Antipsicóticos. Antipsicóticos típicos y atípicos.

ANTIPSICOTICOS

Cecilio Álamo
Catedrático de Farmacología
Facultad de Medicina.
Universidad de Alcalá.
Alcalá de Henares. Madrid.

C. Alamo
 PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA

La esquizofrenia constituye el prototipo por excelencia de los trastornos psiquiátricos.

Enfermedad mental grave, persistente, crónica y debilitante. Manifestaciones diversas

Según pacientes. Prevalencia de la esquizofrenia ronda el 1% de la población

C. Alamo
C. Alamo
 CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPSICOTICOS

NEUROLÉPTICOS ATIPICOS
CLASICOS o TIPICOS
Propiedades antipsicóticas y
Mas antipsicóticos que antiesquizofrénicos antiesquizofrénicas.
Eficacia en síntomas positivos (No en S(-))
Efectos extrapiramidales Eficacia en sintomas (+) y (-)
Síndrome neuroléptico
(retraso psicomotor, neutralidad emocional, indiferencia,
no iniciativa, enlentecimiento del proceso del pensamiento) Menos efectos estrapiramidales

Clozapina
Fenotiazinas alifáticas Risperidona
Clorpromazina Olanzapina
Fenotiazinas piperazínicas Quetiapina
Flufenazina Ziprasidona
Tioxantenos Amisulpride
Clorprotixeno Aripiprazol
Butirofenonas Paliperidona
Haloperidol
Difenilbutilpiperidinas
Pimozida
C. Alamo
Dibenzoxazepinas
Loxapina
 LIMITACIONES CLÍNICAS CRITERIOS CLÍNICOS DE
DE LOS NEUROLÉPTICOS ATIPICIDAD
Eficacia antipsicótica
Esquizofrenia resistente
(15-30% pacientes). Eficacia sintomas
Negativos
Mal control de los síntomas negativos.
Eficacia en pacientes
Parkinsonismo, acatisia , discinesia Resistente
tardía.
Ausencia de efectos
No eficacia en trastorno cognitivo de la Extrapiramidales
esquizofrenia.
Ausencia de discinesia
Mala calidad de vida (social, laboral,
sexual). No secreción prolactina
Incumplimiento terapéutico frecuente

C. Alamo
CRITERIOS CLÍNICOS DE ATIPICIDAD ANTIPSICÓTICA

Característica principal Propiedades añadidas

Criterio A Criterio B Criterio C
(al menos UNA) (al menos dos)
Capacidad limitada de
inducción EEP
Mayor eficacia sobre
síntomas positivos y/o
negativos
Eficacia en pacientes
resistentes
Al menos DOS
criterios C
Ausencia disforia subjetiva
Reducción efectos sedativos
Reducción efectos cardiacos y/o
vegetativos
Ausencia hiperprolactinemia u otros
efectos endocrinos
Ausencia disfunción sexual C. Alamo

Ausencia incremento peso

 VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN EL SNC

Límbico
C. Prefrontal 2
Estriado Tálamo
3
Hipotálamo 1

4 VTA
Amígdala
Cerebelo

1 Nigroestriatal Rafe
2 Mesolímbica
3 Mesocortical
4 Tuberoinfundibular

C. Alamo
 VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN ESQUIZOFRENIA
DISFUNCIÓN DOPAMINÉRGICA NO HOMOGÉNEA
DAÑO CEREBRAL LIBERACIÓN DE
CORTEZA PREFRONTAL NEURONAS DA MESOLIMBICAS
NEURONAS DA HIPOACTIVAS DEL CONTROL INHIBIDOR

Esquizofrenia

SINTOMATOLOGÍA
NEGATIVA SINTOMATOLOGÍA
POSITIVA

Límbico
2
Estriado Tálamo
C. Prefrontal
3
Hipotálamo 1

4 VTA
1 Nigroestriatal
Amígdala
Cerebelo

2 Mesolímbica
Rafe
3 Mesocortical
4 Tuberoinfundibular

C. Alamo
 ACCIÓN DE ANTIPSICOTICOS CLÁSICOS
(NEUROLEPTICOS) SOBRE LAS VÍAS
DOPAMINÉRGICAS EN ESQUIZOFRENIA

Límbico
C. Prefrontal 2
Estriado Tálamo
3
Hipotálamo 1

4 VTA
Amígdala
Cerebelo

Antipsicótico clásico
Rafe

1 Nigroestriatal Efectos extrapiramidales

2 Mesolímbica Eficacia síntomas positivos
3 Mesocortical Síndrome deficitario C. Alamo

4 Tuberoinfundibular Secreción de Prolactina

 VIAS DOPAMINÉRGICAS Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE SU BLOQUEO
POR ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS (NEUROLÉPTICOS)

VIAS NACIMIENTO / FUNCIÓN CONSECUENCIAS

DOPAMINÉR- IRRADIACIÓN BLOQUEO
GICAS POR NEUROLÉPTICOS
Tegmento mesencefálico Memoria, despertar, Efecto antipsicótico.
MESOLÍMBICA (A-10) / procesamiento Eficacia síntomas positivos,
G. Cingulado, zonas estímulos, Disminuye agresividad.
límbicas, N. Accumbens. conducta.
Tegmento mesencefálico Cognición, Efecto antipsicótico (¿?).
MESOCORTICAL (A-10 y A-9) / comunicación, Induce síntomas deficitarios.
Corteza frontal y función social, Empeora síntomas negativos.
prefrontal respuesta al estrés. Posible acatisia.
NIGRO- Zona compacta Control finura Síntomas extrapiramidales
ESTRIATAL sustancia nigra/ movimientos
N. Caudado y putamen
TUBERO- N. Arciforme / Regulación de la Alteraciones endocrinas.
INFUNDIBULAR Tallo infundibular secreción Hiperprolactinemia
de prolactina
CENTRO DEL Área postrema bulbo / Detección sustancias Efecto antiemético
VÓMITO Zona quimiorreceptora tóxicas, eliminación
del centro del vómito por C. Alamo
emesis.
PERFIL RECEPTORIAL DE LOS NEUROLEPTICOS
VS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
CARACTERÍSTICA PRINCIPAL

D2
D2
1 1 2
Antipsicótico
Neuroléptico
H1
H1

5HT1a
M M Atípico
5HT2

CARACTERÍSTICAS SECUNDARIAS C. Alamo

 ACCION DE ANTIPSICOTICOS SOBRE VÍAS DOPAMINÉRGICAS
EN LA ESQUIZOFRENIA. OCUPACIÓN RECEPTORES D2 Y EFECTOS
TERAPÉUTICOS Y ADVERSOS

C. Alamo

Kapur y cols. 2003; Frankle y cols., 2004; Nyberg y cols., 1998.

 TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD
RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS

Eficacia antipsicótica. Síntomas positivos

Extrapiramidalismos. Secreción prolactina.
Síndrome defectual

D2
Ansiolisis (¿?)
Antidepresivo
Hipotensión ortostática 1 2
Taquicardia refleja
Somnolencia Sedación
Mareos H1
Aumento peso
Aumento apetito
Disminución M Hidrocarbonados
Extrapiramidalismos Somnolencia
Antipsicótico Atípico

S. Anticolinérgico Ansiolítico
(estreñimiento, boca seca, visión Antidepresivo
borrosa, retención urinaria…) 5HT2 Disminución Peso
5HT1a
Alteración memoria
Deterioro cognitivo Eficacia antipsicótica. Síntomas negativos
Somnolencia Disminución Extrapiramidalismos
Aumento de peso (5HT2c)
C. Alamo
 TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD
RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS

Eficacia antipsicótica. Síntomas positivos

Extrapiramidalismos. Secreción prolactina.
Síndrome defectual

D2
Ansiolisis (¿?)
Antidepresivo
Hipotensión ortostática 1 2
Taquicardia refleja
Somnolencia Sedación
Mareos H1
Aumento peso
Aumento apetito
Disminución M Hidrocarbonados
Extrapiramidalismos Somnolencia
Antipsicótico Atípico

S. Anticolinérgico Ansiolítico
(estreñimiento, boca seca, visión Antidepresivo
borrosa, retención urinaria…) 5HT2 Disminución Peso
5HT1a
Alteración memoria
Deterioro cognitivo Eficacia antipsicótica. Síntomas negativos
Somnolencia Disminución Extrapiramidalismos
Aumento de peso (5HT2c)
C. Alamo
COMPORTAMIENTO DE ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS Y ATÍPICOS
SOBRE EL RECEPTOR D2 DE ACUERDO CON SU AFINIDAD

D2 N. Postsináptica

BLOQUEO RECEPTOR D2 “PERMANENTE”

ACTIVIDAD ANTIPSICÓTICA
EXTRAPIRAMIDALISMOS

D2 N. Postsináptica

BLOQUEO RECEPTOR D2 “TRANSITORIO”

ACTIVIDAD ANTIPSICÓTICA
Neuroléptico NO EXTRAPIRAMIDALISMOS
Modificado de: C. Alamo
Atípicos Stahl S M. Describing an Atypical Antipsychotic: Receptor Binding and Its Role in Pathophysiology .
Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003;5[suppl 3]:9–13)
 VELOCIDAD DE DISOCIACIÓN DE DIVERSOS
ANTIPSICÓTICOS DEL RECEPTOR D2 (50%)

Aripiprazol (10 nM)

52

Amisulpride (4 nM) 42

60
Risperidona (2 nM) Paliperidona (2 nM)
1620

Olanzapina (5 nM)
1070 0 20 40 60 80

Clorpromazina (1,5 1800

nM)
2280
Haloperidol (2nM)
Quetiapina (200 nM)
16

0 500 1000 1500 2000 2500

Remoxipride (5 nM) 13

15
Clozapina (200 nM)

0 5 10 15 20

C. Alamo

Seeman P.
An Update of Fast-Off Dopamine D2 Atypical Antipsychotics. Am J Psychiatry 162:10, October 2005
PERFIL DIFERENCIAL DE ATÍPICOS VS CLÁSICOS
SEGÚN TEORIA 5HT2 > D2

D2 > 5HT2

ATÍPICOS CLÁSICOS

EEPs EEPs

EFICACIA S(-) S. DEFICITARIO

EFICACIA S. COGNITIVOS EFICACIA S(+)

5HT2 > D2
C. Alamo
CONTROL VIA DOPAMINÉRGICA NIGROESTRIATAL POR RECEPTORES 5HT2A

Neurona 5HT
Rafe dorsal

Vía 5HT2A
Nigroestriatal

D2
Control
Ganglios Motor
Basales
5HT
DA
R-5HT2A
C. Alamo
R-D2
ACCIÓN NEUROLÉPTICOS CLÁSICOS SOBRE EL CONTROL VIA DOPAMINÉRGICA
NIGROESTRIATAL

APS Neuroléptico

Neurona 5HT
Rafe dorsal

Vía Nigroestriatal

Bloqueo DA
APS
Ganglios Efectos
Basales Extrapiramidales
5HT
DA
R-5HT2A
C. Alamo
R-D2
ACCIÓN ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS SOBRE EL CONTROL VIA DOPAMINÉRGICA
NIGROESTRIATAL

APS Neuroléptico

AT Aps. Atípico
Neurona 5HT
Rafe dorsal

AT

Vía Bloqueo 5HT2A

Nigroestriatal Desbloquea
Neurona DA
AT
DESAPARECEN
Ganglios
Basales Efectos
5HT Extrapiramidales

DA
R-5HT2A
C. Alamo
R-D2
 ARIPIPRAZOL: MECANISMO DE ACCIÓN DIFERENCIAL

Afinidad y Actividad intrínseca sobre receptores D2

Agonista completo Activación completa

(dopamina) del receptor:
Neurotransmisión

Antagonista
(haloperidol, Sin activación del
risperidona receptor:
olanzapina, etc) No Neurotransmisión

Agonista parcial Activación parcial del

receptor:
aripiprazol Existe Neurotransmisión
C. Alamo

Tamminga et al. Curr Drug Target CNS Neurol Disord. 2002;1:141.

 NIVEL DE OCUPACIÓN RECEPTORIAL D-2 POR ANTIPSICÓTICOS
Y % DE ANIMALES CATALÉPTICOS

C. Alamo
CATALÉPTICOS
 MODIFICACIÓN ACTIVIDAD DA POR ANTAGONISTAS Y ARIPIPRAZOL

ACTIVIDAD DA ELEVADA

A A
R-D2

RESPUESTA ESTABILIZADOR
DOPAMINÉRGICO
ACTIVIDAD DA REDUCIDA

A A
A

RESPUESTA
C. Alamo
DA Antagonista A ARIPIPRAZOL
Tamminga et al. Curr Drug Target CNS Neurol Disord. 2002;1:141.
 PROPUESTAS MECANISMOS DE ACCIÓN
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
ANTIPSICÓTICO HDOL CZPN RISP OLANZ QTPN ZIPSN AMISP ARIP PALIPERIDO
NA
MECANISMO
Antagonismos ++++ + +++ ++ + ++ +++
RECEPTOR D2

Preferencia vías - +++ ++ ++ ++ ++++ ++

DA
extraestriatales
Disociación - ++++ - - ++++ ++
rápida
RECEPTOR D2
ANTAGONISMO - ++++ ++++ +++ + +++ - +
5HT2A > D2

AGONISTA - - - - - - - ++++
PARCIAL R-D2

C. Alamo
 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS EFECTOS ADVERSOS
EXTRAPIRAMIDALES INDUCIDOS POR ANTIPSICÓTICOS
Características Incidencia Aparició Desaparición Alivio con Otros
n al suspender anticolinérgic tratamientos
el fármaco os
Reacciones agudas
Acatisia Agitación motora, Alta con neurolépticos Gradual SÍ Se duda de su b-
intranquilidad, (25%). 5 días a En varios días eficacia bloqueantes
incapacidad de Atípicos (5%) 3 meses pasen BHE
concentrarse…
Distonía Espasmos musculares Baja, Rápida SÍ SÍ Diazepam
Aguda en lengua, cara, cuello (mas frecuente en 1-5 días Rápidamente Rápidamente I.V.
y espalda niños y adolescentes) i.v.
Parkinsonismo Rigidez, bradicinesia, Alta con neurolépticos Gradual SÍ SÍ
temblor, etc. (50%). 5-30 Lentamente
Disminución de la Menor con atípicos días
actividad mental,
bradifrenia,
alteraciones cognitivas
Reacciones tardías
Discinesia Movimientos faciales Alta con neurolépticos Lenta Generalmente NO Sin
Tardía de mascado y (sobre todo en Varios NO tratamiento
chupado, movimientos ancianos). meses o Puede incluso conocido
coreiformes en Menos frecuente con años agravarse Muy
extremidad distal, atípicos importante
distonía del tronco. la prevención
Temblor Movimiento rápido de Baja Lenta SÍ SÍ
Perioral los labios hacia Varios
“síndrome del delante y atrás meses o
C. Alamo
conejo” años
Modificada de Álamo y cols. (2002)
 Consecuencias clínicas del bloqueo receptorial por antipsicóticos
RECEPTOR EFECTO TERAPÉUTICO EFECTO ADVERSO
D2 Mejoría sintomatología extrapiramidalismos
positiva psicótica efectos
endocrinológicos
M Disminución síntomas visión borrosa,
extrapiramidales aumento tensión intraocular,
sequedad de boca,
taquicardia sinusal,
constipación, retención
urinaria,
trastorno de memoria.
5HT2 Mejoría sintomatología ??
negativa
Disminución
extrapiramidalismos
H1 Sedación Sedación-somnolencia,
aumento peso,
efectos depresores centrales
1 Ansiolisis ? hipotensión ortostática,
taquicardia refleja
FARMACOS implicados, en orden de
potencia *
tiotixeno (222) > sertindol (220) >
risperidona (33) > haloperidol (25) >
olanzapina (9) > clozapina(0,5)
olanzapina (53) > clozapina (32) >
clorpromazina (4) > haloperidol (0,02)
>
risperidona (0,009)
sertindol (260) > risperidona (170) >
clorpromazina (71) > clozapina (63) >
olanzapina (25) > haloperidol (3)
clozapina (36) > tiotixeno (17) >
olanzapina (14) > risperidona (1,7) >
haloperidol (0,05)
sertindol (130) > risperidona (50) >
haloperidol (16) > clozapina (11) >
olanzapina (2,1)
C. Alamo
CAMBIO EN LA PREOCUPACIÓN POR LOS EFECTOS ADVERSOS DE
LOS ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS VS ATÍPICOS

Preocupación Preocupación
inicial actual

Diabetes
Efectos adversos
Neurológicos: Aumento
E. ExtraPiramidales De Hiper- E.A
Discinesia Tardía Peso glicemia
SCV
Resistencia
Peso Insulina
Resist.
Insulina
Dis- EEP
QTc

Espacio
E.A
SCV
lipemia
Dislipemia
Hiper-
QTc glicemia

C. Alamo
 AUTOPISTA CARDIOMETABÓLICA
(modificada de stahl et al. 2009)
MUERTE
PREMATURA

M3 EVENTOS
CARDIO-
VASCULARES
APS
TRIGLICERIDOS X
HDL

VL RESISTENCIA
M3 PRE-
DIABETES
A LA
APS INSULINA FRACASO
CELULAS b
DIABETES M3
APETITO
Y PESO

H1
5HT2C
OBESIDAD
IMC
(30kG/m2)

VO
Stahl SM, Mignon L, Meyer JM.
RIESGO Which comes first: atypical antipsychotic treatment
or cardiometabolic risk? Acta Psychiatr Scand 2009:
AVCM METABÓLICO
119: 171–179 C. Alamo

HIPER-
INSULINEMIA
 RIESGO CARDIOMETABÓLICO CON ANTIPSICÓTICOS
ATÍPICOS S/ Expertos; CATIE; FDA

Riesgo cardiometabólico / dislipemia / riesgo diabetes

ANTIPSICÓTICO Consenso Expertos CATIE FDA (diabetes)

CLOZAPINA Riesgo confirmado sin datos Advertencia

OLANZAPINA Riesgo confirmado Riesgo confirmado Advertencia

RISPERIDONA No concluyente Riesgo intermedio Advertencia

QUETIAPINA No concluyente Riesgo confirmado Advertencia

ZIPRASIDONA Datos limitados Bajo riesgo Advertencia

ARIPIPRAZOL Datos limitados sin datos Advertencia

C. Alamo
Stahl SM, Mignon L, Meyer JM. Which comes first: atypical antipsychotic treatment or cardiometabolic
risk? Acta Psychiatr Scand 2009: 119: 171–179
 Efectos adversos de los antipsicóticos atípicos.

Clozapina Risperidona Olanzapina Quetiapina Ziprasidona

Efectos 0/+ + + 0/+ 0/+

extrapiramidales
Agranulocitosis +++ 0 0 0 0

Hipotensión +++ ++ ++ ++ +
ortostática
Convulsiones ++ + 0/+ 0/+ 0/+

Sedación +++ + ++ ++ +

Efectos +++ 0/+ ++ + 0/+

anticolinérgicos
Taquicardia ++ + + ++ +
Aumento peso +++ + +++ ++ 0/+

Hiperprolactinemia 0/+ + ++ 0/+ 0/+

Disfunciones sexuales 0/+ 0/+ + 0/+ 0/+

C. Alamo
 POSIBLES INTERACCIONES DE ANTIPSICOTICOS

CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4

Clorpromazina  
Clopentixol 
Flufenazina 
Haloperidol  
Levomepromazina 
Perfenazina 
Tioridazina 
Tiotixeno 

Clozapina  
Olanzapina  
Risperidona 
Quetiapina 
Ziprasidona  C. Alamo