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Propiedades de los microorganismos para producir enfermedad

Chapter · January 2001

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Raquel De los Ángeles Junco Díaz

National Institute of Hygiene, Epidemiology and Microbiology
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Microbiología y Parasitología Médicas

Propiedades de los
microorganismos para produ-
cir enfermedad

Raquel de los A. Junco Díaz

INTRODUCCIÓN
La enfermedad infecciosa es el resultado de una relación no exitosa entre el parásito y el
hospedero. Estas relaciones son fundamentales en cualquier discusión de microbiología
clínica; en realidad el campo de la microbiología clínica está establecido sobre el esfuerzo
para esclarecer esas relaciones. Se han usado diferentes términos para describir tales relacio-
nes y su eventual desenlace. Si la relación es beneficiosa para ambos miembros se denomina
simbiosis; si es de beneficio para un miembro y causa un efecto pequeño sobre el otro, se llama
comensalismo; y si un miembro se beneficia a expensas del otro se considera parasitismo.
Los factores que afectan el desenlace final de la relación hospedero-parásito determinan
la salud o la enfermedad. Estas relaciones son dinámicas y el reconocimiento de un único
factor responsable para el carácter final de la relación es difícil. Por esta razón es mucho más
apropiado considerar el establecimiento de la relación como un mecanismo con diferentes
estadios. Esto sugiere un cambio constante, tanto en el parásito como en el hospedero. El
término parásito, por lo tanto, debe ser visto al describir una relación en la cual un miembro
tiene la potencialidad de dañar los tejidos o células del otro.
Un patógeno es definido como un organismo que tiene la potencialidad de causar
enfermedad. Esta habilidad depende de diversos factores, que incluyen dosis infecciosa del
parásito, puerta de entrada en el hospedero y, lo más importante, el hospedero. Los
microorganismos que tienen la probabilidad mayor de causar enfermedad cuando se introdu-
cen en el hospedero en cantidades pequeñas son considerados virulentos. Aquellos
microorganismos que solamente inducen enfermedad cuando los mecanismos de defensa
del hospedero están comprometidos o debilitados se consideran oportunistas.
El patógeno más exitoso no es aquel que puede ocasionar un daño extenso o hasta la
muerte en el hospedero, sino el que puede establecer un estado de patogenicidad balancea-
da. Los parásitos que destruyen todas las células infectadas, con el tiempo conducen a su
propia extinción. Los parásitos exitosos utilizan nutrientes suministrados por el hospedero
sin causar más daño que el necesario para mantener su fisiología, metabolismo y crecimiento.

112
Propiedades de los microorganismos para producir enfermedad

Por diversas razones muchos parásitos no han alcanzado este estado de patogenicidad
balanceada. Una razón atañe al hospedero natural del parásito. Algunas de las infecciones
más severas en términos de morbilidad (número de casos) o mortalidad (número de muertes)
son aquellas adquiridas de animales. Como ejemplos tenemos la fiebre de Lassa, causada por
un arenavirus encontrado en roedores, y la peste bubónica, ocasionada por Yersinia pestis,
hallada en roedores y transmitida por pulgas. Entre otras muchas están la rabia, la leptospirosis,
la psitacosis, el ántrax y la brucelosis. Los agentes etiológicos de esas enfermedades no se
han desarrollado hacia formas menos patogénicas en los humanos porque estos sean ajenos
para su sobrevivencia, sino porque los humanos simplemente sirven como hospederos
accidentales.

ESTABLECIMIENTO DE LA ENFERMEDAD
INFECCIOSA
En el estudio de la patogénesis y el establecimiento de la enfermedad infecciosa está
implícito el concepto de que son temas comunes y estrategias que se han desarrollado en
todas las relaciones hospedero-parásito encontradas, ya sea el parásito un virus, una bac-
teria, un hongo, un protozoo o un helminto. Por ejemplo, en todas las interacciones hospede-
ro-parásito, el organismo tiene, primero, que hallar un hospedero, penetrar y establecerse por
sí mismo, ya sea localmente o en un sitio distante de la puerta de entrada. Allí procede a
multiplicarse. Los organismos que causan enfermedad ejercen algún daño al hospedero,
aunque la extensión de este daño varía considerablemente entre los organismos. Todos
estos pasos, sin embargo, requieren la ruptura de las defensas del hospedero o, simplemen-
te, una serie de obstáculos que el organismo tiene que salvar para proceder al siguiente paso.
El sitio específico por el cual un organismo entra al cuerpo se llama puerta de entrada.
Numerosas puertas de entrada incluyen la piel, el tracto respiratorio, el tracto gastrointestinal,
el tracto genitourinario y la conjuntiva. El establecimiento en cada uno de estos sitios está
limitado por los numerosos mecanismos de defensa no específicos que intervienen en la
respuesta del hospedero a ese nivel. A pesar de ello, algunos organismos son capaces de
vencer la puerta de entrada y adherirse a la superficie de la célula eucariótica. La adhesión
puede ser el primer paso esencial en la patogénesis de las enfermedades infecciosas.
Muchos organismos nunca se diseminan más allá de la capa epitelial de la célula en la
cual ellos se adhieren. Varios virus respiratorios, tales como los rinovirus, el virus influenza
y parainfluenza, están, generalmente, limitados a las superficies epiteliales. La diseminación
de esos virus a los tejidos subepiteliales está inhibida por la respuesta inflamatoria y otros
factores de resistencia no específicos, tales como el interferón y quizá por características
propias del crecimiento del virus. Los rinovirus se replican bien a 33 ºC, la temperatura del
epitelio nasal, pero lo hacen pobremente a 37 ºC, que es la temperatura interna del cuerpo.
Muchas infecciones bacterianas están limitadas a las superficies epiteliales, debido, en
gran medida, a los mecanismos de defensa del hospedero que previenen su diseminación a
los tejidos subepiteliales. Esta es la situación en la mayoría de las bacterias gramnegativas.
Aunque organismos tales como Shigella no penetran más allá del epitelio intestinal, son
capaces de causar diarreas y disentería por su habilidad de invadir las células epiteliales y de
esta manera diseminarse a través del epitelio intestinal.
La mayoría de los parásitos facultativos y los obligados intracelulares, incluyendo
virus, protozoos y bacterias, penetran a la célula eucariótica por endocitosis, un proceso
comparable con la fagocitosis por macrófagos y neutrófilos. Las células epiteliales, sin
embargo, son fagocitos no profesionales y no poseen el equipo de actividad antimicrobiana
observada en los neutrófilos y macrófagos. No obstante, poseen lisosomas y los organis-
mos deben ser capaces de evitar sus efectos. Shigella flexneri, por ejemplo, rompe la mem-
brana celular de la vacuola endocítica y escapa hacia el citoplasma. Varias enzimas de otros
organismos pueden facilitarle escapar de la vacuola y extenderse a las células adyacentes.
Las bases genéticas de la invasión por los patógenos bacterianos, han sido más ampliamen-
te estudiadas en la familia Enterobacteriaceae.
Los organismos que son capaces de atravesar la capa de la superficie epitelial están
expuestos a los macrófagos residentes, al sistema linfático que los conduce a los nódulos

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Microbiología y Parasitología Médicas

linfáticos y a lo más importante, la respuesta inflamatoria. Esta respuesta, estrechamente

ligada con las citocinas, ocurre a través del cuerpo, dondequiera que suceda la invasión. Los
organismos que entran en el sistema linfático son entregados a los nódulos linfáticos, donde
comienza a desempeñar su papel la respuesta inmune específica, aunque las reacciones del
anticuerpo y mediadas por células, pueden ocurrir en los tejidos de la submucosa. La mayo-
ría de las bacterias, hongos, protozoos y virus son depurados e inactivados en los nódulos
linfáticos, aunque algunos no lo son, ya que son capaces de destruir a los fagocitos, multi-
plicarse en ellos o exhibir otros mecanismos de patogenicidad. Eventualmente, ciertos orga-
nismos alcanzan el sistema sanguíneo procedentes del sistema linfático y son distribuidos
de forma sistemática a través del cuerpo. Aunque la sangre es el vehículo de diseminación
más efectivo, esta puede ocurrir por otras vías. Los virus, tales como el herpes simple y la
rabia, por ejemplo, viajan por los nervios. Sin embargo, los macrófagos están presentes en
casi todos los compartimientos del cuerpo y esos macrófagos reticuloendoteliales conti-
núan monitoreando la sangre y en combinación con otros componentes del sistema inmune,
destruyen a la mayoría de los organismos que circulan en el plasma.
Los microorganismos pueden ocasionar un daño variable en el hospedero, que va
desde el no daño hasta el daño severo. Cuando los microorganismos se multiplican en los
tejidos del hospedero y causan una respuesta inmune detectable, pero sin signos o síntomas
evidentes, la infección es subclínica o inaparente. La expresión clínica de la infección es
conocida como enfermedad e indica la existencia de un daño a las células y los tejidos, que
se manifiesta a través de los signos y síntomas clínicos. El daño ocasionado por los
microorganismos puede ser directo, debido a la elaboración de toxinas o enzimas, o por otras
acciones patológicas directas; o puede ser indirecto, debido a reacciones inmunopatológicas.
La mayoría de los agentes infecciosos son, eventualmente, conducidos bajo control y
eliminados, y el daño de los tejidos reparado y reconstruido. Los factores inmunológicos
responsables para controlar la infección deben ser, algunas veces, reforzados con la admi-
nistración de agentes antimicrobianos.
Hay algunas infecciones en las cuales el microorganismo no es eliminado y persiste en
el cuerpo por meses, años o inclusive toda la vida. Los organismos que causan esas infeccio-
nes persistentes son los virus y en muchos casos son los dominantes en algunos de los
mecanismos de patogenicidad discutidos más adelante.
Como ejemplos de virus que pueden causar infecciones persistentes se encuentran el
herpes simple, hepatitis B y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Las infecciones
virales persistentes pueden ser subdivididas en varias categorías, dependiendo de si el virus
infeccioso continúa su replicación a través de su existencia completa en el cuerpo o sola-
mente durante ciertos períodos, cuando el mismo es activado. El herpes simple produce un
tipo de infección persistente conocida como infección latente o latencia. Posterior a la infec-
ción primaria de las células epiteliales, este organismo establece una infección latente en
varias neuronas sensitivas. Durante este tiempo, el genoma del virus está presente, pero el
virus infeccioso no se replica y no se observan signos de infección. Si hay cambios en la
fisiología del hospedero, sin embargo, se trastorna este balance hospedero-parásito y el
herpesvirus latente entrará en su ciclo lítico normal de replicación viral. Como resultado se
producirán herpesvirus y aparecerán los signos característicos de la infección por herpes. El
virus puede reestablecer otra infección latente posterior al estado lítico.
Otro tipo de infección persistente es una infección lenta producida por un agente viral
no convencional como es el CJ (Creuzfeldt-Jacob). Se caracteriza por un período de
incubación prolongada durante la cual el virus no es realmente demostrable, seguido por la
enfermedad progresiva.
Los mecanismos por los cuales los virus producen infección persistente no están comple-
tamente comprendidos, pero casi siempre involucran inmunomodulación, que es la anulación de
la defensa inmune no específica y específica por mecanismos tales como: la variación antigénica,
la inmunosupresión e infección de sitios protegidos de las defensas humorales y celulares; así
como la reducción en la expresión de antígenos. Las infecciones persistentes son, actualmente,
procesos muy complejos que sólo recién han comenzado a ser dilucidados.

MECANISMOS DE PATOGENICIDAD

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 Propiedades de los microorganismos para producir enfermedad

Aunque los humanos han desarrollado numerosos sistemas efectivos para protegerse
de los microorganismos a los que están continuamente expuestos, estos últimos han desa-
rrollado una variedad de mecanismos para engañar a estas defensas protectoras. Es necesa-
rio enfatizar que es a menudo el hospedero y no el microorganismo el que determina el
desenlace eventual de la relación hospedero-parásito. Esos mecanismos serán discutidos en
términos del parásito de manera que se pueda reconocer la capacidad potencial de esos
organismos.
Los mecanismos de patogenicidad son mejor comprendidos cuando se examinan en el
contexto de las defensas del hospedero que ellos explotan. Como tal, son divididos en los
siguientes grupos: aquellos que permiten la adhesión y multiplicación; aquellos que permi-
ten la adquisición de nutrientes del hospedero; aquellos que inhiben el proceso fagocítico;
aquellos que permiten la evasión de la respuesta inmune; aquellos que ocasionan daño
directo sobre el hospedero y aquellos que causan daño indirecto por la vía de los procesos
inmunopatológicos.
Los microorganismos presentan otros mecanismos de virulencia que no se encuentran
dentro de estas categorías. Por ejemplo, el dimorfismo en los hongos, o la habilidad de
producir diferentes formas morfológicas a 25 y a 37 ºC, se sospecha que sea un mecanismo de
patogenicidad aunque su papel preciso no esté definido. La tolerancia de temperatura es
otro factor de virulencia de los hongos que no es fácil de categorizar. Diversos estudios han
mostrado que el crecimiento eficiente a 37 ºC se requiere para la virulencia de los hongos
patógenos; y, por otra parte, diferencias relativamente pequeñas en la tolerancia de tempera-
tura de un organismo pueden inhibir su potencial patogénico o alterar su expresión clínica.
Es importante enfatizar dos puntos adicionales. Primero, muchos organismos deben su
virulencia a una interacción compleja de diferentes factores patogénicos y no a un solo
mecanismo. Segundo, la mayoría de los mecanismos que han sido propuestos, están basa-
dos en la obtención de datos in vitro y sólo en unos pocos casos es conocido que ellos
operen in vivo. No se puede asumir automáticamente una correlación directa entre los datos
in vitro y la situación in vivo, porque la reproducción de las condiciones ambientales que
ocurren en el hospedero durante la infección es en extremo difícil (si no imposible). Las
condiciones in vivo son dinámicas y no han sido totalmente definidas.

MECANISMOS QUE PERMITEN LA ADHESIÓN

Y MULTIPLICACIÓN
La adherencia a las células epiteliales del hospedero puede ser el primer paso esencial en
la patogénesis de muchas enfermedades infecciosas. La adherencia permite a los organis-
mos colonizar y multiplicarse en una proporción más rápida que su remoción, ofrece acceso
a las células y tejidos del cuerpo, y provee un foco para la elaboración de enzimas y toxinas.
Además, la adherencia puede ser importante nutricionalmente, ya que los materiales nutrientes
tienden a concentrarse en la interfase sólidolíquido del cuerpo.
La adherencia microbiana depende de la participación de las adhesinas y los receptores.
Las adhesinas son las estructuras de la superficie microbiana que permiten la adhesión y
están compuestas, frecuentemente, de proteína en la forma de fimbria o fibrilla, de las cuales
ambas son apéndices filamentosos finos que rodean al organismo. Los receptores, el resto
complementario en la superficie celular del hospedero, usualmente son moléculas que con-
tienen carbohidrato (por ejemplo, glicoproteínas o glicolípidos). La adherencia ha sido
estudiada más extensivamente en las bacterias y los virus, aunque durante los últimos años
se ha realizado un progreso considerable en la definición de la interacción protozoario-
célula. La unión de las adhesinas y los receptores juntos, en un estrecho y específico modo
cerradura-llave, es similar al enlace de una enzima con su sustrato o un anticuerpo con su
antígeno.
Los componentes estructurales específicos de las adhesinas y los receptores, y la
bioquímica involucrada en esta interacción, han sido reportados en diferentes organismos.
La adhesina de S. pyogenes, un agente causal de faringitis, está presente en el ácido lipoteicoico
en la fimbria que rodea al organismo. El ácido lipoteicoico, el cual está unido a ciertas
proteínas, tales como la proteína M en la superficie celular bacteriana, media la adhesión del

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Microbiología y Parasitología Médicas

organismo a la fibronectina en la superficie celular epitelial. La fibronectina es una gran

glicoproteína presente en grandes cantidades en la superficie de varias mucosas, la que ha
sido identificada también como el receptor para otros organismos, incluyendo Staphylococcus
aureus, Treponema pallidum y Trypanosoma cruzi.
Ejemplos de adhesinas de otros organismos incluyen el pili de N. gonorrhoeae y el pili
tipo I o fimbria de muchas Enterobacteriaceae. Se debe destacar que algunos organismos,
tales como E. coli, pueden expresar diversos tipos de adhesinas, las cuales probablemente
permiten la adherencia a superficies diferentes bajo diversas condiciones.

MECANISMOS QUE PERMITEN LA ADQUISICIÓN

DE NUTRIENTES DEL HOSPEDERO
Otros factores que poseen los microorganismos e influyen en el eventual desenlace de
la relación hospedero-parásito, incluyen un mecanismo único para adquirir nutrientes. Las
bacterias, por ejemplo, requieren hierro para su metabolismo y crecimiento, y para la produc-
ción de una variedad de toxinas. La mayor parte del hierro en los humanos está secuestrado
en las células y de este modo no está disponible a las bacterias. Además, las pequeñas
cantidades de hierro que están localizadas extracelularmente, están limitadas a proteínas
ligadas al hierro como la transferrina y la lactoferrina. La transferrina sirve como el transpor-
tador del hierro en el plasma y la lactoferrina en varias secreciones corporales que incluyen
las lágrimas, saliva, leche, jugo pancreático y mucus bronquial.
Uno de los mecanismos que las bacterias poseen para extraer hierro del hospedero es la
producción de sideróforos, los cuales, en ausencia del mineral, son capaces de extraelo
unido a la transferrina o lactoferrina y entregarlo a las células bacterianas a través de recep-
tores especiales. La competencia por el hierro es un proceso activo en la relación hospedero-
parásito y durante las infecciones humanas hay una reducción de los niveles de hierro en el
suero sanguíneo por retención del mismo por los organismos invasores.

MECANISMOS QUE INHIBEN EL PROCESO FAGOCÍTICO

Los microorganismos han desarrollado un mecanismo para la inhibición de cada paso
del proceso fagocítico normal.

Inhibición de la quimiotaxis
Diversas toxinas bacterianas son capaces de inhibir la migración de los leucocitos hacia
el sitio de infección. Ejemplos incluyen la toxina del cólera de Vibrio cholerae, la enterotoxina
de E. coli, la α-toxina de Staphylococcus aureus, la estreptolisina O de S. pyogenes y
la θ-toxina de Clostridium perfringens.
Algunos componentes de la superficie microbiana, tales como el ácido hialurónico de la
cápsula de S. pyogenes y el tipo III del polisacárido de los neumococos y quizá otros, pueden
también inhibir la locomoción de los leucocitos.

Inhibición de la adhesión de los fagocitos

La cápsula bacteriana es la sustancia antifagocítica más importante y ubicua. La
encapsulación de una gran variedad de organismos que incluyen S. pneumoniae, E. coli, H.
influenzae, S. agalactiae, Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis y Cryptococcus
neoformans, ha sido asociada con la virulencia.
Los mecanismos por los cuales la encapsulación confiere resistencia a la fagocitosis
pueden incluir: disminución de la unión de las opsoninas del suero, no accesibilidad de
ligandos (IgG y C3b) que se requieren para la unión del fagocito y disminución hidrofobocítica
de la célula bacteriana. Debe destacarse que la presencia de anticuerpo anticapsular vence al
efecto antifagocítico de las cápsulas.
Otros componentes estructurales también son antifagocíticos. Algunos ejemplos inclu-

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Propiedades de los microorganismos para producir enfermedad

yen la proteína A de Staphylococcus aureus, la proteína M de S. pyogenes, el antígeno Vi de

Salmonella typhi y las proteínas de la membrana externa de N. gonorrhoeae.

Inhibición de la fusión del lisosoma

La exposición a los gránulos hidrolíticos lisosomales puede ser evitada por inhibición
de la fusión del lisosoma con el fagosoma, ofreciendo una ventaja a los microorganismos
englobados. Legionella pneumophila, Chlamydia psittaci, Toxoplasma gondii y M. tuber-
culosis son capaces de inhibir la fusión.
El mecanismo que permite la inhibición de la fusión fagosoma-lisosoma no ha sido
demostrado convincentemente para la mayoría de los organismos. Estudios con macrófagos
infectados con M. tuberculosis, sin embargo, sugieren que los sulfátidos (glicolípidos)
presentes en la pared celular de este organismo pueden prevenir o retardar la fusión. La
inhibición de la fusión de los macrófagos infectados con Toxoplasma gondii es posible que
se deba a la secreción de una sustancia que altera la membrana del fagosoma, por lo cual la
vía de fusión puede no ocurrir. En ambos casos, la inhibición de la fusión es un proceso
activo que requiere organismos vivos. La opsonización de M. tuberculosis y T. gondii con
anticuerpos induce la formación de fagolisosomas. Esto facilita la muerte de T. gondii; no
obstante, M. tuberculosis permanece viable. La activación de los macrófagos por linfocinas
le facilita a estas células fagocíticas destruir ambos organismos, demostrando una vez más el
delicado balance entre hospedero y parásito en los procesos infecciosos.
Legionella pneumophila no solamente inhibe la fusión fagolisosoma, sino que, ade-
más, es ingerido por un proceso no usual nombrado fagocitosis con enrollamiento. En este
proceso, la adherencia de Legionella al macrófago induce la formación de un pseudópodo
largo, delgado, que luego forma una espiral alrededor de las bacterias, constituyendo una
vesícula. La vesícula permanece intacta, se inhibe la fusión de fagolisosomas, y las bacterias
se multiplican dentro de la vesícula. El mecanismo que fortalece la fagocitosis no se conoce,
pero cuando el organismo es cubierto con anticuerpo específico, es ingerido mediante la
fagocitosis convencional. Interesantemente, después de la formación del fagosoma, las
mitocondrias y los ribosomas rodean el fagosoma conduciendo a la formación de un fagosoma-
ribosoma limitado. Ya que los fagosomas de T. gondii y Chlamydia psittaci comparten
diversos rasgos con L. pneumophila, se ha planteado que esos tres organismos comparten
una vía común por la célula del hospedero, y la habilidad de inhibir la fusión fagolisosoma
puede ser unido por un mecanismo común. Debe notarse que L. pneumophila viva, no
muerta, induce la formación de un fagosoma-ribosoma limitado e inhibe la fusión fagolisosoma.
La activación de macrófagos o el pretratamiento de L. pneumophila con anticuerpo especí-
fico, favorece un pequeño grado de fusión.
El virus influenza inhibe la fusión de los lisosomas con fagosomas que contienen
estafilococos e inhibe la descarga de mieloperoxidasa. Esto tal vez explique la patogénesis de
las infecciones secundarias en pacientes con infecciones por virus influenza.

Resistencia a ser destruidos en el fagolisosoma

Los microorganismos facultativos o intracelulares obligados deben ser capaces de re-
sistir la muerte e incrementar en número en el fagocito. Pueden hacerlo mediante la inhibición
de la fusión del lisosoma o por el desarrollo de la capacidad de resistir las acciones
antimicrobianas dependientes o independientes al oxígeno de las enzimas fagolisosómicas.
La resistencia a las actividades microbicidas independientes de oxígeno pueden ser media-
das por las propiedades superficiales del organismo. Por ejemplo, estudios in vitro sugieren
que el LPS de Salmonella typhimurium impide estéricamente la ligadura de los extractos
granulares.
Otros mecanismos pueden, además, hacer al organismo resistente a la muerte en el
fagolisosoma. Toxoplasma gondii parece no estimular el esfuerzo respiratorio y como resul-
tado los metabolitos que reactivan el oxígeno no se generan. La habilidad de Coxiella
burnetii, el parásito intracelular obligado responsable de la fiebre Q, reside en el fagolisosoma
que parece estar relacionado con sus actividades bioquímicas acidofílicas y enzimáticas. El

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Microbiología y Parasitología Médicas

metabolismo activo de C. burnetii parece ocurrir a pH bajo, específicamente de 4,5 a 4,8, que
es el pH del fagolisosoma. La producción de dismutasa superóxida y catalasa puede, asimis-
mo, ayudar a proteger al organismo de los productos tóxicos oxigenados del hospedero. Se
ha sugerido que la producción única de dismutasa superóxida y altos niveles de catalasa
pueden proteger a Nocardia asteroides de los efectos del O2- y H2O2.
Un mecanismo único para evitar el esfuerzo respiratorio es el uso de ciertos receptores
del complemento en la superficie del fagocito. Usualmente los receptores de CR1 facilitan
que se lleve a cabo la ingestión y destrucción de los organismos cubiertos con el comple-
mento. Estudios recientes han mostrado que algunos organismos, sin embargo, son capaces
de usar los receptores de complemento en la célula fagocítica tanto para su ventaja como
para su desventaja; y, además activar la vía alterna del complemento y cubrirse por sí
mismos con fragmentos de C3, aunque no ocurre la lisis subsecuente. Los organismos
cubiertos entran, entonces, al macrófago por la vía de los receptores de CR1.
Este parasitismo del sistema ligando-receptor es de beneficio definido al microorganis-
mo, ya que la ingestión de los mismos, cubiertos con complemento, no provoca un esfuerzo
respiratorio sobre la fagocitosis. De este modo, la entrada por los receptores del complemen-
to puede permitir al parásito intracelular evitar la exposición de derivados tóxicos al oxígeno
y otros factores bactericidas. Los organismos que poseen esta habilidad incluyen L.
pneumophila, M. tuberculosis y Leishmania.

Destrucción del fagocito

Diversos microorganismos destruyen las células fagocíticas. La mayoría de estos
producen toxinas que despolarizan la membrana celular del fagocito, con la subsiguiente
degranulación masiva y muerte celular.
Las estreptolisinas O y S son responsables de la actividad citolítica de S. pyogenes.
Esas enzimas difieren en su mecanismo de acción. La estreptolisina O inicialmente se une al
colesterol en la membrana fagocítica y conduce a la formación de canales que penetran la
membrana creando grandes defectos, con la lisis posterior. La estreptolisina S parece ejercer
su efecto citolítico por alteración de la permeabilidad de la membrana. La leucocidina
estafilocóccica, la toxina del ántrax y la exotoxina A de Pseudomonas aeruginosa, además,
parecen ser tóxicas para los fagocitos.

Escape desde el fagolisosoma al citoplasma

Algunos organismos son capaces de escapar a la destrucción del fagolisosoma por la
producción de un factor hemolítico que funciona en un ambiente acídico. Otros son capaces
de degradar la membrana fagolisosómica por la producción de una hemolisina.

MECANISMOS QUE PERMITEN LA EVASIÓN

DE LA RESPUESTA INMUNE
Algunos organismos evitan encontrarse con las defensas del hospedero, residiendo en
sitios privilegiados inmunológicamente, es decir, sitios protegidos de las defensas humorales
y celulares. Ejemplos de tales sitios incluye: riñones, ciertas partes del cerebro y la capa
epitelial de las mucosas respiratoria, urogenital y el tracto y glándulas mamarias.
Existen organismos capaces de liberar sus antígenos superficiales en forma soluble durante
las infecciones sistémicas. Como ejemplos tenemos: Candida albicans, S. pneumoniae, Neisseria
meningitidis, P. aeruginosa, Trypanosoma cruzi y Toxoplasma gondii.
La evasión de la respuesta inmune puede ocurrir por la modificación de sus antígenos
superficiales. Esto es posible durante una infección única o por un período con diferentes
infecciones. Tal vez el mejor ejemplo de variación antigénica son los tripanosomas, parásitos
responsables de la tripanosomiasis africana.
Algunas toxinas microbianas (enterotoxinas estafilocóccicas, toxina-1 del síndrome del
choque tóxico, exotoxinas pirogénicas A, B y C, y la proteína M de S. pyogenes) son capaces

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Propiedades de los microorganismos para producir enfermedad

de sobreestimular el sistema inmune activando grandes números de células T para proliferar.

Esta estimulación incrementada ha dado lugar a la designación de estas sustancias como
superantígenos.
Las infecciones virales persistentes han estado asociadas con la reducción en la expre-
sión de antígenos. Esta alteración de los antígenos protege a los virus de las fuerzas inmunes.
Durante las infecciones con bacterias, virus, hongos, protozoos y helmintos se puede
desarrollar en el hospedero un estado de inmunosupresión, el cual es posible que se mani-
fieste como una respuesta deprimida a organismos no relacionados con el organismo infectante
o puede ser específico y directo sólo contra los antígenos del organismo invasor. Ambos
tipos de inmunosupresión han sido observados en algunas infecciones. La inmunosupresión
general y específica puede involucrar tanto la respuesta humoral como la mediada por células.
Algunos organismos producen enzimas (proteasas) que separan una o ambas subclases
de la IgA humana, que es la mediadora principal de la inmunidad humoral en las superficies
mucosas. Estas proteasas IgA son biológicamente significativas y pueden desempeñar un
papel en algunas enfermedades asociadas a las membranas mucosas. Ejemplos de
microorganismos tenemos: Neisseria gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum, Neisseria
meningitidis, H. influenzae, S. pneumoniae, Streptococcus sanguis y otros. De particular
interés es el hecho de que los organismos que producen proteasas IgA son realmente
asociados con enfermedades infecciosas que tienen lugar o se originan en las superficies
mucosas, como: meningitis bacteriana, infecciones vaginales y del tracto urinario, y enferme-
dad periodontal.
La resistencia al suero sanguíneo es la habilidad de un microorganismo de prevenir la
lisis por el complemento. Esta habilidad puede ser conferida por una variedad de mecanis-
mos, los cuales promueven la supervivencia de los microorganismos. Ciertas cepas de
Salmonella y E. coli poseen antígenos O en su lipopolisacárido (LPS), el que estéricamente
impide el acceso de C5b a 9 (complejo C5b-9), el complejo lítico del complemento.
Algunos microorganismos promueven la formación de anticuerpos inefectivos
bloqueadores que son capaces de unirse a receptores específicos en la superficie del micro-
organismo el cual indujo su formación y bloquear estéricamente el acceso al antígeno que se
une al anticuerpo antibacteriano efectivo. Los anticuerpos inefectivos bloqueadores pue-
den formarse como respuesta a ciertas cepas de N. gonorrhoeae. Los gonococos que po-
seen receptores para los anticuerpos bloqueadores son resistentes a ser destruidos por los
anticuerpos y el complemento presente en el suero humano normal, así como y son capaces
de invadir el torrente sanguíneo para producir una infección diseminada.

MECANISMOS QUE OCASIONAN DAÑO DIRECTO

SOBRE EL HOSPEDERO
(A TRAVÉS DE TOXINAS Y ENZIMAS)
Las toxinas microbianas pueden ser clasificadas como exotoxinas y endotoxinas (Cua-
dro 14.1). Las exotoxinas se producen durante el metabolismo de las bacterias y son secretadas
al ambiente que las rodea; mientras que las endotoxinas forman parte de la pared celular y
son liberadas en grandes cantidades sólo cuando la célula se lisa.

Exotoxinas
Las exotoxinas se producen primariamente por las bacterias grampositivas y en ocasiones
por las gramnegativas. Son proteínas inmunogénicas que a menudo se comportan como enzimas.
Sus efectos pueden manifestarse tanto local como sistémicamente, dependiendo de la toxina.
Las exotoxinas pueden ser clasificadas acorde con el sitio de acción o efecto biológico.
Las neurotoxinas, como la toxina tetánica y toxina botulínica, ejercen su acción primaria
sobre el sistema nervioso. Las enterotoxinas actúan sobre el tracto intestinal. Numerosas
bacterias, incluyendo Shigella dysenteriae, E. coli y Staphylococcus aureus, producen
enterotoxinas. Las citotoxinas, como la toxina diftérica, destruyen las células.
Mención especial merecen las exotoxinas fúngicas producidas por Aspergillus flavus y

119
Microbiología y Parasitología Médicas

Claviceps purpurae. Ninguno de esos hongos invaden los tejidos humanos, pero pueden
ser responsables indirectos de enfermedad en el hombre por la contaminación de diferentes
alimentos.
En los últimos años se ha avanzado considerablemente en definir la estructura y meca-
nismo de acción de varias exotoxinas bacterianas. Muchas proteínas exotoxinas tienen una
estructura A-B. La mitad A de la toxina es la parte activa y es responsable de la toxicidad. El
componente B de la toxina es un polipéptido, el cual está unido a la molécula completa por
receptores específicos sobre la superficie celular y en muchos casos facilita el paso del
componente A, a través de la membrana, al interior del citoplasma.
Las exotoxinas bacterianas tienden a actuar en una de tres amplias formas: lisando las
membranas celulares (ejemplo: α-toxina lecitinasa del C. perfringens y estreptolisina O de S.
pyogenes); causando daño celular por interferencia con la síntesis proteica (toxina de C.
diphteriae y exotoxina A de P. aeruginosa); o interfiriendo con la función celular por eleva-
ción o depresión de las actividades normales (enterotoxina de V. cholerae).

Endotoxinas
Las endotoxinas forman el componente lipopolicasárido (LPS) de la membrana externa
de las bacterias gramnegativas.
La toxicidad de las endotoxinas reside en el lípido A, y la potencia de estas varía grande-
mente entre los organismos gramnegativos: algunas son extremadamente tóxicas; mientras
que otras no lo son.
La endotoxina es el iniciador primario del choque séptico por bacterias gramnegativas.
La producción de toxinas por las bacterias puede estar mediada por la presencia de un
plásmido o un bacteriófago y no necesariamente estar regulada por el cromosoma bacteriano.
Las enterotoxinas de E. coli y la toxina exfoliativa de Staphylococcus aureus están codifica-
das por plásmidos. Las toxinas que son codificadas por fagos lisogénicos incluyen: la toxina
diftérica, las toxinas botulínicas C y D, las toxinas de Clostridium novyi y la toxina eritrogénica
de los estreptococos (exotoxinas pirogénicas).

Cuadro 14.1. Algunas características de las exotoxinas y endotoxinas

Exotoxinas Endotoxinas

Excretadas por células vivas; se hallan en concen-
traciones elevadas en medio líquido
Pueden ser producidas por bacterias grampositivas
y gramnegativas
Parte integral de la pared celular de las bacterias
gramnegativas. Liberadas por muerte bacteriana
y en el crecimiento. Para mostrar actividad
biológica no es necesaria su liberación
Sólo se encuentran en las bacterias gramnegativas

Polipéptidos con un peso molecular de 10 000 a Lipopolisacáridos complejos. Es probable que la

900 000 fracción de lípido A sea la causa de la toxicidad

Relativamente inestables; su toxicidad a menudo Relativamente estables; soportan calor mayor

puede ser destruida con rapidez por calor mayor de 60 °C durante horas, sin perder la toxicidad
de 60 °C

Muy antigénicas: estimulan la formación de antitoxi-
na en título alto. La antitoxina neutraliza la toxina
Convertidas a toxoides atóxicos antigénicos que se
utilizan para inmunizar (ej.: toxoide tetánico)
Inmunógenos débiles; los anticuerpos son
antitóxicos y protectores. La relación entre títu-
lo de anticuerpo y protección de la enfermedad
es menos clara que con antitoxinas
No son convertidas a toxoides

Muy tóxicas; mortales para animales de laboratorio
en dosis de microgramos o menos
Por lo general, se unen a receptores específicos en
las células
Su toxicidad es moderada; mortales para anima-
les de laboratorio en decenas a centenas de
microgramos
No se han encontrado receptores celulares espe-
cíficos para ellas

Por lo común, no producen fiebre en el hospedero
Con frecuencia son controladas por genes extracro-
mosómicos (ej.: plásmidos)
120
Por lo común, causan fiebre en el hospedero por
la liberación de interleucina-1 y otros mediado-
res
La síntesis está dirigida por genes cromosómi-
cos
Propiedades de los microorganismos para producir enfermedad

Tomado de: Jawetz E y cols. Microbiología médica de Jawetz, Melnick y Adelberg. 15ta ed., 1996.

Enzimas
La invasión bacteriana de los tejidos es facilitada con frecuencia por la liberación de
enzimas. Entre ellas se encuentran las hialuronidasas, colagenasas, coagulasas y fibrinolisinas.
Además, los hongos pueden elaborar enzimas; ejemplo: los dermatófitos producen
queratinasa, la cual les proporciona la habilidad de invadir los tejidos queratinizados, tales
como el pelo, la piel y las uñas.
Otras dos enzimas adicionales que parecen ser importantes en la patogenicidad de los
hongos son: la fenoloxidasa y la proteinasa. La producción de fenoloxidasa, la tolerancia de
temperatura y la encapsulación son mecanismos importantes de patogenicidad para
Cryptococcus neoformans. La fenoloxidasa es la enzima responsable de la habilidad de C.
neoformans para producir melanina sobre medios que contengan compuestos fenólicos. La
manera en la cual la fenoloxidasa promueve la virulencia no se conoce, pero cepas deficien-
tes de esta enzima son avirulentas para el ratón.
Las proteinasas son designadas como factores de virulencia para Sporothrix schenckii,
Aspergillus, Candida y Coccidioides immitis. Aunque la función precisa de esas enzimas
varía en cada organismo, en general están involucradas en la iniciación, extensión y disemi-
nación de la infección fúngica.

MECANISMOS QUE OCASIONAN DAÑO INDIRECTO

SOBRE EL HOSPEDERO (A TRAVÉS DE LOS PROCESOS
INMUNOPATOLÓGICOS)
Los organismos pueden causar directamente daño a los tejidos por la producción de
toxinas o indirectamente por destrucción mediada por el sistema inmune o reacciones
inmunopatológicas, algunas de las cuales son clasificadas como hipersensibilidad. Aunque
el daño inmunopatológico es mínimo en la mayoría de las infecciones, en otras es severo y
forma la mayor parte de la enfermedad.
Aunque las reacciones de hipersensibilidad inmediata no están asociadas, por lo co-
mún, con enfermedades bacterianas, la evidencia sugiere que pueden estar asociadas con
enfermedades por hongos e infecciones parasitarias. Grandes cantidades de IgE se produ-
cen en respuesta a infestaciones por helmintos. Aunque esos anticuerpos son protectores y
participan con los eosinófilos y macrófagos en reacciones contra el parásito, ellos, además,
contribuyen a las reacciones anafilácticas. Estas reacciones se observan durante las fases
de infección temprana y aguda con helmintos, tales como: esquistosomiasis, filaria, o por
Ascaris, aunque por este último son consideradas raras. Asimismo, se ha sugerido la presen-
cia de reacciones anafilácticas en la inmunopatología de la aspergilosis alérgica pulmonar
asociada con miembros del género Aspergillus.
Los autoanticuerpos son producidos en algunas enfermedades parasitarias y han esta-
do implicados en la anemia y glomerulopatía de la malaria, en las lesiones cardíacas y
neuronales periféricas de la enfermedad de Chagas, así como en lesiones de retina en la
onchocerciasis.
Aunque los eosinófilos, en asociación con la IgE, son importantes en la protección
contra las infecciones por helmintos, pueden también contribuir a las reacciones patológicas
observadas en estas infecciones. Se plantea que el contenido tóxico de los eosinófilos sea
responsable de la mayoría de la destrucción del tejido y responsable de los cambios patoló-
gicos observados en el síndrome eosinofílico pulmonar asociado con la filaria y la miocardi-
tis eosinofílica asociada con Loa loa.
El daño en algunas enfermedades infecciosas persistentes (hepatitis, malaria, endocar-
ditis, tripanosomiasis) es atribuible a la deposición de los complejos antígeno-anticuerpo en
varios tejidos, tales como las paredes de los vasos sanguíneos y los riñones. El efecto
combinado de infecciones persistentes de bajo grado con una débil respuesta antibiótica,

121
Microbiología y Parasitología Médicas

conduce a la formación de complejos inmunes crónicos y eventual deposición en los tejidos.

Independientemente del sitio de deposición, esos complejos inmunes son capaces de
provocar procesos inflamatorios severos. Activan el complemento, resultando en la genera-
ción de diferentes componentes activos biológicamente. Causan la liberación de aminas
vasoactivas por las células mastoides y los basófilos, lo cual resulta en un incremento de la
permeabilidad vascular.
El extenso daño de los tejidos en los riñones puede conducir a glomerulonefritis por
complejo inmune. Esta condición puede ser vista en la malaria, sífilis, esquistosomiasis,
pioderma estreptocócico y faringitis, y en la hepatitis sérica. En las tres primeras infecciones
la glomerulonefritis se manifiesta clínicamente como un síndrome nefrótico. La evidencia de
mecanismos inmunes en esas enfermedades es mantenida por la demostración de
inmunoglobulina y complemento en los tejidos dañados.
El extenso daño de los tejidos en los vasos sanguíneos resulta en vasculitis, la cual
puede manifestarse clínicamente en diferentes formas, dependiendo de la extensión del daño
y los vasos afectados. El eritema nudoso está caracterizado por la presencia de rojos nódulos
blandos en la piel, causados por la deposición de antígeno, anticuerpo y complemento en los
capilares superficiales. Esta condición se observa después de infecciones estreptocóccicas
o durante el tratamiento de pacientes con lepra. En la hepatitis sérica, las pequeñas arterias
pueden estar afectadas, conduciendo a una poliarteritis nudosa.
Las reacciones de hipersensibilidad retardada son también responsables de los efectos
inmunopatológicos. Las linfocinas involucradas en estas reacciones pueden causar daño a
los tejidos directa e indirectamente. Los macrófagos que son activados por las linfocinas son
capaces de destruir a los organismos invasores, pero también simultánea e indiscrimina-
damente destruyen los tejidos autólogos.
La formación de granuloma con el subsiguiente daño pulmonar que ocurre en la tuber-
culosis, se atribuye a reacciones de hipersensibilidad retardada.

RESUMEN
La enfermedad infecciosa surge como resultado de una relación no exitosa entre el
parásito y el hospedero.
Los mecanismos por los cuales los microorganismos son capaces de producir enferme-
dad, se dividen en :

1. Aquellos que permiten la adhesión y multiplicación.

2. Aquellos que permiten la adquisición de nutrientes del hospedero.
3. Aquellos que inhiben el proceso fagocítico.
4. Aquellos que permiten la evasión de la respuesta inmune.
5. Aquellos que ocasionan daño directo sobre el hospedero.
6. Aquellos que ocasionan daño indirecto por la vía de los procesos. inmunopatológicos.

A través del capítulo se analizan y discuten cada uno de estos mecanismos.

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