Bab V

Stimulan & Penghambat Sistem Kolinergik & Adrenergik

1. PENDAHULUAN SISTEM SARAF PERIFER

Sistem saraf perifer menghubungkan antara sistem saraf pusat dengan organ efektor (organ
yang disarafi), terdiri dari sistem saraf somatik dan sistem saraf otonom. Organ efektor SS
Somatik (SSS) adalah otot skeletal, sedangkan organ efektor SS Otonom (SSO) adalah otot
jantung, otot polos dan kelenjar. SSO terdiri dari sistem saraf simpatik dan sistem saraf
parasimpatik.

Jalur penghantaran
Axon SS Somatik sangat ter-myelinasi dari CNS sampai efektor.
Axon SSO terdiri dari dua rantai:
 Neuron preganglion (pertama) kaya myelin
 Neuron ganglion (kedua) menuju ke arah organ efektor

Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik 1

Efek Neurotransmitter
Semua neuron somatik melepaskan Acetylcholine (ACh), yang mempunyai efek eksitasi.
Pada SSO:
 Serabut Preganglion melepaskan ACh
 Serabut Postganglion melepaskan norepinephrine atau ACh, efeknya baik stimulasi atau
penghambatan
 Efek SSO pada organ targer tergantung pada neurotransmitter yang dilepaskan dan tipe
reseptor di efektor

Sistem Saraf Otonom

Sebagian besar organ dalam disarafi oleh sistem simpatik dan parasimpatik. Kedua sistem ini
menghasilkan antagonisme yang mengontrol aktivitas organ dalam. Sistem simpatik
meningkatkan detak jantung dan laju pernafasan, menghambat digesti dan eliminasi. Sistem
parasimpatik menurunkan detak jantung & laju pernafasan, memungkinkan digestik dan sekresi
untuk eliminasi.

2. RESEPTOR KOLINERGIK DAN ADRENERGIK

Reseptor Kolinergik
Reseptor kolinergik adalah reseptor yang mengikat ACh, terdiri dari dua jenis yaitu reseptor
nikotinik dan muskarinik. Diberi nama demikian karena senyawa yang berikatan pada reseptor
tersebut dan memberi efek mirip dengan Ach.

1. Reseptor Nikotinik
Reseptor Nikotinik ditemukan di:
 Motor end plates (target somatik)
 Semua neuron ganglionik baik sistem simpatik maupun parasimpatik
 Sel produsen hormon di medulla adrenal
Efek ACh yang berikatan pada reseptor nikotinik selalu stimulatori.

Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik 2

2. Reseptor Muskarinik
Reseptor Muskarinik terdapat di semua sel efektor yang distimulus oleh serabut kolinergik
postganglionik. Efek akibat pengikatan ACh :
 Dapat bersifat inhibisi atau eksitasi
 Tergantung tipe reseptor dan organ target

Neurotransmiter Sistem Saraf Kolinergik

Ach bisa berikatan pada reseptor nikotinik maupun muskarinik, tapi nikotin dan muskarin hanya
berikatan pada masing-masing reseptornya.

Reseptor Adrenergik
Reseptor adrenergik adalah reseptor yang berikatan dengan adrenalin (epinefrin). Ada dua jenis
reseptor adrenergik, yaitu alpha dan beta-adrenergik. Masing-masing tipe punya 2 atau 3
subklas (1, 2, 1, 2 , 3). Efek pengikatan NE (norepinefrin) pada:
 receptor  : umumnya stimulatori
 receptor  : umumnya inhibisi.
Perkecualian : norepinefrin berikatan pada reseptor  di jantung memberi efek stimulatori.

Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik 3

Contoh respon organ efektor:

Organ Efektor Rangsangan Kolinergik Rangsangan Adrenergik

Respon Tipe reseptor Respon
Jantung Penurunan detak jantung. β Peningkatan detak jantung.
Penurunan kontraktilitas. Peningkatan kontraktilitas.
Dll. Dll.
Pembuluh darah:
Koroner Dilatasi α Kontriksi
β Dilatasi
Kulit dan mukosa - α Kontriksi
Otot skeletal Dilatasi α Kontriksi
β Dilatasi
Pulmoner - α Kontriksi
dll
Paru-paru:
Otot bronchial Kontraksi β Relaksasi
Kelenjar bronkhial Inhibisi Inhibisi
Lambung:
Motilitas dan tonus Meningkat Β Menurun
Sekresi Relaksasi α Kontraksi
Dll

Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik 4

3. BIOSINTESIS DAN METABOLISME ASETILKOLIN
Biosintesis ACh
Ach dibiosintesis dari kholine (hasil dekarboksilasi serin) dan acetyl-CoA. Setelah terbentuk, ACh
disimpan dalam vesikel.

Metabolisme ACh
Setelah dilepaskan di sinaps, ACh diuraikan oleh enzim asetilkolinesterase (AChE) menjadi kolin
dan asam asetat. Kholin yang terbentuk ditransport kembali ke ujung axon untuk digunakan
membentuk ACh lagi.

Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik 5

4. OBAT-OBAT SISTEM KOLINERGIK
4.1. AGONIS KOLINERGIK
Peningkatan stimulasi reseptor Ach dapat dicapai dengan 2 cara:
 Agonis langsung : berikatan pada reseptor Ach (nikotinik & muskarinik)
 Agonis tak langsung : melalui penghambatan enzim AChE (asetilkolinesterase)

Asetilkolin :
 aktif terhadap nikotinik dan muskarinik
 cepat terhidrolisis sehingga tidak digunakan untuk terapi
Metacholin :
 dihidrolisis lebih lambat karena efek halangan sterik oleh gugus β-metil
 aktif terhadap muskarinik (jarang digunakan)
Carbachol :
 dihidrolisis lambat (karena gugus karbamat)
 digunakan pada glaukoma untuk menurunkan tekanan intraokuler
Betanechol:
 Efek lebih lama (karena halangan sterik dan adanya gugus karbamat)
 digunakan untuk stimulasi saluran cerna dan saluran urin pasca operasi

Hubungan Struktur Aktivitas Agonis Kolinergik

Modifikasi struktural utama yang bisa dilakukan adalah:
a. Perubahan gugus amonium kuarterner
b. Perubahan rantai etilen
c. Perubahan gugus ester
d. Pembentukan analog siklis

a. Perubahan gugus amonium kuarterner

 Salah satu metil dapat digantikan dengan gugus yang lebih besar, tetapi modifikasi
seperti itu dapat menurunkan aktivitas secara drastis
Contoh : analog dimetiletil aktivitas hanya 25% dibanding Ach
 Substitusi dengan gugus yang lebih besar atau terhadap lebih dari satu metil dapat
meniadakan aktivitas.

Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik 6

  Muatan juga penting untuk aktivitas
Contoh: isoster karbon tak bermuatan (3,3-dimetilbutilasetat) hanya punya aktivitas
0,003%
 Tetapi amin tersier (contoh : pilokarpin, arecolin) aktif, karena pada pH fisiologis, amina-
amina ini terprotonasi sehingga bermuatan.

b. Perubahan rantai etilen

 Bagian molekul ini menjamin jarak yang tepat antara gugus amonium dengan gugus
ester, sehingga penting untuk pengikatan yang efektif dengan reseptor.
 Peningkatan panjang rantai menghasilkan penurunan aktivitas yang bermakna.
 Percabangan rantai hanya memungkinkan untuk substituen metil.
 Substitusi dengan β-metil (contoh : metacholin) menunjukkan aktivitas muskarinik,
substitusi dengan α-metil menunjukkan aktivitas nikotinik.

c. Perubahan gugus ester

 Ester aromatis yang besar menunjukkan efek antagonis.
 Penggantian yang paling bermanfaat adalah dengan gugus karbamat (contoh: Carbachol)
menjadi sangat aktif karena mengurangi hidrolisis.

d. Pembentukan analog siklik

 Analog siklik ACh dengan aktivitas muskarinik meliputi berbagai senyawa bahan alam,
seperti muscarine, pilocarpine, dan arecoline.
 Dioxolane juga menunjukkan aktivitas kuat sebagai agonis muskarinik.

Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik 7

4.2. SENYAWA ANTIKOLINESTERASE
Senyawa-senyawa ini menghambat enzim AChE, menyebabkan tingginya kadar ACh di sinaps,
sehingga memberikan efek agonis. Physostigmine (eserine) merupakan senyawa bahan alam
kelompok ini (diisolasi dari biji Calabar).

Physostigmine bekerja menginaktifkan AChE secara reversibel melalui mekanisme hirolisis

normal oleh enzim. Tetapi intermediat karbamoil (analog dengan intermediat asil) lebih stabil
terhadap hidrolisis sehingga recovery aktivitas enzim berjalan lambat.

Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik 8

Analog Physostigmine lain : neostigmine.

Keuntungan neostigmine : lebih stabil terhadap hidrolisis (peningkatan efek induksi donor
elektron pada gugus karbonil karena adanya tambahan N-metil). Selain itu juga tidak bisa
menembus sawar darah otak karena pusat muatan positif pada amonium kuarterner.

4.3. SENYAWA PEMBLOK KOLINERGIK

Sinaps kolinergik perifer (selain ujung neuromuskuler) adalah muskarinik. Obat yang
menghambat interaksi ACh dengan reseptor ACh merupakan pemblok kolinergik. Perlu
dibedakan antara senyawa penghambat ganglion dengan penghambat neuromuskuler yang
bekerja pada reseptor nikotinik.

Sifat umum Senyawa Pemblok Kolinergik:

 Menurunkan sekresi saliva dan cairan lambung
 Menurunkan peristaltik saluran cerna dan urin.
 Mendilatasi pupil

Berdasarkan aktivitas di atas, digunakan untuk:

 terapi peptic ulcer (tukak lambung)
 Ophthalmology
 Pengobatan Parkinson (mengontrol hiperaktivitas kolinergik)

Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik 9

Contoh Senyawa Pemblok Kolinergik :
Alkaloid tropan (atropine dan scopolamine) dari Atropa belladonna merupakan antikolinergik
tertua. Atropine digunakan untuk terapi keracunan organofosfate (penghambat AChE).
Scopolomine digunakan secara transdermal sebagai antiemetik pada motion sickness.

Homatropine adalah analog sintetik degan durasi kerja yang lebih pendek. Pirenzepin
merupakan inhibitor sekresi asam, sehingga digunakan untuk terapi tukak lambung. Keduanya
mempunyai komponen meruah pada amin tersier juga pada daerah ester.

4.5. SENYAWA PEMBLOK NEUROMUSKULAR

Senyawa pemblok neuromuscular bekerja pada reseptor nikotinik pada ujung neuromuscular,
digunakan secara luas pada pembedahan karena memberikan efek relaksasi otot polos.
Obat-obat ini bekerja dengan 2 kategori utama:
 senyawa kompetitif (menduduki tempat yang sama dengan ACh)
 senyawa depolarisasi (menyerupai aksi ACh tapi bertahan lama pada reseptor)

a. Senyawa Kompetitif
Awalnya dikembangkan dari racun panah (curare), yang ternyata merupakan alkaloid indol.
Contoh yang paling terkenal adalah tubocurarine.

Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik 10

Tubocurarine tidak punya gugus ester, dengan 2 pusat amonium. Jarak intramolekuler antara 2
pusat amonium (1.4 nm) sama dengan jarak antara 2 reseptor kolinergik, sehingga awalnya
diduga tubocurarine terikat pada 2 reseptor dan menyelimutinya. Namun sekarang diketahui
salah satu gugus amonium terikat pada sisi pengikatan anionik, sedangakan gugus amonium lain
terikat pada residu sistein protein yang sama (0.9-1.2 nm).

Hal yang sama juga terjadi pada pancuronium yang jarak antara 2 pusa amoniumnya adalah 1.1
nm. Pada pancuronium, ada 2 molekul ACh digabungkan menjadi molekul rigid.

Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik 11

b. Senyawa Depolarisasi
Yang termasuk golongan ini adalah senyawa sintetik dengan jarak N+-N+ seperti golongan
senyawa kompetitif, contohnya Decamethonium (deca = 10). Succinylcholine juga contoh
senyawa dengan jarak atom N+-N+ yang sama, tapi tidak semua 10 atom diantaranya adalah
karbon.

Senyawa ini terikat kuat pada reseptor dan normalnya memicu respon yang sama dengan ACh,
misalnya kontraksi otot. Tetapi begitu efek agonis hilang, obat yang terikat kemudian bekerja
sebagai antagonis karena mencegah interaksi ACh dengan reseptornya, sehingga terjadi
paralisis otot.

Decamethonium terikat terlalu kuat pada reseptor menyebabkan recovery pasien tertunda.
Untuk mengatasi hal di atas digunakan Succinylcholine sebagai analog softdrug. Adanya 2 gugus
ester pada succinylcholine memungkinkan hidrolisis oleh enzim kolinesterase, sehingga durasi
efek lebih pendek.

5. BIOSINTESIS NOREPINEFRIN DAN EPINEFRIN

Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik 12

6. OBAT-OBAT SISTEM ADRENERGIK

Neurotransmiter pada sistem saraf adrenergik adalah epinefrin (adrenalin) dan norepinefrin
(noradrenalin).

Efek Sistem Adrenergik

Efek Prasinaps Efek postsinaps
Biosintesis katekolamin Aktivitas reseptor
Penyimpanan katekolamin
Metabolisme katekolamin
Reuptake katekolamin
Aktivitas reseptor

Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik 13

6.1. AGONIS α ADRENERGIK

Contoh agonis alfa adalah clonidin dan nafazolin

HSA Reseptor adrenergik secara umum

1. Gugus OH fenolik penting untuk aktivitas agonis.
Hilangnya 3-OH : agonis α dan β
Hilangnya 4-OH : agonis α

Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik 14

 2. Rantai samping 2 karbon penting untuk aktivitas
3. Gugus OH alkohol dapat diganti hanya dengan gugus amino atau hidroksi metil
4. Substituen pada N- :
kalau kecil (-H, -CH3) memberikan aktivitas α,
kalau besar (-CH(CH3)2, aril) memberikan aktivitas β.

Norepinefrin aktif terhadap reseptor α dan β. Hilangnya gugus 4-OH (contoh : fenilefrin,
metoksamin) meningkatkan aktivitas α.

6.2. ANTAGONIS α ADRENERGIK

Contoh golongan ini adalah yohimbin, benzodioksan (piperoksan) dan quinazolin (prazosin).
Ketiganya mempunyai gugus meruah pada rantai samping.

Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik 15

6.3. AGONIS β ADRENERGIK
Isoproterenol dan metoksifenamin merupakan golongan agonis β

HSA Agonis β Adrenergik

1. Modifikasi cincin katekol akan meningkatkan aktivitas terhadap β2. Indeks β2/β1
meningkat bila gugus 3-OH disubstitusi dengan sulfonamid (soterenol), hidroksimetil
(albuterol) atau metilamino.

2. Amin tersier tidak aktif

Terapi asma dengan Agonis β2

Asma dikarakterisasi dengan kesulitan bernafas karena terjadi bronkokonstriksi akibat
hiperreaktivitas dan inflamasi. First-line terapi asma akut dengan menggunakan aerosol agonis
β2 short-acting (contoh terbutaline dan salbutamol), yang dengan cepat memberi efek
bronchodilatasi paru.

Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik 16

6.3. ANTAGONIS β ADRENERGIK

HSA Antagonis β Adrenergik

1. Sistem cincin katekol dapat diganti dengan sistem cincin lain : amida (labetalol), indol
(pindolol), benzpindolol dan naftalen (propanolol).
2. Gugus OH pada rantai samping penting untuk aktivitas
3. Substituen pada N harus gugus meruah (minimal isopropil)

Antagonis β selektif
Propranolol merupakan β-bloker pertama yang digunakan untuk terapi penyakit kardiovaskular
(1965). Karena tidak selektif menghambat reseptor β1 dan β2, sering memberikan efek samping
sesak nafas karena efek bronkokonstriksi dari penghambatan reseptor β2 di saluran nafas.
Sekarang sudah banyak inhibitor selektif β1, yaitu acebutolol, atenolol, betaxol, bisoprolol,
esmolol, dan metoprolol.

Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik 17