Eucariotas: ¿Cómo controlan la expresión génica?

Los seres vivos son capaces de responder adecuadamente a cambios del medio externo e interno. El
programa de desarrollo de un individuo y su relación con el medioambiente requiere de dos componentes
básicos: un sistema que perciba los cambios internos o externos y un sistema que de una respuesta
coordinada frente a ese cambio o estímulo.
A nivel celular, los organismos pueden, tras percibir un estímulo, ajustar su metabolismo de forma
prácticamente inmediata regulando la actividad enzimática, tal y como se describió en temas anteriores.
Además de esta respuesta a corto plazo, las células pueden regular a largo plazo la síntesis proteica y,
por tanto, de enzimas, mediante una regulación de la expresión y de la producción génica. Algunos
productos génicos, tienen funciones que requieren su presencia en grandes cantidades, otros son
necesarios en cantidades menores y además esa necesidad puede variar en el tiempo según los requisitos
celulares y tipo celular, incluso pueden no ser necesarios nunca para el ciclo vital de una célula. Así, para
un tipo celular determinado, se pueden definir genes constitutivos o genes inducibles, según sus
productos sean requeridos siempre o sólo en determinadas circunstancias.
Por tanto, podemos ver que solo una fracción de los genes que contiene una célula se expresa en un
momento dado, en función de las necesidades de la misma. Existen, al menos, 6 puntos potenciales en los
que se puede regular la síntesis y concentración de una proteína: la transcripción, el procesamiento
postranscripcional del ARNm, la degradación del ARNm, la traducción del ARNm, el procesamiento
postraduccional y la degradación de la proteína. La regulación a nivel transcripcional, es decir, al
comienzo del proceso, parece ser la más común ya que se evita el gasto energético de la biosíntesis
innecesaria de la proteína y es el nivel más adecuado para coordinar la regulación de la transcripción de
múltiples genes cuyos productos muestran actividades interdependientes.

Regulación génica en eucariotas

En eucariotas, el escenario es muy diferente al que se observa en procariotas. En primer lugar, el
cromosoma eucariótico difiere en muchos aspectos del cromosoma procariótico. Además, existe una
separación física entre la transcripción que sucede en el núcleo y la traducción que tiene lugar en el
citoplasma. Por ello, aún siendo la transcripción el principal punto de regulación, la expresión de los genes
suele estar sometida también a los distintos tipos de control postranscripcional, siendo muy importante
la regulación del splicing, que puede a veces dar lugar a distintos ARNm y distintos productos a partir de
un transcrito (splicing alternativo).
Mientras que las células procariotas transcriben casi todos sus genes, las células eucariotas eligen qué
genes transcribir. Cada tipo celular eucariota expresa sólo una fracción de los genes que tiene, esta
fracción compromete alrededor del 20% de los mismos. Es decir, sólo el 20% de los genes se
transcribirá en ARN y luego se traducirá en proteínas.
De la misma manera en que en nuestras casas no abrimos todas las canillas de agua al mismo tiempo, sino
sólo las que necesitamos usar, las células sintetizan solamente aquellas proteínas que necesitan. Aún mas,
pueden también regular la cantidad de proteínas que necesitan, produciendo 2, 3 o hasta 100 copias cada
vez.
La regulación génica en eucariotas es mucho más compleja que en procariotas, especialmente en
organismos pluricelulares con complicados programas de desarrollo. Un organismo multicelular
usualmente inicia su desarrollo en forma de huevo fecundado, el cigoto. El cigoto se divide
repetidamente produciendo muchas células que se diferencian y cada tipo celular comienza a producir
proteínas característicamente diferentes que lo distinguen de otros tipos de células. A su vez, un mismo
tipo celular puede producir variantes de las proteínas que sintetiza en distintas etapas del desarrollo
del organismo. Sin embargo, toda la información genética originalmente presente en el cigoto también
está presente en cada célula diploide del organismo. Resulta claro que la diferenciación de las células de
un organismo multicelular depende de la inactivación de ciertos grupos de genes y de la activación de
otros, es decir, de una regulación de la expresión.
Una variedad de proteínas reguladoras específicas desempeñan papeles centrales en la regulación de la
expresión génica. Para poder iniciar la transcripción, la ARN polimerasa requiere que un grupo de
proteínas, llamadas factores generales de transcripción, se ensamblen en la región promotora del gen
que se va a transcribir. Esto permite la unión de la ARN polimerasa y la posterior transcripción. En
eucariotas pluricelulares, un gen parece responder a la suma de muchas de estas proteínas reguladoras
diferentes, algunas de las cuales tienden a activar el gen y otras a desactivarlo. Además, existen sitios
de regulación positiva a los que se unen otras proteínas distintas a los factores de transcripción, que
pueden estar a centenares o miles de pares de bases de distancia de la secuencia promotora en la que se
une la ARN polimerasa, como las secuencias denominadas enhancers (potenciadoras), por incrementar la
transcripción.
Muchas evidencias indican que el grado de condensación y, en general, los cambios en la estructura de la
cromatina, desempeñan un papel principal en la regulación de la expresión génica en las células
eucarióticas, ya que la transcripción no se puede dar en las zonas donde la cromatina está muy
condensada o no accesible a la formación del complejo de transcripción, pudiendo distinguir, por lo tanto,
entre una cromatina activa transcripcionalmente y una cromatina inactiva.
Otro factor que está involucrado en la regulación génica es la metilación de la citosina, que ocurre
después de la replicación. La metilación diferencial de ciertos genes en ambos sexos, que ocurre durante
la gametogénesis (inprinting), desempeña un papel importantísimo en el desarrollo temprano del embrión.
Además, el genoma eucariótico contiene un sorprendente reordenamiento o arreglo, delecciones y
adiciones, debido a elementos móviles. Por ejemplo, los genes funcionales de anticuerpos se forman por
reordenamiento de secuencias génicas que codifican para diferentes partes de la molécula del
anticuerpo.
Los virus, tanto con genoma de ADN como los retrovirus con genoma de ARN, pueden integrarse al
cromosoma eucariótico (llamándose provirus). Las células eucariotas también tienen transposones que, al
insertarse en el genoma, activan o inactivan genes, ya sea interrumpiendo las secuencias codificadoras o
interfiriendo con la regulación. Muchos transposones eucarióticos, los retrotransposones, difieren de los
procariotas en que primero se transcriben a RNA y luego nuevamente a ADN, antes de insertarse en
otro sitio del cromosoma.
En ocasiones, las células escapan a los factores que regulan el crecimiento celular normal. En
consecuencia, las células se multiplican sin control, amontonándose, invadiendo y destruyendo otros
tejidos. En estos casos se produce el cáncer. Hay varias evidencias que han relacionado el desarrollo del
cáncer con cambios en el material genético (delecciones, traslocaciones…) a veces debido a
reordenamientos por retrotransposones o por inserción de retrovirus. Se han localizado en células
tumorales un grupo de genes conocidos como oncogenes, muy similares a ciertos genes normales
(protooncogenes) de las células eucarióticas en las cuales se encuentran. Sus productos son proteínas
reguladoras, implicadas en el control del crecimiento celular o bien de la división celular. De acuerdo con
la hipótesis del oncogén, el cáncer es causado cuando algo funciona mal en la expresión de los
protooncogenes celulares normales, como resultado de mutaciones en los propios genes, cambios en la
regulación génica, o ambos. Cuando el protooncogen está alterado en alguno de esos modos, se comporta
como oncogén.
A modo de organización temporal de los procesos de regulación podemos entonces identificar las
siguientes etapas de regulación:
1. Controles transcripcionales
2. Controles postranscripcionales
3. Controles postraduccionales

Controles transcripcionales

Por medio de la regulación del inicio de la transcripción se puede elegir qué genes “encender”(activar) o
“apagar” (inhibir) en un momento determinado, así como también regular la cantidad de ARNm producido.
Esto se logra a través de mecanismos muy diferentes, pero aquí solo discutiremos dos de ellos.
El primero implica mantener apagados ciertos genes: en determinados tipos celulares, hay regiones de
ADN que están siempre apagadas y cuyos genes no se transcriben nunca.
El segundo involucra el uso de regiones regulatorias, ubicadas en la secuencia anterior al inicio de la
transcripción. Estas secuencias permiten la unión de factores de transcripción que pueden facilitar o
impedir la unión de la ARN polimerasa al promotor, regulando de esta manera la cantidad de mensajeros
producidos. Como ya vimos, para que la transcripción ocurra es necesario que la ARN polimerasa se una al
promotor del gen. Esta unión puede regularse utilizando ciertas proteínas, denominadas factores de
transcripción, que se unen a secuencias específicas cercanas al promotor y pueden facilitar o impedir la
transcripción. Esta es una manera de regular la cantidad de moléculas de ARN que se transcriben.

Controles postranscripcionales
 Mecanismos de corte y empalme (del inglés, Splicing). Mediante el splicing, los intrones
secuencias no codificantes- son eliminados del pre-ARNm y los exones son unidos: el ARNm
maduro está formado sólo por exones.
En ciertos casos, pueden quedar entre las secuencias de exones algunos intrones que son
utilizados como molde en la traducción. Esto se denomina splicing alternativo y en teoría puede
generar proteínas diferentes, de manera proporcional al número de intrones que contenga el gen.
Por medio de este mecanismo de regulación se “elige” qué intrones sacar de la secuencia que va a ser
traducida. Si una proteína contiene tres intrones, se puede crear un ARNm con uno, dos o tres intrones
entre la secuencia codificante. Como resultado obtenemos proteínas similares, ya que los exones son
iguales, pero su diferencia está dada por la secuencia de los intrones.
 Edición del ARN. En algunos casos, la secuencia del ARNm es modificada luego de sertranscripta.
Los cambios incluyen la inserción de nucleótidos en regiones específicas, lo que motivaun
corrimiento en el marco de lectura y genera la expresión de proteínas muy diferentes.
 Transporte del ARNm al citoplasma. Para poder ser transportado, el ARNm debe haber sido
procesado correctamente; de lo contrario es degradado en el núcleo
 Iniciación de la síntesis proteica. El ARNm contiene en sus extremos secuencias que no son
traducidas y que sirven para regular la traducción (5’ UTR y 3’ UTR, del inglés untraslated
regions). Si esas secuencias son bloqueadas, el ARN no es reconocido por el ribosoma y no se
puede traducir el mensajero. Por otro lado, las secuencias que flanquean el codón inicial (AUG) son
determinantes. Si el ribosoma se “saltea” el primer AUG, comenzará la traducción en el segundo
codón produciendo una proteína con menos aminoácidos y/o secuencia diferente.
 Estabilidad del ARNm. La vida media de un ARNm está determinada principalmente por la
longitud de la cola poliA. Una vez en el citoplasma, la secuencia comienza a acortarse; cuando se
hace demasiado corta el mensajero es degradado.
 Eliminación de ARNm con errores. Los ribosomas –junto con otras proteínas- son capaces de
detectar codones de terminación en lugares erróneos de la secuencia del mensajero (generados
por algún error previo en el splicing o por mutaciones). ¿Cómo lo hacen? Reconociendo las
secuencias de unión entre los exones. Si el mensajero es adecuado, todos los lugares de unión
entre los exones deberían encontrarse antes del codón de terminación. Si esto no ocurre, el
ARNm fallado es degradado.
 ARN de interferencia. Cuando una célula humana es infectada por un virus que fabrica una doble
cadena de ARN, ciertas enzimas lo reconocen y lo degradan. Esto mecanismo permite la
eliminación de ciertos virus y puede ser utilizado también para regular la traducción de un
mensajero: si se introduce (o se transcribe en la misma célula) una cadena de ARN complementaria
a un mensajero, este no podrá ser traducido y además será detectado como foráneo y degradado.

Controles postraduccionales

Una vez sintetizadas, las proteínas pueden ser modificadas mediante la unión de distintas moléculas
(grupos fosfato, adenilatos, azúcares, etcétera). Estos agregados permiten regular la acción proteica de
manera muy rápida porque no dependen del proceso de síntesis. Existen además ciertas proteínas que
contienen segmentos que, bajo ciertas condiciones, se activan y se separan de la molécula, que puede
cambiar su actividad.
Otro mecanismo de regulación es la degradación de proteínas. La vida media de la proteína puede ser un
parámetro a regular que también actúa de manera rápida. El sistema ubiquitina-proteosoma (que ya
nombramos previamente) lleva a cabo la degradación.
Esquema mostrando los diferentes puntos de control de la expresión génica en una célula eucariota