Sei sulla pagina 1di 3

Sindrome e morbo di Cushing

Iperfunzione della corteccia surrenale


un eccesso di cortisolo è associato alla sindr di Cushing, un eccesso di aldosterone causa l'iperaldosteronismo ed un eccesso di androgeni
surrenali provoca virilizzazione.
Queste sindr non si verificano mai in forma pura, ma possono presentare caratteristiche sovrapponibili.
Tutti i casi di sindr di Cushing endogena sono dovuti ad aumentata produzione di cortisolo da parte dei surreni.
Tradizionalmente solo chi è portatore di un tumore ipofisario secernente ACTH è ritenuto affetto dalla malattia o morbo di Cushing.

EZ:
1) iperplasia surrenale bilaterale: rappresenta la causa + freq (80%) di sindr di Cushing ed è dovuta ad una ipersecrezione di ACTH da
parte dell'ipofisi o alla produzione di ACTH da parte di un tumore non endocrino.
L'incidenza di iperplasia surrenalica dipendente dall'ipofisi è 3 volte maggiore nelle donne e l'età + freq d'insorgenza è rappresentata dal
3° e dal 4° decennio.
Secondo alcuni la causa di ipersecrez di ACTH da parte dell'ipofisi dipenderebbe dallo sviluppo "ex novo" di un adenoma basofilo (infatti
esso sarebbe stato riscontrato nel 90% delle iperplasie surrenali); mentre secondo altri il difetto potrebbe risiedere a livello ipotalamico o
nei centri nervosi superiori, dando luogo ad una elevata secrezione di CRH. La conseguenza di questo fenomeno sarebbe la necessità di
elevati livelli di cortisolo x ridurre la secrez di 'ACTH a livelli normali.
La primitiva ipersecrezione di CRH porta ad una iperstimolazione dell'ipofisi con conseguente iperplasia o formazione di un adenoma.
Con il passare del tempo il tumore ipofisario diventerebbe indipendente dalla regolazione del SNC e/o dai livelli in circolo di cortisolo.
Quindi il riscontro di un microadenoma ipofisario nell'ambito di un'iperplasia surrenale dipendente dall'ipofisi non esclude una primitiva
alterazione della regolazione del CRH ipotalamico come difetto della malattia di Cushing.
Per chiarire questo problema si impone in follow-up a lungo termine che consenta di valutare la % di recidiva dopo l'intervento chir.
Tuttavia non si è in grado di discernere se questa dipende o da una tr primaria inadeguata o da una iperstimolazione da CRH.
in genere i microadenomi hanno un Ø < 5mm e non sono visibil.con indagini Rx. Nelle cell dell'adenoma ipofisario c'è il precursore POMC
(prooppiomelanocortina) che contien.le sequenze aminoacidiche dell'ACTH, della ß-endorfina, dell'alfa-melanotropina e dell'enkefalina.
Tumori non endocrini: alcune neoplasie (ca polmonare a piccole cell o a chicco d'avena; tumori timici; pancreatici; ovarici; adenomi
bronchiali, ca midollare della tiroide) possono secernere polipeptidi che sono biologicamente, chimicamente ed immunologicamente
indistinguibili dall'ACTH o dal CRH, determinando pertanto un'iperplasia surrenale bilaterale.
Talora i segni clinici della sindr di Cushing sono assenti, mentre una manifestazione importante è l'alcalosi ipokaliemica.
Altre volte l'insorgenza della sindr può essere improvvisa, in particolare nei pz con ca polmonare, x cui la neoplasia passa inosservata.
Poiché questi tumori producono grandi quantità di ACTH, i valori basali degli steroidi urinari sono notevolmente aumentati ed è
solitamente presente una pigmentazione cutanea (in genere la presenza di iperpigmentazione cutanea nei pz con Cushing indica un
tumore extrasurrenale, a localizzazione intra od extracranica).
2) Tumore surrenale: Il 20-25% dei pz con sindr di Cushing ha una neoplasia surrenale, questi tumori sono solitamente monolaterali e
nel 50% dei casi sono maligni.
Questi pz presentano micro o macronodularità in entrambi i surreni.
Occasionalmente si osservano in alcuni pz le caratteristiche biochimiche sia di un'ipersecrez di ACTH ipofisario sia di un adenoma
surrenale con un quadro istologico quindi di iperplasia surrenale nodulare.
I carcinomi surrenalici secernono grandi quantità di androgeni surrenalici x cui l'escrezione dei 17-chetosteroidi urinari risulterà notevole.
Caratteristicamente la secrezione neoplastica di steroidi surrenalici non è soppressa da alte dosi (2mg q.6h) di desametazone, poichè
non è regolata dall'ACTH.
In questi pz, invece, i livelli di ACTH risulteranno talmente bassi da non essere misurati.
In questi pz infine il test al metirapone (750mg q.4h x 1 gg) di solito non provoca l'> dei 17-OHCT urinari e dell'11-desossicortisolo
plasmatico a causa della prolungata soppressione della secrezione di ACTH da parte del tumore surrenalico autonomo.
Al contrario i pz affett dalla sindrome di Cushing di origine non ipofisaria mostrano una normal risposta al metirapone (v.poi).

Altre cause di iperplasia nodulare


possono essere 2 distinte entità nosologiche:
1) un difetto familiare autoimmune spesso osservato in B e giovani adulti (definito iperplasia multinodulare surrenale
pigmentata).
2) l'ipersensibilità al polipeptide inibitore gastrico, probabilmente dovuta all'iperespressione dei suoi recettori sulla corticale
surrenale.

Le masse surrenaliche non funzionanti:


vengono riscontrate casualmente con una TC addome eseguita x altri motivi. Vengono appunto definite "incidentalomi ". Il 10-
20% degli individui presenta all'autopsia adenomi della corticale surrenale misconosciuti.
Il 1° passo nella valutazione di questi pz consiste nello stabilire se la massa sia funzionante mediante l'utilizzo di appropriati test di
screening (x es, misurazione della catecolamine urinarie e dei loro metaboliti nelle 24h e del potassio sierico; inoltre si deve valutare
la funzione della corticale surrenale mediante test di soppressione con desametazone.
Tuttavia il 90% degli incidentalomi non è funzionante.
Se è presente una neoplasia extrasurrenale, esiste il 30-50% di possibilità che la massa surrenale rappresenti una metastasi.
Se il tumore primitivo viene trattato e non sono presenti altre metastasi, è consigliabile effettuare un agoaspirato della massa x porre
una dx precisa.
In assenza di una neoplasia maligna nota, il passo successivo non è definito.
La probabilità che dalla massa si sviluppi un ca surrenale è < allo 0.01% e la maggior parte delle masse è rappresentata da adenomi
benigni.
Caratteristiche indicative di malignità sono: Ø > 4-6cm, margini irregolari, disomogeneità, calcificazioni visibili alla TC, aspetti
caratteristici di malignità dopo escuzione di una RM "chemical-shift".
Se non si effettua l'intervento chirurgico o l'agoaspirato, occorre ripetere l'es TC entro 3-6ms.
3) La somministrazione di steroidi x trattare altre patologie è la causa di sindr di Cushing iatrogena.

CLIN:
_ Obesità centrale, interessante il tronco mentre gli arti inf rimangono piccoli anche per diminuzione delle masse muscolari (gobba di
bufalo, facies lunare, irsutismo del volto); oppure obesità diffusa (50%).
_ Dismetabolismo: iperglicemia a digiuno, iperlipemia (× polifagia, × aumentata attività della lipasi ormonsensibile, × < attività fisica da
astenia muscolare),
_ ulcera peptica (x > della secrezione di HCl gastrico)
_ Disturbi elettrolitici: >Na, <K, alcalosi metabolica (x il passaggio di H+ all'interno delle cellule a causa dell'ipokaliemia).
_ Ipertensione arteriosa sia da ritenzione idrosalina ch × effetto mineralcorticoide dei glicocorticoidi. Secondo alcuni l'ipertensione è
soprattutto dovuta a: 1) ad aumentata sintesi di angiotensinogeno epatico, 2) a diminuita attività che si ha nel Cushing di COMT con
diminuito catabolismo delle catecolamine), aumentata reattività vasale alle catecolamine tipica degli stati di ipercortisolismo.
_ astenia in particolare a carico dei muscoli prossimali (da ipercatabolismo proteico e da ipoKaliemia).
_ ematologia: i glicocorticoidi hanno un effetto eritro-granulocitico-piastrinopoietico ed un effetto linfopenico, quindi avremo: >GB, >GR,
>PTL, <linfociti (la depressione del sistema immunitario è infatti un'importante complicanza a lungo termine del Cushing anche iatrogeno),
< eosinofili,
_ trombosi: i glicocorticoidi determinan un > dei fattori emocoagulativi II, V e VIII.
_ ipertrofia cardiaca.
_ diabete mellito, nel Cushing si ha un aumentata resistenza periferica all'insulina anche se in maniera non uniforme nei vari tessuti.
Questo spiegherebbe la lipolisi in vari tessuti secondaria alla insensibilità insulinica e l'obesità distrettuale secondaria alla normale sensibilità
insulinica con assunsione di grassi da parte dei tessuti appunto sensibili. La resistenza insulinica è responsabile di una ridotta tolleranza agli
zuccheri con secondario aumento della secrezione insulinica per mantenere l'equilibrio metabolico.
_ osteoporosi da diminuita sintesi proteica e da ipercatabolismo proteico: infatti i glicocorticoidi determinano un > della gluconeogenesi.
Inoltre i glicocorticoidi determinano un diminuito assorbimento di Ca a livello intestinale ed un aumentata escrezione di questo ione a livello
renale. Ne consegue un'ipocalcemia con aumento secondario di PTH che determina mobilizzazione di Ca dall'osso. L'osteoporosi è
responsabile di fratture ossee in particolare vertebrali con cifosi dorsale da crolli multipli vertebrali.
_ cute: irsutismo del volto, caduta dei capelli (x > degli androgeni), strie rubre, cute sottile, difficoltà di guarigione delle ferite (da
ipercatabolismo proteico), iperpigmentazione cutanea che si verica frequentemente nella sindrome da ACTH ectopico e meno
frequentemente nelle forme ipofisarie.
_ < della libido nell'uomo, segni di mascolinizzazione nella donna, amenorrea secondaria (i glicocorticoidi diminiscono LH).
_ S.depressiva.

DX:
_ > del cortisolo libero urinario (cortisoluria), Si possono avere falsi positivi in caso di stress, alcolismo cronico.
_ < dell'ACTH (nel Cushing non ipofisario), > dell'ACTH (nel morbo di Cushing).
_ Il DOSAGGIO PLASMATICO alle h22 e alle h8 dell'ACTH e del CORTISOLO evidenzierà una scomparsa del ritmo circadiano (la
secrezione nel soggetto normale è infatti maxima alle h8 e minima alle h22). Quindi valori di cortisolemia sovrapponibili alle ore 22 e alle ore
8 sono suggestivi di Cushing.

Il primo test di scrining per porre diagnosi di sindr. Di Cushing, sia essa surrenalica che extrasurrenalica (da ACTH ectopico od ipofisaria)
è il:

TEST NOTTURNO CON DESAMETAZONE P.O. (TEST DI SCREENING):


Alle h24 somministrare 1 mg di desametaz PO, alle h8 del gg successivo dosaggio plasmatico del cortisolo:
_ in presenza della sindr.di Cushing la cortisolemia sarà > a 5 µg % o 140 nmol/L (nel normale essa scende a valori < a 5 µg % in
quanto il desametazone inibisce la secrezione di ACTH, cosa che non avviene nei pz con Cushing ACTH indipendente).
_ Nei casi difficili (x es, nell'obesità) si può usare come test di screening la valutazione dell'escrezione urinaria del cortisolo libero
nelle 24h, livelli > 275 nmol/die (100µg/die) sono indicativi della sindr di Cushing. Nel normale il cortisolo urinario scende a livelli
inferiori a 80 nmol/die (30µg/die).

Tuttavia la mancata soppressione della cortisolemia non è necessariamente diagnostica e richiede ulteriori indagini.
Tra i fattori ch posson compromettere la validità di questo test ricordiamo l'obesità che interferisce con la normale soppressione
dell'ACTH in seguito alla prova di soppressione notturna con desametazone.

test diagnostici x la sindrome di Cushing ACTH indipendente (surrenalica):

NB: nel Cushing non ipofisario gli ormoni surrenalici son sganciati dal feed-bak ipofisario.

In tutti i soggetti con risposta dubbia a questo test è dunque necessario, al fine di confermare od escludere la dx di sindr.di Cushing,
eseguire il test al desametazone a basse dosi come di seguito:

TEST DI SOPPRESSIONE CON DESAMETAZONE PO A BASSO DOSAGGIO:


1) alle h8: dosaggio della cortisolemia e/o del cortisolo libero nelle urine delle 24h,
2) dalle h6 del gg.dopo somministrare 0.5 mg di desametazone PO ogni 6h × 8 volte (2gg: 48h),
3) alle h8 (del 2°gg) dosaggio della cortisolemia e/o del cortisolo libero urinario:
_ una mancata soppressione del cortisolo plasmatico a valori < 5µg/dL (140 nmol/L) o del cortisolo libero urinario a livelli < 80
nmol/die (30µg/die) permette di porre la dx definitiva di sindrome di Cushing (Cushing ACTH indipendente).

In conclusione nel CUSHING ACTH INDIPENDENTE abbiamo:


 ACTH indosabile
 mancata soppressione dell'ipercortisolemia dopo somministrazione di desametazone
 Mancato aumento di ACTH dopo somministrazione di CRH

tests diagnostici x la sindr di Cushing ACTH dipendente:


Tale sindrome potrebbe essere dovuta o alla malattia o morbo di Cushing (ipofisario) o alla sindr. di Cushing da ACTH ectopico.

NB: Il Cushing ipofisario è sensibile ad alte dosi di glicocorticoidi

TEST CON DESAMETAZONE AD ALTE DOSI:


si somministran 2 mg di desametazone PO q.6h × 8 volte (2 gg);
_ se il pz è affetto da Cushing ipofisario (morbo di Cushing) i 17-KS urinari (chetosteroidi urinari) diminuiranno rispetto ai valori di
base (soppressione);
_ un'assenza di risposta (mancata diminuzione dei 17-KS urinari) è indicativa di iperplasia surrenale secondaria a tumore non
ipofisario secernente ACTH.

TEST AL METIRAPONE(v.Addison):
nel Cushing ipofisario l'11-DOC (11-desossicortisolo) e i 17-KS (17-chetosteroidi) urinari aumentano dopo la somministrazione di
metirapone.
Infatti l'11-DOC, che si accumula a monte della 11-ß idrossilasi bloccata dal metirapone, non ha proprietà inibenti sull'ACTH, x cui la
secrezione di ACTH ipofisario aumenterà e di conseguenza aumenterà anche l'escrezione urinaria di 11-DOC.
Se non si verifica un loro aumento, ci troveremo in presenza di una neoplasia surrenalica o di un'iperplasia secondaria ad ACTH non
ipofisario.

TEST AL CRF:
in presenza di un Cushing ipofisario l'ACTH aumenta; mentre in presenza di un Cushing da ACTH ectopico non si verifica alcuna
risposta significativa. Nel Cushing surrenalico non si verifica risposta.
In conclusione:
Nel Cushing ACTH dipentente ipofisario avremo:
 ACTH normale o >
 soppressione dell'ipercortisolemia dopo somministrazione di desametazone ad elevate dosi (la soglia di sensibilità alla inibizione
cortisonica è innalzata)
 Spiccato aumento di ACTH dopo somministrazione di CRH

Sindrome di Cushing da ACTH ectopico (ACTH dipendente)

In questo caso avremo:


 ACTH normale o >
 mancata soppressione dell'ipercortisolemia dopo somministrazione di desametazone ad elevate dosi
 Mancato aumento di ACTH dopo somministrazione di CRH

_ ALTRE INDAGINI:
RX torace
TAC surreni (è la metodica + adeguata x visualizzare i surreni).
In tutti i pz in cui si sospetti una ipersecrez ipofisaria di ACTH dovrebbe essere eseguita una RM dell'ipofisi con mdc (gadolinio).
Persino con questa tecnica, tuttavia, i microadenomi di piccole dimensioni posson non essere visualizzati.
Nei pz con secrezione ectopica di ACTH, si rivela utile, in prima istanza la TC del torace.
scintigrafia con iodocolesterolo: permette di evidenziar un'iperplasia surrenalica ch nella sua evoluzione diviene poi nodulare (In tal fase
istologica la secrez.dei glicocorticoidi si fa autonoma).
cateterismo della vena cava con dosaggio dei glicocorticoidi nelle vene renali.
dosaggio selettivo dopo cateterismo dei seni petrosi inferiori.
TR:
CHIRURG.: i pz.che hanno subito una surrenectom.bilater × Cushing sviluppan un adenoma ipofisario secernente ACTH ( sindr di Nelson).
Tale adenoma è causa di pigmentazione bronzina della cute e di erosione della sella turcica. L'escrez urinar dei 17-chetosteroidi è
solitam bassa a caus della surrenectomia mentre l'entità della cortisolemia è determinata dal dosagg della tr sostitutiva.
Le form.no.operabil.devon esser trattate co metirapone, Mitotane, aminoglutetimide.
Gli incidentalomi non richiedono, se di piccole dimensioni (se sono di Ø >3cm è indicato l'intervento chirurgico), alcun trattamento
specifico, ma vanno tenuti sotto osservazione mediante un controllo TAC ogni 3-6ms x controllarne la crescita, e mediante dosaggi
ormonali x valutare l'eventuale sviluppo di funzioni secretorie.