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10701
4º Genética Humana
Grado en Biología
Facultad de Biología
US - Universidad de Sevilla
Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra.
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Genética Humana.
Temas 2 y 3: Genoma Humano.
Genoma humano.
Cualquier célula humana es diploide y eucariota. Tenemos tanto un genoma nuclear como
mitocondrial.
Todo lo anterior supone 3.2 x 109 pares de bases por genoma nuclear haploide.
• Mitocondrias:
o Tenemos 1 cromosoma circular mitocondrial.
o Existen unas 100 mitocondrias/cel de media.
o Existen entre 2 y 10 copias de ADN mitocondrial por mitocondria.
Todo lo anterior supone 16568 pares de bases (pb) por genoma mitocondrial.
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Genoma nuclear.
Hay organismos que tienen genomas más grandes que el humano pero que son más simples,
por eso el tamaño del genoma no importa. Nosotros tenemos más ADN que algunos más
simples pero también tenemos menos ADN que otros organismos más simples.
Craig Venter es el propietario de la empresa Celera y Francis Collins fue el director del
consorcio internacional. En febrero de 2001, en Science y Nature aparecen las dos
publicaciones: la del consorcio internacional en nature y la parte privada en Science.
En Celera, el ADN secuenciado era de Craig Venter mientras que en el consorcio internacional
las secuencias que se secuenciaron pertenecían a Watson.
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Secuenciación ordenada.
La secuenciación ordenada consiste en:
Secuenciación azarosa.
Celera lo que hace es que aprovechándose de la información parcial que ha depositado
previamente el consorcio, genera secuencias al azar. Fragmentan el ADN del cromosoma en
fragmentos determinados. Entonces, si un fragmentos tienen 100 pb y otro clon tiene 100
pares de bases, malo será que esos dos fragmentos no son clones. Entonces, se pegan.
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EJEMPLO:
Tenemos 3 fragmentos.
• Uno es AAA...TT..TTCCA.
• Otra secuencia es ...TTCCA...AGGGG
• y otro fragmento es TTGGAA...AAA...TT
Genoma humano.
Si tenemos dos fragmentos AAAAAAAA y otro que es AAAAAA, ¿donde solapan esos dos
fragmentos? Pueden solapar a lo largo de su extensión o solamente en las ultimas 2 A,
entonces no sabemos si la secuencia son 20A o 40A. Por lo tanto, estas secuencias repetidas
son difíciles de mapear.
• La parte azul: es el 40% del genoma y está constituido por la secuencia de ADN que
codifican para genes o para cosas que se parecen a genes. Dentro del 40% tenemos:
o El 2% del 100% es la parte del genoma humano que codifican para lo que se
llaman genes de proteínas. Osea, solo un 2% del genoma codifican cosas para
proteínas. (entre 20.000 y 30.000 genes)
o el 38% codifican genes pero que no son proteínas (transferentes, ribosómicos,
etc.)
• Parte marrón: es el 60 % del genoma y está constituido por el ADN intergenico donde
esta todo lo demás. Dentro de ese 60% tenemos:
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o El 18% del total (100%) son secuencias de bajos números de copias o de
copias únicas.
o Un 42% son secuencias moderadamente o altamente repetidas de las que
distinguimos dos categorías:
Las que se repiten de manera dispersa (transposones, retrovirus, etc).
Las secuencias que se repiten en tandem (se repiten cabeza con cola y
son sateliltes, STRs, etc).
El 2% de genes que codifican para proteínas, hay casa comerciales que ofrecen kits para hacer
prácticas de laboratorio. Ciertas compañía no te venden el genoma completo, sino que solo el
exoma, que son los genes que codifican proteínas pero solo te venden la parte de los exones.
Cromosomas.
No todos los cromosomas tienen el mismo tamaño El cromosoma Y y el cromosoma 21 son
muy pequeños.
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Genes que codifican proteínas.
Un gen es la unidad básica de la herencia y porta la información genética necesaria para la
síntesis de una proteína (genes codificantes) o de un ARN no codificante (genes de ARN). Un
gen está formado por:
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Algunos conceptos.
El tamaño de los genes no es directamente proporcional al tamaño de sus productos
génicos debido a que el gen tenga intrones muy grandes.
La mayoría de los genes que codifican para proteínas están presente en bajo número
de copias, generalmente una o dos. Desgraciadamente, por la mutación de un único
gen (2 alelos mutados) se puede producir la pérdida de la función de dicho gen. Si el
cuerpo tuviera 4 o 5 copias, es mas difícil tener una mutación que afecte a la función
de ese gen. Cuanto más requerimiento hay de un producto génico, la evolución ha
sacado los promotores fuertes (hay solo 2 copias pero se transcriben y se traducen
bien) o aumentar el número de copias. Un gen muy necesario son los que codifican a
las histonas, que son las que enrollan el ADN. Entonces, la evolución ha generado que
las histonas sean codificadas por muchos genes pero los genes tienen una única copia.
Sin embargo, los genes pueden agruparse en familias génicas. Una familia génica
implica dos conceptos y uno sin el otro, cojea:
- Genes que se parecen entre sí.
- Se parecen entre sí porque derivan evolutivamente de un ancestro común
El tamaño de los genes varía enormemente (la media es de 20-30 kb), pero en general
son mucho más grandes que sus equivalentes de organismos más simples. Por eso, la
transcripción de los genes humanos requiere mucho tiempo.
El tamaño de los genes no es directamente proporcional al tamaño de sus productos
génicos. Por ejemplo la región codificante del gen de la distrofina (11 kb) proviene de
la transcripción de un gen de 2,4 Mb.
Un ejemplo de familia génica son las globinas. Todos los genes forman una familia génica
porque se parecen entre sí en estructura y función. Evolutivamente, se parecen entre sí por
descendencia porque tienen un gen común que se ha duplicado a lo largo del tiempo .
Entonces, cualquier evento que genere una duplicación génica solventa parcialmente el
problema porque al duplicar un gen determinado, se tienen dos copias del gen. Sobre una de
las copias la evolución puede mantener la presión selectiva, pero sobre la 2º copia la evolución
puede acumular las mutaciones. En muchos genes, las mutaciones pueden dañar ese gen.
Entonces, eso es que se denomina pseudogen, que es un gen falso debido a una acumulación
de mutaciones. Pero, en otros casos, las mutaciones producen una 2º función que se hace
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esencial. Entonces, sobre esa 2º función vuelve a haber presión selectiva. Entonces, así
aparecen nuevas funciones esenciales, como por ejemplo tenemos distintas polimerasas que
cumplen distintas función ó en las globulinas tenemos las hemoglobinas fetales, la mioglobina,
etc.
RNAs ribosómicos.
Los ARNr que forman parte de las subunidades del ribosoma, al igual que pasaba con las
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histonas, los ARN ribosómicos forman parte de genes con gran número de copias: 900 copias
de ARNr en tándem (una detrás de la otra). Estas copias se distribuyen en los 5 cromosomas
que son acrocéntricos (cromosomas que parecen que tienen un brazo).
Los ARNr del 5S están en la región terminal el brazo grande del cromosoma 1 y tiene unas 300
copias
Evolución concertada
Proceso por el que genes de una familia no evolucionan independientemente entre sí, por el
contrario conservan secuencias idénticas o muy similares.
La evolución concentrada es el proceso con el cual los genes de una familia NO evolucionan
independientemente entre sí. Cuando un gen se duplica, sobre uno se mantiene la presión
selectiva pero sobre el otro se pueden ir acumulando mutaciones o cambios que tras un cierto
tiempo evolutivo hacen que las dos copias sean diferentes entre sí.
Si no hay evolución concertada, por el mismo principio, si hay dos copias, se mantendría la
presión sobre una y no habría presión sobre el resto, x lo que las distintas copias podrían
cambiar una respecto a la otra. De manera que en dos sspp distintas, las copias son distintas
entre sí, pero igual de importante es que dentro de cada sp una copia es distinta de la otra.
"Todas las copias de la sp 1 y todas las copias de la sp 2 se parecen a cada una de su especie
pero entre las dos sp son distintas." Eso significa que tras la especiación de una especie a otra,
la secuencia de cada sp divergen a su manera.
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RNAs transferentes.
Los ARNt se localizan de manera dispersa en el genoma y las copias también tienen evolución
concertada. Esto son los codones: Phe (uuu, uuc) y los anticodones (AAA y GAA). En muchos
ARNt no tienen todos los anticodones posibles, sino que se han seleccionado anticodones por
tambaleo.
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Lo que sucede es que un codon que se usa en humanos no se usa en bacterias. Un gen
humano en el que hay 4 codones de isoleucinas como AUA, cuando la bacteria traduzca ese
mensajera, llegara a ese codon y no lo entenderá. Entonces, hay que tener cuidado con el USO
DE CODONES.
Como se arregla este problemilla, se mete un plásmido que incluya todos los transferentes
raros que no estando de manera natural en las bacterias si están de manera natural en otros
organismos. Entonces hay muchas bacterias comerciales que tienen esos plásmidos que
proporcionan una traducción universal. EJ: E.Coli que se llama rosetta.
MicroRNAs
Otros ARNs no codificantes que están en el genoma humano son los microRNA.
Los microRNA no solo ejercen su función cuando están presente, sino que tienen la capacidad
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epigenética de reprimir constitutivamente la expresión del gen que silencian.
Eso significa que en un escenario normal, siempre que haya microRNA, el mensajero diana va a
ser inhibido de la traducción pero el gen diana sigue expresándose, pro hay un proceso de
represión post-transcripcional.
Muchas veces lo microRNA ejercen una represión constitutiva y en muchos casos heredables
que funciona vía transcripcionalmente, es decir, el microRNA tiene la capacidad de viajar al
núcleo, de hibridar con el RNA naciente y eso sirve de señal para un grupo de enzima que son
metilasas de DNA; desacetilasa de histonas que modifican la cromatina del gen en cuestión y
modifican la expresión del gen postranscionalmente y lo silencian.
Pseudogenes
Los pseudogenes son falsos genes (genes no funcionales). Esos genes no se expresan porque
no tienen promotor. La pauta de lectura abierta tiene codones de terminación prematuros por
lo que no van a dar proteínas. Es decir, productos génicos no funcionales.
Son pseudogenes porque han acumulado mutaciones y en algunos casos, esas mutaciones son
delecciones. Cuando uno analiza la secuencia ve q ha surgido por duplicación porque todavía
hay intrones, ves el promotor etc.
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El segundo caso se explica por retrotransposicion: una retrotranscriptasa coge el ARN y lo pasa
a ADN. Entonces, una retrotranscriptasa se ha confundido, ha cogido un mensajero y lo ha
convertido en un ADN y se ha insertado en el genoma. Un mensajero procesado con cola poliA
y muchas mutaciones, entonces eso siempre va a producirse por retrotransposición.
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Pseudogen por retrotransposición y retrogen.
Un retrogen es un accidente que ha tenido ventaja evolutiva, es decir, que ha sido un cambio
bueno.
Los pseudogenes por retrotransposición no tienen promotores (el ARNm no tiene promotor y
lo que se retrotranscribe no tiene promotor y encima, donde se ha insertado no había un
promotor delante). Pero si se mete delante de un promotor y además, ese promotor sirve para
transcribir ese retrogen. Entonces, ahora eso se transcribe. Ese accidente tiene que tener una
presión selectiva positiva porque ese organismo tiene cierta eficacia positiva con el organismo
que no tiene el retrogen.
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Hay pocos retrogenes pero los hay. El retrogen es activo porque se transcribe a partir de un
promotor y es funcional porque en el momento que se originó adquirió una función "X", una
función no muy diferente a la que ya desempeñaba. Entonces tenemos un gen nuevo.
El gen al que pertenecía ese promotor quizás no tenía una función tan esencial y es mejor que
se origine un gen nuevo y cargarse al que estaba antes.
DNA intergénico
ADN de copia única (con bajo nº de copias) 20%: ese ADN intergenico a veces se siguen
llamando ADN basura pero no, cumplen funciones importantísimas en la expresión del
genoma.
ADN altamente repetitivo.
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Desarrollo temprano:
Entonces, los genes Irx entre distintos vertebrados son homólogos entre sí. Jose luis se plantea
otra pregunta. Los genes son idénticos, pero y las secuencias intergenicas?? si las secuencias
intergénicas fueran basura, serian distintos (al no cumplir supuestamente ninguna función, da
igual que sean diferentes). Pero si la secuencia intergenica cumple un papel importante en el
desarrollo las secuencias también tienen que ser homólogos.
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Cualquier animal se compara siempre la secuencia intergenica con la del ser humano.
En rojo significa secuencias conservadas. entonces, fijaros como las secuencias conservadas
que hay de comparar humanos con ratones vemos que hay mucha homología intergenica.
pero es que también compartimos homología intergenica con los peces. Entonces, concluimos
que al estar conservadas, son importantes porque tienen que cumplir una función especifica
en el desarrollo espacio-temporal embrionario.
En el laboratorio del investigador han puesto de manifiesto que algunos de estos bloques
intergenicos conservados corresponden a elementos reguladores importantes de la cantidad y
el tiempo del desarrollo. Hay elementos que se comparten entre genes (se comporten a
distancia) regulando el desarrollo.
Como consecuencia, las secuencias intergenicas de bajo número de copias codifican elementos
importantes en la expresión espacio-temporal en el desarrollo, incluso en genes que están
distanciados.
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Secuencias intergénicas repetidas.
Las secuencias repetidas hay dos tipos
Las dispersas: forman parte de elementos como los retrotransposones, Sine, Line, etc.
Las altamentes repetitivas.
Elementos dispersos.
La mayoría provienen de la amplificación y dispersión de elementos móviles como
transposones de DNA o retrotransposones.
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LINEs (Long Interspersed Nuclear Elements): son elementos dispersos largos (entre 6 y
8 kb).
o Tamaño de la secuencia repetida larga (6 a 8 kb).
o La más normal, es la secuencia LINE-1 (L1).
o Los Lines codifican proteínas.
o Son elementos que se parecen mucho a los retotransposones (de hecho, se
transponen).
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Estos elementos dispersos suponen un 10% del genoma. Estos elementos se siguen
movimiento con baja frecuencia. En ese movimiento generan mutaciones. esas mutaciones en
algunos casos generan enfermedades. De hecho, se estima de que una de cada 200 recién
nacidos tienen una secuencia de un Alu en un sitio distinto de cada uno de sus parentales. Esa
movilización sucede en la línea germinal (no en la somática) para que lo herede la
descendencia.
El síndrome de Apert, una característica es que no tienen dígitos (dedos) (sindactilia). Este
individuo con el síndrome provienen de padres sanos.
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Elementos repetitivos.
Se trata de repeticiones cortas de DNA que se repiten en tándem. El otro 40% son las
secuencias intergénicas repetidas (ADN satélites).
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de alta resolución o geles de secuenciación que tienen resolución de pocos
nucleótidos.
En localizaciones específicas:
o Centrómeros.
o Telómeros.
o Heterocromatina
Fuente de microdeleciones, microinserciones
Error de la DNA polimerasa
Fuente de algunas enfermedades
Fuente de error en la secuenciación e identificación
Son fuentes de error en la secuenciación porque cuando tienes una secuencia repetida no
sabes si hay 100, 200 copias.
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Es tan repetitivo ese ADN en tándem y no solo es tan repetido sino que la secuencia es tan
distinto, es que hasta el porcentaje C+G es más bajo que el resto de la media del genoma
humano.
Un pico grande corresponde al resto del genoma y otro pico de densidad más baja que
corresponden al satélite. El nombre de satélite significa que es una porción distinta del resto
del genoma, que va un poco aparte.
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Genoma mitocondrial.
El genoma mitocondrial es un cromosoma circular. El humano codifica 13 proteínas, 22
transferente y el ARNr de los ribosomas mitocondriales.
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Clave genética..
la clave genética es universal pero hay ciertos dialectos y uno de esos dialectos están en las
mitocondrias.
El codon AGA en el núcleo codifica una Arginina pero en las mitocondrias codifica un codon
STOP. Si cogemos un gen mitocondrial y se lo insertamos en una bacteria, la bacteria va a leer
ese AGA como arginina y no como codon de STOP, entonces ciertos codones hay que
reescribirlos. Y al revés, el UGA en la mitocondria significa Trp y en el núcleo STOP, entonces se
terminaría mucho antes de sintetizar la proteína completa.
Herencia materna
La situación más simples de un carácter que se herede de manera materna. Si ese
carácter sabemos que hereda vía materna, si el carácter lo tiene la madre, toda la
descendencia tendrá la enfermedad.
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se reparten de manera aleatoria entre dos celulas cuando hay división. Durante el desarrollo
de los óvulos hay un fenómeno llamado cuello de botella.
Tenemos que partir del hecho de que una celula de la madre es heteroplásmica (hay dos tipos
de mitocondrias): mitocondrias de fenotipo sano y mitocondrias con mutaciones que produce
enfermedad.
Los fetos están formados por celulas primordiales. En los fetos de 3 semanas hay 50 celulas
primordiales que tienen pocas mitocondrias (10 mitocondrias cada celula). Cada celula
primordial, esas 10 mitocondrias pueden ser las 10 rojas y 10 verdes, etc. A partir de las celulas
primordiales, a las 6 semanas tiene ya hasta medio millón de celulas primordiales. Cada celula
tiene 1000 mitocondrias que derivan de las 10 iniciales.
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Consecuencias evolutivas.
El genoma nuclear es un elemento interesante desde el punto de vista evolutivo. El genoma
nuclear se hereda de los dos parentales y además con mucha recombinación. Entonces, el
genoma nuclear de un individuo se complica porque hay que tener en cuenta a los dos
parentales y la recombinación. En cambio, el genoma mitocondrial se hereda solo por vía
materna entonces se pueden establecer linajes evolutivos en solo una línea.
Con estos haplotipos se llega a la conclusión que nuestro ancestro común tiene una edad de
200.000 años. Así que los humanos más antiguos tienen 200.000 años. Todos estos haplotipos
se ven solo en África y a partir de estos haplotipos puede estudiar las consecuencias de las
migraciones poblacionales.
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Haplogrupos mitocondriales: Individuos con el mismo haplotipo mitocondrial deben
tener un ancestro común.
Variación genética.
El genoma del chimpancé y el humano se parecen en su totalidad (no solo en la región q
codifica proteina) son idénticos en el orden del 96%. Haciendo números, el ancestro común
entre chimpancé y nosotros tiene unos 7.000.000 de años. Sin embargo, los humanos en el
conjunto de grupos étnicos, tenemos un ancestro común de menos de 200.000 años.
Los genomas de dos personas son prácticamente idénticos y en el mejor de los casos, dos
individuos muy, muy, pero que muy diferentes no llegan a tener un 1% de diferencias en su
genoma. Las características raciales (el color, el tamaño etc) que distinguen algunas
características de los grupos étnicos, esas características suponen menos de 0.01% de las
diferencias entre humanos. Alguna de estas variaciones producen fenotipos visibles (indv muy
altos y otros bajos, enfermos o no) y otras variaciones en la secuencia no generan ningún
cambio fenotípico.
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Cuando se dice que el gen es polimórfico es que tiene muchas formas. Eso se dice cuando hay
al menos un 1% del grupo que consideramos población que tengan la variante. EJ: los que
tengan una A en la secuencia tienen que ser al menos un 1% de la población. Si los que tienen
una C no representan un 1% de la población entonces no se considera variante alélica del
locus. Entonces, se dice que un locus es polimórfico si al menos una de sus formas están
representadas en un 1% de la población. Si hay 380 alelos, al menos un 1% de la población
tiene ese alelo.
EJ: los grupos sanguíneos son polimórficos, cada uno tiene un grupo sanguíneo y cada uno de
esos grupos representa + de un 1% de la población. En un gen humano hay al menos 120
posiciones que son polimórficas (cada variante son un 1% de la población). Los polimorfismos
son más frecuentes en las zonas no codificantes del genoma porque no hay tanta presión
selectiva.
SNPs.
Repeticiones cortas en el genoma.
Micro inserciones / deleciones.
Variaciones en el número de copias.
Inversiones.
Polimorfismos mixtos.
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C y en el 2 hay una T. Muchos de estos SNP se mueven juntos porque al estar muy cerca entre
sí es muy difícil que eventos de recombinación rompan esta secuencia.
En humanos, dentro de un gen se estima que hay un SNP por cada 1.000 nucleótidos. Esa
diferencia con el chimpancé es del orden de 50. Si entre dos humanos dentro de un gen, la
probabilidad dice que vamos a ser diferentes en un nucleótido cada mil. Entre humanos y
chimpancés hay 50 diferencias cada mil.
Es muy importante esto porque gracias a la informática hay estudios de asociación: consisten
en que los individuos que son resistentes al cáncer de pulmón, en este gen determinado tienen
una T. (y los que tienen una predisposición al cáncer de pulmón tienen una A).
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Delecciones cortas del nucleótido: en el alelo 1 hay una microinserccion de pocos nucleótidos
que no hay en el alelo 2. Lo mismo con la microdeleccion.
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Polimorfismos mixtos: en un trozo de cromsomas nos podemos encontrar un SNP en una
posición, en otra una inversion, etc
Utilidad práctica.
La variación genética tiene una utilidad práctica:
Una utilidad práctica forense: Para ver si es un asesino, el ADN de los pelos, etc.
Una utilidad práctica evolutiva: si existen o no razas, si un fósil en el que podemos
analizar el ADN se parece a la población residente
Una utilidad práctica judicial: para ver pruebas de paternidad.
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Minisatélites (VNTR).
Para analizarlos se utilizan Northern o Southern. Como
sabemos que hay variación entre los individuos, esos dos
individuos van a tener un patrón determinado de
microsatélites en distintas posiciones de los cromosomas.
Asique cada individuo se va a distinguir por una huella
determinada. Es muy probable que en algún individuo
aparezca más de una banda porque los humanos somos
diploides y seguramente seamos heterocigotos para la
variación. Si somos homocigotos solo hay una banda.
Tenemos el ADN y tenemos una enzima de restricción que corta flanqueando una determinada
VNTR. Usando como sonda la propia VNTR, salen las diferentes bandas.
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Con lo cual esta prueba no confirma pero no descarta. La probabilidad de que
esto suceda al azar es bajísima. Entonces no se descarta que el sujeto sea el
violador, el asesino, etc.
Microsatélites (STR).
Los marcadores son muy polimórficos (de 5 a 15 alelos por sitio).
Se pueden analizar suficientes microsatélites con una sola PCR
múltiple, por lo que es un método muy rápido y sensible.
Se pueden analizar automáticamente con un secuenciador
automático.
Se pueden usar muestras degradadas.
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Pruebas de paternidad.
En este caso hacen falta los perfiles de tres individuos: el posible padre, la madre y el
hijo.
Se constata que alelos ha heredado el hijo del padre biológico, descartando de su
perfil aquellos alelos que vienen de la madre.
Se comprueba si el perfil de DNA del considerado posible padre es compatible.
En la genética forense las muestras que se tienen de ADN son muestras deterioradas (victimas
semienterradas, las chaquetas a estado al sol, etc.) entonces la calidad del ADN de las técnicas
forenses son peores que la calidad del ADN de una prueba de paternidad.
¡OJO! Estas técnicas no aseguran que un hombre sea el padre del niño. Pero sí que descartan
que NO seas el padre del niño.
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Mapas de ligamiento.
Debido al ligamiento, es posible usar estos marcadores para el diagnóstico prenatal y la
detección precoz de algunas enfermedades hereditarias. Muchas veces, en muchos caracteres,
supongamos un carácter monogénico y tenemos este pedigrí: los negros son enfermos y los
blancos no. Un enfermo y uno sano han tenido 6 niños: 3 enfermos y 3 sanos. Si esta
enfermedad es monogenica, ¿cuál es el gen de la enfermedad?
Un análisis de ligamiento es tan simple como ver la recombinación. Hay genes que si están en
el mismo cromosoma y están cerca entre sí, la probabilidad de que vayan ligados y se hereden
juntos es más altas de que se hereden por separados. Si dos genes están en cromosomas
diferentes, van a segregar de manera independiente. Cada vez que un individuos hereda la
enfermedad, hereda uno de estos dos marcadores:
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En este caso particular, es muy difícil apostar porque hay individuos que ha recibido la
configuración parental (D*M1) o otros que ha recibido la configuración recombinante (d*M1).
Genómica personalizada.
La grafica se ve como la secuenciación de genomas, con el tiempo,
se está abaratando. A medida que la tecnología avanza y que hay
más competencia, los precios bajan. el precio de secuenciar
genomas humanos se está abaratando tanto y los tiempos de
secuenciación se están acortando tanto que dentro de poco lo
harán en la seguridad social. Esto va a dar lugar a la genómica
personalizada para que se nos diagnostiquen en función de
nuestro genoma.
El proyecto HapMap.
Es un proyecto en el que se han elegido distintos individuos de diferentes grupos étnicos y se
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está estudiando de manera global todos los SNP de los genomas de esos individuos. Esto se
hace con la idea de ordenarlos. Segundo, con la idea de hacer estudios masivos de asociación:
algunas poblaciones restringidas son muy endogámicas. Entonces la idea es intentar asociar
características fenotípicas de esos grupos aislados, para identificar así haplotipos que nos
permitan extrapolar esos datos con haplotipos determinados.
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Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra.
Mutaciones cromosómicas: falta un cromsoma entero, un brazo, etc. Mutación típica
de los abortos naturales y de las células cancerosas.
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Mutaciones.
La mayoría de las mutaciones que producen un efecto fenotípico son los cambios de sentido.
Los cambios de sentido generan variantes proteicas con ligeras modificaciones en la función
(funcionan peor). Pero una gran delección a veces se asocia a que el individuo no nace y se
muere.
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Tipos de mutaciones y sexo.
Dependiendo del sexo las mutaciones son diferentes. Las mutaciones son
distintas porque en las mujeres, los óvulos desde la celula primordial
hasta el nacimiento, hay como unas 22 divisiones mitóticas. La celula
sigue siendo diploide y se genera el oocito primario. Los óvulos, antes de
entrar en la ovulación mensual, esos óvulos están bloqueados en la 1º
división meiotica. Cada vez que hay una ovulación, ese ovulo completa la
1º división meiotica, se bloquea en la 2º división meiotica y si es
fecundado, ya termina la 2º división meiotica.
En los hombres, tenemos unos 30 divisiones meiotica. las espermatogonias son diploides y los
hombres normalmente no pierden la fertilidad. Entonces, las espermatogonias son celulas
madre que sufren continuas divisiones mitóticas. Como hay 25 divisiones mitóticas cada año
de vida del varón, las mutaciones de la línea germinal masculina están relacionadas con el alto
nº de replicaciones del ADN. Entonces, las mutaciones que se acumulan en la edad del varón
son del tipo de inserciones, delecciones, sustituciones de bases, etc.
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Sustituciones.
Anemia falciforme.
Una sustitución importante es la anemia falciforme: en la posición 6 hay un cambio de
glutámico en valina (mutación de cambio de sentido). Esa diferencia sutil causa que en presión
baja de O2 la hemoglobina tiene forma distinta, se agrega, forma filamentos que estiran los
glóbulos rojos hasta que se rompen, etc.
Beta-talasemias.
Son enfermedades frecuentes en el
Mediterráneo. Estas enfermedades son leves y
a veces ni siquiera se mapean. Son mutaciones
puntuales en la beta talasemias.
Splicing.
beta-talasemias.
Hay mutaciones de splicing en las beta talasemias. Algunas mutaciones afectan al patrón de
maduración de los intrones. Los intrones están flanqueados por unas pequeñas secuencias que
definen lo que es el intron:
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El 5' del intron son dos bases: G y T.
El 3' del intron son dos bases: A y G.
Por lo tanto, estas mutaciones son de pérdida de función. Este tipo de mutación se produce un
cambio de la A que define el 3' del intron x una C, siendo ahora la secuencia CG. Esa secuencia
no es reconocida como el 3'del intron. Por lo tanto, el intron no se procesó. Un sitio críptico es
algo que esta ahí presente que normalmente no se pone de manifiesto porque hay un sitio
importante que lo sustituye. Pero en ausencia de la pareja AG, la maquinaria que define el
intron se equivoca y considera la secuencia AG del sitio críptico es el sitio 3' del intron. Asique
la región blanca que en condiciones normales forma parte del 3' del intron ahora forma parte
de mensajero. Asique, al madurarse el mensajero, en esa región suelen aparecer codones de
terminación prematuros porque cambia la pauta de lectura.
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En el intron 1, hay una mutación, la mutación hace que se genere en el intrón un cambio de
GG a AG. De manera que en el intron se genera un sitio críptico. Este sitio (por el contexto de
secuencia que tiene) ahora la maquinaria si se confunde y en la mayoría de los casos, reconoce
la secuencia ordinaria y en el 10% reconoce a la secuencia errónea del sitio críptico, generando
un exón 2 más grande generando una globina funcional pero que funciona regular. Entonces,
se produce una anemia pro pequeña.
Microdeleciones y microinserciones.
Afectan a unos pocos nucleótidos (normalmente de 1 a 5 pb, pueden llegar hasta 20
pb).
Si ocurren dentro de una zona codificante de un gen pueden alterar la pauta abierta de
lectura.
Suelen ocurrir en zonas donde hay repeticiones de 2 o más bases (normalmente 3 pb;
microsatélites).
Las microinserciones son menos frecuentes que las microdeleciones.
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Las expansiones ocurren durante la gametogénesis (hombre y mujer). No obstante,
parece que es de mayor prevalencia en la gametogénesis femenina. Además, hay
heterogeneidad somática, con células con distintas longitudes de expansiones (hay
expansion post-cigotica a los 20 días de la fecundación).
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En un gen, las expansiones pueden suceder en un intrón, en un exón (únicas que se ven a nivel
proteico porque modifican la pauta de lectura), expansiones que se producen en la 5' UTR o
incluso en la 3' UTR.
DIAPO IMPORTANTE porque las expansiones que suceden cerca del promotor causan un
silenciamiento del gen. Ahí tenemos la explicación de la enfermedad: gen que funciona bien en
los individuos sanos y que no funciona en los enfermos porque no se transcribe el gen.
Ataxia: interfiere con la transcripción porque interfiere con el splicing, por lo que no hay
transcripción y tampoco hay producto.
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Cuando sucede en el exón, la proteína se expande. Esa expansión confiere una nueva
propiedad mala a la proteína provocando la enfermedad de Corea de Huntington.
Distrofia miotonica: la expansión en el 3'UTR genera una serie de lazos que hace que haya una
serie de proteínas que intervienen en otros procesos que se pegan ahí. Así que la expansión
interfiere con el equilibrio de todo el proceso porque esa región es un pozo que van a parar
proteínas que intervienen en otros procesos (están secuestradas).
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Anticipación genética.
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Una de las consecuencias fenotípicas que tienen estas enfermedades relacionadas con
expansiones de nucleótidos, una de las consecuencias que tiene es el fenómeno llamado
anticipación. Estas enfermedades de expansión son genéticas (porque afectan a genes) y están
presentes en algunas familias. El fenómeno de anticipación es que si hay varias generaciones
con individuos que presentan una enfermedad de este tipo, desgraciadamente, estos
individuos van a expresar la enfermedad antes y con más severidad a lo largo de las
generaciones. El único motivo por el que se produce eso es porque como esas familias tienen
predisposición a no reparar las expansiones y estas enfermedades son debidas a expansiones,
es porque cada generación aumenta el nº de proteínas defectuosas porque se van acumulando
esas repeticiones de las expansiones a lo largo de las generaciones.
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Delecciones y duplicaciones.
Delecciones y duplicaciones se producen por recombinaciones
homologas desigual. Si tenemos dos secuencias parecidas entre sí
pero que no son exactamente iguales, puede haber una
recombinación. Esa recombinación genera delecciones o
duplicaciones.
Inversiones.
las inversiones se producen entre elementos repetidos
orientados de manera inversa.
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Tipos:
El ADN metilado no se transcribe porque la citosina metilada son reconocidas por proteínas
que heterocromatizan a las citosinas metiladas. Esto sucede en las islas CpG. Las islas CpG son
muy abundantes cerca de las regiones promotoras de los genes y son susceptibles a la
metilación. Una isla CpG es lo que había en el gen relacionado con el X frágil.
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regiones que normalmente no están metiladas
(islas CpG de ciertos genes). Pero además, las
celulas cancerosas también hipometilan (quitan
metilaciones) de regiones que normalmente
están heterocromatinizadas, activándolas, como
los elementos transponibles.
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Impronta genómica.
Expresión monoparental de genes: la impronta es como una marca. La impronta
genómica consiste en la expresión monoparental de genes (si nosotros estamos
formados por genes de nuestro padre y de nuestra madres, esos dos alelos del gen no
se expresan igual, sino que hay casos en los que solo se expresan alelos que viene del
padre y otros alelos solo se expresan de la madre).
Inactivación del cromosoma X: otro tipo de impronta genómica es la inactivación del
cromosoma X.
Sobrepeso u obesidad.
Urgencia de comer sin control.
Desarrollo lento: retraso mental y alteraciones del comportamiento.
Deficiencia del tono muscular.
Manos y pies pequeños.
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Problemas de conducta: discusiones, testarudez, malhumor, ataques de cólera.
Falta de equilibrio o movimientos torpes.
Dificultades en el lenguaje.
Conducta compulsiva y controladora.
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Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra.
Impronta materna: El alelo que se expresa es de origen materno. Es decir, la
expresión de un gen (genes) ocurre desde el alelo recibido por la madre y no ocurre
desde el alelo transmitido por el padre porque este es inactivo.
Impronta paterna: El alelo que se expresa es de origen paterno. Es decir, la expresión
de un gen (genes) ocurre desde el alelo recibido por el padre no ocurre desde el alelo
transmitido por la madre porque este está inactivo.
Todos los genes de la región azul (PWS Los dos genes naranjas (AS) se inactivan en el
region) son los genes que se improntan en el síndrome de angerman.
síndrome de Prader-willi.
IMPRONTA PATERNA IMPRONTA MATERNA.
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Modificaciones epigenéticas.
En algunos casos, para un cromosoma, hay disomías. NO puede haber individuos con todos los
cromosomas de origen materno o de origen paterno.
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Impronta genómica: Inactivación X.
Todas las hembras de mamíferos, en el desarrollo
embrionario, cuando han sucedido 20 o 30 divisiones, se
produce de manera azarosa la inactivación del cromosoma
X. Las mujeres son mosaicos de dos tipos celulas distintas:
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