REVISÃO SISTEMATIZADA

Síndrome do ovário policístico e metformina:

revisão baseada em evidências
Polycystic ovary syndrome and metformin: evidence-based review

Resumo
Wilson Maça Yuki Arie1
Angela Maggio da Fonseca2
A maior parte dos trabalhos, assim como diversas revisões sistemáticas, é
Vicente Renato Bagmoli2
Georges Fassolas1 favorável à utilização da metformina no tratamento da síndrome dos ovários policísticos. No entanto, as revisões
Edmund Chada Baracat3 sistemáticas sobre o tema quase sempre têm pouco poder estatístico e grande heterogeneidade, o que as torna
inconclusivas. Será improvável conter a disseminação da utilização empírica da medicação no tratamento desta
Palavras-chave
endocrinopatia. É preciso ter cautela, sobretudo na utilização desta droga durante a gravidez ou em tempo
Síndrome do ovário policístico
Metformina prolongado para evitar as possíveis complicações tardias da SOP, até que novas revisões sistemáticas baseadas em
Hiperandrogenismo trabalhos randomizados bem desenhados e com grande número de participantes sejam realizados, principalmente
estudos multicêntricos, para aumentar o poder estatístico e evitar a heterogeneidade. A mudança de estilo de
Keywords
vida é a primeira alternativa terapêutica para a síndrome dos ovários policísticos em mulheres com excesso de
Polycystic ovary syndrome
Metformin peso ou aumento de gordura visceral.
Hyperandrogenism

Abstract The majority of scientific papers, as well as several systematic revisions, are
favorable to the use of metformin for the treatment of ovary polycystic syndrome. However, specific systematic
revisions have little statistical power and great heterogeneity, which makes them inconclusive. It is unlikely to
control the empiric use of metformin for treating this endocrinopathy. Its necessary to have caution with regard
to the use of this medication, especially during pregnancy or at long term, in order to prevent late complications
of the syndrome, till new systematic revisions from randomized and well designed studies with significant number
of patients be done, mainly multicentre studies that may increase the statistic power and avoid heterogeneity.
The change in lifestyle is the first therapeutic option for the treatment of polycystic ovary syndrome in women
who present obesity and excess of visceral fat.

1
Médico assistente da Clínica Ginecológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) – São Paulo (SP),
Brasil
2
Professor-associado do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da USP – São Paulo (SP), Brasil
3
Professor titular da Disciplina de Ginecologia da Faculdade de Medicina da USP – São Paulo (SP), Brasil
 Arie WMY, Fonseca AM, Bagmoli VR, Fassolas G, Baracat EC
Introdução
A síndrome do ovário policístico (SOP) é uma alteração
anatômica dos ovários à qual se associam perturbações no eixo
neuroendócrino reprodutor com secreção aumentada de androgênios
(D).1 No ambulatório de Ginecologia Endócrina e Climatério do
serviço de Ginecologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo, considera-se que para
o diagnóstico da SOP, é obrigatória a presença de ovários poli-
císticos e, ainda, não são totalmente aceitáveis nem os critérios
do National Institute of Health dos Estados Unidos (Quadro 1),
nem o consenso de Rotterdam2 (D) (Quadro 2), que dispensa-
ram a presença de ovários policísticos para a caracterização da
síndrome. Acredita-se que os casos de hiperandrogenismo, em
que os ovários policísticos estão ausentes, e uma vez descartadas
outras causas, poderiam ser denominados de anovulação crônica
hiperandrogênica quando presentes a irregularidade menstrual
e a esterilidade, ou de hiperandrogenismo funcional de causa
ovariana, quando predominarem as manifestações androgênicas
(acne e hirsutismo).
Embora muito ainda permaneça desconhecido sobre a fisiopa-
tologia da SOP, uma forma de resistência à insulina intrínseca à
síndrome parece ter importante papel em seu desenvolvimento.
Em associação à obesidade, a resistência à insulina observada é
parcialmente explicada pelo excesso de tecido adiposo; no en-
tanto, tem sido reconhecido que mesmo mulheres magras com
SOP têm aumento de resistência à insulina em comparação a
mulheres de mesmo índice de massa corpórea sem SOP.
O padrão-ouro para o diagnóstico laboratorial da resistência à
insulina é o clamp euglicêmico hiperinsulinêmico. Este método,
além de possuir problemas técnicos, é de difícil interpretação e
Quadro 1 - Síndrome do ovário policístico, National Institute
Health, 1990
Hiperandrogenismo
Anovulação crônica
Sem evidência de outras etiologias
Ambos os critérios presentes
Quadro 2 - Síndrome dos ovários policísticos Consenso de
Rotterdam, 2003
Oligo ou anovulação
Sinais bioquímicos ou clínicos de hiperandrogenismo
Ovários policísticos ao ultrassom
12 ou mais folículos com 2 a 9 mm
Aumento do volume > 10 cm3
Etiologias excluídas
Hiperplasia congênita suprarrenal
Tumores secretores de andrógenos
Síndrome de Cushing
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de pouca utilidade prática e, por isso, outros métodos mais ou
menos sofisticados têm sido empregados. No entanto, na práti-
ca, para fins epidemiológicos, a resistência à insulina é inferida
pela medida da glicose e da insulina plasmática após uma noite
de jejum. Motta3 (D) considerava que quando a relação entre
a glicose (em mg/dL) e insulina (em mU/mL) de jejum fosse
menor que 3 haveria resistência à insulina. Em 1998, Legro et
al.4(D), aumentaram a sensibilidade do método, considerando
resistência à insulina quando a relação fosse menor que 4,5
(D).5 Outros autores construíram, com as mesmas dosagens,
isto é, a glicemia e a insulinemia de jejum, diversas fórmulas
matemáticas, afirmando que suas equações predizeriam melhor
a resistência à insulina e até mesmo a produção pancreática de
insulina. Como em uma determinada paciente, após o exame,
essas duas variáveis se tornam constantes, qualquer que seja a
elocubração matemática, o resultado da relação entre glicemia
e insulinemia de jejum será sempre o mesmo. Acredita-se que
é preciso aceitar os índices de Motta3(A) quando se desejar alta
especificidade, ou o de Legro et al.4(D) quando se procura por
alta sensibilidade.
A hiperinsulinemia estimula a secreção androgênica pelos
ovários e adrenais e suprime a produção hepática da globulina
transportadora dos hormônios sexuais (SHBG), com aumento
dos androgênios livres biologicamente ativos. O excesso local
dos androgênios ovarianos devido à hiperinsulinemia causa a
atresia prematura dos folículos ovarianos, formando pequenos
cistos e anovulação.
Recentemente, drogas sensibilizadoras à insulina têm sido
recomendadas como alternativa terapêutica de longo prazo no
tratamento da SOP. Dada a importância da hiperinsulinemia
no desenvolvimento do hiperandrogenismo e na disrupção da
foliculogênese, parece razoável supor que tais drogas possam ser
úteis na restauração dos parâmetros clínicos e endocrinológicos
da SOP ao diminuir o excesso de insulina (D).6 Diversas drogas,
como a metformina, a troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona
e o D-chiro-inositol, já foram testadas. No entanto, a droga que
tem sido mais estudada é a metformina (A).7
A metformina (Figura 1), biguanida N, N’dimetil-biguanida,
medicamento administrado por via oral no tratamento do dia-
betes mellitus do tipo 2; ela aumenta a utilização da glicose nos
tecidos sensíveis à insulina e também diminui a neoglicogênese
NH NH
CH3
N C NH C NH2
CH3
Figura 1 – Estrutura química da Metformina

hepática, reduzindo os níveis plasmáticos de insulina. Os efei-
tos colaterais mais frequentes da droga são os gastrintestinais
(diarreia, náusea, sabor metálico e desconforto abdominal), e
podem ser minimizados com a sua administração durante as
refeições e aumento gradual das doses. A acidose lática constitui
o evento adverso mais temido deste fármaco, porém é muito rara
(<0,01-0,08 casos/mil pacientes ano, ou seja, 1 a 8 casos em 100
mil usuários), mas apresenta mortalidade de 50%. Justifica-se,
então, a importância de avaliar previamente as funções renal e
hepática seguida de monitorização anual.
A metformina foi utilizada pela primeira vez em mulheres
com SOP por Velasquez et al. (B).8 Os benefícios observados pelos
autores com a metformina, como menstruações mais regulares e
diminuição significativa dos níveis de androgênios, não puderam
ser atribuídos exclusivamente ao aumento da sensibilidade à
insulina, pois houve redução concomitante de peso das mulhe-
res. Desde então, a metformina tem sido utilizada em diversos
estudos, muitos deles randomizados e controlados (D).6
O objetivo deste trabalho é rever as melhores evidências
sobre a utilização da metformina no tratamento da síndrome
dos ovários policísticos. Para tanto, foram formuladas questões
pertinentes, às quais tentamos responder com base na última
revisão sistemática, quando existente, e/ou pelo estudo de
relevantes trabalhos randomizados, a partir de 1999, encon-
trados nos bancos de dados Medline/Pubmed, Lilacs/SciELO
e Biblioteca Cochrane, e que contivessem ao menos o resumo.
Foram utilizadas 18 revisões sistemáticas e, dos 103 trabalhos
randomizados encontrados que utilizavam a metformina no
tratamento da SOP. Os 23 mais recentes que respondiam às
questões formuladas foram escolhidos.
Questão 1. A metformina é eficiente em diminuir os níveis de
androgênios circulantes e melhorar as principais manifestações
androgênicas (hirsutismo e acne)?
Atualmente, é aceita a hipótese de que a SOP e a resistência
à insulina estejam ligadas por um gene responsável pela produ-
ção de uma proteína-quinase anômala: o receptor da insulina
pertence à família de receptores tirosina-quinase. Na SOP, em
vez da fosforilação da tirosina, há a fosforilação da serina no
receptor da insulina e também no citocromo p450-c17α; esta
ativação causa a resistência à insulina e o hiperandrogenismo. A
hiperinsulinemia aumenta a produção de androgênios nos ovários
e dos fatores insulinoides de crescimento (IGF-1 e IGF-2) no
fígado. A insulina aumenta a atividade do citocromo p450-c17α,
aumentando também a produção da 17α-hidroxiprogesterona e
de androstenediona. A IGF-1 inibe a aromatase com diminuição
da conversão dos androgênios para estrogênios. A insulina parece
Síndrome do ovário policístico e metformina: revisão baseada em evidências
potencializar o efeito do hormônio luteinizante (LH) nos ová-
rios. A hiperinsulinemia também diminui a produção hepática
das proteínas carreadoras dos hormônios sexuais (SHBG) e do
IGF-1 (IGFBP-1), contribuindo para uma ação mais ampla do
hormônio testosterona e do IGF-1 nas células-alvo (D).6
Metformina e hiperandrogenemia
Apesar de quase todos os estudos mostrarem diminuição
dos níveis circulantes da testosterona livre, já que a metformina
diminui o SHBG, uma das principais questões a respeito da
utilização da metformina na SOP é se ela é capaz de diminuir
os níveis circulantes dos androgênios.
Desde a publicação do trabalho de Velasquez et al.8 (B), o
primeiro trabalho a utilizar a metformina no tratamento da
SOP, a relação entre metformina e androgenemia passou a ser
controversa. No trabalho desses autores, foram estudadas 28
mulheres com SOP que receberam metformina 1.500 mg/dia
durante oito semanas, comparando-se os níveis de androgênios
antes e depois do tratamento. Houve diminuição da testosterona
total (p=0,0004), da testosterona livre (p=0,0001), da andros-
tenediona (p=0,002) e do sulfato de deidroepiandrosterona
(p=0,006) com aumento do SHBG (p=0,04).
Em 2001, Sabino et al.9 (A) avaliaram mulheres com SOP que
fizeram uso de metformina, 1.700 mg/dia ou placebo durante
três meses e verificaram que, apesar de ter havido redução dos
níveis de androgênios, não foi significativa.
Barba et al.10 (A) fizeram uma revisão sistemática para estudar
os efeitos da metformina nos níveis de androgênios e do SHBG
endógenos em mulheres que não tinham necessariamente SOP.
Para tanto, revisaram-se trabalhos randomizados que compararam
a metformina ao placebo ou ao não-tratamento. A partir da análise
de 20 trabalhos randomizados que preenchiam os critérios de
seleção, os seguintes resultados foram alcançados: a combinação
das diferenças das médias ponderadas (weighted mean differences,
WMD) e o intervalo de confiança em 95% (IC95%), nos níveis
após o tratamento, entre a metformina e o grupo controle foi
-0,31 mmol/L (IC95%=-0,65 a 0,03) para a testosterona total;
0.10 pmol/L (IC95%=-0,89 a 1,10) para a testosterona livre;
-0,14 mmol/L (IC95%=-0,34 a 0,62) para o sulfato de deidroe-
piandrosterona (SDHEA); -0,60 nmol/L (IC95%=-1,67 a 0,46)
para a androstenediona e 5,88 nmol/L (IC95% 2,01 a 9,75)
para o SHBG, respectivamente. A combinação das diferenças
dos WMD do pré para o pós-tratamento (com o ajustamento
dos níveis basais dos hormônios) foram -0,38 (IC95%=-0,51
a -0,25) para a testosterona; -2,71 (IC95%=-10,35 a 4,93)
para a testosterona livre; -0,50 (IC95%=-0,83 a -0,16) para o
SDHEA; -1,39 (IC95%=-2,30 a -0,49) para a androstenediona
FEMINA | Novembro 2009 | vol 37 | nº 11 587
 Arie WMY, Fonseca AM, Bagmoli VR, Fassolas G, Baracat EC
e 6,63 (IC95%=2,32 a 10,94) para o SHBG, respectivamente.
Os autores concluíram, apesar de a qualidade das evidências
ser baixa, que a metformina reduz os níveis circulantes de an-
drogênios e aumenta o nível do SHBG em mulheres que não
necessariamente tenham SOP (A).10
A metanálise de Lord et al.7 (A), em que se compararam
os resultados do placebo e da metformina em mulheres com
SOP, a metformina se mostrou mais eficaz em reduzir a hipe-
randrogenemia: testostertona total (WMD -0,34, p=0,005);
androstenediona (WMD -1,21, p=0,00005) e da testoste-
rona livre (WMD -4,4, p=0,00001) e aumento da SHBG
(WMD -3,3, p<0,0001).
Em 2006, Tang et al.11 (A) publicaram os resultados de
trabalho randomizado, multicêntrico, duplo-cego, placebo-
controlado comparando a metformina ao placebo em mulheres
obesas com SOP, as quais foram submetidas a uma mesma
dieta. Observou-se que não houve diferenças entre os grupos
em relação ao grau de emagrecimento; no entanto, aquelas
que receberam metformina tiveram redução no índice de
androgênios livres.
Bridger et al.12 (A) por meio de um trabalho randomizado,
duplo-cego, estudaram 22 adolescentes com idade de 13 a 18
anos, todas hiperinsulinêmicas, que receberam ou a metfor-
mina ou o placebo em associação a um estilo de vida mais
saudável durante 12 semanas, e verificaram que, no grupo da
metformina, houve significativa diminuição da testosterona
sérica (-38,3 ng/dL) em comparação ao Grupo Placebo (-0,86
ng/dL) (IC95%=-infinito a -0,29).
Maciel et al.13 (B), estudando 29 mulheres com SOP que
fizeram uso de metformina 1.500 mg/dia ou placebo durante
seis meses, verificaram redução da testosterona total em 38%
(p<0,05), da testosterona livre em 58% (p=0,042) e da an-
drostenediona em 30% (p=0,028) nas mulheres não-obesas,
mas não verificou tal redução nas mulheres obesas.
Figura 2 - Escore de Ferriman-Gallwey
588 FEMINA | Novembro 2009 | vol 37 | nº 11
Em 2006, Lord et al., estudando 40 mulheres com SOP
randomizadas para utilizarem ou a metformina 1.500 mg/
dia ou o placebo por três meses, não encontraram diferenças
significativas nos níveis séricos de androgênios (A).14
Em 2007, Curi15 (B), em trabalho randomizado no qual
comparou mulheres com SOP que fizeram uso da metformina
1.800 mg/dia a mulheres que associaram dieta e exercícios
físicos, não notou diferenças nos níveis de testosterona total
e livre, androstenediona e SHBG. Ainda em 2007, Trolle et
al.16 (A) realizaram trabalho randomizado, cruzado e duplo-
cego empregando metformina 850 mg ou placebo duas vezes
ao dia em 56 mulheres com SOP, na menacme com períodos
de seis meses cruzados com droga intercalados por período de
três meses de wash-out. Na análise final, os autores concluí-
ram que a metformina diminuiu os níveis de testosterona nas
pacientes obesas, porém não afetou os níveis da testosterona
em pacientes não-obesas.
Metformina e hirsutismo
O principal marcador do hiperandrogenismo é o hirsutis-
mo, crescimento de pelos terminais em áreas normalmente
glabras na mulher. Sempre associados a medidas cosméticas,
os anticoncepcionais orais contendo 35 mcg de etinil-estradiol
e 2 mg de acetato de ciproterona têm sido as drogas mais
empregadas nesta incômoda manifestação da SOP. Como o
ciclo de crescimento do folículo piloso é de cerca de seis a
oito meses, o tratamento sistêmico desta manifestação an-
drogênica é necessariamente de longa duração (D).1 Assim,
Marcondes et al.17(B), 2007, em trabalho não-randomizado e
não-controlado, trataram 15 mulheres não-obesas portadoras
de SOP com 2.550 mg/dia de metformina e, apesar da res-
tauração dos ciclos ovulatórios e da diminuição significativa
dos níveis plasmáticos de testosterona (de 104.66±27.54
para o 82.00±23.05 ng/dL), não observaram diminuição no
escore de Ferriman-Gallway (Figura 2) após quatro meses
de ensaio.
Na revisão sistemática e metanálise de Jing et al.18 (A), cujo
objetivo primário era o hirsutismo, os autores selecionaram 12
trabalhos que compararam a metformina ao anticoncepcional
contendo 35 mcg de etinilestradiol e 2 mg de acetato de ci-
proterona. Apesar da qualidade metodológica dos trabalhos, os
autores concluíram que, pelo menos em seis meses, o anticon-
cepcional não é mais eficaz do que a metformina para a melhora
do hirsutismo. O anticoncepcional foi superior à metformina em
reduzir os androgênios, mas inferior em reduzir a insulina. Em
comparação ao anticoncepcional, a metformina parece exercer
proteção contra alterações do metabolismo glicídico. Com ex-

ceção dos triglicérides, não houve diferença no perfil lipídico.
Evidências de que o anticoncepcional oral piora o perfil lipídico
e glicídico foram insuficientes. O anticoncepcional pode induzir
hipertensão e cefaleia.
Como os contraceptivos hormonais orais podem piorar o
perfil metabólico das mulheres com SOP, favorecendo a utilização
das drogas sensibilizadoras à insulina, Loque-Ramirez et al.19
(A) conduziram um trabalho randomizado de 24 semanas de
duração, em 34 mulheres sucessivas com SOP, comparando a
metformina, 1.700 mg/dia ao anticoncepcional oral contendo
35 mcg de etinilestradiol e 2 mg de acetato de ciproterona, e
estudaram os marcadores clássicos da doença cardiovascular.
O anticoncepcional regularizou o ciclo menstrual de todas as
mulheres contra 50% da metformina: o anticoncepcional resultou
em maior redução no escore do hirsutismo e níveis plasmáticos
dos androgênios. Os níveis plasmáticos da apolipoproteína A-I e
colesterol HDL aumentaram com o anticoncepcional enquanto
a metformina não causou nenhuma alteração no perfil lipídico.
Por outro lado, a metformina aumentou a sensibilidade à insu-
lina enquanto o anticoncepcional não alterou este parâmetro.
Não houve diferenças nas frequências de anormalidades na
tolerância à glicose e dislipidemia entre os dois grupos. Os
autores concluíram que o anticoncepcional parece ser superior
à metformina em controlar o hiperandrogenismo e regulari-
zar o ciclo menstrual e que ele não está associado à piora dos
marcadores metabólicos clássicos da doença cardiovascular em
mulheres com SOP.
Cosma et al.20 (A) conduziram uma revisão sistemática e
metanálise de trabalhos randomizados e controlados sobre
drogas sensibilizadoras à insulina (metformina e tiazolinedinas)
para o tratamento do hirsutismo. Como critérios de seleção, era
obrigatório o tratamento de pelo menos seis meses e a quan-
tificação do hirsutismo pelo índice de Ferriman-Gallwey. Dos
349 trabalhos analisados, apenas 16 foram incluídos e, mesmo
assim, tinham qualidade metodológica baixa. A metanálise
demonstrou discreta diminuição do índice de Ferriman-Gallwey
em mulheres tratadas com sensibilizadores à insulina em com-
paração ao placebo [WMD combinado de -1,5 IC95%=-2,8
a -0,2; inconsistência, I(2)=79%]. Não houve diferença entre
as drogas sensibilizadoras à insulina e os contraceptivos orais
[WMD de -0,5; IC95%=5,0 a 3,9; I(2)= 79%]. Além disso,
a metformina foi inferior tanto à espironolactona (WMD de
1,3; IC95%=0,03 a 2,6) quanto à flutamida (WMD de 5.0;
IC95%=3,0 a 7,0; I(2)=0%). Os autores concluíram que
evidências inconclusivas e imprecisas sugerem que as drogas
sensibilizadoras à insulina trazem benefícios limitados e não
importantes no tratamento do hirsutismo.
Síndrome do ovário policístico e metformina: revisão baseada em evidências
Swiglo et al.21 (A), em revisão sistemática e metanálise, estu-
daram os efeitos dos antiandrogênios no tramento do hirsutismo.
Dos 348 trabalhos randomizados e controlados analizados, ape-
nas 12 foram selecionados. Os trabalhos tinham ao menos seis
meses de duração e utilizaram o índice de Ferriman-Gallwey
para quantificar os pelos. Quando os antiandrogênios foram
comparados à metformina, a espironolactona reduziu o índice de
Ferriman-Gallwey em 1.3 (IC95% 0.03-2.6) e a flutamida em
5.0 (IC95%=3.0-7.0; I(2)=0%). Para estas intervenções, duas
a cinco mulheres tiveram que receber tratamento para que uma
relatasse melhora. A flutamida com metformina aparentou ser
superior à monoterapia com metformina (4.6; IC95%=1.3-7.9;
I(2)=40%). Concluiu-se que fracas evidências sugerem que os
antiandrogênios sejam agentes pouco efetivos no tratamento
do hirsutismo.
Metformina e acne
Acredita-se que a patogênese da acne seja uma inter-relação
de diversos fatores, incluindo hiperqueratinização com oclusão
do orifício folicular, colonização pelo Propionobacterium acnes,
estimulação excessiva por androgênios e hipersecreção de sebo.
Dependendo da severidade do quadro, além do tratamento tópico,
são utilizados sistemicamente antibióticos, terapia hormonal e,
em certas circunstâncias, a isotretinoina. O tratamento para acne
com metformina não tem sido objetivo nos estudos de mulheres
com SOP, assim, na revisão sistemática de Lord et al., de 2003,
nenhum trabalho citava esta alteração dermatológica (A).7
Já na revisão sistemática de Costello et al.22 (A), os autores
citaram apenas um trabalho em que foram analisaram 34 par-
ticipantes que reportaram subjetivamente a severidade da acne
utilizando escala analógica que variava de 0 a 10. O trabalho não
demonstrou diferença da metformina com anticoncepcional oral
(WMD 0,90; p=0,18. IC95%=-0,40 a 2,20). Não havia nenhum
trabalho que comparasse a metformina em combinação com
pílula anticoncepcional ao anticoncepcional isoladamente.
Tan et al.23 (B) com o objetivo de determinar a influência da
metformina em parâmetros clínicos e laboratoriais em mulheres
com SOP independentemente da presença de obesidade e resistên-
cia à insulina, estudaram prospectivamente, durante seis meses,
188 mulheres com SOP em tratamento com metformina 1.000
mg/dia para mulheres até 60 kg, 1.700 mg/dia para mulheres
com peso entre 60 a 100 kg, e 2.000 mg/dia para mulheres com
mais de 100 kg. Cento e duas mulheres saudáveis serviram de
controle. O trabalho não cita como foi avaliada a severidade da
acne. Os autores verificaram melhora de diversos parâmetros
laboratoriais e clínicos, inclusive da acne (31,8 versus 11,6%;
com p<0,017) (A).22
FEMINA | Novembro 2009 | vol 37 | nº 11 589
 Arie WMY, Fonseca AM, Bagmoli VR, Fassolas G, Baracat EC
Questão 2. A metformina restitui a função ovariana, regulari-
zando o ciclo menstrual e melhorando os índices na indução de
ovulação?
A principal característica da SOP é a anovulação crônica. Nas
pacientes portadoras dessa síndrome, existem concentrações san-
guíneas erráticas ou inapropriadamente elevadas de LH e níveis
relativamente constantes e baixos do FSH por defeito primário
do sistema hipotálamo-hipofisário ou por retroalimentação
inadequada ocasionada por uma esteroidogênese anormal das
glândulas periféricas. Essas alterações gonadotrópicas causam
estimulação inadequada dos ovários, com produção aumentada
dos androgênios intraovarianos que inibem a maturação folicular
e induzem a atresia folicular, que são características constantes
nos ovários policísticos.
Metformina e regularização do ciclo menstrual
Em uma metanálise, a metformina teria um efeito positivo
na regularização do ciclo menstrual, com um Odds Ratio (OR)
12,88 (p=0,01; IC95%=1,85-89,61) e um risco relativo (RR)
1,45 (IC95%=1,11-1,90) (A).7
Em 2007, Curi15(B), em trabalho randomizado no qual
comparou mulheres com SOP que fizeram uso da metformina
1.800 mg/dia a outras que fizeram uso da associação de dieta e
exercícios físicos, não notou diferenças na normalização dos ciclos
menstruais e nas taxas de gestação entre os dois grupos.
Marcondes et al.17(B), em trabalho não-randomizado e
não-controlado, trataram 15 mulheres não-obesas com SOP,
com 2.550 mg/dia de metformina e constataram restau-
ração de ciclos ovulatórios e diminuição significativa dos
níveis plasmáticos de testosterona (de 104.66±27.54 para o
82.00±23.05 ng/dL).
Yimaz et al.24 (A) compararam, em trabalho randomizado e
controlado, 98 mulheres com SOP que receberam metformina
ou troglitazona e verificaram que ambas as drogas melhoram o
padrão menstrual 87,8% no grupo da troglitazona e 79,3% no
grupo da metformina.
Quadro 3 - HOMA-IR
HOMA-IR
Glicemia mg/dL
= nmol/L
18
Insulina (mUI/L) x Glicemia (nmol/L)
>2,7
22,5
590 FEMINA | Novembro 2009 | vol 37 | nº 11
Em trabalho randomizado realizado por Loque-Ramirez et
al. (A), todas as mulheres que utilizaram o anticoncepcional
19
contendo 35 mcg de etinilestradiol e 2 mg de acetato de cipro-
terona tiveram o ciclo menstrual regularizado, contra 50% das
que utilizaram 1.700 mg da metformina em seis meses.
Metformina e indução da ovulação
O tratamento medicamentoso de primeira escolha para in-
duzir a ovulação de mulheres com SOP é o citrato de clomifene.
Se não houver resposta a doses crescentes do medicamento, a
mulher é rotulada de “clomifene-resistente”. Acredita-se que
o pronunciado grau de hiperinsulinemia nas mulheres obesas
com SOP seja a causa da baixa sensibilidade destas mulheres
ao citrato de clomifene.
A resistência à insulina é uma importante característica
fisiopatológica da SOP, e a sua hiperinsulinemia compensatória
contribui para a anovulação, hiperandrogenismo e abortamen-
tos precoces sofridas por mulheres com SOP. Evidências atuais
suportam o papel da metformina no tratamento da anovulação
na SOP tanto como monoterapia quanto em combinação com
o clomifene em mulheres clomifene-resistentes. Além disso,
evidências recentes sugerem que a metformina pode também
exercer alguma influência na redução do risco de abortamentos
precoces.
Em revisão sistemática, Palomba et al.25 (A) compararam o
citrato de clomifene à metformina e à combinação de ambas as
drogas como tratamento de escolha para mulheres com anovula-
ção crônica e SOP. Quatro trabalhos preencheram seus critérios
de inclusão. Nenhuma diferença na melhora da fertilidade foi
observada comparando-se o citrato de clomifene e a metformina
(OR=1.22; IC95%=0.23-6.55, p=0.815), ao passo que uma
significativa heterogeneidade (p<0.0001) foi observada. Dados
homogênios não mostraram diferenças em relação à melhora da
fertilidade entre o tratamento combinado e a monoterapia com
citrato de clomifene (OR=0.99, IC95%=0.70-1.40; p=0.982),
mas apontaram diferença significativa na comparação entre a
monoterapia e a metformina (OR=0.23; IC95%=0.14-0.37;
p<0.0001). Os autores concluíram que, em mulheres com SOP
e anovulação crônica sem prévio tratamento, a administração
combinada de metformina e citrato de clomifene não é mais
eficaz do que a monoterapia com qualquer uma das drogas iso-
ladamente, enquanto nenhuma recomendação específica pode ser
dada em relação ao uso do citrato de clomifene ou à metformina
como droga de primeira escolha.
Costello et al.22 (A) fizeram uma revisão sistemática de trabalhos
controlados e randomizados para analisar se a coadministração
de metformina e gonadotrofinas para indução de ovulação para

coito programado ou fertilização in vitro melhoraria os resultados
alcançados em mulheres com SOP. A metanálise destes trabalhos
mostrou que essa coadministração não aumentou de forma signi-
ficativa as taxas de ovulação (OR=3,27, IC95%=0,31 a 34,72),
de gestação (OR=3,46; IC95%=0,98 a 12,2) e de nascidos vivos
(OR=3,46; IC95%=0,98 a 4,14), mas reduz significativamente a
síndrome de hiperestimulação ovariana (OR=0,21; IC95%=0,11
a 0,41; p<0,00001). Os autores concluíram que a utilização
da metformina e gonadotrofinas para induzir a ovulação em
coitos programados ou fertilização in vitro ainda é controversa
e, portanto, mais trabalhos randomizados devem ser realizados
para que se alcancem conclusões definitivas.
Moll et al.26 (A) fizeram uma comparação entre 111 mulheres
com SOP randomizadas utilizando metformina mais citrato
de clomifene e 114 randomizadas que receberam o citrato de
clomifene mais placebo. Os autores estudaram a idade, o índice
de massa corpórea, a relação cintura-quadril e a testosterona
plasmática de todas as mulheres, o teste de tolerância à glicose
de duas horas em 80% delas e o HOMA-IR (Homeostasis Model
Assessment of Insulin Resistance) (Quadro 3) em 50% das mulheres.
Dentre aquelas que foram alocadas para o grupo da metformina,
44 mulheres engravidaram (40%) contra 52 (46%) do grupo do
placebo. Houve diferença significativa no número de gestações
entre os grupos metformina e placebo entre subgrupos baseados
na idade e na relação cintura-quadril (p=0,014). Houve efeito
melhor da metformina sobre o placebo nas mulheres com mais
de 28 anos de idade com a relação cintura-quadril maior; o efeito
da metformina foi negativo em relação ao placebo nas mulheres
com menos de 28 anos de idade. Independentemente da relação
cintura-quadril, não houve efeito da metformina nas mulheres
com mais de 28 anos sem obesidade central. Nenhuma diferença
estatística foi encontrada em relação ao efeito do tratamento dos
grupos baseados no índice de massa corpórea, curva de tolerân-
cia à glicose, HOMA-IR e testosterona plasmática. Os autores
concluíram que a metformina pode ser efetivamente adicionada
ao citrato de clomifene em mulheres com SOP estéreis, especial-
mente se forem mais idosas e visceralmente obesas.
Para determinar qual seria a primeira opção na terapia me-
dicamentosa de indução de ovulação em mulheres com SOP e
alcançar a gravidez, Zain et al.27 (A), em trabalho randomizado
e controlado, avaliaram 115 mulheres com diagnóstico recente
de SOP e as randomizaram em três grupos: Grupo 1, com 38
mulheres que receberam metformina 500 mg/3x/dia; Grupo
2, com 39 mulheres que receberam citrato de clomifene em
doses crescentes; e Grupo 3, com 38 mulheres que receberam
a associação dos dois medicamentos. Foram analisadas as taxas
de ovulação, gravidez e nascidos vivos. A taxa de ovulação foi
Síndrome do ovário policístico e metformina: revisão baseada em evidências
de 23,7% no grupo da metformina, 59% no grupo do clomi-
fene e 68,4% no grupo das medicações combinadas. As taxas
de gestação e nascidos vivos tiveram comportamento similar
(gestação: 7,9%, 15,4%, e 21,1%; nascidos vivos: 7,9%, 15,4%,
e 18,4% nos grupos da metformina, clomifene e tratamento
combinado, respectivamente), embora as diferenças não tenham
sido significativas. Não houve gestações múltiplas e a taxa de
abortamentos precoces foi similar à da população em geral. Os
autores concluem que o citrato de clomifene é a droga de primeira
opção na indução de ovulação em mulheres com SOP.
Quando utilizado para a indução de ovulação, doses ele-
vadas de citrato de clomifene podem levar a efeitos colaterais
antiestrogênicos que reduzem a fecundidade. Sugere-se que a
metformina em combinação com o clomifene possa restaurar a
ovulação em algumas mulheres com SOP clomifene-resistentes.
Com o objetivo de determinar se a associação do clomifene com
a metfomina de liberação prolongada (Metformin XR) pode
diminuir a dose necessária para induzir a ovulação em mulheres
com SOP, Cataldo et al.28 (A) realizaram uma segunda análise
dos dados do National Institute of Child Health and Human De-
velopment Cooperative Multicenter Reproductive Medicine Network,
um trabalho prospectivo, duplo-cego, placebo-controlado e
multicêntrico denominado Pregnancy in polycystic ovary syndrome.
Mulheres com anovulação e elevado nível sérico de testosterona
foram randomizadas para o clomifene isoladamente ou em as-
sociação com metformina (n=209 em cada grupo). O citrato de
clomifene era administrado em 50 mg/dia durante cinco dias,
aumentando para 100 e 150 mg nos ciclos subseqüentes caso
não ocorresse ovulação. Metade das mulheres recebeu também
a metformina XR, 1.000 mg/2x/dia. O tratamento se mante-
ve por 6 ciclos, ou 30 semanas, ou até a primeira gestação. A
ovulação era inferida pela dosagem de progesterona maior ou
igual a 5 ng/mL, dosagens que eram realizadas a cada uma ou
duas semanas. A prevalência de pelo menos uma ovulação após
clomifene foi de 75 e 83% (p=0,04) nos grupos do clomifene
isolado e da associação clomifene-metformina. Das 314 mulheres
que ovularam, a menor dose de clomifene (50, 100 ou 150 mg)
foi indistinguível entre os dois grupos, e os autores concluíram
que a metformina XR não reduz a menor dosagem de clomifene
necessária para induzir a ovulação em mulheres com SOP.
Moll et al.26 (A) conduziram uma revisão sistemática e
metanálise para avaliar a eficácia da metformina na indução
da ovulação em mulheres que preenchessem os critérios de
Rotterdam para a SOP. Vinte e sete trabalhos randomizados,
cujo objetivo principal era o número de nascidos vivos, foram
incluídos. Em mulheres que nunca haviam feito tratamento,
não houve diferença no número de nascidos vivos quando se
FEMINA | Novembro 2009 | vol 37 | nº 11 591
 Arie WMY, Fonseca AM, Bagmoli VR, Fassolas G, Baracat EC
compararam a metformina e o citrato de clomifene (RR=0.73;
IC95%=0.51-1.1) ou a metformina mais citrato de clomifene
e o citrato de clomifene isolado (RR=1,0; IC95%=0,82-1,3).
Em mulheres resistentes ao citrato de clomifene, a combinação
citrato de clomifene e metformina aumentou o número de
nascidos vivos em comparação ao citrato de clomifene isolado
(RR=6,4; IC95%=1,2-35); a metformina também aumentou
o número de nascidos vivos em relação ao drilling ovariano
por via laparoscópica (RR=1,6; IC95%=1,1-2,5). Não houve
evidência de que a metformina mais o drilling melhorasse
o número de nascidos vivos em relação ao drilling isolado
(RR=1,3; IC95%=0,39-4,0), ao FSH (RR=1,6; IC95%=0,95-
2,9), ou à sua coadministrado na fertilização in vitro (RR=1,5;
IC95%=0,92-2,5). Na fertilização in vitro, a metformina
causou menos casos da síndrome de hiperestimulação ovariana
(RR=0,33; IC95%=0,13-0,80). Esta metanálise demonstrou
que o citrato de clomifene é, ainda, a terapia de primeira es-
colha em mulheres com SOP que nunca fizeram tratamento.
Em mulheres resistentes ao citrato de clomifene, a adição da
metformina é o tratamento de escolha antes do drilling ou do
FSH. Não existem evidências de que a metformina melhore
o número de nascidos vivos se adicionado ao drilling ou ao
FSH. Na fertilização in vitro, a metformina reduz o risco da
síndrome de hiperestimulação ovariana.
Legro et al.29 (A) randomizaram 626 mulheres estéreis com
SOP para receberem citrato de clomifene mais placebo, me-
tformina contínua mais placebo ou combinação de metformina
mais placebo por pelo menos seis meses. As medicações eram
suspensas quando a gravidez era confirmada e, então, as mulheres
recebiam acompanhamento até o final da gestação. O índice de
nascidos vivos foi de 22,5% (47 de 209 mulheres) no grupo do
clomifene, 7,2% (15 de 208) no grupo da metformina e 26,8%
(56 de 209) no grupo da terapia combinada (p<0,001 para me-
tformina tanto contra o clomifene quanto a terapia combinada;
p=0,31 para o clomifene contra a terapia combinada). O índice
de gestação múltipla foi de 6,0% no grupo do clomifene, 0%
no grupo metformina e 3,1% no grupo combinado. Os índices
de abortamentos de primeiro trimestre não diferiram significa-
tivamente entre os grupos. No entanto, o índice de concepções
entre as mulheres que ovularam foi significativamente menor
no grupo metformina (21,7%) em relação ao grupo clomifene
(39,5%, p=0,002) e ao grupo da terapia combinada (46,0%,
p<0,001). Com exceção das complicações da gestação, os eventos
adversos foram similares em todos os grupos, sendo os sintomas
gastrintestinais e sintomas vasomotores e ovulatórios menos
comuns no grupo da metformina do que no grupo do clomifene.
Os autores concluíram que o clomifene é superior à metformina
592 FEMINA | Novembro 2009 | vol 37 | nº 11
no que diz respeito aos nascidos vivos em mulheres estéreis com
SOP, embora a gestação múltipla seja uma complicação (A).29
Questão 3. A metformina diminui as taxas de complicações
gravídicas e a morbimortalidade perinatal nas mulheres com
síndrome dos ovários policísticos?
Segundo Homburg30 (D), as complicações da gravidez associadas
à SOP materna incluem prevalência aumentada de abortamento
precoce, diabetes gestacional, desordens hipertensivas induzidas
pela gravidez e retardo de crescimento intrauterino. Evitar a
obesidade antes da gravidez e tratamento com a metformina
são opções terapêuticas, também para a elevada prevalência de
diabetes gestacional. A administração de metformina durante
toda a gravidez é assunto controverso. É recomendável pesquisar o
diabetes gestacional e a doença hipertensiva específica da gravidez
especialmente em mulheres obesas, embora dados que possam
confirmar a associação entre as doenças hipertensivas específicas
da gravidez sejam poucos. O retardo de crescimento mediado
pela insulina e a programação fetal são possíveis explicações para
a alta prevalência de bebês pequenos para a idade gestacional
em mães com SOP. Em metanálise sobre as complicações da
gravidez de mulheres da SOP realizada por Boomsma et al.31
(A), na qual foram comparados 720 casos a 4.505 controles,
os autores verificaram que as gestantes com SOP tinham risco
significativamente maior de desenvolver diabetes gestacional
(OR=2,94; IC95%=1,70- 5,08); hipertensão induzida pela gra-
videz (OR=3,67; IC95%=1,98-6,81), pré-eclâmpsia (OR=3,47;
IC95%=1,95-2,62) e parto prematuro (OR=1,75; IC95%=1,16-
2,62). Seus bebês tiveram risco aumentado de admissão em
Unidade de Terapia Intensiva (OR=2,31; IC95%=1,25-4,26)
e maior mortalidade perinatal (OR=3,07; IC95%=1,03-9,21).
Os autores concluíram que as mulheres com SOP têm maior
risco de complicações gravídicas e neonatais e que cuidados
pré-concepcionais, pré-natais e intraparto devem ser tomados
para diminuir essas complicações.
A gestação nas mulheres com SOP é considerada de alto risco
pela maioria dos autores. O índice de abortamentos precoces
é consideravelmente mais alto. A incidência de complicações
no segundo e terceiro trimestres entre as mulheres com SOP
não tem sido muito estudada. No entanto, o diabetes mellitus
gestacional (DMG), a pré-eclâmpsia e o parto prematuro têm
incidência maior nas grávidas com SOP. Enquanto a utilização da
metformina no tratamento da SOP parece estar bem estabelecida,
e embora seus efeitos em mulheres grávidas ainda não tenham
sido estudados em profundidade, estudos observacionais com
o uso da metformina em grávidas com diabetes não demons-
traram efeitos adversos da metformina em mulheres grávidas

com DMG. No entanto, Hellmuth et al.32 (D) relataram que a
metformina, em comparação a sulfoniureias, no tratamento de
grávidas diabéticas, associou-se a incidências maiores de pré-
eclâmpsia e mortalidade perinatal. Os defensores da metformina
logo disseram que o trabalho estava repleto de vieses (o trabalho
teve duração de décadas e a incidência de mulheres obesas foi
maior no grupo da sulfonilureia).
A utilização de metformina na gravidez foi inicialmente
contraindicada, pois estudos observacionais mostraram efeitos
adversos em fetos expostos à droga. No entanto, com a popularização
do tratamento de mulheres com SOP e visto que a metformina
poderia melhorar certos mecanismos potencialmente causadores
de abortamentos, como a hiperinsulinemia, hiperandrogenemia
e obesidade, a droga começou a ser utilizada cada vez mais na
gravidez, inclusive inicial. Atualmente, a metformina é consi-
derada pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados
Unidos para utilização na gravidez como droga da categoria
B, o que significa que não existem evidências de risco em seres
humanos. Feig et al.33 (A), conduziram uma revisão sistemática
sobre a utilização de drogas antidiabéticas em mulheres grávidas.
Eles observaram que a metformina ultrapassa rapidamente a
placenta, mas estudos em animais não encontraram evidências
de que a metformina seja teratogênica. Nenhuma toxicidade foi
observada no desenvolvimento quando a metformina foi usada
antes ou durante a gestação em mulheres com SOP. Alguns
dos estudos envolvendo mulheres com diabetes tipo II tiveram
problemas metodológicos.
Estudos mediram quantidades insignificantes de metformina
no leite materno. Os autores concluíram que a metformina não
causa toxidade no desenvolvimento em humanos e que trabalhos
adicionais são necessários para definir os riscos e benefícios da
metformina para a gravidez e aleitamento.
Um estudo de segunda categoria (nível de evidência B),
porém bem desenhado, sobre a utilização da metformina du-
rante a gravidez foi realizado por Nawaz et al. (B).34 Esse estudo
caso-controle avaliou 105 casos de mulheres com SOP que
engravidaram na vigência da metformina e as comparou a 32
mulheres com SOP que engravidaram espontaneamente (controle).
As mulheres que engravidaram tomando a metformina foram
alocadas no Grupo A (40 mulheres que deixaram de utilizar a
metformina até a 16ª semana de gestação). O Grupo B reuniu
29 mulheres que suspenderam a medicação até a 32ª semana, e
Grupo C, 45 mulheres que utilizaram a medicação até o final
da gestação. Todos os grupos eram homogêneos em relação à
idade, peso e altura. Analisaram-se complicações gestacionais
precoces e tardias, retardo de crescimento intrauterino e índice de
nascidos vivos. Nos grupos A, B e C, a incidência de DHEG foi,
Síndrome do ovário policístico e metformina: revisão baseada em evidências
respectivamente, 43,7%, 33% e 13,9%, com p<0,020. A taxa
de diabetes gestacional que necessitou de tratamento insulínico
nos grupos A e B foi de 18,7 e 33,3% comparados a 2,5% no
Grupo C (p<0,004). A incidência de retardo de crescimento
intrauterino foi significativamente menor no Grupo C: 2,5%
comparado a 19,2 e 16,6% nos grupos A e B, respectivamente
(p<0,046). A frequência de partos prematuros e taxa de nascidos
vivos no grupo C foi menor em comparação aos grupos A e B.
A taxa de abortamentos em todo o grupo foi de 7,8%. O Grupo
Controle não mostrou diferenças significativas comparado ao
Grupo A em relação às complicações tardias da gravidez. Os
autores concluíram que a utilização da metformina durante a
gravidez reduz significativamente a incidência de abortamentos,
diabetes gestacional que requeira terapia insulínica, DHEG e
retardo de crescimento intrauterino. Neste trabalho, não houve
casos de malformações fetais nem de nati ou neomortos.
Metformina e abortamento precoce
Estudos observacionais sugerem que mulheres grávidas com
SOP têm risco aumentado de abortamentos precoces. O risco
aumentado de abortamento precoce nas grávidas com SOP tem
sido atribuído à obesidade, hiperinsulinemia, elevados níveis de
LH e disfunção endometrial. A utilização da metformina durante
a gravidez tem sido advogada para reduzir o risco de abortamentos
precoces nessas mulheres (D).6 Têm sido publicados pequenos
estudos observacionais com o objetivo de avaliar a importância
da metformina em mulheres com SOP grávidas para a redução
do abortamento espontâneo e do diabetes gestacional.
Glueck et al.35 (B) realizaram estudo piloto com 72 mulheres
grávidas com SOP e constataram uma diminuição na taxa de
abortamento precoce e de diabetes gestacional, sem aparentes
complicações fetais.
Jacubowicz et al.36 (B) conduziram um trabalho retrospectivo
em que compararam 65 mulheres que receberam metformina
desde o início da gestação a 31 mulheres que não receberam
a medicação. O abortamento precoce no grupo que recebeu a
metformina foi de 8,8% (6 de 68 gestações) e, no grupo con-
trole, de 41,9% (13 de 31 gestações) (p<0,001). Em mulheres
com história de abortamentos prévios, o abortamento precoce
ocorreu em 11,1% (4 de 36 gestações) no grupo tratado com
metformina contra 58,8% (7 de 12 gestações) no Grupo Con-
trole (p<0,002). Neste trabalho, os autores concluíram que a
metformina reduz a incidência de abortamentos precoces em
gestantes com SOP.
Glueck et al.37 (B) estudaram 72 mulheres com SOP que
engravidaram com o auxílio da metformina e tiveram 17% de
abortamentos precoces, comparando-as às suas próprias 100
FEMINA | Novembro 2009 | vol 37 | nº 11 593
 Arie WMY, Fonseca AM, Bagmoli VR, Fassolas G, Baracat EC
gestações prévias que, sem a metformina, tiveram 62% de
abortamentos precoces (p<0,0001).
Legro et al.29 (A) randomizaram 626 mulheres estéreis para
receber citrato de clomifene mais placebo, metformina contínua
mais placebo ou a combinação de metformina mais placebo
por pelo menos seis meses. As medicações foram suspensas
quando a gravidez era confirmada e as mulheres foram acom-
panhadas até o final da gestação. Os índices de abortamentos
de primeiro trimestre não diferiram significativamente entre
os grupos, mas foram significativamente menores do que os
índices relatados em estudos observacionais.
Palomba et al.25 (A) relatam o efeito da metformina em
um caso de abortamento de repetição em uma mulher com
SOP. A mulher com história de abortamento de repetição
recebeu a metformina antes e durante toda a gestação. Após
três meses de tratamento, a paciente engravidou. A gravidez
evoluiu fisiologicamente e, com 39 semanas, a paciente teve
um parto normal. Os autores concluíram que a metformina se
monstrou efetiva neste caso de SOP com resistência à insulina
e abortamento de repetição.
Tatcher e Jackson38 (B) analisaram as complicações da
gravidez em mulheres com SOP tratadas com metformina.
Para tanto, estudaram 188 mulheres estéreis com SOP (média
da esterilidade de 27 meses) que tiveram, após média de sete
meses de utilização de metformina, 237 gestações por dife-
rentes métodos de reprodução assistida, sendo a metformina
utilizada isoladamente em 52% dos casos. Nas gestações
confirmadas, a metformina parece diminuir a incidência de
abortamentos expontâneos. As comorbidades da SOP, obesi-
dade, resistência à insulina e sensibilidade à glicose serviram
como indicadores de aumento de risco de complicações da
gestação, especialmente o diabetes gestacional. Não houve
aumento na hipertensão induzida pela gravidez. O número
de prematuros aumentou. Nem a utilização da metformina
nem a SOP parecem aumentar o risco de malformações
congênitas. A SOP não afetou a amamentação. Os autores
concluem que a SOP ou suas comorbidades estão associadas
ao pior prognóstico da gravidez.
Metformina e diabetes gestacional
Estudos longitudinais com GTT durante a gravidez normal
mostram aumento progressivo da insulina após o estímulo, sem
comprometimento concomitante da tolerância à glicose, o que
revela o desenvolvimento de uma resistência fisiológica à insu-
lina que se torna mais evidente a partir do segundo trimestre.
Supõe-se que, na gestante com SOP, o aumento fisiológico da
resistência à insulina durante a gravidez aumente o ganho de
594 FEMINA | Novembro 2009 | vol 37 | nº 11
peso da gestação, predispondo-a ao diabetes mellitus gestacional
(DMG).
O DMG é diagnosticado em mais de 4% das mulheres grá-
vidas. A prevalência vem aumentando porque a população de
grávidas se tornou mais idosa e obesa. Mulheres com DMG têm
aumento das taxas de complicações gravídicas e risco aumentado
para o diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Os filhos de mulheres
com DMG também têm aumento dos riscos para complicações
perinatais e, a longo prazo, risco de desenvolverem obesidade e
DM2. Houve grande discussão se havia a necessidade de tratar
o DMG, mas trabalhos randomizados e observacionais demons-
traram recentemente que o tratamento destas mulheres reduziria
os efeitos adversos perinatais (D).39
Na revisão sistemática de Toullis et al.40 (A), verificou-se que
a grávida com SOP tem risco significativamente maior de de-
senvolver DMG em comparação a grávidas sem SOP (OR=2,89,
IC95%=1,68-4,98), ainda que com significativa heterogenei-
dade [I(2)=59.3%], persistente em análise de sensibilidade. No
subgrupo dos estudos de coorte, o achado permaneceu robusto
(OR=7,11; IC95%=2,95-17,12), enquanto no subgrupo de
estudos caso-controle, o achado não foi tão evidente (OR=0,89;
IC95%=0,38-2,06). Modelo de metarregressão revelou a depen-
dência linear do resultado no tipo de estudo e nos riscos iniciais.
Os autores concluíram que a significativa heterogeneidade entre
os estudos e dependência dos resultados no tipo de estudo faz
com que o alto risco de DMG em mulheres com SOP seja um
achado questionável. Somente estudos apropriadamente dese-
nhados deverão preceder qualquer recomendação a respeito do
risco de DMG nas mulheres com SOP.
No entanto, em metanálise sobre as complicações da gravidez
de mulheres com SOP realizada por Boomsma et al., verificou-se
que as gestantes com SOP têm risco significativamente maior de
desenvolverem diabetes gestacional (OR=2,94; IC95%=1,70-
5,08) (A).31
Glueck et al.36 (B), estudando prospectivamente 90
mulheres que engravidaram em uso de metformina
(1.5-2.55 g/dia e que tiveram ≥ 1 nascido vivo (97 gestações,
100 nascidos vivos), comparando-as a 252 gestantes saudáveis
(sem SOP) com ≥ 1 nascido vivo, consecutivamente em um ser-
viço obstétrico comunitário. As mulheres com SOP eram mais
idosas do que as controles (33±5 versus 29±6 anos, p<0,0001),
mais chance de ter > 35 anos de idade na concepção (23 versus
13%, p=0,028), serem mais pesadas (93±23 versus 72±18 kg,
p<0,0001, IMC 33,8±7,8 kg/m2 versus 25,6±5,9, p<0,0001),
houve números pré-concepcionais similares de diabetes tipo 2
em ambos os grupos [2/90 (2,2%) versus 1/252 (0,4%), p=0,17].
A pré-eclâmpsia na SOP (5/97 gestações, 5,2%), não diferiu

(p=0,5) dos controles (9/252, 3,6%), nem diferiu (p=1,0) na
SOP versus controles primigrávidas [2/45 (4,4%) versus 4/91
(4,4%)]. O desenvolvimento de DMG na SOP não diferiu do
Grupo Controle [9/95 gestações (9,5%) versus 40/251 (15,9%),
p=0,12]. Das 100 crianças vivas nascidas das 90 mulheres com
SOP, não houve malformações fetais importantes. A média e os
pesos das 80 crianças que nasceram ≥ 37 semanas de gestação
em mulheres com SOP (3,414±486 g) não diferiu dos 206 nas-
cidos vivos ≥ 37 semanas (3.481±555 g) do Grupo Controle
(p=0,34), assim como não houve diferença na percentagem de
neonatos ≥ 37 semanas de gestação com peso ≥ 4.000 g (12,5
versus 17,5%, p=0,3) ou ≥ 4.500 g (1,3 versus 2,9%, p=0,7).
Os autores concluem que a metformina não está associada à
pré-eclâmpsia nas gestantes com SOP e parece ser segura para
a mãe e para o feto.
Para avaliar prospectivamente se a combinação de metformi-
na com dieta previne primária e secundariamente o DMG em
mulheres com SOP, Glueck et al.37(B), realizaram um trabalho
não-randomizado, mas controlado, no qual 142 mulheres não
diabéticas com SOP que tinham tido pelo menos um filho nascido
vivo com a utilização da metformina + dieta (172 gestações,
180 nascidos vivos) foram submetidas a dieta com 26% de
proteína, 44% de carboidratos sem restrição calórica durante a
gestação. A metformina (2 a 2,55 g/dia) foi dada desde a pré-
concepção até o final da gestação. Sob a metformina, DMG foi
desenvolvida em 12 (7%) de 173 gestações com nascidos vivos
e, destas, 47 mulheres tinham tido ao menos uma gestação
prévia com nascido vivo (n=64) sem metformina com DMG
desenvolvendo em 19 delas (30%). Subsequentemente, sob me-
tformina, estas 47 mulheres tiveram 50 gestações com nascidos
vivos e o desenvolvimento do DMG em 6 (12%) que não foi
estatisticamente significativo. Das 15 mulheres que tinham tido
DMG previamente sem a metformina, o DMG desenvolveu-se
em 5 (31%) das 16 gestações subsequentes sob a metformina.
Das 32 mulheres que não tiveram DMG sem a metformina
em gestações anteriores, o DMG desenvolveu em 1 (3%) das
34 gestações subsequentes com metformina. DMG prévia sem
metformina foi a única variável explanatória significativamente
estatística. Os autores concluíram que a associação da dieta com
metformina durante a gravidez facilita a prevenção primária e
secundária do DMG (B).37
Para investigar os efeitos da metformina na homeostasia
da glicose em mulheres grávidas com SOP, Fougner et al.41 (A)
estudaram 40 mulheres não diabéticas com SOP no primeiro
trimestre de gestação que foram randomizadas para receber me-
tformina 850 mg/2xdia ou placebo. Foram dosadas as glicemias
e insulinemias de jejum no momento da inclusão e na 19ª, 32ª e
Síndrome do ovário policístico e metformina: revisão baseada em evidências
36ª semanas, e o GTT de 2 horas com 75 g de glicose na inclusão
e na 19ª e 32ª semanas. A resistência à insulina foi calculada
pelo HOMA-IR e a função das células beta pelo HOMA-beta.
No momento da inclusão, a glicemia de duas horas no GTT foi
maior no grupo placebo (7,14 versus 6,03 mmol/L; p=0,012). Em
conformidade, 6 das 22 mulheres do grupo da metformina e 2
das 18 do Grupo Placebo (p=0,21) tinham DMG no momento
da inclusão. Nas semanas de gestação 19 e 32, os níveis de gli-
cose de duas horas foram iguais nos dois grupos. A proporção
total de mulheres com DMG não diferiu entre os dois grupos,
assim como qualquer outro índice no metabolismo da glicose e
da insulina. Os autores concluíram que a metformina não parece
ter efeitos importantes na homeostase da glicose em gestações
de mulheres com SOP.
Na revisão sistemática de Nicholson et al., da qual foram
excluídos trabalhos sem Grupo Controle ou que não utilizaram
métodos padronizados para o diagnóstico de diabetes gesta-
cional (teste de tolerância à glicose [GTT] de três horas com
100 g de glicose ou GTT de duas horas com 75 g de glicose.
Nove trabalhos preencheram os critérios de inclusão, quatro
trabalhos randomizados e controlados (n=1.299 participantes)
e cinco trabalhos observacionais (n=831 participantes). Não
houve diferenças no controle glicêmico das mães e nas taxas de
cesáreas entre o grupo da insulina e o da metformina. Houve
maior proporção de hipoglicemia nos neonatos do grupo da
insulina em comparação ao grupo da metformina (8,1 versus
3,3%; p=0,008). O índice de malformações congênitas não di-
feriu entre os grupos. Os estudos observacionais foram limitados
por vieses e confusos métodos de seleção. Os autores concluem
que o prognóstico materno e fetal não foram diferentes com o
uso da insulina ou da metformina em mulheres com diabetes
gestacional (A).42
Metformina e doença hipertensiva específica da gravidez
A doença hipertensiva específica da gravidez (DHEG) é enti-
dade nosográfica, cuja causa etiológica ainda não foi esclarecida,
e tem como sintoma predominante a hipertensão arterial, que
deve se constituir no critério taxonômico caso se queira avançar
no terreno da etiologia.
Lavuori et al.43 (B) estudaram 22 mulheres que tiveram
DHEG em gestações prévias (media de 17 anos após o parto)
e as compararam a outras 22 mulheres equiparadas por idade
e índice de massa corporal. As mulheres com DHEG prévia
tinham os níveis de testosterona livre mais elevados (20,6±2,2
versus 15,0±1,3 pmol/L, média±DP, p=0,03), elevado índice
de androgênios livres (3,2±0,5 versus 1,9±0,2, p=0,04) e maior
relação de testosterona/estradiol livre (0,089±0,017 versus
FEMINA | Novembro 2009 | vol 37 | nº 11 595
 Arie WMY, Fonseca AM, Bagmoli VR, Fassolas G, Baracat EC
0,046±0,006, p=0,02). Os autores concluíram que o passado de
DHEG associa-se a elevados níveis de testosterona, que podem
contribuir para o aumento de risco para morbidade vascular
nestas mulheres.
Desde que Hellmuth et al.32 (B), em estudo de coorte com
50 mulheres diabéticas grávidas tratadas com metformina e
comparadas a outras 68 em iguais condições tratadas com sul-
fonilureia ou insulina, e verificaram que as mulheres tratadas
com metformina tinham maior risco de desenvolver DHEG do
que aquelas tratadas com sulfonilureia ou insulina (32 versus 7
versus 10%, p<0,001), passou-se a sugerir que a metformina
aumentava o risco para a DHEG. No entanto, Glueck et al.
(2004), comparando 90 mulheres grávidas com SOP em uso de
metformina (97 gestações) a 252 grávidas saudáveis, verificaram
que a DHEG nas mulheres com SOP (5/97 gestações, 5,2%), não
diferiu (p=0,5) do Grupo Controle (9/252, 3,6%), assim como
a DHEG não apresentou diferença (p=1,0) nas nulíparas com
SOP em uso da metformina em relação às nulíparas saudáveis
[2/45 (4,4%) versus 4/91 (4,4%)] e concluíram que a utilização
da metformina não aumenta a incidência de DHEG (B).35
No trabalho de Nawaz et al., já citado anteriormente, as pa-
cientes dos grupos A (que suspenderam a metformina até a 14ª
semana de gestação), B (que a suspenderam até a 32ª semana) e
C (que não suspenderam a medicação) tiveram DHEG, respec-
tivamente, 43,7%, 33% e 13,9% com p<0,020, o que mostra
que a metformina diminui a incidência de DHEG quando usada
durante toda a gestação (B).34
Como na fisiopatologia da DHEG acredita-se que exista um
defeito na interação entre a migração trofoblástica e os vasos
uterinos durante o primeiro trimestre da gravidez, Salvesen et
al.44 (A), em trabalho randomizado controlado, estudaram 40
grávidas com SOP que receberam metformina 1.700 mg/dia
ou placebo, nas quais realizou-se ultrassonografia com Doppler
seriada, e verificaram que houve aumento do índice de pulsa-
tilidade (IP) das artérias uterinas (1,95 versus 1,58, p=0,02), e
maior redução do IP entre a 12ª e a 19ª semana, concluindo que
estas alterações estavam relacionadas à DHEG. Ainda segundo
os autores, o tratamento com metformina reduz a resistência
das artérias uterinas entre 12 e 19 semanas de gestação e esta
redução está relacionada à menor incidência de DHEG.
Metformina e morbiletalidade perinatal
Na metanálise de Boomsma et al.31 (A) sobre as complicações
da gravidez de mulheres da SOP, os autores verificaram que as
gestantes com SOP tinham risco significativamente maior de
desenvolverem diabetes gestacional, DHEG e parto prematuro,
intercorrências que elevam, em muito, a morbimortalidade fetal
596 FEMINA | Novembro 2009 | vol 37 | nº 11
e neonatal. Seus bebês tiveram risco aumentado de admissão em
unidade de terapia intensiva (OR=2,31; IC95%=1,25-4,26) e
maior mortalidade perinatal (OR=3,07; IC95%=1,03- 9,21).
Na revisão sistemática de Gilbert et al.45 (A), os autores
estudaram a utilização da metformina durante o primeiro tri-
mestre da gravidez em mulheres diabéticas ou com SOP. Oito
estudos foram incluídos na metanálise. Após o ajustamento
para os vieses das publicações, o tratamento com a metformina
no primeiro trimestre esteve associado a efeito protetor signi-
ficativo (57%). Após a combinação dos resultados dos estudos,
verificou-se que o índice de malformações congênitas foi maior
no Grupo Controle (7,2%) do que no Grupo Tratado (1,7%).
Concluíram que não existem evidências de aumento de risco para
malformações importantes quando a metformina é utilizada no
primeiro trimestre da gestação, mas que são necessários estudos
maiores que corroborem estes resultados preliminares.
Ainda no trabalho de Nawaz et al.34 (B), além de uma di-
minuição na incidência de abortamentos, diabetes gestacional
e de DHEG, também a incidência de retardo de crescimento
intrauterino foi significativamente mais baixa dentre as mu-
lheres que utilizaram a metformina durante toda a gestação
em comparação àquelas que suspenderam a medicação até a
14ª semana (19,2%) e àquelas que suspenderam a medicação
até 32 semanas (18,6%; p<0,046). A incidência de prematuri-
dade também foi significativamente menor no grupo que não
suspendeu a medicação durante toda a gestação. Neste estudo,
não houve nati ou neomortos e não ocorreu nenhum caso de
malformação fetal.
Questão 4. A metformina diminui a incidência das complicações
tardias da síndrome dos ovários policísticos, principalmente a
doença cardiovascular, o diabetes mellitus tipo 2 e o câncer de
endométrio?
A doença cardiovascular (DCV) é a maior causa de morta-
lidade de que se tem conhecimento, responsável por cerca de
30% de todas as mortes no mundo, o que equivale a cerca de
18,6 milhões de mortes por ano. É a principal causa de morte
em muitos países desenvolvidos e, dentro de alguns anos, será
também a principal causa de morte em países em desenvolvi-
mento. Esforços vêm sendo feitos para investigar as maneiras de
manusear mais eficientemente os fatores de risco e melhorar as
intervenções médicas para esta doença. Em alguns países, esses
esforços foram recompensados com a redução da mortalidade pela
DCV. De acordo com Erhardt et al.46 (D), as intervenções desti-
nadas a alterar certos fatores de risco e melhorar os hábitos não
saudáveis são as que atingem melhores resultados. Os fatores de
risco para a DCV que são modificáveis são: a hipertensão arterial

crônica, dislipidemia, diabetes, obesidade central, sedentarismo,
ingestão excessiva de álcool e tabagismo.
Estudos recentes têm mostrado que a resistência à insulina
tem importante papel na patogênese da SOP. Tradicionalmen-
te, o manuseio da SOP consistia na indução da ovulação, no
tratamento da acne e do hirsutismo e na prevenção do câncer
de endométrio. No entanto, com o aumento das evidências de
que a SOP está associada à síndrome metabólica (Tabela 1), de
que um conjunto de fatores de risco para a DCV está associado
à resistência à insulina e a um aumento do risco para o desen-
volvimento de diabetes, o tratamento tradicional não deve mais
ser o único foco. Dados recentes suportam a forte recomendação
de que mulheres com SOP devem ter avaliação correta para o
diabetes e para os fatores de risco cardiovascular, além de rece-
berem tratamento adequado quando necessário. Mudanças no
estilo de vida ainda são a primeira opção terapêutica para todas
as mulheres obesas com SOP. No entanto, muitas mulheres
obesas com SOP acham difícil perder peso e mantê-lo, e esta não
é uma opção para mulheres magras com SOP. Por essas razões,
as drogas sensibilizadoras à insulina, dentre as quais se destaca
a metformina, têm provado ser uma opção única e promissora
no tratamento crônico da SOP (D).6
Metformina e síndrome metabólica
A síndrome metabólica representa uma situação clínica carac-
terizada por um agrupamento de fatores de risco para a doença
cardiovascular, como a hipertensão arterial, a dislipidemia, a
obesidade visceral e as manifestações de disfunção endotelial.
Está associada ao aumento de risco cardiovascular a longo prazo,
assim como ao risco de desenvolvimento de diabetes mellitus tipo
2. A presença de resistência à insulina tem sido considerada fator
fisiopatogênico importante.
Alguns parâmetros desta síndrome apresentam melhora
significativa com a metformina. Verifica-se redução da obesi-
dade centrípeta, redução da medida da cintura (WMD -0,1;
p=0,12), melhora da resistência à insulina, HOMA-IR (WMD
-0,1; p=0,0006), redução da pressão sistólica (WMD -9,97;
p=0,0005) e diastólica (WMD -9,66; p=0,005), sem haver
melhoria comprovada da dislipidemia, como encontrado na
revisão sistemática de Lord et al. (A).7
No entanto, Lord et al., com o objetivo de estabelecer se
a metformina tem ação significativa de redução da gordura
visceral e outros parâmetros metabólicos em mulheres com
SOP, conduziram um ensaio clínico randomizado, duplo-cego,
placebo-controlado: 40 mulheres anovuladoras com SOP foram
randomizadas para receber metformina 1.500 mg/dia ou placebo
durante três meses. A distribuição da gordura foi avaliada pela
Síndrome do ovário policístico e metformina: revisão baseada em evidências
Tabela 1 – Componentes da síndrome metabólica segundo o
National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel
III (NCEP-ATP III)
Componentes Níveis
Obesidade abdominal por meio de circunferência
abdominal
Homens > 102 cm
Mulheres > 88 cm
Triglicérides ≥ 150 mg/dL
HDL-colesterol
Homens < 40 mg/dL
Mulheres < 50 mg/dL
Pressão arterial ≥ 130 ou ≥ 85 mmHg
Glicemia de jejum ≥ 100 mg/dL
Nota: a presença de diabete mellitus não exclui o diagnóstico de síndrome metabólica.
tomografia computadorizada. Foram analisadas, também, medidas
séricas de marcadores da síndrome metabólica e evidência de
ovulação. Não houve diferenças significativas em qualquer medida
da distribuição gordurosa entre os grupos da metformina e do
placebo. O grupo da metformina teve importante diminuição do
colesterol total (p=0,02), da LDL (p=0,02) e da relação colesterol/
HDL (p=0,05), mas não houve diferenças significativas entre
os grupos de tratamento em relação aos androgênios, insulina,
resistência à insulina, triglicérides, ovulação e gravidez. Os autores
concluem que a metformina não tem efeito clínico significativo
para reduzir a gordura visceral, embora tenha efeito benéfico no
perfil lipídico e que o ensaio corrobora as crescentes evidências
de que a metformina não é droga emagrecedora, sugerindo que
a metformina possa ter papel adjuvante na modificação do estilo
de vida, mas não substituto (A).14
Jing et al.18 (A) fizeram revisão sistemática para avaliar a
eficácia e segurança do anticoncepcional contendo 35 mcg de
etinilestradiol e 2 mg de acetato de ciproterona para tratamento
da SOP comparando-o à metformina, tanto em combinação
com o anticoncepcional quanto isoladamente. Na revisão,
incluíram apenas trabalhos randomizados e controlados. O
objetivo principal era o hirsutismo. Subgrupos foram criados
com base na duração do tratamento, análises sensíveis foram
efetuadas e a heterogeneidade e vieses, discutidos. Doze traba-
lhos foram incluídos. O efeito em melhorar o hirsutismo não foi
diferente entre a metformina e o anticoncepcional. Comparada
ao anticoncepcional, a metformina parece proteger contra as
alterações no metabolismo da glicose em tratamento de pelo
menos seis meses de duração. Exceto pelos triglicérides, não
houve nenhuma diferença no perfil lipídico. A evidência de
que o anticoncepcional deteriora o metabolismo lipídico e da
glicose foi insuficiente. O uso do anticoncepcional pode resultar
em cefaleia e hipertensão arterial. Os autores concluíram que
qualidade metodológica dos trabalhos continua a ser um pro-
FEMINA | Novembro 2009 | vol 37 | nº 11 597
 Arie WMY, Fonseca AM, Bagmoli VR, Fassolas G, Baracat EC
blema importante. O anticoncepcional é superior à metformina
em reduzir os androgênios, mas inferior em reduzir a insulina.
Não foram encontradas evidências de que o anticoncepcional
piore o metabolismo lipídico e a resistência à insulina.
Para avaliar se a metformina é uma medicação efetiva no
tratamento de indivíduos adultos obesos que não têm diabete
ou SOP, Levri et al.47 (A) fizeram uma revisão sistemática. Os
critérios de inclusão foram índice de massa corpórea maior
que 25 k/m2, relação cintura-quadril maior que 0,8, uso da
metformina e idade superior a 18 anos. Foram critérios de
exclusão a presença de diabetes ou de SOP, infecção pelo
HIV ou o uso concomitante de drogas antipsicóticas. Os tra-
balhos, todos randomizados e controlados, foram graduados
pela escala de Jadad de 11 pontos. Os revisores extraíram de
forma independente os dados de cada trabalho. Os objetivos
primários foram: alterações no índice de massa corpórea, rela-
ção cintura-quadril e peso. Dos 57 trabalhos potencialmente
relevantes, 48 foram excluídos por falhas na randomização,
no ocultamento, nos critérios de inclusão ou exclusão e por
inacessibilidade dos objetivos. Nove trabalhos preencheram
os critérios para a inclusão. Quatro estudos foram utilizados
no parâmetro relação cintura-quadril, três foram incluídos no
índice de massa corpórea e oito foram utilizados no peso. Dois
dos nove trabalhos demonstraram pequena redução na relação
cintura-quadril. Os autores concluíram que existem evidências
insuficientes para a utilização da metformina em indivíduos
adultos com índice de massa corpórea maior que 25 k/m2 e
que não sofram de diabetes ou SOP, mas sugerem que novos
trabalhos sejam realizados para responder a esta questão.
Na revisão sistemática e metanálise de Nieuwenhuis-
Ruifrok et al.48 (A), realizada em mulheres com sobrepeso ou
obesidade, e não necessariamente com SOP, analisando-se a
perda de peso contra placebo ou com programa de modificação
do estilo de vida, demonstraram que a metformina diminuiu
significativamente o índice de massa corpórea em compara-
ção ao placebo (WMD -0,68; IC95%=-1,13 a -0,24). Houve
indicação de melhores resultados com doses mais elevadas
(>1.500 mg/dia) e maior duração do tratamento (acima de
oito semanas). A revisão sistemática teve limitações com o
potencial de veracidade, análise do baixo uso da intenção para
tratar e heterogeneidade dos estudos. Os autores concluíram que
programas bem estruturados para mudança do estilo de vida
ainda é a primeira alternativa para o tratamento das mulheres
com excesso de peso ou obesas com ou sem SOP. São necessários
trabalhos randomizados e controlados bem desenhados e com
potencial de veracidade adequado para confirmar os resultados
desta revisão sistemática e metanálise.
598 FEMINA | Novembro 2009 | vol 37 | nº 11
Metformina e diabetes tipo 2
O diabetes tipo 2 ocorre frequentemente em mulheres com
SOP. A prevalência e a história natural de sua precursora, a
intolerância à glicose, é menos conhecida. Com o objetivo de
estudar a prevalência e a incidência da intolerância à glicose
em uma grande coorte de mulheres com SOP, Ehrmann et al.49
(B) selecionaram 122 mulheres com SOP caracterizadas clínica
e laboratorialmente. Todas elas tinham o teste de tolerância à
glicose (GTT) com dosagens dos níveis de glicose e de insulina.
Vinte e cinco mulheres foram avaliadas posteriormente com o
objetivo de caracterizar a história natural da intolerância à glicose.
No início do trabalho, o GTT estava alterado em 55 (45%) das
122 mulheres. De toda a amostra, 45% tinham intolerância à
glicose e 12% tinham diabetes tipo 2. As mulheres com diabetes
tipo 2 diferiam daquelas com o GTT normal porque tinham
2,6 vezes mais parentes de primeiro grau com diabetes mellitus
tipo 2 (83 versus 31%, p<0,01) e eram significativamente mais
obesas (IMC 41,0±2,4 versus 33,4±1,1 kg/m2, p<0,01). Na
coorte de 122 mulheres, houve significativa correlação entre
a glicemia de jejum e a concentração de glicose de duas horas
(r=0,76, p<0,0001); No grupo de mulheres com intolerância à
glicose, a concentração da glicemia de jejum foi pouco preditivo
da glicemia de duas horas (r=0,25, NS). Após uma média de
seguimento de 2,4±0,3 anos (variação de 0,5 a 6,3 anos), 25
mulheres foram submetidas a um segundo GTT. A glicemia de
duas horas durante o segundo GTT estava significativamente
maior do que a glicemia de duas horas no primeiro teste (161±9
versus 139±6 mg/dL, p<0,02)49 (B). Os autores concluíram que
a prevalência de intolerância à glicose e de diabetes tipo 2 em
mulheres com SOP é substancialmente maior do que o esperado
quando comparado a mulheres sem SOP pareadas por idade e
peso. A conversão da intolerância à glicose para o diabetes mellitus
tipo 2 é acelerada pela SOP. A glicemia de jejum não prediz tanto
quanto a glicemia de duas horas em um GTT, particularmente
em mulheres com intolerância à glicose, o grupo com maior risco
de desenvolver o diabetes mellitus tipo 2. Os autores sugerem
que as mulheres com SOP devem se submeter periodicamente
ao GTT e ser monitoradas eficientemente quanto à deterioração
da tolerância à glicose.
As mulheres com SOP são resistentes à insulina. O defeito
genético responsável pela ação da insulina ainda é desconheci-
do. A obesidade agrava a predisposição à resistência à insulina.
Cerca de 40% das mulheres com SOP apresentam curva anormal
ao teste de tolerância à glicose (tanto a intolerância à glicose
quanto o diabetes mellitus tipo 2). A falta de um mecanismo
etiológico claro para a síndrome acarretava grande variedade
de tratamentos baseados nos sintomas, mas com poucas opções

que melhorassem todos os aspectos da síndrome endócrina da
SOP. Recentemente, tratamentos que resultam em melhora da
sensibilidade à insulina, através de programas para redução de
peso/exercícios ou farmacológicas mostraram melhora tanto nas
alterações endócrinas quanto metabólicas (A).29
Carlsen et al.50 (A) conduziram uma espécie de revisão sis-
temática baseada em pesquisa no Medline, em estudos próprios
e na experiência clínica e verificaram que a SOP está presente
em um terço das mulheres com diabetes mellitus tipo 1 e em
quase metade de todas as mulheres com diabetes mellitus tipo
2. Em mulheres com SOP, a prevalência de diabete mellitus
tipo 2 aumenta consideravelmente, e o diabetes gestacional
ocorre em cerca de 40% das grávidas com SOP. Em mulheres
com diabetes gestacional prévio, o risco de diabetes tipo 2 é
maior. Com seu estudo, os autores concluíram que mulheres
com SOP têm risco maior de desenvolver diabetes mellitus tipo
2 e diabetes gestacional e devem ser acompanhadas adequada-
mente. Aconselha-se que mulheres grávidas com SOP devem ser
submetidas ao teste de tolerância à glicose tão logo a gestação
tenha sido confirmada, com repetição do exame na 20ª e na
32ª semana de gestação. O tratamento com metformina deve
ser iniciado em mulheres com diabetes tipo 2 que queiram
engravidar. Pela mesma razão, a metformina deve ser iniciada
nas diabéticas do tipo 1.
Glueck et al.36 (B) em trabalho observacional com 431
mulheres não diabéticas e com SOP, idade mínima de 20 anos
e tempo de acompanhamento mínimo de 11 meses com a asso-
ciação de dieta e metformina, objetivaram observar as relações
entre a glicemia e resistência à insulina no pré-tratamento,
o desenvolvimento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ou do
diabetes mellitus gestacional (DMG). Como objetivo secundá-
rio, pretendeu-se determinar se o aparecimento do DM2 ou
DMG estava independentemente associado à menor redução
da resistência à insulina sob o tratamento da metformina com
dieta quando comparadas a mulheres que permaneceram sem
DM2 ou DMG. As mulheres com IMC<25 k/m2 e aquelas com
IMC≥25 k/m2 eram orientadas para dieta balanceada de 2.000
e 1.500 cal/dia. Foram categorizados três grupos de mulheres
com SOP: (a) 17 pacientes que não tiveram DGM prévio e que
desenvolveram DM2 durante uso de metformina (dieta média
de seguimento 49±33 meses), (b) 401 mulheres que não tiveram
DMG prévio e livre do DM2 sob o tratamento de metformina/
dieta (seguimento de 38±25 meses), e (c) 13 mulheres com ou
DMG prévio ou que desenvolveram diabetes gestacional durante
a terapia metformina/dieta (seguimento de 38±25 meses). Sob
metformina/dieta, as mulheres que desenvolveram DM2 compa-
radas àquelas que permaneceram livres do DM2 tinham glicemia
Síndrome do ovário policístico e metformina: revisão baseada em evidências
(OR=1,09; IC95%=1,03-1,16; p=0,03) e o HOMA-IR mais
elevado (OR=1,22; IC95%=1,04-1,42; p=0,01) mais elevados no
pré-tratamento. Houve também menor redução do HOMA-IR
(OR=0,82; IC95%=0,72-0,92; p=-0,0008). Sob a metformina/
dieta, tanto as mulheres que desenvolveram previamente o DMG
quanto aquelas que desenvolveram DMG, comparadas àquelas
que permaneceram livres do DM2, tinham menor redução do
HOMA-IR (OR=0,88; IC95%=0,78-0,99; p=-0,03). Por
análises repetidas de medidas sob metformina/dieta, mulheres
que não desenvolveram DM2 tinham redução no HOMA-IR
(p<0,0001), com a inclinação desta curva diferente (p=0,002)
da inalterada resistência à insulina exibida pelas mulheres que
desenvolveram o DM2 e diferente (p=0,017) da aumentada
inclinação da resistência à insulina (p=0,049) em mulheres que
tinham DMG. Os autores concluíram que, em mulheres com
SOP, a glicemia e a resistência à insulina no pré-tratamento e
a menor diminuição na redução da resistência à insulina sob a
metformina/dieta estão associadas ao DM2 e DMG.
Na revisão sistemática e metanálise de Jing et al., cujo objetivo
primário era o hirsutismo, os autores selecionaram 12 trabalhos
que compararam a metformina com o anticoncepcional contendo
35 mcg de etinilestradiol e 2 mg de acetato de ciproterona.
Apesar da qualidade metodológica dos trabalhos, os autores
concluíram que a melhora do hirsutismo, pelo menos em seis
meses de tratamento, não é melhor com o anticoncepcional do
que com a metformina. O anticoncepcional foi superior à me-
tformina em reduzir os androgênios, mas inferior em reduzir a
insulina. Comparado ao anticoncepcional, a metformina parece
proteger contra alterações do metabolismo glicídico. Exceto
pelos triglicérides, não houve diferenças no perfil lipídico. Evi-
dências de que o anticoncepcional oral piore os perfis lipídico
e glicídico foram insuficientes. O anticoncepcional pode levar
à hipertensão e cefaleia (A)18.
Os contraceptivos hormonais orais são o tratamento de
primeira escolha para as mulheres com SOP que não desejam
engravidar. Wu et al.51 (A), com o objetivo de comparar os
efeitos da pílula contendo etinilestradiol 35 mcg e acetato de
ciproterona 2 mg, metformina e a combinação de pílula e meti-
formina, randomizaram 60 mulheres (25 obesas e 35 não-obesas)
que preenchiam os critérios de Rotterdam para a SOP para um
dos três tratamentos durante três meses. A pílula resultou em
maior redução do índice de Ferriman-Galwey tanto nas obesas
quanto nas não-obesas em comparação ao grupo da metformina.
A pílula restaurou o ciclo menstrual de todas as mulheres em
comparação a apenas 28 daquelas que recebiam metformina. A
metformina reduziu significativamente o índice de massa cor-
pórea e a relação cintura-quadril nas pacientes obesas (p<0,05).
FEMINA | Novembro 2009 | vol 37 | nº 11 599
 Arie WMY, Fonseca AM, Bagmoli VR, Fassolas G, Baracat EC
Os níveis séricos de testosterona diminuíram nos três grupos.
Os níveis de LH e a relação LH/FSH diminuíram no grupo
da pílula e no tratamento combinado tanto nas obesas quanto
nas não-obesas. A metformina diminuiu significativamente os
níveis da insulina de jejum (p<0,05 e p<0,01) e aumentou a
sensibilidade à insulina (p<0,05) tanto nas obesas quanto nas não-
obesas, enquanto nenhuma alteração significativa foi observada
no grupo da pílula. Além disso, os níveis de insulina também
diminuíram (p<0,05) no grupo do tratamento combinado. Os
autores concluíram que a associação da metformina com a pílula
pode ser mais efetiva em diminuir a hiperandrogenemia em
mulheres obesas e não-obesas com SOP do que a metformina
isoladamente, e também em reduzir os níveis de insulina em
relação à pílula isoladamente. Ao final do estudo, sugeriu-se
que o tratamento combinado pudesse se tornar uma opção mais
efetiva no tratamento da SOP.
Metformina e câncer de endométrio
A associação entre a SOP e o carcinoma endometrial foi
sugerida por Speert pela primeira vez em 1949. Desde então,
diversos estudos têm suportado esta associação e tornou-se
prática comum entre ginecologistas prescrever tratamento
hormonal para este risco percebido, embora não haja con-
senso sobre o subgrupo de SOP para o qual é requerido. A
prescrição de tratamento hormonal para reduzir o risco desta
complicação é recomendada pela Guideline for Good Clinical
Practice do Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, do
Reino Unido, pelo Health Information Website of the National
Library of Medicine, dos Estados Unidos e, também, por livros
de oncologia ginecológica. O mecanismo que regula essa as-
sociação também é incerto, mas presume-se que a anovulação
crônica, que resulta em estimulação contínua do endométrio
não oposta pela progesterona, seja o principal fator. No en-
tanto, a obesidade, a hiperinsulinemia e a hiperandrogenemia,
características da SOP, são também fatores de risco para o
carcinoma endometrial, mas não significa necessariamente que
a incidência ou a mortalidade pelo carcinoma de endométrio
estejam aumentadas na SOP. As evidências da associação são
inconclusivas e, embora a SOP esteja associada a fatores de risco
para o câncer de endométrio, isto não quer dizer essencialmente
que a incidência ou a mortalidade pela neoplasia estejam au-
mentadas. Na revisão sistemática de Costello et al.22 (A), não
houve nenhum trabalho que confrontasse a metformina com
pílulas anticoncepcionais com relação ao câncer de endométrio
e nenhum trabalho randomizado controlado que tratasse de
câncer endometrial e metformina foi encontrado no banco de
dados Medline/Pubmed a partir do ano 2007. São necessários
600 FEMINA | Novembro 2009 | vol 37 | nº 11
estudos de larga escala sobre morbidade e mortalidade em
populações não-selecionadas de mulheres com SOP para que
sejam identificadas quais delas, se houver alguma, têm maior
risco de desenvolver a neoplasia e como o risco pode ser efe-
tivamente reduzido.
Questão 5. Quais as mulheres com SOP que se beneficiariam com
a utilização da metformina?
A SOP possui três características principais: o hiperandro-
genismo, a anovulação crônica e a morfologia policística dos
ovários. Tais características têm sido incluídas em permutações
discretas nos três principais critérios de definição atualmente
disponíveis: os consensos do National Institute of Health (NIH)
de 1990, no de Rotterdam (2003) e no do Androgen Excess
Society, de 2006. A SOP é uma síndrome heterogênea, com
diversas formas de apresentação nas quais as três características
principais estão quase sempre presentes. Porém, a utilização de
uma determinada droga para toda a população de mulheres com
SOP pode não ser correta.
Com o objetivo de avaliar qual grupo de mulheres com SOP
poderia se beneficiar com o tratamento da metformina, Onalan et
al.52 (A), em trabalho prospectivo e placebo-controlado, estudaram
116 mulheres divididas em seis subgrupos, segundo a relação
glicose/insulina e índice de massa corpórea: Grupo 1, com 37
mulheres normoinsulinêmicas (relação glicemia/insulinemia
igual ou maior que 4,5) e magra (IMC<25); Grupo 2, com 19
mulheres normoinsulinêmicas e com sobrepeso (IMC=25 a
29,9); Grupo 3, com 18 mulheres normoinsulinêmicas e obesas
(IMC≥30); Grupo 4, com 29 mulheres hiperinsulinêmicas
(relação glicose/insulina menor que 4,5) e magras; Grupo 5,
com 17 mulheres hiperinsulinêmicas com sobrepeso, e Grupo
6, com 20 mulheres hiperinsulinêmicas obesas. Pacientes de
cada grupo foram randomizadas e receberam metformina 850
mg duas a três vezes ao dia de acordo com o IMC ou o placebo.
Foram observadas significativas reduções da relação cintura-
quadril no grupo das normoinsulinêmicas com sobrepeso
com a utilização da metformina (p<0,05). O intervalo entre
as menstruações diminuiu no grupo das normoinsulinêmicas
obesas sob terapia com metformina (p<0,05). A metformina
teve efeito significativo em diminuir o escore em mulheres
hiperinsulinêmicas magras (p<0,05) e diminuiu o SDHEA
nas hiperinsulinêmicas magras (p<0,05). A metformina teve
efeito significativo na taxa de ovulação apenas nas mulheres
magras hiperinsulinêmicas (p<0,05). Os autores concluíram
que os resultados clínicos da terapia com metformina podem
ser categorizados com base no IMC e em níveis de insulina
basais das mulheres com SOP.

Questão 6. A metformina é melhor que a mudança no estilo de
vida?
Estilo de vida é uma expressão moderna que se refere à
estratificação da sociedade por meio de aspectos comporta-
mentais, expressos geralmente sob a forma de padrões de con-
sumo: rotina, hábito ou forma de vida adaptada ao dia-a-dia.
Sua determinação, entretanto, não foge à regra da formação/
diferenciação das culturas: a adaptação ao meio ambiente e aos
outros homens. Estilo de vida é a forma como uma pessoa ou um
grupo de pessoas vivencia o mundo e, em consequência a isso,
se comporta e faz escolhas. A Lifestyle Medicine é uma tendência
terapêutica de caráter holístico que cresce cada vez mais entre
os profissionais de saúde. Para uma corrente da medicina atual,
a mudança em curso na atuação dos médicos os coloca como
“portadores” socialmente autorizados de mudanças dos estilos
de vida considerados não-saudáveis.
Nieuwenhuis-Ruifrok et al.48 (A) realizaram um estudo com
mulheres com sobrepeso ou obesidade, não necessariamente com
SOP, analisando a perda de peso com uso da metformina em com-
paração ao placebo ou a programas de modificação do estilo de
vida, e demonstraram que a metformina não foi significativamente
melhor do que programas de modificação no estilo de vida para
a redução do índice de massa corpórea em mulheres com excesso
de peso que não necessariamente tivessem SOP.
No trabalho multicêntrico, randomizado, placebo-controlado
e duplo-cego de Tang et al.11 (A), em mulheres com SOP, obesas
(IMC>30 k/m2) e que receberam a mesma orientação dietética
foram randomizadas: 69 para receber metformina 1.700 mg/dia
e 74 para receber placebo. Houve melhora, nos dois grupos, no
padrão menstrual (p<0,0001 no grupo da metformina e p<0,001
no grupo placebo) e no peso (média kg) (metformina 2,84 kg;
p<0,001 e placebo 1,46 kg; p<0,11). A melhora do padrão mens-
trual se correlacionou com a diminuição do peso (coeficiente de
regressão=0,1999; p=0,047; OR=1,126; IC95%=1,001-1,266).
Não houve alterações significativas na sensibilidade à insulina e
no perfil lipídico nos dois grupos. As pacientes que receberam
metformina alcançaram significativa redução da relação cintura/
quadril e no índice de androgênios livres. Os autores concluíram
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Síndrome do ovário policístico e metformina: revisão baseada em evidências
que a perda de peso por meio da mudança no estilo de vida me-
lhora a frequência menstrual.
Para comparar os resultados clínicos e reprodutivos em mulhe-
res obesas com SOP, Quibian et al.53 (A) estudaram 46 mulheres
prospectivamente e as randomizaram em dois grupos: Grupo 1
(n=24), orientadas para dieta balanceada de 1.200-1.400 kcal/dia
e Grupo 2 (n=22), medicadas com metformina 850 mg/2xdia.
A duração do ensaio foi de seis meses. Os dois grupos tiveram
melhora significativa do ciclo menstrual (66,7 e 68,2% versus
12,5 e 18,2%) e significativa redução do IMC (média de 27,4 e
27,8 versus 32,2 e 31,9), hormônio luteinizante (LH) (7,9±1,7 e
6,9±1,8 versus 11,8±2,2 e 11,5±1,8), assim como nas concentra-
ções de androgênios (testosterona, androstenediona e SDHEA).
Os resultados finais foram semelhantes em ambos os grupos de
tratamento, inclusive padrão menstrual, índices de ovulação e de
gestação. Os autores concluíram que melhorando a hiperinsuli-
nemia e a hiperandrogenemia com intervenção dietética ou com
metformina há melhora significativa nas características clínicas e
na função reprodutiva das mulheres obesas com SOP.
Curi15 (B), em trabalho randomizado no qual comparou mu-
lheres com SOP que fizeram uso da metformina 1.800 mg/dia a
mulheres que fizeram a associação de dieta e exercícios físicos e não
observou diferenças nos diversos parâmetros clínicos e laboratoriais
estudados, concluindo que a associação dieta/exercícios físicos é
tão eficaz quanto a metformina no tratamento da SOP.
Considerações Finais
A metformina tem sido cada vez mais utilizada e parece ter efeito
benéfico em mulheres com resistência à insulina comprovada.
Nas manifestações androgênicas em mulheres que não desejam
engravidar, essa substância parece não substituir o anticoncepcional
oral ou o antiandrogênio. Além disso, parece ter efeito favorável
na indução da ovulação em mulheres clomifeno-resistentes.
O emprego da metformina na gravidez ainda é bastante
controverso. Ainda é muito cedo para afirmar que a metformina
pode controlar o diabetes, a doença cardiovascular e o câncer de
endométrio, visto que a utilização foi iniciada em 1994.
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