del ripristino del flusso. È stato riportato che la
somministrazione profilattica endovenosa di bicarbonato in tali casi
può contrastare la morte improvvisa. Nella maggior parte dei pazienti TABELLA 4-3. Linee guida per il trattamento del paziente adulto
chirurgici, la principale causa clinica di iperkaliemia è l’insufficienza re- con iperkaliemia acuta
nale. È peraltro possibile che si verifichino falsi incrementi della con-
centrazione sierica di potassio. L’emolisi che può verificarsi durante i PRESENZA DI ALTERAZIONI ELETTROCARDIOGRAFICHE
prelievi di campioni di sangue determina il rilascio di potassio da par- Terapia efficace in pochi minuti
te degli eritrociti. Pazienti con marcata trombocitosi possono avere ele- Sali di calcio
vati livelli sierici di potassio, dovuti alla sua liberazione da parte delle 10 ml di calcio gluconato 10% endovena in 3-5 minuti
piastrine attivate. Una pseudo iperkaliemia è di solito rivelata dalla ri- 10 ml di calcio cloruro 10% endovena in 10 minuti
petizione con tecnica appropriata del prelievo ematico. Riduzione della concentrazione di H+ nell’ECW
L’iperpotassiemia può essere anche conseguente all’assunzione di al- 50-100 mEq di sodio bicarbonato endovena in 10-20
cuni farmaci o ad alterazioni del rilascio di aldosterone. I farmaci che minuti:efficacia proporzionale all’acidosi preesistente
riducono la capacità dell’aldosterone di favorire l’escrezione di potassio Terapia efficace in 1 ora
a livello dei tubuli renali corticali includono il trimetoprim, l’amiloride Glucosio e insulina
e la pentamidina. Un sovradosaggio di ACE-inibitori può ridurre l’e- Infusione endovenosa di 50 ml di D50W e 10 unità di insulina
screzione renale di aldosterone e indurre un’iperpotassiemia moderata. Emodialisi
Raramente, l’iperkaliemia secondaria a farmaci o a insufficienza surre- Terapia efficace in alcune ore
Resine chelanti il K+ in sorbitolo 20%
nalica è grave. La distruzione delle ghiandole surrenali dovuta a emor-
La somministrazione di 100 mg per via rettale è più efficace
ragia, infiltrazione neoplastica o infarto determina l’incapacità della della somministrazione per os
midollare del surrene a produrre aldosterone. In corso di crisi addiso- Stimolazione dell’escrezione urinaria di potassio
niane acute, i pazienti hanno bassi livelli circolanti di aldosterone e svi- Acetazolamide in presenza di aldosterone
luppano iperkaliemia a causa dell’impossibilità di eliminare il potassio
attraverso il nefrone distale. Una causa poco comune di iperpotassie- Abbreviazioni: D50W = destrosio 50% in acqua; ECW = acqua extracellulare.
FLUIDI, ELETTROLITI E SHOCK 53

cio intracellulare ha la funzione di secondo messaggero e la concentra- del sistema nervoso centrale, che possono progredire verso il coma. In
zione di calcio nel citosol è strettamente controllata. Normalmente, al corso di ipercalcemia può realizzarsi un difetto di concentrazione a li-
fine di pompare il calcio libero intracellulare dal citosol nel reticolo sar- vello renale, con comparsa di poliuria, aumento della perdita urinaria
coplasmatico e nel liquido extracellulare la cellula consuma energia. In di sodio e riduzione sintomatica del liquido extracellulare. La crisi iper-
seguito a shock e a riduzione delle riserve energetiche, l’accumulo di calcemica consegue a un incremento della concentrazione sierica tota-
calcio nel citosol determina effetti sfavorevoli e citotossici80. Un au- le di calcio superiore ai 17 mg/100 ml. I pazienti che ne sono affetti so-
mento o una diminuzione della concentrazione di calcio nel comparti- no esposti al rischio di tachiaritmie potenzialmente letali, coma, insuf-
mento extracellulare può realizzarsi velocemente e comportare nume- ficienza renale acuta e ileo, con distensione addominale.
rose disfunzioni d’organo, fino alla morte. I soggetti con iperparatiroidismo hanno elevate concentrazioni di
La quota di calcio del compartimento extracellulare è pari alla con- Ca2+ associate a livelli inappropriatamente alti di PTH. Gli individui
centrazione sierica totale dello ione (normalmente da 8,5 a 10,5 mg/100 affetti sia da adenomi che da iperplasia delle ghiandole paratiroidi
ml), comprendendo le 3 forme molecolari dello ione: il calcio legato al- con un’elevata calcemia hanno, normalmente, basse concentrazioni
le proteine, il calcio diffusibile in complesso con anioni (bicarbonato, sieriche di fosfati.
fosfato, acetato), Ca2+ liberamente diffusibile. La forma ionizzata rap- Le neoplasie come il mieloma multiplo e i tumori metastatici del-
presenta approssimativamente il 45% del calcio sierico totale. Essa co- l’osso (particolarmente il cancro mammario, polmonare e prostatico)
stituisce la forma biologicamente attiva, che influenza direttamente le sono cause comuni di ipercalcemia e dolori ossei. In alcuni pazienti
funzioni cellulari. Più dell’80% del calcio legato alle proteine è veicola- neoplastici con ipercalcemia il meccanismo fisiopatologico dell’au-
to dall’albumina. L’acidosi diminuisce il legame tra lo ione e la protei- mento della concentrazione dello ione coinvolge l’attivazione degli
na, e la forma ionizzata lo aumenta; l’alcalosi riduce la quota di calcio osteoclasti da parte delle citochine (interleuchine-IL 1, 6 e fattore di
divalente. Di conseguenza, nei pazienti ipoalbuminemici o con altera- necrosi tumorale TNFα). Un altro meccanismo di attivazione degli
zioni dell’equilibrio acido-base, la concentrazione totale di calcio misu- osteoclasti è rappresentato dalla produzione tumorale di un peptide
rata può non rispecchiare la quota di Ca2+ disponibile per il supporto con una struttura molecolare PTH-simile. Anche alcuni farmaci, co-
delle reazioni biochimiche. La misurazione più accurata del calcio bio- me i diuretici tiazidici, e l’eccessivo consumo di vitamine A e D pos-
logicamente attivo è affettuata mediante un elettrodo usato per testare sono provocare l’ipercalcemia. I pazienti giovani, attivi, con elevato
un campione di sangue o plasma in anaerobiosi. L’intervallo normale turnover osseo possono sviluppare ipercalcemia se costretti all’im-
della concentrazione di Ca2+ misurato in un campione di plasma epa- mobilità forzata, come può accadere per allettamento prolungato in
rinato è compreso tra 1,1 e 1,4 mmol/L. seguito a traumi o a gravi patologie: l’ipercalcemia da immobilizza-
Lo scheletro rappresenta il deposito del calcio e il turnover di questi zione forzata si risolve con la ripresa delle normali attività37.
elementi è continuo. Gli osteoclasti sono le cellule che riassorbono il Il trattamento dell’ipercalcemia dipende dalla correzione del proble-
tessuto osseo e gli osteoblasti quelle che lo depongono. La secrezione di ma di base. I soggetti con patologia paratiroidea dovrebbero essere sot-
PTH è strettamente collegata ai livelli di Ca2+ nel compartimento extra- toposti a exeresi della ghiandola o delle ghiandole patologiche. Nei pa-
cellulare. Nelle ghiandole paratiroidi, le cellule endocrine rispondono zienti con neoplasia l’escissione chirurgica, la terapia radiante locale o
alla diminuzione del Ca2+ extracellulare rilasciando PTH. Il controllo la chemioterapia possono correggere definitivamente l’ipercalcemia.
del Ca2+ è realizzato dal PTH mediante numerosi meccanismi. Il PTH Nei soggetti neoplastici con crisi ipercalcemica, la terapia iniziale con-
favorisce il riassorbimento dell’osso da parte degli osteoclasti con libe- siste nell’indurre la diuresi forzata mediante l’infusione di soluzioni sa-
razione di calcio dalla matrice strutturale del tessuto. Nel tratto prossi- line isotoniche, associata a trattamento con furosemide.
male del nefrone, il PTH modifica il funzionamento delle cellule tubu- I bifosfonati (clodronato, pamidronato, ibandronato) sono farma-
lari, con conseguente aumento della fosfaturia e maggior riassorbi- ci molto efficaci per ridurre la concentrazione di calcio sierico. I bifo-
mento del calcio filtrato. La vitamina D aumenta l’assorbimento del sfonati sopprimono la funzione degli osteoclasti, riducendo quindi il
calcio dal lume del tratto gastrointestinale. La sua efficacia è potenziata riassorbimento di tessuto osseo, con conseguente minor mobilizza-
dall’effetto del paratormone, che induce la sintesi da parte del rene di zione di calcio dallo scheletro. I bifosfonati di ultima generazione
1,25 diidrossicolecalciferolo, la forma più attiva di vitamina D. Un au- hanno una buona efficacia e una bassa tossicità nella terapia a lungo
mento della concentrazione di Ca2+ normalmente sopprime il rilascio termine dell’ipercalcemia indotta da neoplasia. Questi composti,
di PTH, riducendo di conseguenza la concentrazione di Ca2+. Un inef- somministrati come agenti profilattici a lungo termine e a dosaggi
ficace rilascio di PTH, quale si verifica in seguito ad un’ablazione o de- regolari, sono risultati assai utili nel prevenire l’ipercalcemia nelle
vascolarizzazione delle ghiandole paratiroidi, determina in poche ore pazienti con tumore della mammella metastatico. La mitramicina,
un importante decremento dello ione, con la comparsa di sintomi neu- un altro farmaco che riduce il riassorbimento osseo, può controllare
rologici, quali spasmi muscolari e paralisi. con successo l’ipercalcemia. La calcitonina, l’ormone ipocalcemiz-
Il magnesio è un catione indispensabile per la conversione di ATP in zante prodotto dalle cellule parafollicolari della tiroide, induce l’e-
adenosinadifosfato (ADP) ed energia, che si verifica nel citosol. Meno screzione renale di calcio e sopprime il riassorbimento osseo opera-
del 1% del contenuto corporeo totale di magnesio si trova nel fluido to dagli osteoclasti. Nonostante che all’inizio la terapia con la calci-
extracellulare. La normale concentrazione di magnesio nel plasma tonina sia efficace, la somministrazione a lungo termine può indur-
oscilla fra 1,4 e 2,0 mEq/l, e circa il 20% è legato alle proteine. La con- re tachifilassi, probabilmente sostenuta da anticorpi anticalcitonina.
centrazione di magnesio misurata nei globuli rossi è un indice attendi- Gli agenti chelanti (acido etilendiaminotetraacetico-EDTA e i sali di
bile delle riserve di magnesio intracellulare. I pazienti con riserve infe- fosforo) che legano e neutralizzano il calcio ionizzato, sono rara-
riori a valori di 4,4-6,0 mEq/l hanno un’importante deplezione della mente indicati, a causa della loro associazione con varie complican-
concentrazione di magnesio corporeo totale. Le patologie che riducono ze quali calcificazioni metastatiche, insufficienza renale acuta, e an-
la magnesiemia hanno un effetto parallelo sul calcio. I soggetti con ipo- che eccessiva riduzione della concentrazione di calcio, ai limiti dell’i-
magnesiemia dimostrano alterazioni a carico del sistema nervoso, mu- pocalcemia. L’ipercalcemia è un problema presente nel 10% dei pa-
scolare e cardiovascolare. I segni ed i sintomi manifestati sono spesso il zienti con sarcoidosi. In questi soggetti, i corticosteroidi possono fa-
risultato netto di carenze concomitanti di entrambi i cationi divalenti. vorire una rapida correzione degli elevati livelli di calcio ionizzato.

Ipercalcemia Ipocalcemia
L’ipercalcemia può essere sospettata quando i dosaggi dei livelli di cal- L’ipocalcemia peggiora la depolarizzazione cellulare e può compor-
cio sono superiori all’intervallo di normalità (da 9 a 11 mg/100ml op- tare alterazioni del sistema nervoso e, soprattutto nel paziente pedia-
pure da 2,2 a 2,7 mmol/L), tuttavia un’accurata diagnosi richiede la mi- trico, epilessia. Una riduzione del calcio sierico totale può non corri-
surazione di una concentrazione elevata delle forme ionizzate (da 1,1 a spondere alla riduzione della quota diffusibile di Ca2+ funzional-
1,4 mmol/L). I pazienti con modesti incrementi della calcemia sono so- mente importante. Per ogni decremento dell’albuminemia di 1 g per
litamente asintomatici, anche se le complicanze possono comparire se 100 ml, la diminuzione stimata del calcio sierico totale è di 0,8
la concentrazione dello ione supera i 15 mg/100 ml. I soggetti con iper- mg/100 ml. L’ipocalcemia può determinare una grave difunzione
calcemia lamentano astenia, alterazioni del sensorio e altre anomalie delle proteine contrattili, clinicamente evidente nei casi più eclatanti
54 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

con spasmi muscolari dolorosi e tetania, talvolta preceduti da tremi- dal momento che una rapida somministrazione di calcio può favori-
to ai polpastrelli o alle labbra. L’entità dei segni e dei sintomi è pro- re una diffusa precipitazione dello ione nei tessuti con conseguente
porzionale alla diminuzione del Ca2+, che può essere aggravata dall’i- alterazione della funzione di vari organi. Pertanto è necessario un at-
perventilazione. Nei soggetti ipocalcemici possono manifestarsi alte- tento monitoraggio dei livelli sierici dei fosfati durante la sommini-
razioni cardiache con una riduzione della contrattilità. I reperti elet- strazione di calcio. In molti studi inerenti la risposta emodinamica
trocardiografici significativi in caso di ipocalcemia sono rappresen- alla somministrazione di calcio è riportato un incremento transito-
tati da un allungamento del tratto ST, dovuto a un ritardo della de- rio della contrattilità miocardica80. In molte forme croniche di ipo-
polarizzazione e, raramente, il blocco atrioventricolare. calcemia la terapia con integratori dietetici a base di calcio e vitami-
L’ipocalcemia cronica si sviluppa quando le ghiandole paratiroidi na D è spesso sufficiente per mantenere adeguati livelli di calcio ed
sono incapaci a sintetizzare e rilasciare PTH in risposta a una ridu- evitare sintomi quali spasmi muscolari, parestesie e astenia. Un pro-
zione del Ca2+, come si verifica con diete carenti di vitamina D o blema importante nel paziente critico con ipocalcemia è rappresen-
quando la conversione della vitamina D nella forma attiva è resa dif- tato dalla diminuita efficacia della digitale; per una sua azione otti-
ficoltosa da patologie renali o epatiche. Raramente, l’ipoparatiroidi- male può essere necessario un supplemento di calcio.
smo è un difetto primitivo della funzione endocrina, essendo più fre-
quentemente la conseguenza di un’ablazione chirurgica completa o Ipermagnesemia e ipomagnesemia
di gran parte del tessuto paratiroideo. I pazienti privi di ghiandole
paratiroidi manifestano una sindrome carenziale di difficile tratta- L’ipermagnesemia è un’alterazione elettrolitica osservata nei pazien-
mento. Un deficit di vitamina D può verificarsi se il paziente assume ti con insufficienza renale. L’ipermagnesemia può essere esacerbata
una dieta povera di nutrienti contenenti vitamine, se è affetto da sin- dall’ingestione di farmaci contenenti magnesio, soprattutto antiaci-
drome dell’intestino corto, o se la mucosa del tratto gastroenterico di, che in tali casi devono essere evitati. Lo spostamento del calcio al-
ha un malassorbimento per le vitamine liposolubili a causa di altera- l’interno delle cellule miocardiche è bloccato dal magnesio, e l’insuf-
zioni biliari, pancreatiche o della mucosa stessa. ficienza cardiaca è una complicanza dell’ipermagnesemia grave.
Le sindromi acute da ipocalcemia si verificano quando si realizza Le riserve di magnesio nel fluido intracellulare possono essere ra-
un’improvvisa precipitazione o sequestro di Ca2+ in seguito all’infu- pidamente consumate nei pazienti con diarrea cronica o in terapia
sione endovenosa di sostanze esogene o a reazioni con fattori endo- diuretica aggressiva28. La carenza di magnesio è comune nei pazienti
geni. Una modesta riduzione della calcemia nell’intervallo di 0,8-1,0 che hanno ingerito grandi quantità di etanolo. I pazienti diabetici con
mmol/l si verifica comunemente a seguito della somministrazione di una diuresi osmotica persistente a causa della glicosuria hanno co-
elevati volumi di fluidi per la rianimazione dallo shock. Normalmen- munemente ipomagnesemia. La correzione dello squilibrio elettroli-
te, si osserva una riduzione consensuale del magnesio. L’ipomagne- tico è effettuata mediante infusione endovenosa di magnesio solfato
siemia può alterare l’azione della vitamina D e contribuire ad una ri- (MgSO4). Una grave ipomagnesemia (<1,0 mEq/L) è un problema
tardata correzione dell’ipocalcemia, al termine della rianimazione. che richiede una terapia aggressiva per la sua correzione, poiché l’e-
L’infusione rapida di un carico di citrati durante la trasfusione di quilibrio fra magnesio extracellulare e riserve intracellulari è raggiun-
emocomponenti (soprattutto pool piastrinici e plasma fresco conge- to lentamente. Comunemente, l’entità della carenza di magnesio è
lato) può determinare un’ipocalcemia acuta grave (Ca2+< 0,62 proporzionale alla gravità dell’ipocalcemia. L’ipocalcemia nel pazien-
mmol/l) e ipotensione per insufficienza della pompa cardiaca21. Un te con deficit di magnesio è resistente alla sola somministrazione di
incremento rapido del fosfato sierico può verificarsi dopo una som- calcio e richiede una concomitante somministrazione di magnesio.
ministrazione impropria o un eccessivo dosaggio di catartici conte-
nenti fosfato, con conseguente ipocalcemia. L’insorgenza di una grave
ipocalcemia nei pazienti con pancreatite acuta è stata attribuita al le-
CONTROLLO DEL VOLUME PLASMATICO
game del calcio libero con i grassi saponificati, anche se il meccani- L’acqua extracellulare è ripartita in due compartimenti – il compar-
smo preciso resta sconosciuto. timento plasmatico e lo spazio interstiziale – i quali sono separati da
La sindrome da lisi tumorale è costituita da una serie di alterazioni membrane semipermeabili a livello del microcircolo vascolare. Lo
elettrolitiche comprendenti ipocalcemia, iperfosfatemia, iperurice- scambio di fluidi e di soluti tra plasma e interstizio è indispensabile
mia e iperpotassiemia, che si manifestano rapidamente a seguito di per mantenere il metabolismo cellulare. I fluidi e i soluti, compresi
terapia antineoplastica, a causa della distruzione massiva delle cellu- l’albumina e le altre proteine plasmatiche, hanno un flusso unidire-
le tumorali. I tumori solidi ed i linfomi sono stati associati alla com- zionale dal plasma verso l’interstizio e verso la circolazione venosa,
parsa di questa condizione. L’insufficienza renale acuta che si verifi- attraverso i vasi linfatici. La circolazione del sangue distribuisce ossi-
ca nei pazienti con sindrome da lisi tumorale impedisce la correzio- geno e nutrienti attraverso tutto il compartimento vascolare. Il prin-
ne spontanea delle alterazioni elettrolitiche. L’emodialisi, eseguita in cipale meccanismo di modulazione della circolazione ematica è rap-
condizioni d’urgenza, può rappresentare l’unico rimedio definitivo presentato dalle modificazioni del tono vascolare arteriolare, che de-
del problema36. terminano variazioni delle pressioni all’interno del microcircolo. Le
La terapia sostitutiva costituisce il trattamento appropriato per il pressioni idrostatiche capillari sono state identificate più di 100 anni
paziente ipocalcemico sintomatico. I soggetti con modesto decre- or sono dal brillante fisiologo Ernest Starling come le maggiori re-
mento del Ca2+ (0,8-1,1 mmol/l) non necessitano di terapia sostitu- sponsabili del flusso di acqua plasmatica verso l’interstizio.
tiva, mentre gli individui con concentrazioni comprese fra 0,62 e 0,8 La seconda circolazione, il flusso linfatico, è controllata principal-
mmol/l beneficiano di un’integrazione dietetica di calcio. I pazienti mente dal trasporto modulato di acqua e soluti fuoriusciti dall’en-
con ipocalcemia grave (<0,62 mmol/l) sono esposti al rischio di alte- dotelio dei capillari e delle venule. I cambiamenti delle caratteristiche
razioni della funzione cardiaca o aritmie letali. Nella fase di acuzie, di permeabilità e dell’area di superficie delle membrane microvasco-
quando i sintomi cardiaci sono rilevanti o il paziente presenta con- lari, così come delle pressioni idrostatiche intraluminali, sono i com-
trazioni tetaniche, è indicata l’infusione endovenosa di sali di calcio. ponenti chiave nella regolazione della distribuzione dell’acqua extra-
La somministrazione di 10 ml di una soluzione di calcio cloruro cellulare tra gli spazi endovascolare e interstiziale. L’interstizio è dre-
(CaCl2) al 10% fornisce al paziente 272 mg di calcio (pari a 13,6 nato dai vasi linfatici, che convergendo verso i linfonodi, confluisco-
mmol di Ca2+), mentre lo stesso volume di calcio gluconato al 10 % no in collettori progressivamente più ampi. Il dotto toracico drena
contiene 90 mg di Ca2+ (equivalente a 4,5 mmol di Ca2+). La sommi- non solo acqua e soluti che hanno superato le membrane microva-
nistrazione parenterale di calcio dovrebbe essere effettuata con cau- scolari ma anche i prodotti del metabolismo e le molecole regolato-
tela, perché cambiamenti repentini delle concentrazioni di Ca2+ pos- rie rilasciate dalle cellule dall’interstizio verso l’ECW. Pertanto, la cir-
sono determinare alterazioni del ritmo cardiaco, soprattutto nei pa- colazione linfatica costituisce un importante meccanismo nel fun-
zienti in terapia con digossina. Le preparazioni per uso endovenoso zionamento del sistema endocrino. Questo flusso di acqua e soluti
sono irritanti e dovrebbero essere somministrate attraverso cateteri attraverso l’interstizio, favorito dalla circolazione linfatica, è collega-
venosi centrali, dal momento che uno stravaso sottocutaneo del far- to alla fisiologia del mantenimento di un volume plasmatico di ade-
maco può determinare la formazione di escare. Il trattamento dei pa- guate dimensioni (Fig. 4-2). In condizioni di ridotta volemia, l’inter-
zienti ipocalcemici con elevate concentrazioni di fosfati è complesso, stizio fornisce fluidi e proteine plasmatiche per ripristinare il volume
FLUIDI, ELETTROLITI E SHOCK 55

intravascolare. In condizioni di sovraccarico idrico, si verifica un ac- Le caratteristiche di permeabilità delle membrane vascolari nei di-
cumulo dei fluidi in eccesso nell’interstizio dei muscoli e della cute, versi tessuti oscillano dalla elevata porosità nel fegato, alla relativa
clinicamente rilevabile come edema malleolare, con il vantaggio di impermeabilità del microcircolo cerebrale. La concentrazione di
risparmiare il compartimento plasmatico dalla sovraespansione e di proteine nella linfa muscolare è molto diluita rispetto a quella del
evitare l’edema polmonare. plasma. In contrasto, la composizione della linfa reflua dal fegato è
I chirurghi devono avere conoscenza dei complessi meccanismi di pressoché simile a quella plasmatica. Le caratteristiche di permeabi-
controllo del volume plasmatico, perché il più importante interven- lità delle membrane vascolari non sono immodificabili e possono es-
to di rianimazione sia nel periodo preoperatorio che postoperatorio sere alterate dall’azione di fattori autocrini e ormonali. Per esempio,
è il ripristino di un volume intravascolare ottimale. Complesse inte- la bradichinina e l’istamina aumentano la permeabilità, con effetto
razioni tra la funzione renale, la performance cardiovascolare, le ri- reversibile ad opera di antagonisti di queste sostanze53. Tuttavia, no-
sposte endocrine e l’attività del sistema nervoso autonomo consen- nostante queste evidenze, le modificazioni della membrana semiper-
tono il controllo della distribuzione relativa dei fluidi e delle protei- meabile come meccanismo regolatorio che influenza la disponibilità
ne plasmatiche tra il compartimento intravascolare e l’interstizio4. di soluti plasmatici per le cellule e che determina il volume del com-
Le membrane semipermeabili del microcircolo sono costituite partimento plasmatico, sono ancora in parte sconosciute.
dalle cellule endoteliali adese alla membrana basale di collagene con-
tenente altre macromolecole strutturali. Le membrane nei distretti
capillari e venulari dell’albero vascolare filtrano l’acqua plasmatica Composizione dello spazio extracellulare
ed i soluti, che attraversandole, entrando nell’interstizio. I piccoli so- In molti tessuti, l’interstizio è costituito da una matrice extracellu-
luti, quali elettroliti, glucosio e urea attraversano le membrane semi- lare di fibre collagene che agisce come intelaiatura. Frammisti e
permeabili con la stessa facilità dell’acqua, e il rapporto linfa/plasma adesi allo stroma di collagene si trovano molecole di glicosamino-
di questi elementi è prossimo a 1. Diversamente, esiste un ampio gra- glicani, che contribuiscono a formare un gel idratato nell’intersti-
diente di concentrazione per i soluti plasmatici più voluminosi come zio; inoltre, è anche presente una fase liquida libera che è di me-
le proteine albumina, immunoglobuline e fibrinogeno. Le membra- desima composizione rispetto al fluido drenato dai vasi linfatici.
ne vascolari semipermeabili, normalmente, costituiscono una bar- Tuttavia, la composizione della linfa che è drenata verso le stazio-
riera per i soluti proteici. Pertanto, il rapporto di concentrazione lin- ni linfonodali può essere modificata. La linfa che scorre nei dotti
fa/plasma dell’albumina è inferiore a 1, ma più elevato del rapporto di calibro maggiore o nel dotto toracico è drenata nella circolazio-
di concentrazione delle molecole di maggiori dimensioni. Le caratte- ne venosa grazie a contrazioni peristaltiche. La pressione venosa
ristiche di permeabilità delle membrane capillari sono determinate centrale (CVP), a sua volta, può influire sulla quantità di linfa dre-
dalla presenza di due tipi di aperture, o pori. I pori di minore dia- nata dall’interstizio.
metro consentono il movimento transmembrana di acqua e piccoli L’edema è il risultato di un eccessivo accumulo di liquido nello
soluti ma limitano o impediscono totalmente il passaggio di grandi spazio interstiziale. La composizione della matrice interstiziale eser-
molecole, come l’albumina. Esistono anche pori più ampi, mediante cita un’influenza regolatoria sulla formazione dell’edema. La distri-
i quali l’albumina e le molecole proteiche più voluminose possono buzione delle proteine plasmatiche nell’interstizio è limitata alla fa-
attraversare la membrana. Un aspetto chiave della teoria secondo cui se fluida. La fase di gel, normalmente, esclude l’albumina e le altre
la semipermeabilità di membrana è dovuta alla presenza dei pori è proteine a causa delle forze elettrostatiche esercitate dalle fibre com-
quello secondo cui il numero dei pori di piccole dimensioni è supe- patte della matrice e soprattutto dai glicosaminoglicani. Tuttavia,
riore al numero di aperture di dimensioni maggiori. Questi pori di poiché durante la formazione dell’edema la matrice interstiziale è
differente diametro formano una barriera che agisce come filtro se- imbibita, anche la fase di gel diventa accessibile, con la conseguenza
lettivo che separa il plasma dall’interstizio. La semipermeabilità del- di una riduzione del volume escluso e di un più ampio volume di di-
la membrana è la caratteristica che fa sì che il movimento di liquido stribuzione disponibile per le proteine plasmatiche filtrate nell’in-
fra plasma e interstizio sia regolata dalla differenza di pressione on- terstizio52. Questo comporta un vantaggio controregolatorio di ulte-
cotica esistente tra i due compartimenti. L’ipotesi iniziale di Starling riore diluizione della concentrazione interstiziale di proteine, cam-
dell’esistenza di un equilibrio di forze idrostatiche e oncotiche attra- biando l’equilibrio delle forze di Starling e determinando un mino-
verso la parete capillare è stata sviluppata fino al concetto per cui si re movimento di liquido verso l’interstizio. Il riassorbimento dell’e-
verificano fluttuazioni delle dimensioni dei compartimenti plasma- dema si verifica grazie all’eliminazione del liquido interstiziale in
tico e interstiziale, sia mediante cambiamenti delle forze attraverso la eccesso, nel periodo di alcuni giorni, in funzione dell’output urina-
membrana microvascolare, sia mediante modificazioni delle caratte-
rio. Con il ripristino del normale grado di idratazione della fase di
ristiche di permeabilità del complesso endotelio-membrana basale.
gel, si verifica un ritorno della concentrazione di proteine intersti-
ziali a valori basali.
Le caratteristiche del tessuto interstiziale e della permeabilità ca-
pillare delle membrane microvascolari sono estremamente varia-
bili. La cute ed il tessuto muscolare contengono più del 50% del
volume interstiziale, che scambia liberamente con il comparti-
PLASMA FLUIDO INTERSTIZIALE mento plasmatico. Questi due tessuti si comportano come reser-
3l 12 l voir in grado sia di espandersi che di contrarsi in caso di sovrac-
@ 70 g/l @ 20-30 g/l carico idrico o di disidratazione, al fine di mantenere il comparti-
mento plasmatico normovolemico. Altri organi come il polmone o
Js netto 10 g/h 10 g/h l’intestino, possiedono una frazione più piccola di volume inter-
? 240 g/die stiziale, ma l’edema in questi tessuti può determinare disfunzione
d’organo con gravi conseguenze fisiopatologiche. La matrice in-
210 g 240-360 g terstiziale non è immutabile, dal momento che può “regolarsi” e
contribuire al ripristino dell’omeostasi in seguito ad una sua alte-
4 l/die @ 60 g/l (4-8 l ultrafiltrato/die Linfa afferente razione, come in caso di infusione di salina normotonica per la
linfa efferente riassorbimento dai 12 l/die @ 20 g/l rianimazione dallo shock. Per esempio, il washout dello ialurona-
linfonodi verso il sangue) o no – un glicosaminoglicano interstiziale – durante la formazione
8 l/die @ 30 g/l
dell’edema può modificare la compliance interstiziale, favorendo
LINFO-
LINFATICI l’imbibizione57. Un meccanismo di compenso all’edema è rappre-
NODI sentato dalla sintesi, da parte dei fibroblasti interstiziali di mole-
cole quali lo ialuronano, con un graduale ripristino, nell’arco di al-
Figura 4-2. Entità del turnover linfatico di fluido e proteine plasmatiche. (Da
cune ore, del normale volume interstiziale. Quindi, la regolazione
Renkin EM: Some consequences of capillary permeabilità to macromolecules: del volume plasmatico coinvolge complesse interazioni di fattori a
Starling’s hypothesis reconsidered. AM J Physiol 250:H706,1986). carico della membrana capillare e dell’interstizio, che ne garanti-
56 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

scono un controllo modulato in caso di alterazione dell’omeosta- della pressione oncotica del plasma possa determinare un maggiore
si, come accade, ad esempio, in corso di shock. flusso di acqua verso l’interstizio. Tuttavia, una maggiore imbibizio-
ne dell’interstizio comporta una diminuzione della pressione onco-
tica interstiziale e un ripristino delle forze oncotiche direzionali, con
Controllo del flusso dei fluidi
conseguente riduzione del flusso in uscita dai vasi. La complessità
e dei soluti attraverso la membrana capillare della fisiologia dei fluidi e del trasporto delle proteine attraverso la
L’esistenza di un equilibrio fra due forze attraverso la membrana ca- parete capillare è tale per cui una terapia che modifichi solo uno dei
pillare come fattore di regolazione dello scambio di fluidi extracellu- fattori, ad esempio la pressione colloido-osmotica, può non com-
lari fra plasma e interstizio è stato descritto da Starling4. La seguente portare un effetto rilevante a carico del volume plasmatico. L’albu-
formula illustra il significato dell’ipotesi di Starling in merito all’e- mina è il principale responsabile della pressione colloido-osmotica,
quilibrio di forze attraverso la membrana capillare: unitamente alle altre proteine plasmatiche, come le immunoglobuli-
ne, le quali, però, hanno un ruolo meno rilevante a causa della loro
Jv = LpS [(Pc – Pi)– σ (COPp – COPi)] più bassa concentrazione e del loro maggior peso molecolare.
In questa equazione Jv è il flusso di liquido e rappresenta il movi-
mento netto di fluido dai capillari all’interstizio. In condizioni di
equilibrio, il valore di Jv per un dato tessuto è equivalente al flusso Permeabilità capillare
linfatico di quel tessuto, e le dimensioni dell’interstizio sono stabili. e coefficienti di riflessione
L’equazione è strutturata come rappresentazione matematica dell’in-
L’espressione permeabilità capillare è comunemente utilizzata per in-
sieme di eventi che si verificano lungo l’estensione del capillare. L’i-
dicare le caratteristiche della barriera interposta fra il compartimen-
potesi iniziale di Starling prevedeva che la filtrazione si verificasse al-
to plasmatico e l’interstizio. Gli elementi che la determinano sono
l’estremità arteriosa del capillare, mentre il riassorbimento in corri-
tre. La permeabilità della membrana capillare all’acqua è dovuta alla
spondenza dell’estremità venosa. Nell’equazione P e COP indicano
conduttività idraulica e all’area di superficie di membrana disponi-
le pressioni idrostatica ed oncotica. Gli indici p, i e c rappresentano
bile per il trasporto, (LpS). Il movimento di acqua e piccoli soluti (es,
rispettivamente il plasma e la sede interstiziale e capillare. La com-
sodio e cloro) avviene attraverso canali troppo piccoli per consentire
ponente (Pc – Pi) dell’equazione indica la pressione che muove il flui-
il trasporto delle proteine plasmatiche. Le dimensioni e il numero dei
do verso l’interstizio, normalmente compresa tra 10 e 12 mmHg. Il
fattore (COPp – COPi) è la forza della pressione colloido-osmotica, pori della membrana microvascolare disponibili per il trasporto del-
compresa fra 8 e 10 mmHg, che determina la ritenzione idrica in cor- le proteine determinano la permeabilità ai colloidi. Il termine coeffi-
rispondenza del versante plasmatico della membrana. Il coefficiente ciente di riflessione corrisponde ad un valore numerico che identifica
σ ha un valore compreso tra 0 e 1 e corrisponde all’efficacia della le caratteristiche di permeabilità di membrana alle proteine. Esso ha
membrana microvascolare come barriera nei confronti delle protei- un valore compreso tra 0 e 1 e, concettualmente, corrisponde alla
ne plasmatiche. Normalmente, la pressione colloido-osmotica del frazione di proteine plasmatiche che viene riflessa dalla parete capil-
plasma è pari a 25-30 mmHg e più del 50% è attribuibile all’albumi- lare quando questa è attraversata dall’acqua. Maggiore è il coefficien-
na. Più le proteine plasmatiche riescono ad attraversare la membra- te di riflessione, più il capillare è impermeabile alle proteine. Un
na capillare, meno la pressione colloido-osmotica influenza il movi- coefficiente di riflessione pari a 1 indica che la pressione oncotica del
mento dei fluidi. In caso di elevata permeabilità capillare alle protei- plasma è completamente efficace sulla membrana. Da ciò deriva che
ne il valore di σ è prossimo allo zero. Nella cute e nella muscolatura l’efficacia della pressione oncotica nel mantenere il volume plasma-
scheletrica è superiore a 0,9 e la pressione colloido-osmotica eserci- tico intravascolare si riduce con il diminuire del coefficiente. Nei di-
tata dalle proteine nei capillari di questi tessuti ha la massima effica- versi tessuti i capillari possiedono una conduttività idraulica diffe-
cia. Il termine LpS indica la permeabilità della membrana capillare al- rente e quindi diversi coefficienti di riflessione. Il tessuto epatico ha
l’acqua basata sulla conduttività idraulica (Lp) e l’area di superficie un basso coefficiente di riflessione, e la linfa drenata dal suo intersti-
disponibile all’acqua per attraversarla (S). La conduttività idraulica zio ha una concentrazione di proteine simile a quella del plasma. Vi-
rappresenta la quantità di acqua che attraversa la membrana capilla- ceversa, i capillari della cute hanno un coefficiente più elevato e, per-
re nell’unità di tempo, data dalla somma delle forze direzionali com- tanto, la concentrazione di albumina della sua linfa può essere infe-
prese nei fattori dell’equazione. Nonostante Lp e S possano essere mi- riore alla metà di quella plasmatica.
surati separatamente in corso di esperimenti controllati, essi sono Le cellule endoteliali e la membrana basale dei capillari sono strut-
considerati come un tutt’uno nella misurazione di uno specifico pa- ture vitali e non semplici membrane passive. La barriera tra il com-
rametro: il coefficiente di filtrazione capillare (CFC)30. È noto che la partimento plasmatico e l’interstizio può essere alterata da vari fat-
vasocostrizione e la vasodilatazione arteriolare possono modificare tori circolanti, che possono ridurne il coefficiente di riflessione. La
l’area di superficie del microcircolo, diminuendo o aumentando il bradichinina, ad esempio, aumenta la permeabilità della membrana
valore di CFC senza modificazioni della conduttività idraulica. capillare, determinando numerose conseguenze. Lo spostamento di
Un importante meccanismo di controllo della distribuzione dei fluido e di proteine plasmatiche nell’interstizio riduce il volume del
fluidi e delle proteine tra il compartimento plasmatico e l’interstizio è compartimento plasmatico. L’edema essudativo, ricco di proteine,
rappresentato dalle variazioni dei termini (Pc – Pi) e (COPp – COPi). comporta la fuoriuscita in sede interstiziale di proteine di grandi di-
La pressione idrostatica all’interno del microcircolo può essere mo- mensioni, quali le immunoglobuline che contrastano attivamente lo
dulata mediante variazioni del tono vasomotore dei vasi pre e post- sviluppo di infezioni. Anche il fattore atriale natriuretico (ANF) mo-
capillari. La vasodilatazione arteriolare comporta un aumento della difica la permeabilità capillare. Quando il sovraccarico atriale destro
pressione idrostatica nel capillare e un maggior movimento di liqui- induce il rilascio di ANF, questo aumenta la permeabilità capillare,
di verso l’interstizio. Secondo il concetto dell’autoregolazione for- esercitando un effetto compensatorio favorevole, che porta alla ridu-
mulato da Starling, la maggior quantità di liquido che in tali casi si zione del volume del compartimento plasmatico con riduzione della
sposta verso l’interstizio è un filtrato di plasma, con una minore con- distensione atriale39. La permeabilità del microcircolo è influenzata
centrazione di proteine, che determina una più elevata pressione on- sia da fattori locali, sia da mediatori sistemici circolanti. Questi mec-
cotica della frazione di plasma trattenuta nel compartimento vasco- canismi consentono modificazioni del volume intravascolare in caso
lare, e quindi un rallentamento della filtrazione. Le misurazioni di di stress, ipervolemia o ipovolemia (Tab. 4-4)
CFC effettuate nell’arto superiore dell’uomo dimostrano una ridu-
zione di CFC quando l’ipertensione venosa determinata dall’applica- CONTROLLO DELLA PRESSIONE SANGUIGNA
zione di un laccio emostatico aumenta la pressione che sospinge il li-
quido nell’interstizio. Il sistema nervoso centrale regola riflessi che mantengono normali i
La comprensione del ruolo esercitato dalle forze oncotiche trans- valori di pressione sanguigna, nonostante le fluttuazioni del volume
membrana richiede la conoscenza del fatto che le forze direzionali intravascolare. I barocettori localizzati nell’arco aortico e nei grossi
sono determinate dalla differenza tra le pressioni oncotiche intrava- vasi vengono attivati dai cambiamenti della pressione di perfusione
scolare e interstiziale. Pertanto, si comprende come una riduzione misurata come stiramento della parete vasale durante la sistole. Sia
FLUIDI, ELETTROLITI E SHOCK 57

TABELLA 4-4. Fattori che influenzano il trasporto attraverso la surrene. Più è elevato il livello plasmatico di aldosterone, maggio-
membrana vascolare re è la quantità di sodio riassorbita nel tubulo distale, in scambio
con ioni K+ e H+ escreti con le urine. Nei pazienti in shock si veri-
Riduzione fica l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che
Vasodilatazione del coefficiente riduce l’escrezione di acqua e sodio, favorendo l’espansione del vo-
Fattori arteriolare? di riflessione? lume plasmatico. Elevati livelli di angiotensina II inducono inoltre
il rilascio di AVP mediante un processo che accomuna questi due
Bradichinina Sì Sì
meccanismi endocrini, ciascuno dei quali, per essere efficace, di-
Ossido nitrico Sì No
Fattore atriale natriuretico Sì Sì
pende dalla funzionalità renale.
Istamina Sì Sì In condizioni di sovraccarico idrico il rene produce una quan-
Fattore di attivazione piastrinica Sì Sì tità di urine tale da determinare una riduzione del volume intra-
vascolare. Al contrario, in caso di ipovolemia, un complesso mec-
canismo riflesso renale agisce in modo da ripristinare il volume in-
travascolare. All’interno del rene esistono riflessi intrinseci che ri-
un aumento che una diminuzione della pressione sistolica inducono distribuiscono il flusso sanguigno, qualora si verificasse una dimi-
un riflesso a partenza dai nuclei del tronco encefalico. Il tronco en- nuzione della pressione di perfusione. In tali casi la maggior parte
cefalico regola il rilascio delle catecolamine norepinefrina (NE) ed del flusso sanguigno si distribuisce ai nefroni della corticale ester-
epinefrina (EPI), attraverso svariati meccanismi. In risposta all’ipo- na. Le anse di Henle attraversano in profondità lo spessore della
tensione, un aumento del tono simpatico dei neuroni postgangliari midollare del rene, riassorbendo attivamente sodio e determinan-
del sistema nervoso autonomo determina il rilascio di NE. La NE è do l’iperosmolarità dell’interstizio midollare che, in presenza di
liberata alle giunzioni sinaptiche poste al termine delle fibre assona- AVP, è indispensabile per produrre una piccola quantità di urina
li, dove si lega ai suoi recettori adrenergici α e β, compresi quelli lo- altamente concentrata. La stimolazione dei barocettori da parte di
calizzati nel miocardio e nella muscolatura liscia vascolare. La rispo- una grave ipotensione induce l’attivazione del sistema nervoso
sta riflessa consiste in un aumento compensatorio dei valori presso- simpatico che determina una marcata vasocostrizione. Un aumen-
ri. I barocettori governano il rilascio di EPI anche da parte della mi- to del tono simpatico renale vasocostringe l’arteriola afferente, con
dollare del surrene, la quale, attraverso il torrente circolatorio, si lega numerose conseguenze. Incrementi modesti del tono vasomotore
agli stessi recettori, con lo stesso effetto. Se i barocettori rilevano un conservano la filtrazione glomerulare, producono un maggior
aumento della pressione arteriosa media, si determina un minor ri- riassorbimento di acqua e sodio dai tubuli, con un’espansione del-
lascio di catecolamine con una riduzione del tono vascolare e della la volemia. Un eccessivo tono simpatico innesca una condizione di
performance cardiaca. La risposta barocettiva all’ipotensione può sofferenza renale su base ischemica che, una volta iniziata, può
aumentare il rilascio di AVP dai nuclei sopraottici e paraventricolari rappresentare il meccanismo fisiopatologico dell’insufficienza re-
dell’ipotalamo, con due effetti controregolatori: una diffusa vasoco- nale acuta. Pertanto, la normale risposta renale compensatoria a
strizione arteriolare e un maggior riassorbimento di acqua da parte un modesto deficit del volume intravascolare è volta a sostenere
del rene. l’entità del filtrato glomerulare e a ripristinare il volume plasmati-
I recettori adrenergici del sistema nervoso autonomo sono stati co, producendo una scarsa quantità di urine concentrate, povere in
classificati in varie categorie. I recettori α-adrenergici, presenti nel- sodio. Al contrario, i pazienti con ipotensione grave e prolungata,
l’apparato cardiovascolare e nel miocardio sono divisi nei tipi α1 e sono oligurici e la loro urina è isosmolare al plasma, poiché la lo-
α2. I recettori β-adrenergici si distinguono in β1 e β2 e sono presenti ro filtrazione glomerulare è inferiore al 10% del valore normale.
a livello cardiaco. La distinzione nei vari tipi di recettori è subordi- Le alterazioni gravi della funzionalità renale come l’insufficienza
nata agli effetti prodotti quando i recettori si legano ai loro agonisti, renale acuta richiedono terapie sostitutive, ad esempio la dialisi o
oltre che alla variabilità dei diversi agonisti stessi, in funzione delle l’emofiltrazione, e costituiscono la conseguenza sfavorevole di una
proprietà di legame e degli effetti da essi indotti. In generale, gli ago- risposta renale riflessa ed endocrina eccessiva tendente al control-
nisti α-adrenergici stimolano la vasocostrizione mediante la contra- lo del volume plasmatico.
zione della muscolatura liscia. Al contrario, i β-agonisti causano un
rilassamento del muscolo liscio e nel contempo possiedono anche un BIOCHIMICA E FISIOLOGIA
effetto inotropo e cronotropo positivo. Grazie a nuovi studi si inizia DELL’EQUILIBRIO ACIDO-BASE
a comprendere le complesse interazioni fra questi agenti adrenergici
autonomici e altri fattori, tra cui i recettori dopaminergici. I futuri Il protone H+, ubiquitario, con la sua singola carica positiva e il suo
interventi terapeutici destinati alla modulazione di meccanismi in- basso peso molecolare influenza tutte le reazioni biochimiche vitali.
tracellulari mediante i recettori adrenergici potranno consentire una La concentrazione molare dei protoni nel liquido extracellulare è
modulazione farmacologica più precisa dei riflessi del sistema ner- normalmente di 40 ± 2 nmol/L, con piccole oscillazioni dovute a
voso autonomo. molteplici fattori. La concentrazione degli altri soluti (Na+, K+, Cl- e
HCO3-) nel compartimento extracellulare e nel volume intracellula-
Controllo renale del volume plasmatico re è 10∞ volte più elevata di quella degli H+. Nella pratica clinica, la
concentrazione di ioni H+ è espressa come pH, misurato come loga-
Il rene ha una duplice funzione che contribuisce a controllare il ritmo in base 10 dell’inverso della concentrazione di H+, espressa in
volume plasmatico. Il rene infatti, oltre a determinare modifica- nmol/L. Si parla di acidemia quando, a causa di un eccesso di proto-
zioni fisiologiche a carico del sodio corporeo totale e del bilancio ni, il pH è inferiore a 7,40, mentre si definisce alcalemia una condi-
idrico, è anche un organo endocrino. L’asse renina-angiotensina- zione di pH superiore a questo valore. Il mantenimento del pH è fon-
aldosterone costituisce un meccanismo riflesso endocrino control- damentale per la sopravvivenza. I soggetti con disordini dell’equili-
lato dall’apparato juxtaglomerulare del rene. Una riduzione della brio acido-base che condizionano un pH < 7,00 o >7,70 sono a ri-
pressione sistolica provoca una diminuzione della pressione di schio per la sopravvivenza. Introducendo una dieta equilibrata, un
perfusione dell’arteriola glomerulare afferente, il riassorbimento soggetto adulto, di taglia media, assorbe da 50 a 100 mEq di H+ al
di una minor quantità di sodio filtrato, cui consegue un rilascio di giorno, e il suo apparato escretore deve eliminare l’eccesso di proto-
renina da parte dell’apparato juxtaglomerulare. La renina è un en- ni per evitare l’acidemia. L’organismo possiede tre principali mecca-
zima che scinde l’angiotensinogeno plasmatico, producendo an- nismi di controllo: la capacità neutralizzante dei tamponi, l’escrezio-
giotensina I, un peptide dall’efficacia fisiologica limitata. L’enzima ne renale di protoni e l’eliminazione di CO2 attraverso i polmoni.
che converte l’angiotensina (ACE) è sintetizzato nell’endotelio Il controllo del pH intracellulare, che è più basso di quello extra-
polmonare e quando l’angiotensina I è esposta alla sua azione si cellulare, è indispensabile per garantire le normali reazioni biochi-
trasforma in angiotensina II, che è un ormone in grado di eserci- miche nel citosol. Il valore del pH intracellulare si modifica se gli H+
tare un potente effetto vasocostrittore. Inoltre, l’angiotensina sti- sono consumati o rilasciati durante il metabolismo. Per esempio, la
mola la secrezione di aldosterone da parte della glomerulare del concentrazione di H+ aumenta quando l’ATP si trasforma in ADP, ri-
58 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

lasciando energia dal legame fosfato e liberando un protone. Il prin- sono anche tamponati mediante ridistribuzione nell’acqua extracel-
cipale compito del metabolismo aerobio è la fosforilazione ossidati- lulare e nel citosol. Anche nel mezzo extracellulare, l’anidrasi carbo-
va dell’ADP, che ripristina le scorte di ATP incamerando nel legame nica rimane un enzima chiave per il controllo del pH del citosol, dal
gli H+. Un paziente in shock subisce un arresto del ciclo ADP/ATP, a momento che la CO2 fuoriuscita dalle cellule è riconvertita da tale
causa del deficit di ossigeno mitocondriale, con conseguente accu- enzima in acido carbonico, che rimane extracellulare, in quanto me-
mulo intracellulare di ioni idrogeno. A causa di un aumento della no permeabile. L’anidrasi carbonica quindi è un enzima di impor-
concentrazione intracellulare di H+, si verifica un loro spostamento tanza critica nell’equilibrio acido-base ed è presente in numerose
verso il fluido extracellulare. In tal modo, l’entità dello stress anaero- forme, sia nei fluidi intracellulari che extracellulari.
bio intracellulare può essere quantificato misurando il grado di aci- I protoni sono eliminati dall’organismo in due forme: come ioni
demia, mediante una gasanalisi arteriosa. Quando si realizza un au- nelle urine e come tamponi convertiti attraverso la via dell’acido car-
mento improvviso del carico acido, i protoni sono trasportati verso bonico in anidride carbonica (gassosa), che può essere espirata. In
il compartimento extracellulare, dove i tamponi aiutano a mantene- entrambi i casi, l’anidrasi carbonica è l’enzima chiave. Nel nefrone,
re il pH dell’organismo a valori pressoché normali, proteggendo il l’anidrasi carbonica intracellulare dell’epitelio tubulare facilita il ra-
metabolismo. pido trasferimento del bicarbonato citosolico verso il fluido intersti-
I tamponi sono molecole che contrastano le modificazioni del pH, ziale, mentre nello stesso tempo, sul versante opposto della cellula tu-
nonostante le variazioni della quantità di H+ presente. Il potere tam- bulare, gli scambiatori di Na+/H+ pompano protoni nelle urine. L’a-
pone è la capacità, misurabile, di una soluzione contenente un anio- nidrasi carbonica del parenchima polmonare assicura l’istantanea
ne (il tampone) di contrastare la riduzione del pH, quando una quo- conversione dell’acido carbonico presente nel sangue del microcirco-
ta determinata di H+, sottoforma di acido altamente dissociabile (ad lo polmonare in CO2, che diffonde rapidamente negli alveoli per es-
es. HCl-), è addizionato alla soluzione. Analogamente, il potere tam- sere eliminata con il respiro. I due metodi per eliminare H+ sono
pone è la capacità, misurabile, della stessa soluzione di contrastare complementari. I pazienti possono rapidamente modificare il pH
un aumento del pH quando una molecola capace di legare attiva- mediante l’attività respiratoria. L’ipoventilazione o l’iperventilazio-
mente i protoni (ad es. NaHCO3, nei sistemi biologici) è addizionata ne, rispettivamente, aumentano e diminuiscono la pCO2 arteriosa,
alla soluzione e la concentrazione di H+ diminuisce. Il potere tam- determinando in pochi minuti ampie variazioni dei valori di pH.
pone del fluido intracellulare, nel quale la concentrazione di protoni Queste modificazioni comportano un cambiamento del potere tam-
è di 80-100 nmol/L (pH ≈ 7,1), dipende principalmente dal sistema pone, tuttavia senza una netta perdita o guadagno di H+. Invece, at-
tampone dei fosfati: traverso la funzionalità renale, si può determinare una notevole per-
H+ (anione) + HPO42 ↔ H2PO4- + (anione) dita di H+ totali dell’organismo o un aumento della concentrazione
totale di HCO3-, con una conseguente modificazione del pH.
Il fosfato dibasico si converte in fosfato monobasico, legando un Il nefrone è l’unità fisiologica funzionale del rene. Il tubulo del ne-
protone. Circa il 33% del fosfato intracellulare è in forma monova- frone è un condotto che ha inizio con il glomerulo, dove ha luogo la
lente come H2PO4-. Il sistema tampone dei fosfati consente la stabi- filtrazione glomerulare, e termina nei dotti collettori in corrispon-
lizzazione del citosol quando si verificano improvvise alterazioni del denza dell’ilo renale, dove l’urina defluisce verso la vescica. La pres-
metabolismo, con aumento degli H+, come accade durante un in- sione idrostatica intravascolare genera il filtrato dai capillari glome-
sulto ipossico. Oltre al sistema dei fosfati, esistono tamponi intra- rulari. Il sangue filtrato entra nelle arteriole efferenti e successiva-
cellulari sottoforma di recettori per i protoni sulla superficie di al- mente nei capillari distali rispetto al glomerulo, che circondano il ne-
cune molecole, come le proteine. Se il numero di H+ legato alle pro- frone. La principale funzione del rene consiste nel riassorbimento di
teine aumenta, la funzione di tali proteine (soprattutto enzimi) ri- circa il 99% del filtrato glomerulare. Il riassorbimento del filtrato è
sulta alterata. modulato per effetto di modificazioni della funzione delle cellule tu-
Nell’ambiente extracellulare, il sistema tampone predominante è bulari, diversa in ciascun segmento del nefrone postglomerulare.
quello dei bicarbonati. L’acido carbonico (H2CO3) è il principale Il controllo renale dell’equilibrio acido-base dipende dal ripristino
tampone fisiologico, poiché esso è in grado di convertirsi sia in tam- della concentrazione ematica di tutti i bicarbonati filtrati, oltre che
pone idrosolubile- il bicarbonato (HCO3-)- sia in gas volatile, la CO2. dalla produzione di urine acide nel nefrone distale. Nei tubuli con-
Due sistemi d’organo rivestono il maggior ruolo nel controllo del torti prossimali, il bicarbonato filtrato è restituito al compartimento
pH: il rene, che modifica la concentrazione di bicarbonato nel san- plasmatico mediante le pompe Na+/H+ localizzate nella parete delle
gue in funzione della quantità di protoni escreta con le urine, e il pol- cellule tubulari. Per ogni H+ veicolato nel filtrato tubulare che si lega
mone, che estrae la CO2 dal sangue capillare polmonare e la elimina a uno ione bicarbonato si genera acido carbonico, riassorbito nel ci-
con la respirazione. tosol come CO2. Quest’ultima è trasportata sul versante esterno del-
Un fattore fondamentale nel determinare la regolazione del pH è lo la parete cellulare come ione bicarbonato, che viene immesso nel tor-
scambio di H+ tra citosol e fluido interstiziale. Il pH intracellulare si rente ematico. Normalmente, nel tempo in cui il filtrato fluisce ver-
equilibra con il pH extracellulare in funzione della conversione dei pro- so il nefrone distale, tutto il bicarbonato filtrato nel glomerulo è re-
toni nella specie più volatile e rapidamente diffusibile, come l’anidride cuperato. Un soggetto adulto, con una frazione di filtrazione glome-
carbonica e l’acqua: rulare di 125 ml/min e una concentrazione plasmatica di bicarbona-
to pari a 24 mEq/L, filtra attraverso i suoi nefroni più di 4.000 mEq
H+ (anione) + NaHCO3 ↔ Na+ (anione) + H2CO3 ↔
di bicarbonato al giorno, che vengono completamente riassorbiti.
CO2 + H2O + Na+ (anione)
Nel nefrone distale, i gradienti di concentrazione di H+ sono genera-
La molecola intermedia di questa reazione, l’acido carbonico (H2CO3) ti dall’enzima H+ - ATPasi, che produce una grande differenza di pH
è idrolizzato in anidride carbonica e acqua. La biochimica di questo tra l’interno della cellula tubulare e la superficie luminale. In conco-
equilibrio favorisce lo spostamento della reazione verso la CO2. La pre- mitanza con la fuoriuscita di protoni, il bicarbonato è reimmesso nel
dominanza della CO2 rende il sistema particolarmente efficace per l’e- sangue per tamponare i 50-100 mEq di H+ ingeriti quotidianamente
liminazione dell’eccesso di H+. La membrana cellulare non è rapida- con la dieta. I protoni trasportati nei tubuli si legano all’ NH3 for-
mente permeabile all’acido carbonico, ma quando esso è trasformato in mando ioni ammonio (NH4+). L’NH3 è prodotto nei tubuli contorti
acqua e anidride carbonica, nel citosol le due specie diffondono facil- prossimali dal metabolismo della glutamina, aminoacido normal-
mente attraverso il plasmalemma. mente presente in abbondante quantità. Un altro elemento in grado
Durante le rapide variazioni del pH del citosol, la limitazione tem- di accettare protoni nel lume tubulare è l’HPO4-, che dopo il legame
porale del processo tampone è dovuta alla velocità dell’idrolisi del- con H+ è convertito in forma difosfato.
l’acido carbonico in anidride carbonica. La cinetica della trasforma- La capacità della funzione renale di garantire un’adeguata escre-
zione dell’acido carbonico in CO2 e acqua è notevolmente aumenta- zione di H+ è determinata da numerosi fattori. È indispensabile una
ta ad opera dell’enzima anidrasi carbonica. Di conseguenza, quando frazione di filtrazione glomerulare, e i pazienti con insufficienza re-
il pH diminuisce per accumulo di protoni, gli H+ legati al bicarbo- nale acuta possono richiedere l’infusione endovenosa di bicarbonato
nato, non solo vengono tamponati ma anche convertiti in anidride per compensare l’acidemia. Nei pazienti con normale funzionalità
carbonica ed acqua, grazie all’azione dell’anidrasi carbonica. Gli H+ renale il valore più basso di pH urinario considerato normale è 5. At-
FLUIDI, ELETTROLITI E SHOCK 59

traverso l’inibizione farmacologica dell’anidrasi carbonica mediante Fisiopatologia dei quattro disordini
l’acetazolamide si riduce la capacità del nefrone di produrre urine dell’equilibrio acido-base
acide. Oltre al pH, la capacità del rene di garantire un’escrezione net-
ta di acido è indicata stechiometricamente dalla concentrazione uri- L’equazione di Henderson-Hesselbach può essere efficacemente appli-
naria dei tamponi NH3 e HPO4-. Le cause specifiche di carenza di cata per descrivere la fisiopatologia delle quattro alterazioni dell’equili-
NH3 includono la ridotta introduzione di glutamina con la dieta e l’i- brio acido-base1. Un aumento della concentrazione degli H+ (acidemia)
perkaliemia (soprattutto in seguito a carenza di aldosterone). L’aci- si verifica se il tampone bicarbonato (numeratore) diminuisce o se la
dosi tubulare renale rappresenta un insieme di alterazioni della fun- pressione parziale di anidride carbonica (denominatore) aumenta. Vi-
zione renale che comporta lo sviluppo di acidemia. I soggetti con aci- ceversa, una riduzione della concentrazione di protoni (alcaliemia) si
dosi tubulare renale hanno una ridotta capacità di eliminare acidi in realizza quando la concentrazione di bicarbonato aumenta o la pres-
quantità sufficiente, a causa di una delle numerose alterazioni bio- sione parziale di anidride carbonica è ridotta a causa dell’iperventila-
chimiche, comprendenti la ridotta sintesi di ammonio, l’inefficace zione. I quattro paradigmi delle alterazioni dello stato acido-base sono
trasporto di protoni contro un gradiente di concentrazione, o la ri- la conseguenza di un aumento o di una riduzione della funzione fisio-
dotta produzione di bicarbonato all’interno delle cellule tubulari. logica di due sistemi d’organo: il rene ed il polmone. L’acidosi metabo-
lica è caratterizzata da una diminuzione del bicarbonato mentre l’alca-
losi metabolica da un aumento della concentrazione del tampone.
Misurazione dello stato acido-base Questi cambiamenti possono essere il risultato di una patologia del me-
La gasanalisi arteriosa fornisce una misura della concentrazione di tabolismo mediato dalla funzione renale o una conseguenza dell’infu-
H+ nel liquido extracellulare, che non equivale alla concentrazione di sione endovenosa di H+ o di bicarbonato. L’iperventilazione comporta
H+ interstiziale o del citosol. La gasanalisi di un campione di sangue una diminuzione della PaCO2 e alcalosi respiratoria, mentre l’ipoventi-
arterioso ha il vantaggio, rispetto a quella di un prelievo venoso, di lazione determina un accumulo di CO2 in eccesso con conseguente aci-
essere effettuata su fluido extracellulare distale al capillare polmona- dosi respiratoria. La conoscenza dei quattro tipi di alterazioni dell’e-
re, fornendo un’indicazione del contributo della funzione respirato- quilibrio acido-base è un mezzo utile per comprendere quale terapia sia
ria all’equilibrio acido-base. In un campione di sangue arterioso il adeguata per la correzione dell’acidemia e dell’alcalemia.
pH, la concentrazione di bicarbonato e la pressione parziale di ani- I quattro tipi di modificazioni dell’equilibrio acido base sono sta-
dride carbonica (PaCO2) sono misurati mediante elettrodi. Nel 1909, ti presentati come cambiamenti di una singola variabile che com-
Henderson utilizzò la terminologia della chimica-fisica per indicare porta una modificazione stechiometrica e prevedibile del pH. Questi
la relazione esistente fra la concentrazione di protoni e il sistema quattro concetti sono, in realtà, delle semplificazioni, se confrontati
tampone del bicarbonato, espressa dalla seguente formula: con le modificazioni che si verificano nei pazienti quando si instau-
rano meccanismi fisiologici di compenso in risposta ad alterazioni
[H+] = K × (S × PCO2)/[HCO3-] patologiche. Nel singolo individuo infatti l’assetto finale dello stato
acido-base è l’equilibrio di numerosi fattori. Per esempio, un pazien-
Hesselbach suggerì di considerare l’antilogaritmo in base 10 dell’in- te con un improvviso aumento della concentrazione di H+ correlato
verso della formula di Henderson, sviluppando l’equazione di Hen- a uno stato di shock iperventila, determinando una riduzione della
derson-Hesselbach che calcola il pH come segue: PaCO2 con un bilancio netto di fattori che comportano una minima
pH = pK + log10 [HCO3-/(0,03 × PaCO2)] variazione del pH del fluido extracellulare. Al contrario, in un pa-
ziente affetto da insufficienza respiratoria cronica la ritenzione di
La variabile 0,03 × PaCO2 esprime la concentrazione di acido carbo- anidride carbonica viene compensata da un riassorbimento renale di
nico e in normali circostanze, per un rapporto di 20:1 si ottiene un bicarbonato, riportando il pH verso un valore di 7,40.
pH di 7,4. Il risultato di una normale gasanalisi arteriosa, in accordo L’equazione di Henderson-Hasselbach fornisce un’indicazione del
con l’equazione di Henderson-Hesselbach, è il seguente: valore di pH del compartimento extracellulare, nel quale il tampone bi-
pH = 7,40 = 6,1 + log10 (24/1,33) carbonato è predominante, ma non dell’ambiente intracellulare, in cui
agiscono tamponi differenti. Tuttavia, è consuetudine considerare le
Secondo alcuni clinici, lo svantaggio di questa formula è rappre- fluttuazioni del pH extracellulare come riflesso di corrispondenti varia-
sentata dalla difficoltà di applicare il calcolo logaritmico. L’acide- zioni di H+ nel citosol. È necessario ricordare, comunque, che in parti-
mia, dovuta a un aumento della concentrazione di protoni corri- colari circostanze, come l’accumulo rapido di acidi associato ad un de-
sponde a una riduzione del pH. Tuttavia, l’equazione offre il van- ficit intracellulare di ossigeno, il pH arterioso è un indicatore poco sen-
taggio che la concentrazione di protoni è direttamente correlata al- sibile dell’entità o della direzione dei cambiamenti che avvengono nella
le modificazioni a carico dei due più importanti tamponi extracel- cellula. La paradossale variazione del pH intracellulare che si verifica a
lulari: la concentrazione di bicarbonato, che è modificata dalla fun- seguito dell’infusione endovenosa di bicarbonato in un paziente acide-
zionalità renale e la pressione parziale di anidride carbonica, che è mico esemplifica il fenomeno. In un soggetto con un aumento improv-
influenzata dalla ventilazione alveolare. Una misurazione alternati- viso della concentrazione intracellulare di H+ correlato alla glicolisi
va dello stato acido-base è data dal valore della concentrazione del- anaerobia, la somministrazione parenterale di sodio bicarbonato tam-
l’anidride carbonica totale, di consueto determinata in un campio- pona l’eccesso di protoni extracellulari ma aumenta anche la concen-
ne di sangue venoso. Il valore di diossido di carbonio totale corri- trazione extracellulare di acido carbonico. Per effetto dell’anidrasi car-
sponde alla combinazione dell’acido carbonico e del bicarbonato, e bonica, il bicarbonato è convertito in anidride carbonica extracellulare
non include l’anidride carbonica disciolta. In tal modo, la concen- che si sposta all’interno del citosol, dove determina un sovraccarico aci-
trazione del diossido di carbonio totale nel sangue venoso è sempre do. Il paradossale cambiamento nel pH intracellulare può essere evita-
maggiore del bicarbonato misurato nel sangue arterioso. to quando al paziente in acidosi si somministrano contemporaneamen-
Nei pazienti con ridotta gittata cardiaca, il pH arterioso e la te per via endovenosa anche tamponi differenti oltre al bicarbonato.
concentrazione di bicarbonato può non corrispondere al valore di
pH del citosol. Confrontando il sangue arterioso e quello venoso, Fisiopatologia dei disordini acido-base
il pH è normalmente inferiore nel campione venoso, prima che
parte della CO2 venga eliminata dal sangue mediante lo scambio Gli squilibri acido-base sono il risultato di alterazioni biochimiche
gassoso a livello degli alveoli polmonari. La pressione parziale di che comportano un accumulo di protoni o una perdita di basi. Que-
anidride carbonica, normalmente, è pari al 4-5% della pressione sti quadri clinici raramente costituiscono semplici anomalie dell’e-
totale dei gas negli alveoli. In circostanze di estrema riduzione quilibrio acido-base. La chetoacidosi diabetica, per esempio, è dovu-
della gittata cardiaca, come si verifica in caso di arresto cardiocir- ta a un eccessivo accumulo di anioni chetoacidi in un paziente con
colatorio e di massaggio cardiaco esterno effettuato per mantene- riserve di glucosio intracellulari insufficienti a sostenere il metaboli-
re una minima quantità di flusso ematico anterogrado, può rea- smo aerobio. La somministrazione di insulina e la correzione del de-
lizzarsi una notevole discrepanza fra la PaCO2 arteriosa e quella ficit idrico, di sodio e potassio, consentono alla maggior parte dei pa-
nel sangue venoso misto. zienti diabetici con chetoacidosi di correggere rapidamente l’acide-
60 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

mia. I pazienti etilisti possono presentare una grave acidemia e un portata del piccolo intestino prossimale, del pancreas o del tratto bi-
deficit di bicarbonati a causa di un’insufficienza metabolica correla- liare. Il trattamento è basato sulla somministrazione di bicarbonato.
ta alla dieta povera in vitamine e all’utilizzo dell’etanolo come fonte
di calorie. Questi pazienti correggono la loro acidosi quando ad essi Alcalosi metabolica ipocloremica ipokaliemica
vengono somministrate vitamine – tra cui la tiamina – glucosio e in-
fusioni di soluzioni saline isotoniche. I pazienti che ingeriscono me- L’alcalosi metabolica dovuta a vomito o a drenaggio del contenuto
tanolo e glicole-etilene possono sviluppare una grave acidemia quan- gastrico è un problema comune nel paziente chirurgico. General-
do questi composti vengono metabolizzati. mente essa è la conseguenza di numerosi eventi concomitanti e inte-
ragenti. La perdita di secreto gastrico, ricco di HCl provoca una de-
Acidemia in corso di shock plezione di acqua e bicarbonato extracellulare, con conseguente sti-
molo ormonale a produrre aldosterone. A causa del maggior stimo-
Lo squilibrio acido-base predominante durante lo shock è l’acidemia lo mineralcorticoide al riassorbimento di sodio e della minor quan-
dovuta a un’ipoperfusione tissutale e a una disponibilità di ossigeno tità di Cl- disponibile per l’assorbimento a livello del nefrone prossi-
insufficiente a soddisfare il metabolismo aerobio mitocondriale. Lo male, il nefrone distale elimina preferenzialmente H+ in scambio con
shock emorragico consiste in: ipovolemia, inadeguate pressioni di riem- il sodio, mentre il bicarbonato è trasportato nel plasma, già alcalino.
pimento cardiaco, ridotta gittata cardiaca e diluizione dell’emoglobi- L’alcalosi è corretta dall’infusione di sodio cloruro al fine di ripristi-
na, che complessivamente determinano una riduzione della capacità nare la volemia e mediante la somministrazione supplementare di
di trasporto dell’ossigeno per unità di volume di sangue. Lo shock set- potassio cloruro. Un simile meccanismo si innesca, anche, quando
tico rappresenta un quadro complesso di risposta infiammatoria siste- nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia e grave ede-
mica dell’organismo a microrganismi e tossine, che determina una ri- ma si induce una diuresi forzata, accompagnata dalla riduzione del-
dotta disponibilità ed un ridotto utilizzo di ossigeno da parte delle cel- la kaliemia. Raramente, un’alcalosi metabolica può svilupparsi nei
lule. Lo shock cardiogeno è il quadro derivante da una ridotta contrat- soggetti che introducono con la dieta eccessive quantità di carbona-
tilità miocardica a cui consegue un volume sistolico insufficiente. Tut- to di calcio. L’infusione di acido cloridrico nei pazienti con grave
te queste differenti cause di ridotta disponibilità di ossigeno compor- alkalemia (pH >7,60) favorisce la conversione del bicarbonato in aci-
tano in ultima analisi una carenza di O2 all’interno dei mitocondri. do carbonico, che viene espirato1.
Una spiegazione della comparsa di acidosi nei pazienti in shock è
l’incapacità a riassorbire gli H+ rilasciati quando l’ATP è ossidato ad
ADP. L’ADP non è convertito in ATP a seguito dell’impossibilità dei METABOLISMO AEROBIO CELLULARE
mitocondri ad effettuare la fosforilazione ossidativa. Quando la con- E SUE ALTERAZIONI
centrazione di piruvato intracellulare aumenta per carenza di substra-
Lo shock in clinica può essere definito come un’alterazione del nor-
to, il piruvato è convertito in lattato che viene rilasciato. I pazienti in
male metabolismo intracellulare, dovuto a carenza di energia che, se
shock possono sviluppare acidosi lattica a causa della ridotta ossigena-
protratta nel tempo, determina un danno cellulare irreversibile, fino
zione tissutale (acidosi lattica di tipo A); tale quadro va distinto da una
alla morte dell’individuo. Sebbene il problema dello shock sia rap-
rara sindrome (acidosi lattica di tipo B) che si verifica per alterazioni
presentato da una sindrome di malfunzione della cellula, le terapie,
biochimiche (in genere epatiche) che diminuiscono la clearance dei
per essere efficaci, devono garantire il ripristino della volemia, il con-
lattati. La concentrazione plasmatica dei lattati è stata proposta come
trollo delle emorragie e la riparzione delle lesioni d’organo. Tuttavia,
indice sensibile del difetto ossidativo intracellulare dopo la rianima-
queste terapie, pur adeguatamente applicate, risultano fallimentari se
zione dallo shock emorragico, così come dopo chirurgia cardiaca15. La
il danno arrecato al metabolismo cellulare è stato eccessivo e il pa-
riduzione dei lattati sierici depone per una rianimazione efficace.
ziente ha sviluppato uno stato di shock irreversibile.
In un paziente in shock, principale obiettivo, è il trattamento del-
lo shock e non dell’acidosi. Tuttavia, quando il pH ematico scende al Metabolismo energetico della cellula
di sotto di 7,20, possono verificarsi depressione della contrattilità
miocardica, ipertensione arteriosa polmonare ed iperkaliemia. In si- Il metabolismo cellulare dipende in prima istanza dall’idrolisi dei le-
mili circostanze, è necessario effettuare un’infusione endovenosa di gami ad alta energia contenuti nell’ATP73. Il legame fosforico tra il
bicarbonato, lentamente, per evitare il peggioramento paradosso fosfato terminale e l’ADP racchiude l’energia virtualmente utilizza-
dell’acidosi intracellulare. L’infusione endovenosa di sodio cloruro bile per tutte le reazioni intracellulari. Quando l’ATP è idrolizzato ad
isotonico può determinare acidosi da diluizione in quanto l’ECW è ADP viene rilasciata energia secondo l’equazione:
espanso con soluzioni prive di bicarbonato. La produzione renale di
bicarbonato e l’escrezione di cloro correggono tale l’acidosi. L’acido- ATPª- + H2O ↔ ADP3- + Pi12- + H+ + “energia”
si da diluizione può essere evitata somministrando fluidi isotonici, dove Pi12- è il fosfato inorganico e il termine “energia” corrisponde
contenenti bicarbonato o lattato. a 12.000 calorie per ogni singola mole di ATP idrolizzata. Il funzio-
I pazienti con sepsi o shock settico possono sviluppare acidosi e de- namento della cellula, peraltro, richiede la resintesi di ATP a parti-
ficit di bicarbonato a causa dell’insufficiente estrazione cellulare di os- re dall’ADP, per la qual cosa è indispensabile il protone (e un au-
sigeno. Hotckiss e Karl34 hanno osservato come nel paziente in shock mento di pH del citosol) e il fosfato inorganico. Il glucosio e gli aci-
settico l’andamento della concentrazione ematica dei lattati è un indice di grassi rappresentano i substrati energetici del metabolismo aero-
inattendibile del grado di ipossia cellulare. Pertanto essi raccomandano bio, attaverso l’ossidazione a CO2 dei legami carbonici in essi con-
di seguire le variazioni dei bicarbonati arteriosi come guida alla terapia. tenuti. L’ossigenazione dei legami carbonici è associata alla conver-
sione dell’ossigeno molecolare in acqua. Le funzioni cellulari svol-
Correzione rapida dell’ipercapnia te grazie all’energia accumulata nell’ATP comprendono la contra-
La rapida correzione della PaCO2 nei pazienti con ipercapnia cronica zione dell’actina e della miosina intracellulare, il trasporto di elet-
può causare una grave alcalosi, aritmie e morte, dal momento che que- troliti e altri soluti attraverso le membrane contro il gradiente di
sti pazienti hanno valori di bicarbonato nell’ECW persistentemente concentrazione, la sintesi di molecole strutturali e la produzione di
elevati, come conseguenza dei meccanismi di compenso renale50. calore. Il funzionamento della cellula si deteriora senza una suffi-
ciente quota di ATP che ne sostenga il metabolismo, fino alla mor-
Acidosi da perdita di bicarbonato te della cellula e in ultima analisi dell’individuo.
attraverso il tratto gastroenterico Senza consumare ossigeno, la via metabolica della glicolisi può
produrre 2 moli di ATP per ciascuna mole di glucosio catabolizzata.
La perdita di fluidi organici con elevato pH, contenenti sodio bicar- Il metabolismo anaerobio (degradazione di una molecola di glucosio
bonato, è la causa dell’acidosi ipercloremica come ad esempio avvie- a 6 atomi di carbonio in due molecole di piruvato a tre atomi di car-
ne nei pazienti con diarrea o fistole enteriche. L’esempio più grave di bonio) si contrappone alla completa ossidazione intramitocondriale
un simile problema clinico si verifica con il colera. Nei pazienti chi- del piruvato, che avviene durante l’aerobiosi. La completa ossidazio-
rurgici le cause più frequenti sono rappresentate dalle fistole ad alta ne di 1 mole di glucosio genera 38 moli di ATP. L’analisi termodina-
FLUIDI, ELETTROLITI E SHOCK 61

mica di queste reazioni consente alcune considerazioni: 1 mole di cessiva somministrazione di diuretici dell’ansa, che stimolano perdi-
glucosio contiene 690.000 calorie. Attraverso il metabolismo aerobio te eccessive di acqua e sodio attraverso il rene. Lo spostamento di ac-
completo di 1 mole di glucosio, 456.000 calorie (38 × 12.000 = qua e sodio al di fuori delle cellule e dei vasi si realizza inoltre a se-
456.000 calorie) sono accumulate nei legami ad alta energia dell’ATP. guito di ustioni, peritoniti, o altre cause di infiammazione, o per un
Pertanto, l’efficienza energetica del metabolismo aerobio è del 66%. improvviso aumento della permeabilità, come accade, ad esempio,
Il rilascio di H+ durante le reazioni di ossido-riduzione è un even- durante lo shock anafilattico per il rilascio massivo di istamina. La ri-
to critico del metabolismo energetico. Dalla conversione del glucosio duzione del volume circolante effettivo può realizzarsi in conseguen-
a piruvato, si liberano 4 H+. Un paio di H+ sono incorporati, ad ope- za di queste ridistribuzioni di liquido, determinando un’emoconcen-
ra della deidrogenasi, nel nicotinamide adenin-nucleotide (NAD+). trazione e la comparsa di uno stato di shock.
Questa molecola, introdotta con l’alimentazione sotto forma di nia- L’emorragia riduce il volume intravascolare. L’entità del danno causa-
cina, è un cofattore essenziale del metabolismo energetico. Per effet- to all’organismo è direttamente proporzionale al volume di sangue per-
to delle deidrogenasi, due molecole ossidate di NAD+ derivate dalla so. La risposta a una modesta perdita di volume ematico (<15% del vo-
niacina accettano ciascuna uno ione idrogeno, riducendosi a NADH. lume di sangue) è la vasocostrizione, spesso clinicamente inapparente.
Il favin-adenin-nucleotide (FAD+), un altro importante cofattore in- La risposta ad una più marcata perdita di sangue (dal 15 al 40% del vo-
tramitocondriale, accetta gli altri due atomi di H+, riducendosi a lume ematico) è l’ipotensione. Pazienti con emorragia di entità superio-
FADH2. La presenza di questi cofattori è critica nelle reazioni finali re al 40% del volume circolante sono a rischio immediato di decesso.
del metabolismo aerobio, ove il trasporto di elettroni è connesso al-
la trasformazione dell’ADP e del Pi in ATP, con produzione di CO2. Fisiopatologia dello shock da riduzione
La carenza di ossigeno equivale alla carenza di ATP. Quando l’os- del volume effettivo circolante
sigeno è disponibile, i legami carbonici contenuti nel piruvato e nei
grassi sono completamente ossidati. L’O2 funge da accettore finale L’emorragia può rapidamente ridurre il volume circolante con la per-
degli elettroni (ossidante), e il prodotto finale è il diossido di carbo- dita di globuli rossi e plasma, ed è stata pertanto ampiamente studia-
nio. Il metabolismo aerobio richiede a livello mitocondriale la co- ta come modello di shock ipovolemico. La maggior parte degli indi-
stante disponibilità di una sufficiente quantità di ossigeno molare. In vidui riesce a compensare fino al 10% della riduzione del volume
corso di shock l’ossigeno disponibile non è sufficiente a supportare ematico con la risposta vasocostrittiva mediata dai barocettori. Il re-
l’ossidazione di NADH e FADH2. La conversione del glucosio in pi- cupero da un’emorragia di simile entità mediante il ripristino del vo-
ruvato allora produce una piccola quantità di ATP e NADH. Il piru- lume intravascolare può realizzarsi immediatamente grazie ad uno
vato è convertito a lattato per azione del NADH. In tali circostanze, spostamento di fluidi dall’interstizio verso il compartimento intrava-
lo ione idrogeno liberato in grande quantità determina la formazio- sale e somministrando per via orale al paziente liquidi e sodio. I sog-
ne di acido lattico. Quando l’acido lattico si è accumulato nel citosol getti interessati da una perdita del 10-20% del volume di sangue pos-
viene trasportato al fegato e alla corticale del rene. Il lattato costitui- sono mantenere una normale pressione di perfusione in posizione su-
sce un substrato per la gluconeogenesi. La trasformazione del piru- pina, ma sviluppare ipotensione posturale, se essi assumono rapida-
vato in lattato è una reazione reversibile e rappresenta un efficiente mente la posizione eretta, poiché la gittata cardiaca è ridotta49.
meccanismo per far fronte ad un’intensa attività metabolica anaero- Nei pazienti moderatamente ipovolemici, la prima risposta a una
bia. Tuttavia, il metabolismo anaerobio non produce sufficiente perdita di sangue è rappresentata da un aumento dei livelli circolanti
energia per la sopravvivenza protratta di un soggetto in shock. di NE. La perdita di un maggior volume comporta il rilascio di EPI e
Due condizioni cliniche evidenziano le conseguenze dell’insuffi- un incremento dell’attività plasmatica della renina77. Queste modifica-
ciente metabolismo aerobio intramitocondriale. In corso di diabete zioni ormonali indicano che l’ipotensione stimola i barocettori che in-
mellito, vi è un’insufficiente quantità di substrato (glucosio) per le ducono una risposta simpatica e surrenalica finalizzata al manteni-
ossidazioni. Durante lo shock (indipendentemente dalla causa) l’os- mento della pressione sanguigna nei pazienti con perdita ematica mo-
sigeno non è sufficiente a garantire le reazioni energetiche di fosfori- desta70. Come conseguenza del rilascio di sostanze vasoattive, il flusso
lazione ossidativa. In entrambi i casi, la conversione di ADP in ATP ematico a livello cutaneo e del muscolo scheletrico è ridotto per effet-
è marcatamente ridotta. to della vasocostrizione da aumento delle resistenze vascolari in tali se-
L’entità dell’acidosi attribuibile allo shock è indicata dal deficit di di. Quale risultato della “centralizzazione del circolo”, la perfusione ce-
bicarbonati. Quest’ultimo è calcolato come la quantità di bicarbona- rebrale e cardiaca è preservata, mentre quella splancnica è ridotta. In
to necessario per correggere il pH acido di un campione di sangue al tal caso, l’ischemia viscerale, se protratta, può rappresentare un fattore
valore di 7,40, assumendo che la PaCO2 sia di 40 mmHg. Il difetto di di rischio per la successiva comparsa di disfunzione d’organo25.
basi è generalmente espresso in mmol/L, e la scelta del termine “base Quando la perdita ematica è compresa tra il 20% e il 40% si verifica
deficit” implica un segno positivo per indicare l’acidosi, mentre il ter- il più delle volte ipotensione. Obiettivamente, il paziente è pallido e su-
mine “base excess” richiede un segno negativo. Un difetto di basi per- dato e può dimostrare un tempo di refilling capillare ritardato, anche se
sistentemente alto (> 4 mmol/L) dopo 24 h di rianimazione indica la questi segni di ipovolemia sono clinicamente meno evidenti rispetto al-
presenza di una grave ipoperfusione, a rischio per la sopravvivenza38. la comparsa di vertigini e lipotimia in ortostasi49. Se il volume intrava-
scolare non è reintegrato, i soggetti con emorragia pari al 20-40% del
SHOCK DA RIDUZIONE DEL VOLUME volume effettivo circolante sono a rischio di decesso. La descrizione di
CIRCOLANTE (SHOCK IPOVOLEMICO) circostanze cliniche analoghe è riportata nella letteratura pubblicata du-
rante la I° guerra mondiale, quando le infusioni endovenose per correg-
La riduzione del volume intravascolare è una causa comune di shock gere la volemia erano insufficienti o ritardate di ore. In tali casi i medici
nel paziente chirurgico. È utile precisare la terminologia utilizzata in e i chirurghi descrivevano un quadro di progressivo esaurimento delle
caso di shock ipovolemico, quando si cerca di identificare con preci- funzioni vitali dei soldati feriti e in shock emorragico12. I pazienti con
sione la causa della riduzione del volume circolante effettivo. una perdita acuta di una quantità di sangue superiore al 40% del volu-
La disidratazione è una perdita di acqua corporea di solito associa- me ematico circolante sono immediatamente a rischio di sopravviven-
ta ad una condizione di ipertonicità. In tal caso, sia il compartimen- za. Questi pazienti dimostrano un ridotto livello di coscienza e se la vo-
to intracellulare che quello extracellulare sono depleti. La disidrata- lemia non viene subito corretta vanno incontro rapidamente al decesso.
zione può verificarsi ad esempio quando le perdite di liquidi dovute Per decenni, è stata indagata l’attendibilità della frequenza cardiaca
alla perspiratio non sono reintegrate. I pazienti affetti da diabete in- come segno obiettivo di ipovolemia. Nonostante numerose evidenze
sipido possono sviluppare rapidamente una profonda disidratazione dimostrino che la tachicardia è un indicatore attendibile della presen-
a causa dell’abbondante escrezione di urine ipotoniche. I pazienti za e della gravità dello shock, è stato trovato che la frequenza cardia-
con grave disidratazione hanno costantemente un’ipovolemia. ca non è né sensibile né specifica nel differenziare i pazienti trauma-
La riduzione del fluido extracellulare ha quale causa primaria un tizzati in shock da quelli non in shock20. Molti pazienti ipotesi infatti
deficit di acqua e sodio extracellulare. I soggetti portatori di fistole sono bradicardici. Tuttavia, un incremento della frequenza cardiaca
gastroenteriche, diarrea o vomito possono avere un volume extracel- superiore ai 30 bpm nel paziente ipoteso, dopo modificazione della
lulare ridotto. Questa condizione può essere inoltre causata da un’ec- postura, è stato individuato quale indice sensibile di ipovolemia42.49.
62 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

Trattamento del paziente in shock emorragico Spazio extracellulare


misurato con
Nel paziente in shock emorragico, il ripristino della volemia è l’o- inulina %
del peso corporeo
biettivo terapeutico prioritario. Nei soggetti con emorragia di mode-
sta entità, l’infusione di soluzione salina isotonica si è dimostrata ef-
ficace nel correggere la perdita del volume effettivo circolante73. Poi-
ché solo una piccola quantità di salina isotonica infusa è trattenuta
nello spazio intravascolare, alcuni Autori hanno suggerito di utiliz-
zare soluzioni contenenti colloidi naturali, come il plasma o di addi-
zionare la salina isotonica con colloidi di sintesi come l’amido idros-
sietilico o i destrani. Il razionale dell’utilizzo dei colloidi nel tratta-
mento dello shock emorragico è fondato sul fatto che le molecole di
grosse dimensioni vengono trattenute più facilmente nello spazio in-
travascolare. Nonostante che le soluzioni colloidali consentano di
raggiungere l’espansione del volume intravascolare, con quantità in-
fusionali inferiori rispetto a quelle richieste con i cristalloidi, i risul-
tati di numerosi studi randomizzati- controllati, inseriti in metanali-
si, non dimostrano una migliore sopravvivenza e una minore mor- A-aD
mmHg
bidità quando i colloidi sono usati come liquido di rianimazione79.
Gli studi condotti in pazienti traumatizzati in shock, trattati con un
singolo bolo di salina ipertonica (7,5%, 4ml/kg), infuso durante la Figura 4-3. Correlazione casuale fra la differenza alveolo-arteriosa di PaO2 (A-
fase preospedaliera, hanno dimostrato risultati incoraggianti, soprat- aD) e lo spazio extracellulare misurato con l’inulina. (Da Rosemberg IK, Gupta
tutto nel sottogruppo di individui con trauma cranico grave78. Que- SL, Lucas CE, et al: Renal insufficiency after trauma and sepsis: a prospective
functional and ultrastructural analysis. Arch Surg 103:175-183,1971. Copyright
sti studi suggeriscono che i pazienti con shock emorragico e fattori 1971, American Medical Association).
aggiuntivi di rischio, come il trauma cranico, possono avvantaggiar-
si durante la rianimazione di infusioni diverse e mirate sulle partico-
lari esigenze.
episodio di shock sono dovute a una ridotta attività della pompa per
Le trasfusioni di sangue ripristinano il volume delle emazie perse
il sodio localizzata nel plasmalemma, con conseguente rigonfiamen-
e per decenni hanno rappresentato il caposaldo della rianimazione
to cellulare. Altri ricercatori hanno suggerito che un aumento della
dei pazienti con grave emorragia. Da oltre 50 anni è nota la sicurez-
permeabilità della membrana capillare può contribuire alla diffusa
za e l’efficacia delle infusioni di sangue di tipo 0 negativo (compati-
ritenzione di liquidi durante la fase II. Durante questo periodo, una
bile universale) nei pazienti gravemente ipotesi. Trasfusioni massive ipoperfusione misconosciuta può mettere in pericolo il recupero del
di globuli rossi nei pazienti con importanti perdite ematiche posso- paziente. Claridge e coll.15 hanno dimostrato che la rapida correzio-
no essere protratte fino al controllo dell’emorragia. In tal caso, però, ne di elevati valori di acidosi lattica rappresenta un efficace indicato-
è necessario trasfondere anche gli altri emoderivati, per prevenire la re della risoluzione dell’ipoperfusione occulta durante la fase II.
coagulopatia26. La fase finale di recupero dopo lo shock emorragico comincia con
la negativizzazione del bilancio idrico. La fase III comprende un pe-
Eventi dopo la rianimazione dallo shock riodo di abbondante diuresi, quando i fluidi in eccesso accumulatisi
in fase II vengono mobilizzati ed escreti attraverso il rene. La fase III
In una serie di pubblicazioni, Lucas41 ha descritto le tre fasi della ri- dovrebbe cominciare nei 2-4 gg successivi alla fase I. Il suo mancato
sposta dell’organismo allo shock emorragico. Durante la fase I (che inizio può significare che il paziente ha sviluppato una complicanza
comincia con la lesione e finisce con l’atto chirurgico o la procedura (generalmente la sepsi) o, qualora affetto da patologia cardiaca pree-
che consente di ottenere il controllo dell’emorragia) il paziente è ipo- sistente, può beneficiare di una terapia diuretica per la ridotta riser-
teso, vasocostretto, con una ridotta perfusione d’organo. Le attività va miocardica. La comprensione di queste tre fasi è importante, poi-
bioenergetiche della cellula in questa fase sono compromesse, la sin- ché esse rappresentano gli eventi caratteristici della rianimazione nei
tesi di ATP è inferiore alle richieste metaboliche, e il paziente svilup- pazienti con grave shock emorragico. La gestione clinica di questi pa-
pa una progressiva acidosi, la cui entità è indicata dalla riduzione del
bicarbonato nella gasanalisi arteriosa. La terapia durante la fase I
consiste nell’infusione di soluzioni elettrolitiche bilanciate, che devo-
no essere somministrate in volume da 3 a 4 volte superiore al volu-
me di sangue perso. La trasfusione è indispensabile quando l’emor-
ragia è di entità superiore al 30% del volume effettivo circolante. Du-
rante la fase I, i pazienti con emorragia grave possono richiedere li-
tri di sangue durante l’intervento chirurgico o le procedure attuate
per arrestare il sanguinamento.
La fase II comincia con l’ottenimento dell’emostasi e rappresenta
il periodo di tempo in cui si verifica il sequestro di liquidi. Esistono
evidenze che durante questa fase si verifica un’espansione dei com-
partimenti intracellulare e interstiziale47. La durata e l’entità del se-
questro di liquidi nel corso della fase II è proporzionale alla gravità
dell’episodio di shock. Dopo un episodio di grave shock emorragico,
i pazienti aumentano, a causa della ritenzione idrica, il proprio peso
corporeo del 10%. Sebbene sia raro che l’insufficienza respiratoria si
manifesti quale diretta conseguenza dell’eccesso di liquidi ritenuti
durante la fase II, l’edema viscerale può essere cospicuo, soprattutto
nei pazienti con peritonite (Fig. 4-3)64. Questi soggetti possono svi-
luppare una sindrome compartimentale addominale, ragione per cui
molti chirurghi preferiscono chiudere l’addome senza tensione me- Figura 4-4. La misurazione della pressione intraaddominale è facilmente effettua-
diante l’apposizione di materiali protesici (Fig. 4-4)46. Lucas41 ha at- ta determinando l’altezza del menisco di una colonna di urina al di sopra della sin-
fisi pubica. L’altezza della colonna superiore ai 30 cm pone l’indicazione a una ra-
tribuito l’espansione del volume interstiziale ad un’alterazione della pida decompressione del compartimento intraaddominale. In queste circostanze
matrice interstiziale, che determina un aumento della sua complian- l’apposizione di materiale protestico, rete di acido poliglicolico, tra i lembi della fe-
ce. Secondo Shires e coll73 le modificazioni che si verificano dopo un rita addominale riduce la pressione a valori inferiori a 20 cm, controllando lo shock.
FLUIDI, ELETTROLITI E SHOCK 63

zienti è spesso ottimale quando il medico “facilita l’adattamento del- un progressivo deterioramento delle funzioni d’organo entro alcune
l’organismo” alle risposte fisiologiche, senza indurre il raggiungi- ore dalla correzione dell’evento iniziale. Dopo un episodio di altera-
mento di un pattern diverso, in tempi non ottimali, come, per esem- zione acuta dell’omeostasi, il più delle volte dovuta alla sepsi, ma an-
pio, una precoce diuresi forzata41. che a pancreatite o ad altra condizione di infiammazione sterile, pos-
sono subentrare la disfunzione e l’insufficienza funzionale dei seguen-
ti apparati: respiratorio, renale, epatico, cardiovascolare, emopoietico,
SHOCK CONSEGUENTE ALLA SEPSI neurologico e gastrointestinale. Marshall e coll.44 hanno proposto l’at-
La sepsi severa e lo shock settico rappresentano cause frequenti di tribuzione di un punteggio basato sul numero di organi insufficienti e
morte nei pazienti chirurgici. Annualmente, negli USA, più di mezzo sui parametri fisiologici che ne dimostrano l’alterata funzionalità. È
milione di pazienti richiedono cure intensive a causa di sepsi grave. La dimostrato che il rischio di morte, le complicanze e la durata dell’assi-
mortalità per shock settico supera il 50%. La gestione del paziente stenza nelle unità di terapia intensiva correlano con questo punteggio.
nelle strutture di terapia intensiva, normalmente, richiede molto tem-
po e diventa particolarmente costosa se insorgono complicanze, qua- Trattamento dello shock settico
li la disfunzione d’organo o l’insufficienza multiviscerale. Il trattamento della sepsi comincia con la bonifica mirata del foco-
La morte per shock settico può avvenire in due modi. In un primo laio infettivo, per cui l’appropriatezza della terapia antibiotica riveste
caso, i pazienti possono decedere entro poche ore dall’insorgenza del- un ruolo essenziale. Per essere efficace, l’antibiotico deve essere som-
la sepsi, in quanto gravemente compromessi dalla vasodilatazione pe- ministrato in dosi adeguate per raggiungere livelli efficaci per i pato-
riferica massiva. Una minoranza di individui con shock settico non geni responsabili dell’infezione10.Tuttavia, in caso di batteriemia da
responsivo alla terapia sono ipotesi, vasocostretti e gravemente acido- elevata carica di germi gram negativi può essere necessaria una di-
tici. Questi pazienti possono avere uno shock settico non riconosciu- versa strategia nel trattamento della fonte di infezione. Infatti gli an-
to e ipovolemia che ne causa il decesso rapidamente69. In una secon- tibiotici possono favorire attraverso la lisi batterica la liberazione di
da evenienza, il decesso dovuto a sepsi si verifica come conseguenza di endotossine51, per cui il chirurgo deve in tali casi orientarsi verso in-
una sindrome da insufficienza multiorgano. Sand e coll69 hanno ri- terventi di rimozione del focolaio infettivo.
portato tassi di mortalità del 34% entro 28 gg e del 45% dopo 5 me-
si, con ulteriori decessi entro periodi di tempo più prolungati, dovuti
alle sequele della sepsi. In questi pazienti la risposta infiammatoria Supporto emodinamico
endogena, avente di norma una finalità protettiva, diventa eccessiva19. nel paziente con shock settico
La rianimazione del paziente in shock settico richiede scelte comples-
Osservazioni cliniche se tra varie opzioni terapeutiche, spesso fra di loro in contrasto. Il
Nel 1991 è stata organizzata una Consensus Conference sponsorizzata supporto emodinamico ottimale è spesso empirico e impostato sul-
dall’American College of Chest Physicians e dalla Society of Critical l’osservazione e sulla progressiva interpretazione della risposta car-
Care, durante la quale sono state delineate 4 sindromi correlate alla ri- diovascolare del paziente alla terapia. Nella maggior parte dei pazien-
sposta infiammatoria, ciascuna delle quali è stata descritta in detta- ti settici, il primo presidio terapeutico è rappresentato dall’infusione
glio9. Nel caso della sindrome da risposta infiammatoria sistemica di soluzioni saline isotoniche (normosalina o Ringer lattato) al fine di
(SIRS) gli aspetti clinici caratteristici sono rappresentati da: iper/ipo- espandere il volume intravascolare. Poiché i mediatori dell’infiamma-
termia, tachicardia, tachipnea, leucocitosi/leucopenia. La sepsi è la con- zione determinano un aumento della permeabilità a livello del mi-
dizione per la quale la risposta infiammatoria sistemica è sostenuta da crocircolo, un aumento del volume intravascolare è tipicamente asso-
un focolaio infettivo. La sepsi severa si manifesta quando ai segni di se- ciato ad un’espansione dello spazio extravascolare. La necessità di ri-
psi si aggiungono quelli di una disfunzione d’organo o ipotensione. Lo correre a emotrasfusioni per aumentare il volume effettivo circolante
shock settico rappresenta l’evenienza più grave, allorquando un pazien- è determinata da una riduzione dell’ematocrito al di sotto del 25%.
te con sepsi severa, nonostante l’adeguata infusione di liquidi, rimane Nei pazienti con valori di Ht compresi tra il 25% e il 35% la trasfu-
ipoteso. Ranger-Frausto e coll61 hanno descritto le caratteristiche dei sione di emazie può essere indicata se l’infusione di soluzioni saline
pazienti con SIRS. Nell’ambito delle tre sindromi più gravi, i pazienti non è sufficiente a mantenere la volemia a causa dell’aumento della
possono essere ulteriormente suddivisi in due sottogruppi, infezione permeabilità capillare. Infatti, per resuscitare il paziente con shock
confermata o non confermata, in funzione della presenza di un esame settico sono spesso necessari ingenti volumi di fluidi, al punto tale che
colturale positivo. I pazienti, che al momento della comparsa della se- la quota di liquidi in eccesso può raggiungere il 10% del peso corpo-
psi o dello shock settico sono ipotermici, hanno una prognosi peggio- reo. I segni clinici di una rianimazione efficace includono: valori di
re. Infatti, i soggetti con una temperatura corporea interna inferiore ai pressione arteriosa media superiore a 60 mmHg, un adeguato output
35,5°C hanno una mortalità del 62%, mentre quelli normotermici o urinario, la correzione dell’acidosi ed un miglioramento del sensorio.
ipertermici hanno un’evoluzione fatale nel 23% (Tab. 4-5)16. Il catetere di Swan-Ganz per il monitoraggio invasivo dei parametri
L’intensità dell’attivazione della risposta infiammatoria endogena è emodinamici è stato ampiamente utilizzato per stabilire gli end
proporzionale all’entità del rischio di insufficienza d’organo e di mor- points durante la correzione della volemia (Fig. 4-5). La pressione di
te10. Tra i pazienti che sviluppano insufficienza d’organo, il numero e cuneo dell’arteria polmonare (wedge pressure, PAWP) e la pressione
gli organi coinvolti variano. Normalmente questi soggetti dimostrano venosa centrale sono interpretate come indici delle pressioni teledia-
stoliche rispettivamente dei ventricoli sinistro e destro. Quando i va-
lori della PAWP e della PVC sono inferiori a 10 mmHg la maggior
parte dei pazienti con shock settico si giova di infusioni di soluzioni
TABELLA 4-5. Categorie di sindromi da risposta infiammatoria isotoniche, sottoforma di boli ripetuti, in quantità pari all’1-2% del
sistemica in 857 pazienti trattati in unità di terapia intensiva peso corporeo. La quantità di liquidi da somministrare è funzione
chirurgica delle variazioni della PAWP e della PVC. Tuttavia, quando questi va-
lori pressori superano i 10 mmHg, la loro correlazione con la volemia
Coltura Coltura Prevalenza e il volume telediastolico sono scarsi55. Il valore ottimale di PAWP de-
positiva* negativa* decessi (%) † ve essere determinato nel singolo individuo, ma l’ottenimento di va-
lori di 15-18 mmHg è normalmente richiesto nella rianimazione del
Sepsi 305 165 16-10 paziente in shock settico. Alcuni Autori hanno suggerito che la som-
Sepsi severa 260 130 20-16 ministrazione di liquidi deve essere protratta fino al momento in cui
Shock settico 40 22 46 gli aumenti della PAWP non sono associati a ulteriori incrementi del-
la gittata cardiaca32. La fiducia abitualmente riposta nel monitoraggio
* Indica l’incidenza come numero di episodi per 1.000 giorni-pazienti. emodinamico invasivo può avere tuttavia effetti indesiderati. Un at-
† Mortalità nei sottogruppi coltura-positiva e coltura-negativa e mortalità com-
plessiva per tutti i pazienti dello studio.
tento studio della sopravvivenza in un’ampia coorte di pazienti criti-
Adattato da Rengel-Frausto MS, Pitter D, Costigan M, et al.: The natural hi- ci trattati con e senza catetere venoso centrale ha dimostrato che l’u-
story of the systemic inflammatory response sindrome. JAMA 273:117,1995. tilizzo di questi dispositivi era associato a un più elevato rischio di
64 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

I due ventricoli pompano un equivalente flusso di sangue, tuttavia, la


minor resistenza a livello della circolazione polmonare fa sì che la mu-
scolatura del ventricolo destro sia meno sviluppata rispetto a quella del
ventricolo sinistro. In corso di sepsi la riduzione della contrattilità mio-
cardica coinvolge entrambi i ventricoli, che si dilatano11. Tuttavia, le
modificazioni del post-carico indotte dalla sepsi determinano un au-
mento delle resistenze vascolari polmonari, a fronte di una riduzione di
quelle sistemiche. Il ventricolo destro, dilatato acutamente e costretto
nel pericardio anelastico, comprime il ventricolo di sinistra, determi-
nando una riduzione del volume di riempimento diastolico. La frazio-
ne di eiezione del ventricolo destro (RVEF) può essere misurata ricor-
rendo ai cateteri di Swan-Ganz. Nell’uomo, il valore della RVEF è su-
periore a 0,45. I pazienti con RVEF inferiori a 0,20 soffrono di una gra-
ve insufficienza cardiaca, spesso fatale. Nei pazienti con shock settico
con RVEF inferiore a 0,45 la somministrazione di agenti inotropi può
aumentare la contrattilità cardiaca, migliorando la perfusione.
La dopamina, la dobutamina e l’epinefrina, come risulta da trials cli-
nici67, sono farmaci efficaci per il supporto emodinamico del paziente
in shock settico. La dopamina possiede numerosi effetti farmacologici,
differenti in funzione della dose somministrata. La dopamina, legando-
Figura 4-5. Radiogramma dimostrante gli esiti di una resuscitazione di un pa- si a recettori specifici, induce una vasodilatazione selettiva a carico del-
ziente con insufficienza cardiaca, da uno shock settico conseguente alla perfo-
razione di un diverticolo effettuta mediante l’infusione di liquidi e la somministra- la circolazione arteriosa renale, coronarica e mesenterica. A bassi do-
zione di farmaci vasoattivi. La risposta alla terapia è stata monitorata in continua saggi (da 1 a 10 µg/kg/min) essa agisce come agonista dei recettori β1-
con cateteri in arteria polmonare. La validità dell’utilizzo routinario del monito- adrenergici, aumentando la contrattilità del miocardio. A dosaggi su-
raggio emodinamico invasivo in simili circostanze è stato oggetto di discussione. periori a 10 µg/kg/min prevale l’interazione con i recettori α1-adrener-
(Da Connors Af, Speroff T, Dawson NV, et al: The effectiveness of right heart gici, con conseguente vasocostrizione, mentre l’infusione a dosaggi an-
catheterization in the initial care of critically ill patient. J Trauma 42:577,1997).
cora più elevati può provocare l’insorgenza di aritmie. La dobutamina
è principalmente un potente agonista dei recettori β1-adrenergici, con
morte. Può essere osservato che una rianimazione aggressiva è poten- una minor stimolazione dei recettori β2 (vasodilatazione e broncodila-
zialmente rischiosa, nel momento in cui i pazienti che hanno ricevu- tazione). Hayes e coll.31 hanno riportato i risultati di studi clinici dai
to una rianimazione “ottimale” sono sottoposti a un ulteriore carico quali è emerso che, nei pazienti in shock settico, la somministrazione di
idrico che eccede la loro funzionalità cardiaca18. In tal senso sono ne- dobutamina è associata ad una più elevata mortalità. Gli effetti cardia-
cessari ulteriori studi per individuare la tipologia di pazienti che può ci sfavorevoli esercitati dalla dobutamina includono: tachicardia supe-
beneficiare di un monitoraggio emodinamico invasivo. riore a 130 bpm, modificazioni elettrocardiografiche di significato
Per decenni, i ricercatori hanno evidenziato come la maggior parte di ischemico e tachiaritmie. Simili effetti possono vanificare i benefici del
pazienti settici soffrano di una condizione di shock da maldistribuzio- farmaco nei pazienti la cui funzionalità miocardica è ridotta a causa
ne del flusso con bassi valori di pressione arteriosa media, nonostante della sepsi. Altri effetti collaterali sono rappresentati dalla stimolazione
un’elevazione della gittata cardiaca11. Nei pazienti con shock settico può dei recettori β, che accentua la vasodilatazione, in individui il cui tono
essere indispensabile somministrare una terapia farmacologica a soste- vascolare è già diminuito ad opera dei mediatori dell’infiammazione.
gno dell’apparato cardiovascolare, al fine di ripristinare valori normali Una precisa indicazione alla somministrazione di dobutamina nei pa-
di pressione arteriosa media23. I mediatori dell’infiammazione rilascia- zienti in shock settico si pone nella minoranza di individui nei quali la
ti in risposta alle endotossine sono ritenuti i responsabili della vasodi- gittata cardiaca è ridotta. L’epinefrina esercita svariati effetti a carico dei
latazione del microcircolo. La differenza fra la sepsi severa e lo shock recettori adrenergici. L’infusione del farmaco induce sia la stimolazione
settico è basata sul fatto che nel secondo caso, la pressione arteriosa me- dei recettori α1 (vasocostrizione) che degli α2, unitamente all’attivazio-
dia rimane inferiore ai 60 mmHg, nonostante che l’infusione di liquidi ne dei recettori β1 e β2. Da numerosi studi clinici è emerso che il dupli-
possa raddoppiare o triplicare la gittata cardiaca. In simili circostanze, ce effetto dell’epinefrina può essere accentuato dall’infusione contem-
possono essere utilizzate due categorie di farmaci: gli inotropi, che au- poranea di farmaci vasocostrittori come la noradrenalina (effetto α ed
mentano la contrattilità miocardica, e i vasocostrittori, che aumentano in parte β) e la fenilefrina (effetto α), associata alla somministrazione
le resistenze periferiche. Spesso è necessario ricorrere alla contempora- di dopamina e dobutamina.
nea somministrazione di entrambi i tipi di farmaci. I pazienti in shock settico, nei quali è stato posizionato un catetere
I preparati con azione inotropa positiva sono efficaci nei pazienti in arteria polmonare, spesso hanno resistenze vascolari calcolate infe-
in shock settico con ridotta contrattilità miocardica. Parrillo60, inter- riori a 1.000 dyne/sec/cm 5/m2. In questi casi, la vasodilatazione si as-
pretando i risultati di misurazioni simultanee effettuate sia median- socia ad una riduzione della pressione arteriosa media al di sotto dei
te cateteri di Swan-Ganz, sia mediante somministrazione di radio- 60 mmHg. La vasodilatazione delle arteriole dei distretti cutaneo e
nuclidi, è giunto alla conclusione che in corso di shock settico si ve- muscolare scheletrico ad alta capacità determina uno shunt del flusso
rifica una dilatazione delle camere ventricolari. Una conseguenza di ematico a scapito di organi quali l’encefalo, il cuore, il rene, il fegato e
questa variazione della compliance cardiaca è rappresentata dall’alte- l’intestino. Questi pazienti, oltre ad avere una pressione arteriosa me-
razione del rapporto fra PAWP, PVC e volume telediastolico, che ren- dia inferiore a 60 mmHg, presentano quindi anche alterazioni d’orga-
de tali parametri pressori indicatori poco attendibili dell’efficacia no. Il ripristino della perfusione degli organi critici può essere favori-
della rianimazione60. La dilatazione del ventricolo sinistro è associa- to dalla somministrazione di farmaci che vasocostringono il microcir-
ta a un deterioramento della funzione ventricolare59. colo cutaneo e muscolare scheletrico. In terapia intensiva la risposta ai
La disfunzione miocardica nel paziente in shock settico è associa- farmaci vasocostrittori è valutabile sulla base dell’aumento delle resi-
ta alla presenza di mediatori plasmatici circolanti. I fattori di depres- stenze periferiche. Tuttavia, l’infusione di simili farmaci a dosaggi ele-
sione miocardica sono stati identificati nei pazienti settici e si ritiene vati può essere pericolosa. Pertanto, essi devono essere somministrati
che essi rappresentino l’elemento critico in corso di shock irreversi- in infusione continua, modificabile in modo da raggiungere un pre-
bile, responsabile del rapido deterioramento delle condizioni clini- stabilito valore di pressione arteriosa media. I farmaci vasopressori più
che in alcuni soggetti11. Durante lo shock settico, il meccanismo di studiati nello shock settico sono due: la fenilefrina, che è un agonista
compenso è rappresentato dall’iperdinamismo di circolo, sostenuto puro dei recettori α adrenergici, che induce vasocostrizione ed è privo
da un aumento della frequenza cardiaca, al fine di mantenere valori di effetti inotropi cardiaci. È efficace nei pazienti in shock settico con
ottimali di gittata cardiaca. Nel paziente ipoteso la mancata compar- elevato rischio di aritmie, anche se a questo proposito i dati disponibi-
sa di tachicardia è un indicatore prognostico sfavorevole, che depo- li in letteratura non sono numerosi. La norepinefrina possiede invece
ne per un imminente insufficienza cardiocircolatoria58. sia un effetto α che β adrenergico, ed il suo utilizzo in corso di shock
FLUIDI, ELETTROLITI E SHOCK 65

settico è ampiamente riportato in letteratura43. La norepinefrina può nuita. In condizioni basali, il paziente possiede normali concentrazio-
essere somministrata in associazione con la dopamina, al fine di au- ni sieriche di cortisolo, tuttavia l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene non è
mentare la pressione arteriosa media. La vasodilatazione refrattaria da in grado di incrementare adeguatamente la sintesi e il rilascio di cor-
shock settico può essere corretta dalla norepinefrina, che contrasta l’i- tisolo in condizioni di stress. Quindi la diagnosi di insufficienza sur-
poperfusione del rene, ripristinandone la funzionalità62. renalica cronica primitiva (morbo di Addison) può essere formulata
In conclusione, la terapia farmacologica del paziente in shock setti- solo qualora il paziente sviluppi un’altra condizione patologica che
co deve essere adattata alle condizioni del singolo individuo. La scelta precipita la crisi addisoniana. Una condizione autoimmune di in-
dei farmaci e del loro dosaggio deve essere guidata dalle informazioni fiammazione delle ghiandole surrenaliche è la causa più comune di
fornite dalle misurazioni effettuate mediante cateteri di Swan-Ganz, progressiva insorgenza dell’insufficienza primitiva. In questo caso, i
inclusa la frazione di eiezione del ventricolo destro. È ormai unanime- linfociti citotossici distruggono selettivamente le cellule della cortec-
mente accettato che il primo intervento terapeutico nel paziente ipo- cia surrenalica deputate alla sintesi dei corticosteroidi. L’infezione tu-
teso da shock settico è rappresentato dall’infusione di soluzioni isoto- bercolare può lentamente distruggere tutte le componenti del surre-
niche, al fine di ripristinare la volemia, senza tuttavia determinare un ne, ed era in passato la principale causa del morbo di Addison54. Que-
sovraccarico idrico. La somministrazione di farmaci inotropi è utile sti pazienti hanno livelli di ACTH sproporzionatamente elevati ri-
nel paziente gravemente settico o in shock, poiché è dimostrato che ta- spetto a quelli di cortisolo. L’insorgenza dei segni e dei sintomi del-
li farmaci (dopamina e dobutamina) migliorano la ridotta contratti- l’insufficienza surrenalica è progressiva e subdola: astenia, calo pon-
lità cardiaca23. Un’ipotensione persistente, nonostante l’infusione di un derale, nausea, episodi sincopali. Quando anche la sintesi di mineral-
adeguato volume di fluidi, può essere trattata ricorrendo alla sommi- corticoidi è alterata compaiono ipercaliemia, iponatremia ed aumen-
nistrazione mirata di farmaci vasocostrittori, come la norepinefrina, to della creatininemia, per contrazione dl volume intravascolare54.
per aumentare la pressione arteriosa media oltre i 60 mmHg. Nono- La somministrazione terapeutica di glucocorticoidi come antin-
stante che queste sostanze migliorino le condizioni emodinamiche del fiammatori può determinare l’involuzione delle cellule dell’asse ipo-
paziente in shock settico, il rischio di decesso rimane elevato fino a che talamo-ipofisario. È descritta, per esempio, l’atrofia cellulare e la ri-
non si ottiene il controllo del focolaio infettivo (Tab. 4-6)48. Tuttavia, la duzione della funzionalità dei surreni in pazienti che hanno assunto
complessità delle scelte terapeutiche in ambito intensivistico, in gran cronicamente steroidi esogeni a scopo di broncodilatazione. I sogget-
parte correlata all’interdipendenza delle risposte polmonare, cardiova- ti in terapia con glucocorticoidi possono manifestare i segni e i sinto-
scolare e renale alle terapie, talvolta in conflitto tra loro, implica che in mi del deficit surrenalico se sottoposti a una condizione improvvisa
futuro allo scopo di migliorare l’outcome di questi pazienti, possano di stress, a meno che il dosaggio del farmaco venga aumentato. Sehla-
essere applicati nuovi metodi di aiuto alle scelte terapeutiche, con l’im- ghecke e coll.71 hanno dimostrato che solo 1/3 dei pazienti in terapia
piego di sistemi di intelligenza artificiale22. corticosteroidea cronica risponde normalmente all’ormone di sintesi
che favorisce il rilascio della corticotropina. In questo studio, gli Au-
SHOCK DA INSUFFICIENZA SURRENALICA tori non hanno potuto predire con esattezza – utilizzando il dosaggio
o la durata della terapia o i livelli basali di cortisolo – quali pazienti
La funzione endocrina delle ghiandole surrenali è indispensabile per avrebbero avuto una normale risposta o quali avrebbero richiesto una
sostenere la risposta dell’organismo a condizioni di stress. I mecca- terapia sostitutiva. Dal punto di vista clinico, ciò implica che tutti i
nismi coinvolti sono tre: 1) la corticale del surrene secerne cortisolo, soggetti in terapia steroidea cronica dovrebbero ricevere dosi supple-
un glucocorticoide essenziale per accelerare il metabolismo intracel- mentari di steroidi di sintesi quando sottoposti a stress. Comune-
lulare, 2) la midollare del surrene sintetizza epinefrina, un potente mente, i pazienti in terapia steroidea diventano rapidamente critici in
agonista adrenergico, che, increto nel torrente circolatorio, supporta seguito a infezioni o traumi. In condizioni di emergenza, in presenza
la funzione cardiovascolare, 3) la midollare rilascia i mineralcorticoi- di alterazioni del sensorio che non consentono al paziente di comu-
di che sono essenziali per mantenere l’equilibrio idroelettrolitico del- nicare l’utilizzo cronico di steroidi, il sospetto di una terapia steroidea
l’organismo. Queste tre funzioni endocrine sono regolate da una se- in atto è evocato dal riscontro di cute sottile e friabile, da segni di
rie di interazioni e sottoposte al controllo esercitato dai centri car- broncopneumopatia ostruttiva cronica o da articolazioni deformate6.
diovascolari ed endocrini del tronco cerebrale. L’importanza di que-
ste funzioni diventa evidente in caso di ablazione chirurgica dei sur- Terapia
reni54. I pazienti sottoposti a surrenalectomia bilaterale possono so-
pravvivere solo assumendo la terapia glucocorticoide e mineralcorti- La terapia sostitutiva standard per i pazienti con insufficienza sur-
coide sostitutiva, mentre la perdita della secrezione midollare di epi- renalica cronica primitiva è basata sull’associazione di analoghi dei
nefrina è vicariata dall’effetto di altre sostanze vasoattive, indipen- glucocorticoidi, sulla somministrazione di idrocortisone e di flu-
denti dalla funzionalità surrenalica. drocortisone – un sostituto con gli effetti mineralcorticoidi dell’al-
dosterone68. I pazienti affetti da insufficienza surrenalica seconda-
Insufficienza surrenalica relativa ria necessitano solo di glucocorticoidi. Ai pazienti adulti che devo-
no essere sottoposti a intervento chirurgico o a condizioni equiva-
L’insufficienza surrenalica relativa è una sindrome determinata da un lenti di stress, deve essere somministrato preoperatoriamente un
ridotto funzionamento dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, nella qua- bolo di idrocortisone, seguito da dosi di 100-200 mg/die, per i 5-10
le la sintesi di corticosteroidi può essere pressoché normale o dimi- giorni successivi alla chirurgia.

TABELLA 4-6. Trials clinici selezionati di terapia con anticitochine

Bibliografia Agente Popolazione Outcome primario

Abraham et al JAMA 273:943,1995 Anticorpo monoclonale anti TNF Shock settico 46% mortalità, trend di minor rischio
Cohen et al, Crit Care Med 24:1431,1996 Anticorpo monoclonale anti TNF Shock settico 40% mortalità, nessun beneficio
Fisher et al, NEJM 334:1967, 1996 Proteina legante il recettore del TNF Shock settico Mortalità più elevata correlata alla dose
Reinhart et al, Crit care Med 24:1608,1996 Anticorpo monoclonale anti TNF Sepsi severa o shock 41% mortalità, nessun beneficio
Knaus et al, Crit care Med 24:46, 1996 Antagonista recettore IL-1 Sepsi severa o shock Minor rischio di mortalità precoce
Abraham et al, JAMA 277:1531, 1997 Recettore proteico per TNF Sepsi severa o shock Minor mortalità correlata alla dose
Clark et al, Crit Care Med 26:1650,1998 Anticorpo monoclonale anti TNFα Sepsi severa 30% mortalità, nessun beneficio
Abraham et al, Lancet 351:929,1998 Anticorpo monoclonale anti TNFα Shock settico 41% mortalità, nessun beneficio

Abbreviazioni: IL, interleuchina; TNF, fattore di necrosi tumorale.


66 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

Si deve sospettare l’insufficienza surrenalica anche nei soggetti in


shock refrattario, soprattutto se l’ipotensione non è corretta dall’in-
fusione di liquidi e dai farmaci inotropi, dalle sostanze vasoattive, e
se è presente acidosi ingravescente. Dopo che è stato misurato il li-
vello sierico di cortisolo bisogna instaurare empiricamente la terapia
sostitutiva. Nel paziente non agonico, a distanza di un’ora dall’inizio
della terapia empirica si può effettuare il test di stimolazione Cor-
trosyn. Baldwin e coll6 hanno esaminato alcuni casi di pazienti criti-
ci con insufficienza multiorgano che hanno sviluppato uno shock re-
frattario. Essi hanno ipotizzato che tali soggetti, pur avendo normali
livelli sierici di cortisolo, potessero giovarsi della somministrazione
di glucocorticoidi. In uno studio randomizzato controllato condotto
da Bollaert e coll.8 è stato riportato che dosi di 300 mg al giorno di
idrocortisone, somministrato per 5 gg a pazienti in shock settico, ne
migliorava la sopravvivenza.
Per un individuo adulto, abitualmente, la terapia sostitutiva consi-
ste in dosi di 100 mg di idrocortisone sodio succinato, somministra-
te per via parenterale ogni 6-8 ore68. Dosi farmacologiche di steroidi
non migliorano l’evoluzione del paziente in shock40. I soggetti con
insufficienza surrenalica possono non rispondere immediatamente
alla terapia, potendosi quindi rendere necessaria l’infusione endove-
nosa di fluidi e di inotropi per aumentare la contrattilità miocardica.
Dopo la rianimazione da una sospetta insufficienza surrenalica, la te-
rapia sostitutiva con glucocorticoidi deve essere protratta fino alla
conferma della diagnosi.

BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA
Lucas CE: Resuscitation through the three phases of hemorrhagic shock. Can J Surg
33:451,1990
L’Autore descrive le tre fasi previste nei pazienti resuscitati dallo shock emorragico me-
diante l’infusione di soluzioni elettrolitiche bilanciate. È enunciato il razionale fisiopato-
logico che ne spiega la sequenza temporale.
Parrillo JE: Pathogenic mechanism of septic shock. N Engl J Med 328:1473, 1993
In questa dettagliata ed esaustiva revisione della letteratura, l’Autore riassume le carat-
teristiche della fisiologia del paziente con shock ed infezione. Sono descritti l’iperdinami-
smo di circolo e la ridotta funzionalità cardiaca.
Renkin EM: Some consequences of capillary permeability to macromolecules: Starling’s
hypothesis reconsidered. Am J Physiol 250:H706, 1986
In questo scritto sono enunciati tutti i fattori fisiologici e biochimici che determinano l’e-
quilibrio del fluido e delle proteine plasmatiche tra lo spazio intravascolare e quello inter-
stiziale.
Shires T, Coln D, Carrico J, Lightfoot S: Fluid therapy in hemorragic shock. Arch Surg
88.688, 1964
Questo articolo miliare discute il ruolo fisiopatologico dell’insulto anaerobio associato al-
lo shock emorragico sull’equilibrio transmembrana di sodio e acqua. Si ipotizza che un
periodo di recupero di acqua e sodio dopo la risoluzione dello shock emorragico sia ne-
cessario.
Velanovich V: Crystalloid versus colloid fluid resuscitation: A meta-analysis of mortality.
Surgery 105:65,1989
Una metaanalisi fornisce un riepilogo dei lavori pubblicati in letteratura inerenti l’effi-
cacia dei colloidi versus i cristalloidi nella rianimazione fluidica del paziente in shock.

BIBLIOGRAFIA
FLUIDI, ELETTROLITI E SHOCK 67
CAPITOLO 5 Samir M. Fakhry • Edmund J. Rutherford • George F. Sheldon

Princìpi di ematologia
e medicina trasfusionale
Roberto Scalamogna
Saverio Cinieri in chirurgia
TRASFUSIONE DI SANGUE Reazione del trapianto contro l'ospite PATOLOGIE ACQUISITE
(GVH) DELLA COAGULAZIONE
PREPARAZIONE DEGLI Immunosoppressione Deficit di vitamina K
EMOCOMPONENTI Farmaci anticoagulanti
ALTERNATIVE ALLA TRASFUSIONE Insufficienza epatica
UTILIZZO CLINICO E SOSTITUTI DEL SANGUE Insufficienza renale
DEGLI EMOCOMPONENTI Autotrasfusione Piastrinopenia
Sangue intero Emodiluizione intraoperatoria Piastrinopatia
Emazie Recupero del sangue autologo Ipotermia
Piastrine Supplementazione marziale
Leucociti Eritropoietina PATOLOGIE CONGENITE
Plasma fresco congelato Sostituti artificiali DELLA COAGULAZIONE
Crioprecipitati dei globuli rossi Emofilia
Malattia di von Willebrand
TRASFUSIONE PERIOPERATORIA DIFETTI DELLA COAGULAZIONE Altri difetti congeniti
IN CHIRURGIA
TRASFUSIONE DEL PAZIENTE Meccanismi di emostasi locale COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE
IN SHOCK Meccanismi circolanti DISSEMINATA (DIC)
di emostasi
TRASFUSIONE MASSIVA CONSENSO INFORMATO
Ipotermia VALUTAZIONE DEL PAZIENTE CON
Alterazioni dell'equilibrio acido-base PATOLOGIE DELLA COAGULAZIONE
Alterazioni da citrato E DELL’EMOSTASI
Iper ed ipopotassiemia Test di screening per i disordini
Alterazioni da 2,3-Difosfoglicerato emorragici
Emostasi Tromboelastografia

RISCHI TRASFUSIONALI
Reazioni trasfusionali
Infezioni post-trasfusionali

La somministrazione di emocomponenti ed il trattamento dei di- lazione. Inoltre poiché in una gran parte dei pazienti chirurgici la
sturbi della coagulazione sono presidi terapeutici fondamentali trasfusione è e dovrebbe essere una terapia salvavita, la conoscenza
nella chirurgia di pazienti affetti da patologie acute e croniche. La delle indicazioni appropriate, dei rischi ad essa connessa e delle al-
trasfusione di sangue, se utilizzata in modo appropriato, conside- ternative disponibili permette di utilizzare con giudizio questa pre-
rando cioè i rischi ed i benefici, è sicura ed efficace. Anche in ca- ziosa risorsa terapeutica.
so di difetti congeniti gravi come ad esempio l’emofilia è possibi-
le programmare interventi di chirurgia maggiore. I difetti acqui-
siti dell’emostasi sono associati a situazioni cliniche come infe- TRASFUSIONE DI SANGUE
zione, processi infiammatori sistemici, trasfusioni di sangue mas-
sive, ipotermia, malnutrizione severa, disfunzioni epatiche, far- La trasfusione di sangue è una presidio terapeutico relativamente
maci (es.: eparina e warfarina). La cura del paziente chirurgico ri- recente. In numerosi resoconti medici il prelievo ed il salasso veni-
chiede la conoscenza approfondita dei processi emostatici sia vano riportati come rimedi per numerosi disturbi compresa la paz-
normali che alterati. zia. Fino a qualche secolo fa la trasfusione veniva praticata nel ten-
In questo Capitolo saranno riviste la preparazione e le indicazioni tativo di cambiare la natura degli individui; basti pensare che chi ve-
cliniche degli emocomponenti, i rischi potenziali connessi alla medi- niva accusato di stregoneria era trasfuso allo scopo di infondere lo
cina trasfusionale, i sostituti e le alternative disponibili alla trasfusio- spirito buono. La prima trasfusione di sangue effettuata con succes-
ne di emocomponenti. Saranno inoltre rivisti i processi della coagu- so, di cui si ha notizia, è stata effettuata in Francia da Jean Baptiste
lazione normali, la terapia e la diagnosi delle patologie della coagu- Denis. Nel 1667 egli trasfuse circa 1,5 l di sangue di pecora ad un pa-

68
PRINCìPI DI EMATOLOGIA E MEDICINA TRASFUSIONALE IN CHIRURGIA 69

ziente senza apparenti effetti collaterali. Negli anni seguenti i tenta- nimizzare i rischi connessi alla trasfusione di ciascun paziente. Il
tivi di trasfusione eterologa effettuati per migliorare la natura sel- sangue prelevato viene miscelato con una soluzione contenente ci-
vaggia fallirono provocando addirittura la morte del paziente. Per trato che, legando il calcio, impedisce la coagulazione del sangue.
tale motivo Denis fu processato, ma venne assolto. Le autorità me- Le soluzione che si usano correntemente sono il citrato-fosfato-de-
diche francesi proibirono la trasfusione e tale divieto fu esteso anche strosio (CPD) ed il citrato-fosfato-destrosio-adenina-1 (CPDA-1).
all’Italia. Nel 1825, una rivista medica riporta il caso clinico di una Soluzioni contenenti nutrienti come l’Adsol (AS-1 e AS-2) permet-
trasfusione di sangue umano effettuata con successo a Philadelphia tono di prolungare ulteriormente il periodo di conservazione. Il
dal Dr. Philip Syng Physick53. Nel 1828 Blundell4 trasfuse con suc- sangue prelevato viene centrifugato a bassa velocità (Fig. 5-1) allo
cesso una puerpera con emorragia post-partum. La pratica trasfu- scopo di separare le emazie dal plasma; circa il 70% delle piastrine
sionale richiese però ulteriori scoperte scientifiche. Nel 1900 Karl rimane nel plasma. Il plasma ricco di piastrine, dopo essere stato
Landsteiner scoprì i gruppi A B e 0 e nel 1902 A. Von Decastello e A. separato dalle emazie, viene quindi centrifugato per far sedimenta-
Sturli scoprirono il gruppo AB, dando inizio all’era moderna della re le piastrine. Il plasma ottenuto viene immediatamente congelato
trasfusione di sangue. In seguito negli anni ’40, l’introduzione dei ad una temperatura inferiore a –30°C. Le piastrine vengono sepa-
test di compatibilità, gli anticoagulanti, le possibilità di conservazio- rate dal plasma per ottenere il concentrato di piastrine. Il plasma
ne e quindi la nascita dei primi centri trasfusionali resero la trasfu- congelato e conservato ad una temperatura inferiore a –18°C è de-
sione di sangue una pratica terapeutica routinaria. Il primo centro nominato plasma fresco congelato. Scongelando il plasma fresco
trasfusionale fu fondato negli Stati Uniti nel 1937 e l’introduzione congelato ad una temperatura di 4°C si ottiene il crioprecipitato.
dei contenitori di plastica e le pratiche di aferesi resero possibile la L’albumina può essere estratta dal plasma aggiungendo a quest’ul-
terapia con emocomponenti. timo l’etanolo. Un riepilogo degli emocomponenti è riportato nel-
La trasfusione peri-operatoria è un requisito indispensabile del- la Tabella 5-1.
la chirurgia moderna. Quasi il 60% di tutti gli emocomponenti L’aferesi è una metodica che permette di estrarre le piastrine, il
vengono somministrati durante o dopo l’intervento chirurgico. La plasma o i leucociti dal sangue intero. Con l’aferesi manuale l’unità
terapia con emocomponenti ha inoltre reso possibile interventi di sangue intero viene prelevata al donatore e centrifugata per ri-
chirurgici maggiori anche in pazienti affetti da grave anemia, pia- muovere il plasma e/o le piastrine; le emazie concentrate vengono
strinopenia o malattie della coagulazione. Negli Stati Uniti nel 1980 reinfuse al donatore. Nell’aferesi automatica il sangue, prelevato in
furono trasfuse circa 10 milioni di unità di emazie concentrate. Nel modo continuo dal donatore, viene sottoposto a centrifugazione con
1986 tale numero raggiunse 12,2 milioni fino a scendere a 11,4 mi- estrazione dell’emocomponente (plasma o piastrine) e reinfuso uti-
lioni nel 1997. Tale diminuzione deve essere però considerata anche lizzando un circuito chiuso.
tenendo presente l’incremento della popolazione generale degli Durante la conservazione dei globuli rossi concentrati si creano
Stati Uniti e dell’età media18. L’utilizzo degli altri emocomponenti delle lesioni da conservazione50 (Tab. 5-2) che includono alterazio-
e specialmente delle piastrine continua invece ad aumentare57. Ul- ne dell’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno, diminuzione del
teriori aumenti del fabbisogno trasfusionale potrebbero portare ad pH, alterata plasticità dei globuli rossi, aumento della concentra-
una carenza di questa preziosa risorsa terapeutica anche perché so- zione di fosfati, potassio e ammonio, formazione di microaggrega-
lo il 4-5% dei potenziali donatori dona il sangue. ti, rilascio di sostanze vasoattive e denaturazione delle proteine.
Durante la conservazione si osserva inoltre la diminuzione del 2,3-
difosfoglicerato (2,3-DPG) con diminuzione della sopravvivenza
PREPARAZIONE DEGLI EMOCOMPONENTI dei globuli rossi. La trasfusione di sangue a temperatura di con-
servazione può essere causa di ipotermia soprattutto in pazienti
La terapia con emocomponenti è il requisito fondamentale per l’u- che ricevono in un breve periodo una grossa quantità di trasfusio-
tilizzo ottimale delle riserve di sangue. Per ottimizzare l’utilizzo il ni. Le alterazioni descritte possono risolversi dopo la trasfusione
sangue viene suddiviso nei suoi componenti (emazie, plasma e pia- oppure essere causa di alterazioni metaboliche legate al contenuto
strine). Questa procedura permette di massimizzare i benefici e mi- dell’unità trasfusa.

UNITÀ DI SANGUE INTERO


CON CPDA-1

Centrifugazione entro 6 ore dal prelievo


Emazie concentrate con Hct di 80% PLASMA e
e conservate a temperature comprese 70% DI PIASTRINE
tra 1-6°C→lesioni da conservazione

Figura 5-1. Preparazione degli


emocomponenti. CPDA-1, citrato- Centrifugazione
fosfato-destrosio-adenina-1; Hct,
ematocrito; RBC, globuli rossi. PLASMA
LESIONI DA CONCENTRATO PIASTRINICO
CONSERVAZIONE fresco congelato conservato
e fattori della coagulazione
a temperatura compresa
eccetto il fattore VIII
tra –18° e –30°

Scongelamento a 4°C

Crioprecipitato Proteine
70 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

TABELLA 5-1. Principali emocomponenti e loro caratteristiche

Emocomponente Composizione Durata

Sangue intero Emazie; leucociti e piastrine con scarsa attività terapeutica; plasma CPDA-1: 35 giorni (1-6°C)
(volume complessivo di 450 ml circa con 200 ml di emazie)
Emazie concentrate Emazie; leucociti e piastrine con scarsa attività terapeutica; piccola AS-1: 42 giorni
quantità di plasma (volume complessivo di 250-300 ml circa con 200 CPDA-1: 35 giorni (1-6°C)
ml di emazie)
Emazie prive di Emazie; leucociti e piastrine con scarsa attività terapeutica; volume 24 ore (1-6°C)
leucociti complessivo di 200 ml circa con 170-190 ml di emazie)
Emazie deglicerolizzate Emazie; residui di leucociti e piastrine; volume complessivo di 200 ml 24 ore dopo deglicerolizzazione (1-6°C);
circa con 170-190 ml di emazie) l’aggiunta del glicerolo consente di
conservare le emazie per 3 anni a T< 65°C
Piastrine (singola unità Piastrine; alcuni leucociti, pochissime emazie; 50-70 ml di plasma ricco 5 giorni a temperatura compresa tra 20 e 24°C
da sangue intero) di piastrine contengono all’incirca 5,5 × 1010; la quantità di fattori della
coagulazione dipende dalla durata della conservazione
Piastrine (da aferesi) Piastrine pari a 6-10 unità di piastrine da singola unità (> 30 × 1010) Di solito vengono utilizzate entro 24 h dal prelievo;
5 g a temperatura compresa tra 20 e 24°C
Concentrato Leucociti; può contenere un elevato numero di piastrine, poche emazie 24 ore a temperatura compresa tra 20 e 24°C
leucocitario (600 ml di concentrato contengono 5-30 × 109 granulociti)
Plasma fresco Plasma e fattori della coagulazione (180-250 ml contengono 0,7-1 U/ml Congelato: 1 anno ( < - 30°C)
congelato di fattore II, V, VII, VIII, IX, XII, XIII e 500 mg di fibrinogeno) Scongelato: 24 ore (1-6°C)
Plasma trattato con
solventi/detergenti
Crioprecipitato Fibrinogeno, fattore VIII e XIII, fattore di von Willebrand, fibronectina Congelato: 1 anno ( < - 30°C)
(10-20 ml contengono 80 U/ml di fattore VIII e 200 mg di fibrinogeno) 4 ore se scongelato a 20-24°C
Albumina Albumina (12,5 g di in 50 o 250 ml) 3 anni a temperatura ambiente

Abbreviazioni: AS-1, Adsol 1; CPDA-1, citrato-fosfato-destrosio-adenina-1.

UTILIZZO CLINICO DEGLI EMOCOMPONENTI nella Tabella 5-3. In alcuni casi la terapia trasfusionale richiede il
consulto con lo specialista in medicina trasfusionale.
La trasfusione degli emocomponenti deve essere basata su princìpi
fisiologici considerando sempre quali sono i rischi ad essa connessa
allo scopo di evitare gli sprechi di questa preziosa e limitata risorsa. Sangue intero
Una Consensus Conference ha recentemente rivisto la letteratura esi- Il sangue intero deve essere trasfuso quando un paziente con emorra-
stente in materia ed ha sviluppato le 11 regole fondamentali per la gia acuta ha perso una quota di sangue pari al 15% del volume. Rispet-
trasfusione di sangue in chirurgia.56 Le linee guida sono riportate to alle emazie concentrate ed al plasma fresco congelato è meno costo-
so ed il suo utilizzo riduce il rischio trasfusionale dato che deriva da un
unico donatore. La conservazione del sangue intero riduce però la pos-
TABELLA 5-2. Alterazioni metaboliche dalla conservazione: valori sibilità di preparare gli emocomponenti ed inoltre il suo utilizzo non è
osservati in un’unità di sangue intero in CPD dopo 3 settimane sempre appropriato. La maggior parte dei Centri Trasfusionali degli
Stati Uniti non dispone di sangue intero dato che il mantenimento di
Acidosi metabolica 25-40 mEq/L una adeguata ossigenazione e della volemia possono essere trattati ade-
Citrato 5 mEq/L guatamente con emazie concentrate e soluzioni cristalloidi. Le indica-
Fosfato 6-10 mg/L plasma zioni all’utilizzo di sangue intero sono sempre più ristrette e la maggior
Ammonio > 1 mg/100ml parte dei centri trasfusionali non produce più tale emocomponente.
Emoglobina libera 20 mg/100ml
Elementi corpuscolati >2-4 g/U
Sottrazione di calore 14,4 kcal/U a 4°C Emazie
Residui della plastica 20-25 mg/U
Emazie Le emazie concentrate in CPDA-1 mantenute ad una temperatura
Rendimento 20-25% compresa tra 1° e 6 °C possono essere conservate per 35 giorni. Tale
post-trasfusionale limite è stato definito dalla Food and Drug Administration perché
2-3 difosfoglicerato 0 dopo periodi di conservazione più lunghi poco meno del 70% degli
Adenosin-trifosfato Molto basso eritrociti rimangono vitali 24 ore dopo la trasfusione. Le piastrine
Lipidi di membrana Diminuiti inoltre, a questa temperatura, si deteriorano e le emazie concentrate
Fragilità osmotica Aumentata
non contengono piastrine funzionali. Anche i livelli di fattore V e
Coagulazione
Fattore V Inferiore al 10% VIII diminuiscono sensibilmente in 24 ore a temperatura compresa
Fattore VIII Inferiore al 30% tra 1° e 6 °C mentre gli altri fattori rimangono inalterati.
Piastrine 0
Sostanze con proprietà Antigeni leucocitari, Emazie concentrate
antigeniche piastrine, emazie,
leucociti, antigeni delle Il trasporto dell’ossigeno da parte dei globuli rossi richiede sia una
proteine plasmatiche volemia che una funzione cardiaca adeguata. Le trasfusione di emazie
Malattie trasmissibili Vedi testo devono essere utilizzate quando non esistono altre possibilità tera-
Proteine denaturate Presenti ma non definite
Sostanze vasoattive Serotonina,
peutiche. La decisione di quando e quanto trasfondere dipende dalla
bradichinina, situazione clinica. Un valore di ematocrito pari al 30% equivalente a
istamina ed altre circa 10 g/dl di emoglobina deve essere considerato nel contesto cli-
nico61. Quando si verifica una diminuzione della massa eritrocitaria
PRINCìPI DI EMATOLOGIA E MEDICINA TRASFUSIONALE IN CHIRURGIA 71

TABELLA 5-3. Linee guida della trasfusione di sangue

Periodo

Linee guida Preoperatorio Intraoperatorio Postoperatorio

Valutare il fabbisogno trasfusionale per ciascun paziente X X X


Valutare i benefici e le ulteriori necessità trasfusionali ad ogni X X X
trasfusione
Limitare la trasfusione da donatore alle reali necessità X X X
Modificare il valore di emoglobina/ematocrito a cui decidere di X X X
trasfondere
Considerare le donazioni di sangue dedicate X X X
Prevenire e controllare le perdite intra-operatorie X X X
Sospendere terapia con aspirina, FANS, warfarin, eparina e terapia X
anticoagulanti e trombolitici prima della chirurgia (standard)
Identificare e correggere coagulopatia X X X
Limitare gli esami ematochimici allo stretto indispensabile (standard) X X X
Considerare l’anestesia locale X
Considerare l’ipotensione durante l’intervento X
Effettuare un’accurata emostasi (standard) X
Modificare l’approccio chirurgico X
Impiegare agenti locali per limitare l’emorragia (colla di fibrina, collagene, X
trombina)
Impiegare agenti fibrinolitici come aprotinina, acido aminocaproico, X X X
desmopressina acetato ed acido tranexamico
Impiegare farmaci in grado di ridurre o interrompere il sanguinamento in X X X
chirurgia ginecologica
Considerare l’embolizzazione con tecniche angiografiche in caso di X
emorragia post-chirurgica prima di reintervenire
Il sangue autologo deve essere considerato come alternativa al X X X
sangue allogenico
Predeposito preoperatorio X
Emodiluizione isovolemica perioperatoria X
Recupero intraoperatorio X
Recupero postoperatorio X
Massimizzare l’apporto di ossigeno nel paziente chirurgico X X X
Trattare le patologie cardiopolmonari X X X
Rimpiazzare la massa eritrocitaria con mezzi alternativi alla X X
trasfusione
Supplementazione marziale X X
Considerare l’eritropoietina per incrementare la massa eritrocitaria X X
Il paziente deve essere coinvolto nella decisione trasfusionale X X
Registrate in cartella le motivazioni e l’efficacia terapeutica della X X X
trasfusione
Le politiche trasfusionali devono essere redatte da coloro che sono X X
direttamente coinvolti
Annualmente deve essere redatto il resoconto trasfusionale X X

*In grassetto le politiche trasfusionali obbligatorie


Ripreso da: American Journal of surgery, vol 170, No. 6A, Supplement, Spence RK, Surgical red blood cell transfusion practice policies, pp. 3S-15S. Copyright
1995, per gentile concessione di Excerpta Medica Inc.

circolante (misurata dal valore di emoglobina o meno precisamente e degli scambi di ossigeno conservati. La compensazione avviene con
dal valore di ematocrito) l’ossigenazione dei tessuti è mantenuta da un aumento della portata cardiaca (frequenza e frazione di eiezione).
una serie di interazioni complesse e meccanismi compensatori come La valutazione clinica della risposta alla diminuzione acuta dell’emo-
l’aumento della gittata cardiaca, l’aumentata estrazione di ossigeno, lo globina e la decisione quindi di trasfondere emazie deve prendere in
spostamento a destra della curva di dissociazione dell’ossigeno e l’au- considerazione le perdite ematiche, l’aumento della frequenza cardia-
mento della volemia.61 In condizioni di anemia cronica i pazienti so- ca, le vertigini, la contrazione della diuresi e l’acidosi lattica rispetto
no in grado di tollerare valori di emoglobina di 7-8 g/dl o anche in- agli effetti collaterali della trasfusione stessa.
feriori come può succedere in pazienti che rifiutano la trasfusione co- Un recente studio multicentrico randomizzato (838 pazienti)
me i testimoni di Geova. La gittata cardiaca in questi casi non au- sulla trasfusione in medicina e chirurgia d’urgenza ha posto a con-
menta fino a che l’emoglobina non raggiunge valori inferiori a 7 g/dl. fronto due differenti valori soglia : emoglobina <10 g/dl e <7 g/dl.
I pazienti giovani tollerano meglio situazioni di anemia acuta con va- La politica trasfusionale più restrittiva si è dimostrata ugualmente
lori di emoglobina di 7 g/dl o meno a patto che abbiano una volemia efficace con l’eccezione dei pazienti con infarto miocardico acuto
72 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

TABELLA 5-4. Linee guida per la trasfusione di emazie Piastrine


Emoglobina ≤ 8 g/100 ml o emorragia acuta in un paziente La trasfusione di piastrine è indicata in paziente con emorragia o
con segni e sintomi di ipossia tissutale e che soddisfino ad elevato rischio emorragico dovuti a piastrinopenia o a difetti
2 o più dei seguenti criteri: funzionali delle piastrine. Esistono 3 tipi diversi di concentrati pia-
Perdite di sangue ≥ 15% della volemia (750 ml in un paziente strinici. Le piastrine random prodotte da unità di sangue intero da
di 70 kg) donatore unico (Fig. 5-1). I pazienti vengono trasfusi con 6-10 di
Pressione diastolica ≤ 60 mmHg unità di piastrine random. Le unità di piastrine da singolo dona-
Diminuzione di ≥ 30 mmHg della pressione sistolica tore vengono invece prodotte con piastrino-aferesi52. Le unità da
Tachicardia (≥100 battiti/min) aferesi hanno una resa pari a quella di 6-10 unità di piastrine ran-
Oligo-anuria dom. I donatori da piastrinoaferesi possono essere selezionati in
Alterazioni dello stato di coscienza base all’HLA e ciò permette, in caso di refrattarietà, di trasfondere
Emoglobina ≤ 10 g/100 ml in un paziente con aumentato rischio piastrine HLA compatibili. Il monitoraggio dell’efficacia della tra-
coronarico o con insufficienza respiratoria in cui si preveda o si sfusione piastrinica deve tener conto non solo del miglioramento
sia verificata una emorragia significativa dell’emostasi ma anche della resa piastrinica verificata a 1, 12 e 24
Anemia sintomatica che soddisfi uno dei seguenti criteri: ore dalla trasfusione. Infatti 1 ora dopo la trasfusione di un’unità
Tachicardia (>100 battiti/min) di piastrine random in un paziente adulto si dovrebbe osservare
Alterazioni dello stato di coscienza un incremento di almeno 5.000 piastrine per mm3. Alcuni pazien-
Ischemia miocardica e/o angina ti possono dimostrare una resa inferiore e ciò si può verificare nei
Dispnea o vertigini anche per sforzi di lieve entità politrasfusi a causa di una alloimmmunizzazione o di febbre, infe-
Ipotensione ortostatica zione, splenomegalia, interazioni con farmaci o uremia. Quando è
Indicazioni discutibili: presente un’alloimmunizzazione è necessario ricorrere a piastrine
Guarigione delle ferite HLA compatibili25.
Miglioramento della sensazione di benessere del paziente Le linee guida per la trasfusione di piastrine sono riportate nel-
Emoglobina compresa tra 7 e 10 g/100 ml (o ematocrito la Tabella 5-5. La trasfusione di piastrine non deve essere effettua-
tra 21 e 30%) in pazienti asintomatici ta in modo profilattico in assenza di sanguinamenti, in pazienti
Disponibilità di sangue autologo precedentemente piastrinopenici che devono essere sottoposti ad intervento chirur-
predepositato in assenza di necessità clinica gico o per valori di piastrine inferiori a 10.000 per mm3. In passa-
to le linee guida raccomandavano la trasfusione preventiva di pia-
strine per valori di 20.000/mm3 anche senza emorragia e in pa-
zienti che non dovevano essere sottoposti a chirurgia o a procedu-
re invasive. Dati più recenti sembrano indicare che il limite delle
o angina instabile24. Uno studio multicentrico retrospettivo su 10.000/mm3 è sicuro, non provoca un aumento delle emorragie e
8.787 pazienti di età maggiore di 60 anni sottoposti a chirurgia or- permette di risparmiare questa preziosa risorsa. I pazienti sotto-
topedica per frattura all’anca, ha preso in considerazione la trasfu- posti a trasfusione massiva non devono essere trasfusi preventiva-
sione perioperatoria sulla mortalità a 30 e 90 giorni. Gli Autori mente con piastrine in assenza di sanguinamento23,48. L’ipotermia
non sono stati in grado di dimostrare alcuna differenza tra i pa- del paziente in shock deprime le funzioni piastriniche e pertanto
zienti trasfusi con valori di emoglobina pari a 8 g/dl e quelli tra- la trasfusione si può rivelare inefficace43,59. Bisognerebbe trasfon-
sfusi con emoglobina pari a 10 g/dl13. dere piastrine solo dopo aver corretto l’ipotermia.
Per i pazienti con patologie cardiopolmonari invalidanti la trasfu-
sione non deve essere rinviata perché l’anemia provocando un au- Leucociti
mento del lavoro cardiaco può essere causa di ischemia. I pazienti in
condizioni cliniche stabili e con valori di ematocrito di 30% non de- I concentrati leucocitari sono indicati in pazienti granulocitopeni-
vono essere trasfusi. Ciascuna unità di emazie è in grado di incre- ci (< 500/mm3) e con infezione documentata (emocolture positive,
mentare l’ematocrito del 2-3% in un paziente adulto di 70 kg circa; temperatura persistentemente > 38,5°C) non responsivi alla terapia
il risultato trasfusionale dipende però anche dalla qualità del sangue antibiotica. La trasfusione dei concentrati leucocitari deve essere
trasfuso. Le linee guida sulla trasfusione di emazie concentrate sono effettuata quotidianamente fino alla scomparsa dell’infezione o a
riportate in Tabella 5-4.

Emazie prive di leucociti TABELLA 5-5. Linee guida alla trasfusione di piastrine

La scoperta dell’effetto immunosoppressivo delle trasfusioni di Piastrine ≤ 10.000/mm3 (profilassi)


sangue allogenico ha portato alla nascita di misure preventive per Piastrine ≤ 50.000/mm3 in pazienti con dimostrata emorragia o
minimizzare questo effetto collaterale. L’immunosoppressione candidati ad interventi chirurgici o procedure invasive
sembra essere dovuta ai leucociti presenti nella trasfusione. Nono- Emorragie accertate e rapida diminuzione della conta piastrinica
stante il costo legato alle procedure di leucodeplezione e la man- Pazienti in sala operatoria sottoposti ad interventi o procedure
canza di conclusioni definitive in merito all’effetto immunosop- indaginose che hanno richiesto un supporto trasfusionale con
più di 10 U di emazie e con un sanguinamento in corso; la
pressivo, la Blood Products Advisory Committee della Food and trasfusione di piastrine permette una miglior emostasi
Drug Administration suggerisce la leucodeplezione in tutti gli chirurgica
emocomponenti1. Piastrinopatia (tempo di emorragia >15 minuti e/o test di
funzionalità piastrinica alterati) con petecchie, porpora,
Emazie deglicerolizzate sanguinamento, interventi chirurgici e/o procedure invasive
Indicazioni non giustificate
Le emazie, risospese in un medium contenente glicerolo, possono I pazienti sottoposti a trasfusione massiva non devono essere
essere conservate allo stato congelato per più di 3 anni a tempera- trasfusi preventivamente anche con piastrine in assenza di
tura inferiore ai -65°C. In questo modo è possibile creare delle sanguinamento
Porpora trombotica trombocitopenica/sindrome emolitico
banche che possiedono unità di sangue di gruppo raro. Quando
uremica o porpora trombocitopenica idiopatica in assenza di
queste emazie devono essere trasfuse vengono scongelate e degli- sanguinamento
cerolizzate. Le emazie deglicerolizzate possono essere trasfuse in Disfunzione piastrinica da difetti estrinseci (insufficienza
pazienti che necessitano di trasfusioni con emazie lavate come de- renale, malattia di von Willebrand)
scritto in precedenza.
PRINCìPI DI EMATOLOGIA E MEDICINA TRASFUSIONALE IN CHIRURGIA 73

valori di granulociti maggiori di 1000/mm3. Il rischio per il dona- cevono altri emocomponenti (emazie e piastrine o crioprecipitati)
tore di leucociti è maggiore di quello del donatore tradizionale per- provenienti da più donatori sono esposti comunque al rischio infet-
ché, per effettuare la leucoaferesi, si somministrano corticosteroidi tivo e non traggono nessun beneficio dall’utilizzo di plasma SD. I
per incrementare il numero di granulociti circolanti e amido idros- vantaggi del plasma SD possono essere vanificati dal rischio infetti-
sietilico per facilitare la separazione dei granulociti. Prima di tra- vo connesso agli altri emocomponenti. La trasfusione di plasma SD
sfondere concentrati leucocitari è obbligatorio consultare lo spe- è quindi indicata in pazienti che ricevono esclusivamente plasma
cialista in malattie infettive. come: deficit di fattori della coagulazione, in seguito a trattamento
con warfarina, anemia emolitica microangiopatica (porpora trom-
botica trombocitopenica, sindrome emolitico-uremica). Il plasma
Plasma fresco congelato SD è invece controindicato in gravidanza ad eccezione del momen-
La trasfusione di plasma fresco congelato è utile per ricostituire i fatto- to del parto, nei neonati, nell’anemia emolitica cronica, nell’anemia
ri labili della coagulazione ed è indicata nel paziente con una patologia falciforme, in pazienti in trattamento con chemioterapia o radiote-
della coagulazione o con documentato deficit dei fattori della coagula- rapia e in pazienti che necessitano di grosse quantità di emocompo-
zione. Queste condizioni possono essere secondarie ad insufficienza nenti non trattati.
epatica, deficit congeniti o trasfusione massiva di emocomponenti pri-
vi dei fattori della coagulazione. Una unità di plasma fresco congelato Crioprecipitati
contiene una concentrazione normale di fattori della coagulazione e
circa 400 mg di fibrinogeno. La trasfusione di una unità di plasma fre- I crioprecipitati sono indicati per trattare deficit specifici dei fattori
sco congelato fa aumentare del 3% i fattori della coagulazione. I pro- della coagulazione come l’emofilia di tipo A, la malattia di von Wil-
cessi coagulativi sono normali quando i fattori della coagulazione sono lebrand, l’ipofibrinogenemia e nel sanguinamento nel paziente ure-
mantenuti superiori al 30%; livelli superiori sono raccomandati per pa- mico26. Una unità di crioprecipitato di 5-15 ml di volume contiene
zienti sottoposti ad intervento chirurgico o a procedure invasive. Il tem- 80 U di fattore VIII e circa 200 mg di fibrinogeno. Il crioprecipitato
po di protrombina (PT) e il tempo di protrombina parziale attivata contiene inoltre fibronectina. Siccome i crioprecipitati contengono
(aPTT) possono essere utilizzati per decidere di trasfondere plasma fre- delle quantità relativamente elevate di queste proteine, per sopperire
sco congelato e per verificare l’efficacia della trasfusione stessa. al deficit, viene somministrato un volume inferiore a quello che sa-
Le linee guida per la trasfusione di plasma fresco congelato sono ri- rebbe necessario utilizzando il plasma fresco congelato. Di solito si
portate nella Tabella 5-6. Non è una buona pratica clinica trasfondere somministrano 10 unità di crioprecipitato.
plasma fresco congelato in base al numero di emazie concentrate tra-
sfuse (ad esempio: 2 unità di plasma fresco congelato per ogni 5 unità
di emazie concentrate) o preventivamente in pazienti sottoposti ad in-
TRASFUSIONE PERIOPERATORIA
tervento di by-pass aortocoronarico o per altre procedure chirurgiche. Trasfondere un paziente prima di un intervento chirurgico richiede
Inoltre non è corretto utilizzare il plasma fresco congelato per correg- numerose considerazioni. Non esiste un valore predefinito di emato-
gere la volemia, dato che in questo caso l’utilizzo di albumina, plasma crito, in pazienti in condizioni cliniche stabili, che definisce la neces-
expander e soluzioni cristalloidi è meno costoso e altrettanto efficace46. sità di trasfondere. Il paziente anemico e sintomatico, candidato ad un
Recentemente negli Stati Uniti la Foood and Drug Administra- intervento in cui si preveda una perdita ematica significativa, deve es-
tion ha approvato l’utilizzo di un derivato del plasma trattato con sere trasfuso prima dell’intervento. La trasfusione preoperatoria può
detergenti (Solvent Detergent o SD) allo scopo di inattivare i virus essere considerato un test di compatibilità in vivo che evita potenzia-
patogeni dell’HIV e dell’epatite di tipo B e C. Il plasma inattivato li reazioni trasfusionali che si possono verificare durante l’intervento
(SD) non può trasmettere le infezioni virali. È però più costoso del chirurgico. In pazienti anemici, con valori di reticolociti ridotti o
plasma fresco tradizionale e la sua disponibilità è limitata. Il plasma normali, la trasfusione è il metodo più rapido per incrementare l’e-
SD viene preparato utilizzando circa 2.500 unità di plasma fresco moglobina prima dell’intervento. Non è corretto trasfondere pazien-
congelato. Il trattamento distrugge l’involucro lipidico dei virus ed ti con anemia cronica in condizioni cliniche stabili e asintomatici so-
è quindi inattivo sui virus privi di involucro lipidico come il virus lo sulla base di un ematocrito pari al 30%. L’obiettivo della trasfusio-
dell’epatite A o i parvovirus (la cui trasmissione con i derivati del ne di un paziente anemico e sintomatico deve essere la risoluzione del
sangue è stata documentata); il trattamento è inefficace anche sui sintomo. La trasfusione di una singola unità di sangue non deve esse-
prioni che possono quindi essere trasmessi con la trasfusione di pla- re una pratica routinaria; se la trasfusione di una sola unità è in gra-
sma anche se recentemente è stato dimostrato che possono essere do di alleviare i sintomi è inutile trasfondere ulteriormente il pazien-
trasmessi solo con emocomponenti cellulari. Attualmente le indica- te, anche perché ogni trasfusione fa aumentare il rischio infettivo.
zioni all’utilizzo del plasma SD sono controverse. I pazienti che ri- Negli Stati Uniti è stato introdotto il Maximum Surgical Blood Or-
der Schedule (MSBOS) che è una politica trasfusionale16 che permet-
te di minimizzare le trasfusioni di sangue; esso è determinato in ogni
TABELLA 5-6. Linee guida alla trasfusione di plasma fresco istituzione e per ogni tipo di procedura chirurgica. Quando il chirur-
congelato go effettua una richiesta di sangue preoperatoria viene effettuato il
cosiddetto type and screen ovvero la determinazione del gruppo AB0,
Trattamento di deficit di uno o più fattori della coagulazione con dell’antigene D (Rh) e la ricerca degli anticorpi anti-eritrociti. La pro-
alterazione del tempo di protrombina e/o tempo di protrombina va di compatibilità non viene effettuata nel caso in cui la ricerca di an-
parziale attivato ticorpi risulti negativa e la probabilità che il paziente venga trasfuso in
Deficit specifici di fattori della coagulazione in presenza di: sala operatoria è inferiore al 10%. Se durante l’intervento viene ri-
deficit congenito di antitrombina III, fattore II, V, VII, IX, X e chiesto il sangue si effettua un test rapido di compatibilità ed il san-
XI, proteina C o S, plasminogeno o antiplasmina gue viene assegnato. Se la probabilità che il paziente venga trasfuso
Deficit acquisito dovuto a terapia con warfarina, deficit di durante l’intervento è superiore al 10% la prova di compatibilità vie-
Vitamina K, malattie del fegato, trasfusione massiva o ne effettuata prima dell’intervento. Il numero di unità che vengono
coagulopatia intravasale disseminata (DIC) preparate è in funzione del numero di trasfusioni effettuate in media
Il trattamento con plasma fresco congelato è inoltre indicato nei per quel tipo di procedura chirurgica. Per interventi ad elevato fabbi-
casi sopraelencati quando è in programma un intervento sogno trasfusionale, come per gli interventi cardiochirurgici o di chi-
chirurgico o una procedura invasiva
rurgia vascolare, viene effettuata la prova di compatibilità solo per il
Indicazioni non giustificate
Utilizzo empirico durante trasfusioni massive se non è
numero minimo di unità; per le altre unità richieste la prova di com-
documentata una coagulopatia patibilità viene effettuata al momento della richiesta. Quando l’inter-
Ipovolemia vento è terminato il sangue richiesto viene tenuto a disposizione del
Supplemento nutrizionale paziente per 24-48 ore e successivamente viene assegnato ad un altro
Ipoalbuminemia paziente. Questa procedura consente un più efficiente utilizzo ed evi-
ta le prove di compatibilità non necessarie.
74 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

TRASFUSIONE DEL PAZIENTE IN SHOCK aumentare l’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno, provocano la de-
generazione dei granulociti, delle piastrine e dei fattori della coagu-
Nel corso della prima guerra mondiale si pensava che lo shock nel po- lazione V e VIII (vedi Tab. 5-2). Quando si trasfondono rapidamen-
litraumatizzato fosse dovuto al rilascio di tossine35. Negli anni ’30, Dal- te grosse quantità di sangue si possono verificare degli effetti collate-
las B. Phemister e Alfred Blalock effettuarono degli esperimenti per di- rali in relazione anche allo stato metabolico del paziente. Una parte
mostrare che il fluido nei tessuti danneggiati proveniva dalla circola- di questi effetti collaterali si risolvono dopo la trasfusione o possono
zione sanguigna. Questa teoria era in accordo con il concetto del terzo provocare delle alterazioni metaboliche differenti da quelle prevedi-
spazio. Nella seconda guerra mondiale il plasma venne considerato la bili. L’utilizzo quindi di formule per l’infusione di plasma fresco con-
terapia d’elezione della rianimazione. In seguito fino alla guerra in Co- gelato, di piastrine, calcio, bicarbonati e altre sostanze in relazione al
rea, il plasma continuò ad essere considerato la terapia d’elezione del- numero di unità di sangue trasfuse non è consigliato e può compor-
lo shock, nonostante si utilizzassero le soluzioni elettrolitiche per la tare dei rischi aggiuntivi per il paziente.
diarrea dei bambini e si cominciassero a comprendere i meccanismi
metabolici ed endocrini connessi al trauma. Alcuni esperimenti dimo- Ipotermia
strarono in seguito che, dopo uno shock emorragico, i fluidi extracel-
lulari si spostano nello spazio intracellulare12. Per mantenere una vole- L’ipotermia può verificarsi in seguito a trasfusione massiva con emo-
mia ed una circolazione adeguata era quindi necessario rimpiazzare il componenti a temperatura inferiore ai 37 °C. Questa situazione può
sangue perso con uguali volumi di liquidi. essere aggravata in pazienti sottoposti a chirurgia toracica o addomi-
Nel corso della seconda guerra mondiale la necrosi tubulare acuta era nale a causa dell’aumentato dispendio di calore. L’ipotermia fa au-
una delle conseguenze più frequenti dello shock ipovolemico. In segui- mentare l’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno, così come l’alcalo-
to, nel corso delle guerre di Corea e del Vietnam, la necrosi tubulare si e la diminuzione del 2,3 DPG che si verifica nel sangue trasfuso.
acuta divenne un evento raro grazie al rapido rimpiazzo dei liquidi per- L’ipotermia inoltre inibisce la funzionalità piastrinica43,48,59. Pazienti
si durante lo shock ipovolemico ma divenne comune la sindrome del con temperatura inferiore ai 34 °C non hanno capacità coagulative
polmone da shock (Adult Respiratory Distress Syndrome). I danni al normali pur conservando valori di piastrine e fattori della coagula-
polmone dell’ARDS sono infatti una conseguenza dello stato di shock zione normali. Inoltre in condizioni di ipotermia è più facile che si
e non sono dovuti ai liquidi utilizzati nello shock ipovolemico. manifesti ipocalcemia poiché il fegato non è in grado di metaboliz-
La rianimazione dello shock ipovolemico è basata sull’immediato zare in modo adeguato il citrato; nel paziente in shock si verifica l’al-
ripristino di un’adeguata perfusione e del trasporto dell’ossigeno. Il terazione del metabolismo epatico. La trasfusione rapida del sangue,
sostegno del circolo permette alle cellule di eliminare i prodotti del a temperatura di conservazione o ambiente, attraverso un catetere
metabolismo anaerobio e di utilizzare maggiormente il metabolismo venoso centrale posizionato vicino al nodo del seno atriale può sca-
aerobio. La classificazione dello shock dell’American College of Sur- tenare un’aritmia. L’incidenza di ipotermia si riduce riscaldando gli
geons Committee on Trauma fornisce delle linee guida utili per la ria- emocomponenti prima della trasfusione; una temperatura superiore
nimazione. I cristalloidi vengono infusi in un rapporto di 3:1 per ogni ai 40 °C riduce però la sopravvivenza delle emazie e può essere cau-
unità di emazie trasfusa; l’efficacia della terapia viene monitorata at- sa di emolisi acuta.
traverso la risposta emodinamica. Le soluzioni cristalloidi sono la pri-
ma misura terapeutica dello shock ipovolemico. In base alla risposta
clinica ed alle necessità del paziente si procede poi alla trasfusione di Alterazioni dell’equilibrio acido-base
sangue o di emocomponenti. L’utilizzo di soluzioni colloidali (albu-
Dopo trasfusione massiva si può sviluppare un’alcalosi nonostante le
mina e plasma) o di soluzioni cristalloidi (soluzione di Ringer) è con-
emazie conservate ed il sangue intero abbiano un pH acido (circa
troversao. Entrambe infatti sono in grado di espandere lo spazio ex-
6,3). Il sodio citrato e gli anticoagulanti contenuti nel sangue trasfu-
tracellulare e mantenere quindi il circolo. Le soluzioni cristalloidi so-
so vengono metabolizzati dal fegato e convertiti in sodio bicarbona-
no però preferite per il loro basso costo, perché non richiedono pro-
to. L’alcalosi inizialmente fa aumentare l’affinità dell’emoglobina per
ve di compatibilità, non comportano rischi di malattie infettive, e
l’ossigeno; l’alcalosi stessa stimola gli enzimi della glicolisi di Emb-
probabilmente creano un minor accumulo di liquidi a livello polmo-
nare; non è stato dimostrato che l’utilizzo delle soluzioni colloidali in- den-Meyerhof con un incremento del 2,3DPG che migliora il tra-
vece dei cristalloidi sia in grado di prevenire l’edema polmonare.32,47 sporto dell’ossigeno da parte dei globuli rossi. Il pH dopo la trasfu-
Le soluzioni cristalloidi che si possono utilizzare per la rianima- sione varia da 7,48 a 7,50 e questo induce un’aumentata escrezione
zione del paziente in shock sono numerose; per evitare un eccesso di potassio. Quando in corso di trasfusione massiva si somministra-
d’acqua è necessario utilizzare soluzioni isotoniche. Il Ringer lattato no bicarbonati si può verificare un’alcalosi severa che può provocare
è la soluzione di scelta come terapia iniziale. L’alcalosi metabolica è alterazioni della contrattilità miocardica e far aumentare l’affinità
una delle complicanze più frequenti della rianimazione con Ringer dell’emoglobina per l’ossigeno con l’effetto ultimo di rilasciare me-
lattato ed emocomponenti. Questo si verifica perché il lattato della no ossigeno in periferia.
soluzione di Ringer ed il citrato contenuto nel sangue trasfuso ven-
gono trasformati in bicarbonato dal fegato del paziente. La soluzio- Alterazioni da citrato
ne di Ringer contiene inoltre calcio; se questa viene infusa insieme al
sangue possono formarsi dei coaguli. La soluzione fisiologica o elet- La trasfusione massiva con emocomponenti contenenti citrato può
trolitica è una valida alternativa alla soluzione di Ringer ma grosse causare una rapida diminuzione del calcio ionizzato. Gli effetti del-
quantità possono causare un’acidosi metabolica ipercloremica che l’ipocalcemia sono: l’ipotensione, la diminuzione della pressione dif-
può complicare il trattamento del paziente in shock. ferenziale e l’aumento delle pressioni a livello del ventricolo sinistro,
della telediastole, dell’arteria polmonare e della pressione venosa
centrale. Sono inoltre evidenziabili delle alterazioni elettrocardiogra-
TRASFUSIONE MASSIVA fiche (allungamento del QT). Il calcio ionizzato è ormai facilmente
Per trasfusione massiva viene definita la sostituzione completa del dosabile. Pazienti in situazioni di normotermia possono sopportare
sangue del paziente in 24 ore o la trasfusione di più di 10 U di san- la trasfusione di 1 unità di emazie ogni 5 minuti senza supplementa-
gue in poche ore. È stato descritto un caso in cui ad un paziente du- zione con calcio. La somministrazione di calcio può invece essere
rante l’intervento sono state trasfuse 186 unità di sangue in 12 ore. causa di ipercalcemia e deve essere evitata.
Le alterazioni che si verificano durante la conservazione del sangue
possono provocare, in caso di trasfusione massiva, alterazioni signi- Iper ed ipopotassiemia
ficative dello stato metabolico del paziente a causa dell’infusione di
grossi volumi di sangue citratato a temperatura ambiente. Durante la Il sangue dopo 3 settimane di conservazione contiene concentrazio-
conservazione del sangue a temperatura di 1-6 °C viene rilasciato il ni elevate di potassio (30-40mEq/L); la trasfusione massiva può per-
potassio intracellulare, diminuisce il pH, si riducono i livelli intracel- tanto comportare anche iperpotassiemia. I problemi clinici legati al-
lulari di adenosin-trifosfato e del 2,3DPG, tutte sostanze che fanno l’alterazione del potassio sono però alquanto rari anche se il sangue
PRINCìPI DI EMATOLOGIA E MEDICINA TRASFUSIONALE IN CHIRURGIA 75

viene trasfuso ad una velocità superiore a 100-150 ml/min. La mag- una reazione di rigetto contro un ricevente immunocompromesso
gior parte dei pazienti che necessitano di una trasfusione massiva so- (graft versus host response)60. Come dimostrato nei pazienti sotto-
no in stato di shock e quindi hanno già un aumento dell’aldostero- posti a trapianto di rene o a chirurgia oncologica la trasfusione di
ne, dell’ormone antidiuretico e degli steroidi endogeni. Pertanto so- sangue inoltre è in grado di modificare la risposta immunitaria del
litamente il paziente in shock è in una situazione di ipocaliemia an- ricevente.
che in assenza di alterazioni importanti della funzione renale. Al-
l’ECG l’ipercaliemia è visibile per le T appuntite. L’ipercaliemia asso- Reazioni trasfusionali
ciata ad ipocalcemia può alterare la funzione cardiaca.
La reazione trasfusionale più importante è dovuta alla distruzione
Alterazioni del 2,3-Difosfoglicerato dei globuli rossi ed è una reazione mediata dal complemento. L’e-
molisi acuta intravascolare determina il rilascio di peptidi che causa-
Il 2,3-DPG si riduce drasticamente nelle emazie conservate per più no ipotensione, alterazioni del flusso ematico a livello renale e atti-
di 3 settimane. La trasfusione massiva con emazie conservate e pros- vazione della cascata della coagulazione fino allo scatenamento di
sime alla data di scadenza può comportare un diminuito rilascio di una DIC. Il paziente si accorge immediatamente della gravità della
ossigeno ai tessuti. Dopo la trasfusione o il riscaldamento del sangue situazione. I segni ed i sintomi includono dolore ed arrossamento
si osserva una rapida normalizzazione del 2,3-DPG. In pazienti an- della vena d’infusione, senso di oppressione retrosternale e dolore,
ziani, con aterosclerosi e con funzione cardiaca ridotta, livelli ridotti sensazione di morte imminente, ipotensione, aumento della per-
di 2,3-DPG possono essere dannosi. meabilità venosa, ematuria, oliguria, brividi e febbre. Nel paziente
incosciente si manifestano ipotensione, emoglobinuria e aumento
della permeabilità capillare.
Emostasi La maggior parte delle reazioni emolitiche acute è dovuta alla tra-
La trasfusione massiva è causa di piastrinopenia da diluizione an- sfusione di sangue AB0 incompatibile ed in particolare in caso di tra-
che perché dopo 24 ore di conservazione alla temperatura di 1-6°C sfusione di un paziente di gruppo 033,51. La causa più frequente di tra-
il sangue trasfuso non possiede più piastrine. La diminuzione del- sfusione AB0 incompatibile è l’errore trasfusionale di trascrizione
che si verifica al momento del prelievo, durante le procedure labora-
le piastrine osservata non è pero proporzionale alla quantità di
toristiche, o al momento della trasfusione11. Alcuni di questi errori
sangue trasfuso. Le piastrine vengono infatti rilasciate in circolo
possono essere prevenuti; deve essere adottata la massima attenzione
dalla milza e dal midollo osseo. La causa del sanguinamento non è
al momento del prelievo e dell’applicazione delle etichette sul prelie-
dovuta alla piastrinopenia da diluizione23. Nella trasfusione massi-
vo stesso, durante le procedure di laboratorio, ed al momento della
va la trasfusione di piastrine non è indicata a meno che non si ma-
trasfusione identificando in modo assolutamente sicuro il ricevente
nifesti un sanguinamento23. I concentrati piastrinici contengono prima della trasfusione.
quantitativi significativi di tutti i fattori della coagulazione ad ec- Quando si sospetta una reazione trasfusionale bisogna inter-
cezione del fattore VIII che però è spesso aumentato nei pazienti rompere immediatamente la trasfusione e verificare i dati riporta-
in shock. I pazienti trasfusi massivamente con sanguinamento non ti sull’etichetta dell’unità di sangue trasfusa con l’identità del pa-
dovuto ad ipotermia devono essere trasfusi con piastrine poiché ziente. L’unità trasfusa e la linea d’infusione devono essere inviate
contengono anche fattori della coagulazione. Il PT ed il PTT sono al centro trasfusionale insieme ad un prelievo effettuato da una ve-
degli indicatori sensibili per l’utilizzo di plasma fresco congelato e na distante da quella d’infusione. Le urine devono essere esamina-
di fattori della coagulazione. La trasfusione profilattica di plasma te per la presenza di emoglobina libera. Il centro trasfusionale esa-
deve essere evitata anche per i rischi aggiuntivi che questa com- mina i campioni di sangue, verifica se il plasma è rosato (segno di
porta14,50. In caso di coagulopatia intravasale disseminata (DIC) emolisi) ed effettua il test dell’antiglobulina diretto. Il ricevente
sono invece necessarie grosse quantità di plasma fresco congelato, deve ricevere un’adeguata infusione di liquidi per la correzione
piastrine e crioprecipitati. dell’ipotensione e per il mantenimento di un adeguato flusso re-
Le alterazioni osservate dopo trasfusione massiva non sono corri- nale. Per attivare la diuresi può essere utilizzato mannitolo. I pa-
spondenti alle alterazioni osservate nel sangue conservato. Il pazien- zienti che sviluppano precocemente ipotensione e DIC sono a ri-
te che richiede una trasfusione massiva deve quindi ricevere emazie schio di morte.
concentrate per mantenere un’adeguata ossigenazione dei tessuti, Una reazione emolitica può verificarsi anche a distanza di ore o
piastrine per il sanguinamento del paziente normotermico, soluzio- giorni. Il grado di emolisi può essere infatti significativo in pa-
ni cristalloidi per il mantenimento della volemia. In molti casi la zienti sottoposti a trasfusione massiva. Quando in un paziente tra-
somministrazione di bicarbonati o calcio e la trasfusione profilattica sfuso si manifestano un’improvvisa diminuzione dell’ematocrito,
di plasma fresco congelato sono controindicate. febbre o ittero deve essere ricercata una reazione emolitica. Le rea-
zioni trasfusionali non emolitiche possono essere dovute ad anti-
RISCHI TRASFUSIONALI corpi prodotti contro i leucociti o contro le proteine plasmatiche.
Gli anticorpi antileucociti sono causa di brividi e febbre mentre
La trasfusione di sangue può essere la causa di numerose complican- quelli diretti contro le proteine plasmatiche provocano delle rea-
ze potenzialmente fatali35,51; gli emocomponenti devono essere con- zioni allergiche che si manifestano con orticaria o anche, nei casi
siderati dei presìdi terapeutici potenzialmente pericolosi. Il medico più gravi, con shock anafilattico. La reazione trasfusionale febbri-
deve riflettere quando prescrive una trasfusione; se l’indicazione non le può essere prevenuta trasfondendo emazie prive di leucociti o
è chiara vuol dire che è controindicato trasfondere. La trasfusione di somministrando preventivamente del paracetamolo. Le reazioni
sangue incompatibile è potenzialmente fatale ma questa non è l’uni- allergiche si prevengono somministrando invece antistaminici.
co rischio legato alla trasfusione che comporta anche dei rischi infet-
tivi e degli effetti immunologici. Le complicanze infettive più impor- Infezioni post-trasfusionali
tanti della trasfusione sono l’AIDS e l’epatite virale. Negli anni ’80
l’incidenza di epatite era di 1 ogni 10 pazienti trasfusi. Con l’intro- La trasfusione può trasmettere infezioni virali e batteri. I virus che
duzione dello screening del donatore per markers surrogati dell’epa- hanno una certa rilevanza dal punto di vista trasfusionale sono: il vi-
tite non A non B e successivamente con l’introduzione del test per la rus di Epstein Barr, il citomegalovirus, i virus dell’epatite, il virus del-
ricerca degli anticorpi del virus dell’epatite C il rischio di epatite l’HIV e della leucemia umana a cellule T (HTLV) di tipo I e II. I bat-
postrasfusionale si è ridotto a meno dell’1% dei pazienti trasfusi. 18 teri e protozoi sono: Treponema pallidum, Plasmodium falciparum,
Tra le complicanze bisogna ricordare la malattia emolitica neonatale Yersinia enterocolitica, Babesia microti e Tripanosoma cruzi. Con le
dovuta a trasfusione pregressa della madre con sangue Rh incompa- metodiche diagnostiche e preventive attualmente in uso il rischio di
tibile. La trasfusione dovrebbe essere considerata un trapianto anche trasmissione di un’infezione batterica è inferiore a 1 per ogni milio-
perché espone il ricevente ad una serie di proteine del donatore. Gli ne di unità trasfuse. Negli ultimi anni sono stati fatti dei progressi
emocomponenti contengono linfociti vitali che possono provocare notevoli nell’identificazione dell’HCV e ciò ha permesso di ridurre
76 PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

significativamente il rischio trasfusionale (Tab. 5-7). La trasfusione Reazione del trapianto contro l’ospite (GVH)
di sangue è diventata infatti una procedura sicura rispetto ad altre
procedure terapeutiche. La trasfusione di sangue espone il ricevente ad un varietà di cellule e
di proteine del donatore come linfociti. Nel paziente immunocom-
promesso possono causare la reazione del trapianto contro l’ospite60,
Citomegalovirus che si manifesta con febbre, eritema, nausea, vomito, diarrea, con al-
Il citomegalovirus è l’infezione post-trasfusionale più frequente8. terazioni della funzionalità epatica e diminuzione delle cellule circo-
Negli Stati Uniti lo screening del CMV non viene eseguito perché il lanti. Circa il 90% di queste reazioni è fatale. La prevalenza di questa
virus è endemico. Il 20% dei donatori di sangue di 20 anni è porta- complicanza non è nota. L’irradiazione con raggi gamma riduce il ri-
tore del virus; questa percentuale aumenta al 70% se si considerano schio di questa reazione.
i donatori di 70 anni. L’infezione viene trasmessa con i leucociti ed è
clinicamente importante nei pazienti immunocompromessi come Immunosoppressione
nei trapiantati in terapia immunosoppressiva. Questi pazienti devo-
no essere trasfusi con emocomponenti negativi per CMV. La trasfusione di sangue ha un effetto immunosoppressore nei pa-
zienti sottoposti a trapianto di rene. Sono stati condotti degli studi
sull’effetto della trasfusione perioperatoria sulla sopravvivenza di pa-
HIV zienti affetti da tumore (colon-retto, gastrico, polmone, mammella,
Il rischio stimato di trasmissione di HIV con la trasfusione è molto melanoma e sarcoma)3,10. La relazione esistente tra trasfusioni di san-
variabile. Il periodo finestra è di circa 45 giorni ed il rischio di tra- gue, aumentata incidenza di recidiva di tumore e cattiva prognosi è
smissione è 1:200.000-1:2.000.000 per unità trasfuse18. L’infezione controversa. Infatti i pazienti in condizioni cliniche peggiori o che
post-trasfusionale comporta delle conseguenze gravi. Le misure vengono sottoposti a procedure più indaginose sono trasfusi mag-
adottate negli ultimi anni per l’identificazione precoce dei donatori giormente. Un confronto tra trasfusione autologa e allogenica non
infetti sono state in grado di ridurre in modo significativo i casi di in- ha dimostrato differenze significative10. L’effetto negativo della tra-
fezione post-trasfusionale. Il periodo di latenza per lo sviluppo degli sfusione di sangue sulla sopravvivenza dei pazienti con tumore del
anticorpi contro il virus (periodo finestra) continua ad essere un colon retto non sembra essere dovuto alla trasfusione. In altri studi
problema per l’identificazione dei donatori infetti. Gli sforzi effet- clinici la trasfusione di sangue è stata considerata come fattore pro-
tuati per migliorare la sicurezza del sangue hanno portato la preva- gnostico negativo dei pazienti con tumore del colon retto. Tarrter ha
lenza dell’HIV nei donatori dallo 0,04% nel 1985 allo 0,015% nel dimostrato che i pazienti con recidiva avevano ricevuto una quantità
198761. Nel 1995 il rischio di trasmissione di HIV con la trasfusione di trasfusioni doppia indipendentemente dall’età, dal sesso, dalle ca-
era di 1 ogni 420.000 unità trasfuse. ratteristiche del tumore, dall’interessamento linfonodale, dalle
emorragie, dalla durata dell’intervento e da altri fattori58. Altri studi
retrospettivi e di meta-analisi, che hanno dimostrato una relazione
Epatite causale tra trasfusione di sangue e recidiva di malattia tumorale, rac-
La trasmissione del virus dell’epatite con la trasfusione di sangue è comandano una politica di risparmio del sangue allo scopo di mini-
uno dei rischi più importanti legati alla trasfusione. L’epatite post- mizzare gli effetti negativi della trasfusione.
trasfusionale si verificava nel 10% circa delle trasfusioni. Attualmen- Alla luce quindi dei dati esistenti sull’immunosoppressione le-
te il rischio è inferiore all’1%.18 Il sangue viene sempre testato per gata alla trasfusione è ragionevole adottare una politica che ridu-
l’antigene di superficie dell’epatite B. Inoltre vengono effettuati test ca al massimo le trasfusioni perioperatorie in assenza di sintomi o
surrogati per la ricerca dell’epatite non-A non-B e per il virus dell’e- di indicazioni specifiche. Sono necessari degli studi ulteriori per
patite C. Queste metodiche di screening hanno una elevata probabi- chiarire l’esatta relazione esistente tra trasfusioni perioperatorie e
lità di identificare le unità di sangue potenzialmente infette. Il rischio recidiva di malattia tumorale.
di epatite B post-trasfusionale varia da 1 ogni 30.000 a 1 ogni
250.000 unità trasfuse18. Con l’introduzione del test di screening per ALTERNATIVE ALLA TRASFUSIONE
l’epatite C si è stimato che il rischio di trasmissione dell’HCV varia E SOSTITUTI DEL SANGUE
da 1:30.000 a 1:150.000 unità trasfuse18. Approssimativamente il 50%
dei pazienti, che contraggono il virus dell’epatite B con la trasfusio- Autotrasfusione
ne, sviluppa dei sintomi. Una piccola percentuale di questi richiede il
ricovero. I pazienti candidati ad interventi di chirurgia elettiva con elevato
Approssimativamente il 50% dei pazienti che contraggono il virus fabbisogno trasfusionale devono essere considerati per il predeposi-
dell’epatite C sviluppa una epatite cronica. Molti di questi sviluppa- to preoperatorio. L’autotrasfusione possiede numerosi vantaggi, non
no in seguito delle alterazioni epatiche clinicamente significative necessita delle prove di compatibilità e non ha rischi infettivi. Pa-
compresa la cirrosi. zienti che non hanno una infezione in corso e con un ematocrito di
almeno il 30% possono effettuare il predeposito. Molti pazienti che
Virus della leucemia umana a cellule T necessitano del predeposito possono donare ogni 3-4 giorni fino a 3
giorni prima dell’intervento. Il predeposito può essere iniziato 1 me-
La trasfusione di sangue è inoltre causa di trasmissione del virus se prima dell’intevento. Il donatore autologo deve ricevere un sup-
HTLV di tipo I e II. La prevalenza di donatori HTLV I negli Stati Uni- porto marziale ed un’alimentazione adeguata. Anche pazienti consi-
ti è all’incirca 0,025%7. Nei pazienti immunocompromessi l’infezio- derati ad alto rischio come i cardiopatici sono stati sottoposti a pre-
ne con l’HTLV può causare la leucemia a cellule T, una paraparesi deposito37; inoltre i pazienti di tutte le età possono effettuare il pre-
spastica, una mielopatia; per tale motivo negli Stati Uniti è stato in- deposito. Un programma di predeposito richiede però la stretta col-
trodotto come test di screening dal 1989. laborazione tra chirurghi e centro trasfusionale.

TABELLA 5-7. Rischio stimato (per unità trasfusa) di infezione post-trasfusionale

Human Immunodeficiency Virus 1:200.000-1:2.000.000


Epatite B 1:30.000-1:250.000
Epatite C 1:30.000-1:150.000
Human T-cell lymphotrophic virus Tipo I e II 1:250.000-1:2.000.000
Plasmodium falciparum, Yersinia enterocolitica, <1:1.000.000
Babesia microti e Tripanosoma cruzi
PRINCìPI DI EMATOLOGIA E MEDICINA TRASFUSIONALE IN CHIRURGIA 77

Emodiluizione intraoperatoria mente con la pressione parziale di ossigeno dell’aria ambiente e ce-
derlo alla pressione parziale presente nei tessuti. Le soluzioni così
L’emodiluizione intraoperatoria è stata introdotta da Messmer39. preparate devono essere altamente pure e prive di contaminanti o
Con la procedura è possibile ottenere da 1 a 3 unità di emazie che di endotossine.
vengono rimpiazzate con soluzioni cristalloidi e in alcuni casi con I perfluorocarboni trasportano efficacemente ossigeno e ossido di
una combinazione di cristalloidi e colloidi per reintegrare il volu- carbonio e quindi potrebbero essere dei validi sostituti. I perfluoro-
me prelevato. L’emodiluizione intraoperatoria viene effettuata pri- carboni possono trasportare 40-50 ml di ossigeno per 100 ml di so-
ma dell’intervento ed è tollerata senza problemi da tutte le tipolo- luzione; questa proporzione è quasi doppia rispetto a quanto l’ossi-
gie di pazienti. Il sangue prelevato è miscelato all’anticoagulante e geno satura l’emoglobina nell’adulto normale. Numerosi perfluoro-
può essere conservato a temperatura ambiente per più di 4 ore. carboni sono stati sperimentati con efficacia limitata54. Attualmente
Viene trasfuso durante l’intervento a seconda delle necessità. non hanno però applicazioni nella pratica clinica.
Quando l’emodiluizione è combinata con il predeposito è possibi- I primi tentativi di soluzioni di emoglobina vennero fatti con il
le, negli interventi ad elevato fabbisogno trasfusionale, avere a di- sangue scaduto, lisando i globuli rossi, ed estraendo quindi le mo-
sposizione anche 6 unità di sangue autologo. I benefici di questa lecole di emoglobina prive di stroma (free stroma hemoglobin).
metodica sono però minimi soprattutto se impiegati per ridurre le Siccome le proprietà antigeniche del sangue sono dovute alle
trasfusioni di sangue19. Ovviamente non può essere utilizzata nel- membrane cellulari queste soluzioni potrebbero essere trasfuse
l’emorragia acuta. senza dover considerare il gruppo del paziente. Le limitazioni al-
l’utilizzo delle stroma free hemoglobin sono dovute alla loro breve
Recupero del sangue autologo emivita, alla relativamente bassa capacità di trasporto d’ossigeno,
e soprattutto alla precipitazione a livello renale causa degli effetti
Il recupero del sangue perso durante l’intervento riduce il fabbisogno collaterali. Allo scopo di prevenire questi effetti le stroma free he-
trasfusionale. Viene utilizzato con successo in cardiochirugia, nella moglobin sono state sottoposte a polimerizzazione o piridossila-
chirurgia ortopedica della colonna vertebrale, nel trapianto di fegato, zione. La soluzione che ne deriva ha una affinità per l’ossigeno pa-
nella chirurgia dei traumatizzati ed in chirurgia vascolare. Nella chi- ri a quella del sangue ed una emivita di 4-5 giorni senza provoca-
rurgia dei pazienti con trauma e contaminazione intestinale è possi- re danni renali. Queste soluzioni consentono di mantenere in vita
bile utilizzare il recupero intraoperatorio lavando il prodotto prima animali da esperimento, anche se per periodi limitati, in completa
della reinfusione6. L’utilizzo di dispositivi per il recupero del sangue assenza di sangue54. Alcuni studi clinici effettuati su volontari sani
perso nella cavità toracica riduce il fabbisogno trasfusionale. hanno dimostrato la sicurezza di queste soluzioni. Attualmente so-
no in corso degli studi clinici che hanno lo scopo di dimostrare
Supplementazione marziale l’efficacia delle soluzioni nelle emorragie massive e nel periodo pe-
rioperatorio15. I sostituti a base di emoglobina sono stati prodotti
La supplementazione per via orale con ferro gluconato o solfato è in- da emoglobina umana, bovina ed anche con tecniche di ingegne-
dicato nell’anemia sideropenica. Non è una terapia costosa ed ha po- ria ricombinante (Tab. 5-8).
chi effetti collaterali. Può provocare diarrea o stipsi; bisogna tener Le soluzioni a base di emoglobina bovina sono state testate dalla
presente che può essere causa di falsi positivi nel test di ricerca del Biopure e dalla Enzon. La Biopure ha sviluppato una soluzione di
sangue occulto nelle feci. Nelle malattie gravi, gli ioni metallici con emoglobina denominata Hemopure HBOC-201 che è stata testata
attività ossidoriduttive, come il Fe2+ ed il Fe3+, contribuiscono alla negli animali e nell’uomo ed ha la capacità di indurre l’utilizzo di os-
produzione di radicali liberi e di altri composti ossidati22. Pertanto la sigeno e stimolare l’eritropiesi.
supplementazione orale con ferro non deve essere utilizzata nel ma- In uno studio pilota di fase II27, è stato osservato però che l’HBOC-
lato in condizioni critiche. 201, a causa dell’effetto inibente sulla gittata cardiaca, inibisce il rila-
scio di ossigeno ai tessuti. La polietilen-glicol (PEG) emoglobina, pro-
Eritropoietina dotta dalla Enzon, è stata sperimentata come sensibilizzante nella te-
rapia radiante, e sono attulmente in corso degli studi di fase I.
L’eritropoietina è una glicoproteina che agisce seletti