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G Model

MEDCLI-3446; No. of Pages 4 ARTICLE IN PRESS


Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx–xxx

www.elsevier.es/medicinaclinica

Original breve

Identificación de factores de riesgo clínicos en la trombosis venosa


profunda idiopática recurrente
M. Lourdes del Río Solá ∗ , José Antonio González Fajardo y Carlos Vaquero Puerta
Servicio de Angiología y Cirugía Vascular, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, España

información del artículo r e s u m e n

Historia del artículo: Fundamento y objetivo: El tratamiento anticoagulante oral durante más de 6 meses en pacientes con
Recibido el 21 de abril de 2015 un episodio de enfermedad tromboembólica idiopática es controvertido. El objetivo fue determinar los
Aceptado el 15 de octubre de 2015 signos clínicos predictores que permiten identificar a los pacientes con mayor riesgo de recurrencia
On-line el xxx
tromboembólica después de suspender el tratamiento anticoagulante de 6 meses, tras un episodio de
trombosis venosa profunda (TVP) idiopática.
Palabras clave: Pacientes y métodos: Es un estudio prospectivo en el que se incluyeron 306 pacientes consecutivos diag-
Enfermedad tromboembólica
nosticados de un primer episodio de TVP idiopática desde junio de 2012 a junio de 2014. Se recogieron los
Trombosis venosa profunda idiopática
Factores de riesgo
datos de variables predictoras de enfermedad tromboembólica recurrente y los episodios de recurren-
cia durante el seguimiento de los pacientes (28,42 meses). Realizamos un análisis multivariable para
analizar las posibles variables predictoras (p < 0,20) y un análisis de supervivencia de Kaplan-Meier para
establecer el tiempo medio libre de recidiva.
Resultados: Identificamos 91 episodios de enfermedad tromboembólica recurrente durante el segui-
miento de los pacientes (37,5% varones y 20,3% mujeres) (OR 1,84; IC al 95% 1,25-2,71). En el análisis
de regresión de Cox estratificado por sexo se mostraron significativas las variables presencia de trombo
hiperecogénico (p = 0,001) en varones y persistencia de trombo residual en mujeres (p = 0,046). El tiempo
medio libre de recidiva fue más corto en ambos grupos.
Conclusiones: La presencia de trombo hiperecogénico en los varones y la existencia de TVP residual en las
mujeres fueron 2 signos clínicos predictores asociados a un mayor riesgo de recurrencia tromboembólica
después de suspender el tratamiento anticoagulante de 6 meses, tras un episodio de TVP idiopática en
nuestro estudio.
© 2015 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Identifying clinical risk factors in recurrent idiopathic deep venous thrombosis

a b s t r a c t

Keywords: Background and objective: Oral anticoagulant therapy for more than 6 months in patients with an episode
Thromboembolism of idiopathic thromboembolic disease is controversial. The objective was to determine predictive clinical
Idiopathic deep venous thrombosis signs that identify patients at increased risk of thromboembolic recurrence after stopping anticoagulant
Risk factors
therapy for 6 months after an episode of idiopathic deep vein thrombosis (DVT).
Patients and methods: A prospective study which included 306 consecutive patients with a first episode of
idiopathic DVT from June 2012 to June 2014. Predictor variables of recurrent thromboembolic disease and
episodes of recurrence during follow-up of the patients (28.42 months) were collected. We performed a
multivariate analysis to analyze possible predictors (P < .20) and an analysis of Kaplan-Meier to establish
mean recurrence-free survival.

∗ Autor para correspondencia.


Correo electrónico: mlriosol@yahoo.es (M.L. del Río Solá).

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.10.031
0025-7753/© 2015 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Cómo citar este artículo: del Río Solá ML, et al. Identificación de factores de riesgo clínicos en la trombosis venosa profunda idiopática
recurrente. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.10.031
G Model
MEDCLI-3446; No. of Pages 4 ARTICLE IN PRESS
2 M.L. del Río Solá et al. / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx–xxx

Results: We identified 91 episodes of residual vein thrombosis on follow-up of the patients (37.5% men and
20.3% women) (OR 1.84; 95% CI 1.25-2.71). In the Cox regression analysis stratified by gender, variables
showed significant presence of hyperechoic thrombus (P = .001) in males, and persistence of residual
thrombus in women (P = .046). The mean recurrence-free survival was shorter in both groups.
Conclusions: The presence of echogenic thrombus in men and the existence of residual DVT in women were
2 clinical signs associated with increased risk of thromboembolic recurrence after stopping anticoagulant
therapy for 6 months after an episode of idiopathic DVT in our study.
© 2015 Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción hospitalarios, con un episodio previo de TVP idiopático y trombo-


filias conocidas.
La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) es una enti- El estudio fue presentado al Comité de Investigación de nuestro
dad frecuente, a veces con un desenlace mortal. El riesgo de un hospital, que dio su aprobación para su realización.
tromboembolismo recurrente (TER) después de suspender el tra-
tamiento anticoagulante de 3-6 meses varía. En algunos grupos de Seguimiento
pacientes, como son aquellos con un episodio de ETV idiopático,
este riesgo es de 5-27%1 en el primer año. El tratamiento anticoagu- Los pacientes fueron revisados a los 3, 6 y 12 meses, y a partir
lante es una herramienta eficaz para reducir el riesgo de recurrencia de ahí cada 6 meses para conocer la existencia de TER y/o episodios
mientras se mantiene la terapia, pero este beneficio desaparece hemorrágicos. Los criterios de TER fueron clínicos y ecográficos.
cuando el tratamiento es suspendido2 . Además, la anticoagulación
oral asocia un riesgo de hemorragia mayor no despreciable (0,9-3%
por año)3 . Por ello, existen dudas de si suspender la anticoagula- Análisis estadístico
ción después de 6 meses en pacientes con un episodio idiopático
de enfermedad tromboembólica4,5 . Las comparaciones entre grupos se realizaron mediante la
El objetivo de nuestro trabajo fue determinar los signos clínicos prueba de Chi-cuadrado para las variables cualitativas y la prueba
predictores que permiten identificar a los pacientes con un mayor de T de Student para las variables cuantitativas.
riesgo de recurrencia tromboembólica después de suspender el tra- Se realizó un análisis estadístico univariable para determinar
tamiento anticoagulante de 6 meses, tras un episodio de trombosis la fuerza de asociación entre cada variable potencialmente predic-
venosa profunda (TVP) idiopática. tora y el TER. Posteriormente se realizó un análisis multivariante
de regresión de Cox con las variables potencialmente significati-
vas (p < 0,20). Para estudiar el tiempo libre de recidiva se realizó un
Material y métodos análisis de supervivencia de Kaplan-Meier y la prueba de log-rank.
Se consideró un nivel de significación estadística cuando p < 0,05.
Diseño del estudio Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS® 18.0 (SPSS
Inc., Chicago, IL, EE. UU.).
Es un estudio prospectivo en el que se incluyeron pacientes con-
secutivos diagnosticados de un primer episodio de TVP idiopática Resultados
en nuestro servicio, desde junio de 2012 a junio de 2014.
Los pacientes fueron tratados ambulatoriamente, con heparina Entre junio de 2012 y junio de 2014 se incluyeron 380 pacien-
de bajo peso molecular (HBPM) (enoxaparina) a dosis terapéuticas tes con TVP proximal sin EP asociado. De estos, 331 fueron TVP
(1 ␮g/kg de peso, 2 veces diarias) durante 10 días, y posteriormente idiopáticas, y de ellos, 306 completaron el estudio (fig. 1).
a dosis profiláctica (1 ␮g/kg de peso, una vez al día) hasta com- La edad media de los pacientes fue de 54,57 años (rango 25-92),
pletar el tratamiento a los 6 meses. Se les indicó que realizaran y el 45,1% fueron mujeres (tabla 1). Durante el seguimiento medio
deambulación precoz y utilizaran una media de compresión fuerte. de 28,42 meses (rango 6-47), 91 de los 306 pacientes (29,73%) pre-
El diagnóstico de TVP se realizó mediante la exploración física sentaron, al menos, un episodio de TVP recurrente, lo que supone un
y eco-doppler. Ante la sospecha clínica de tromboembolismo pul- riesgo anual de un 14,86%. No se describieron episodios hemorrá-
monar (EP) se solicitó una angiotomografía computarizada. gicos en el seguimiento y la mortalidad fue nula.
Se recogieron las características clínicas de los pacientes y se De los varones, el 37,5% desarrolló TER durante un seguimiento
realizó un análisis de sangre para la obtención de los niveles plas- medio de 18 meses, frente al 20,3% de las mujeres, con un segui-
máticos de homocisteína, factor v de Leiden, mutación del gen de miento medio de 21 meses (OR 1,84; IC al 95% 1,25-2,71).
la protrombina, factor viii, dímero-D6 , anticoagulante antilúpico y En el análisis de regresión de Cox para los varones se incluyeron
anticuerpos anticardiolipina IgG e IgM. las variables eritema, antecedentes de bronquitis crónica, antece-
Definimos episodio idiopático de TVP como aquel que ocurrió dentes familiares de ETV, presencia de trombo hiperecogénico en el
en ausencia de una fractura o un período de inmovilización de más momento del diagnóstico y existencia de trombo residual después
de 3 días o de una cirugía con anestesia general 3 meses antes del de 6 meses de anticoagulación. La única variable que se mostró sig-
episodio o en ausencia de enfermedad neoplásica 5 años antes. nificativa fue la presencia de trombo hiperecogénico en el momento
La hemorragia se definió como grave si se localizó a nivel del diagnóstico (p = 0,001), siendo el modelo capaz de ajustar el
retroperitoneal, intracraneal, o si produjo una disminución de la 62,5% de los pacientes.
hemoglobina de al menos 2,0 g/dl. Se consideró hemorragia menor En el caso de las mujeres se incluyeron las variables factor v de
si no se cumplieron los criterios anteriores. Leiden, presencia de hiperpigmentación, edema y eritema, ante-
Excluimos a los pacientes que no firmaron el consentimiento cedentes familiares de ETV, existencia de trombo hiperecogénico
del estudio, los menores de 18 años, con anticoagulación pre- en el momento del diagnóstico y existencia de trombo residual
via o concomitante, que no pudieron tener acceso a los controles después de 6 meses de anticoagulación. Tras el análisis, la única

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Funciones de supervivencia
Funciones de supervivencia
A B 1,0
1,0

0,8
0,8
Supervivencia acum

Supervivencia acum
0,6
0,6

p = 0,009 p = 0,063
0,4
0,4

0,2
0,2

0,0 0,0

0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0

Meses libres de recurrencia Meses libres de recurrencia


Trombo hipoecogénico Trombo hiperecogénico Recanalización incompleta Recanalización completa

Funciones de supervivencia Funciones de supervivencia


C D
1,0 1,0

0,8 0,8
Supervivencia acum
Supervivencia acum

0,6 0,6

p = 0,012 p = 0,012

0,4 0,4

0,2 0,2

0,0 0,0

0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0

Meses libres de recurrencia Meses libres de recurrencia


Trombo hipoecogénico Trombo hiperecogénico Recanalización incompleta Recanalización completa

Figura 1. Análisis de supervivencia del tiempo medio libre de recidiva trombótica venosa. A: Tiempo medio libre de recurrencia en los varones dependiendo de las caracterís-
ticas del trombo. B: Tiempo medio libre de recurrencia en los varones dependiendo de las características de la recanalización del trombo. C: Tiempo medio libre de recurrencia
en las mujeres dependiendo de las características de la ecogenicidad del trombo. D: Tiempo medio libre de recurrencia en las mujeres dependiendo de las características de
la recanalización del trombo.

variable que se mostró significativa fue la presencia de trombo resi- Discusión


dual (p = 0,046), siendo el modelo capaz de ajustar el 79,7% de los
pacientes. El trabajo nos permite comprobar que tanto las mujeres con
El riesgo medio de recidivar no mostró diferencia estadística- recanalización incompleta como los varones con trombos hipere-
mente significativa entre ambos sexos (log-rank, p = 0,42). Cuando cogénicos tienen un alto riesgo de recidiva.
el trombo fue hiperecogénico en el momento del diagnóstico, el Además, comprobamos que no solo recidivan más, sino que lo
tiempo medio libre de recidiva fue de 6,43 meses frente a los hacen de forma más precoz, siendo el tiempo libre de recidiva más
11,35 meses cuando el trombo fue hipoecogénico (p = 0,001). El corto, de forma significativa, tanto para la presencia de trombo
tiempo medio en recidivar en los pacientes con un episodio sin hiperecogénico como para la recanalización incompleta. En gene-
recanalización completa fue de 7,33 meses frente a los 11,27 de ral, los varones presentaron un mayor riesgo de recurrencia que las
los pacientes que mostraron recanalización completa (p = 0,003). mujeres.
En el análisis realizado estratificando por el sexo obtuvimos que Únicamente los niveles plasmáticos de dímero-D como varia-
tanto la circunstancia de una recanalización incompleta como ble predictora han sido estudiados en un trabajo prospectivo7 . En
la existencia de un trombo hiperecogénico acortan el tiempo este estudio, el valor normal de dímero-D después de suspender
medio libre de recidiva, de forma estadísticamente significativa el tratamiento anticoagulante no fue suficiente para identificar a
(fig. 1). los pacientes de bajo riesgo de recidiva tromboembólica. Nosotros

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recurrente. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.10.031
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Tabla 1
Características basales de todos los pacientes con y sin tromboembolismo recurrente

Características ETV recurrente ETV no recurrente p

Sexo
Varón 63 105 0,001*
Mujer 28 110

Edad (años) 55,15 54 0,42**


Peso (kg) 74,14 (8,2) 73,77 (8,8) 0,75**

Localización 0 0
Iliofemoral 13 32
Femoropoplítea 55 129 0,63*
Poplítea 23 75

Altura (cm) 163,64 (36,2) 163,64 (25,8) 0,84**


IMC (kg/m2 ) 28,83 (5,5) 28,30 (6,2) 0,83**
Dímero-D (g/l) 363,41 (80,2) 361,56 (80,7) 0,85**
Homocisteína (mol/l) 10,16 (2,9) 9,84 (3,3) 0,42**
Hemoglobina (g/dl) 13,35 (2,03) 13,54 (2,01) 0,44**
Mutación gen protrombina 2 7 0,46*
Factor VIII (U/rrl) 1,77 (0,22) 1,68 (0,24) 0,92**
Factor V de Leiden 8 31 0,12*

Síndrome postrombótico
Hiperpigmentación 20 33 0,19*
Edema 41 49 0,001*
Eritema 25 25 0,001*

BNCO 2 15 0,75*
Antecedentes familiares ETV 33 6 0,001*
Trombo hiperecogénico 75 24 0,001*
Trombo residual 73 22 0,001*

BNCO: bronconeumopatía crónica obstructiva; ETV: enfermedad tromboembólica venosa; IMC: índice de masa corporal.
Datos expresados como n o media (desviación estándar).
Rango de valores normales de laboratorio: dímero-D < 500 ␮g/l; homocisteína: 5-12 ␮mol/l; hemoglobina: 12-17 g/dl; factor viii: 50 a 200% del valor de control o de referencia
del laboratorio.
*
Prueba de Chi-cuadrado.
**
Prueba T de Student.

tampoco encontramos que los niveles de dímero-D ni los del factor Bibliografía
viii fueran factores predictivos, probablemente debido a que sus
niveles pueden ser modificados por otras circunstancias clínicas. 1. Baglin T, Luddington R, Brown K, Baglin C. Incidence of recurrent venous throm-
boembolism in relation to clinical and thrombophilia risk factors: Prospective
En nuestro estudio se incluyeron solo pacientes con trombosis cohort study. Lancet. 2003;362:523–6.
proximales (iliaca, femoral o poplítea), todos con un tratamiento 2. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, Pengo V, Bernardi E, Pesavento R, et al. The
anticoagulante de 6 meses con HBPM y solo episodios idiopáticos8 . risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation
in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism.
El régimen terapéutico empleado ha sido avalado por estudios A prospective cohort study in 1,626 patients. Haematologica. 2007;92:199–205.
previos9 . Prospectivamente, medimos factores de riesgo poten- 3. Linkins LA, Choi PT, Douketis JD. Clinical impact of bleeding in patients taking
cialmente asociados con TER de forma estandarizada10 . Además, oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: A meta-analysis. Ann
Intern Med. 2003;139:893–900.
incluimos una muestra representativa de pacientes que fueron con- 4. Agnelli G, Prandoni P, Becattini C, Silingardi M, Taliani MR, Miccio M, et al.,
secutivamente introducidos en el estudio sin sesgo. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. Extended oral anticoa-
Nuestro estudio tiene varias limitaciones. No estudiamos cuánto gulant therapy after a first episode of pulmonary embolism. Ann Intern Med.
2003;139:19–25.
tiempo se debe mantener la anticoagulación, los datos obtenidos
5. Research Committee of the British Thoracic Society. Optimum duration of
no son aplicables a pacientes con trombofilia, y además, nuestros anticoagulation for deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. Lancet.
datos deben ser validados en otras poblaciones de pacientes para 1992;340:873–6.
determinar la concordancia interobservador. 6. Sartori M, Favaretto E, Cini M, Legnani C, Palareti G, Cosmi B. D-dimer, FVIII and
thrombotic burden in the acute phase of deep vein thrombosis in relation to the
En conclusión, podemos establecer que los signos clínicos risk of post-thrombotic syndrome. Thromb Res. 2014;134:320–5.
predictores asociados a un mayor riesgo de recurrencia trom- 7. Palareti G, Cosmi B, Legnani C, Tosetto A, Brusi C, Iorio A, et al., PROLONG Inves-
boembólica después de suspender el tratamiento anticoagulante tigators. D-dimer testing to determine the duration of anticoagulation therapy.
N Engl J Med. 2006;355:1780–9.
de 6 meses, tras un episodio de TVP idiopática, en nuestro estudio 8. The Columbus Investigators. Low-molecular-weight heparin in the treatment of
fue la presencia de trombo hiperecogénico en los varones y la exis- patients with venous thromboembolism. N Engl J Med. 1997;337:657–66.
tencia de TVP residual en la mujeres, por lo que en estos 2 grupos 9. Pinede L, Ninet J, Duhaut P, Chabaud S, Demolombe-Rague S, Durieu I, et al.
Comparison of 3 and 6 months of oral anticoagulant therapy after a first episode
de pacientes se debería prolongar el tratamiento anticoagulante. of proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism and comparison of
6 and 12 weeks of therapy after isolated calf deep vein thrombosis. Circulation.
Conflicto de intereses 2001;103:2453–60.
10. Heit JA, Mohr DN, Silverstein MD, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton LJ 3rd.
Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism:
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. A population-based cohort study. Arch Intern Med. 2000;160:761–8.

Cómo citar este artículo: del Río Solá ML, et al. Identificación de factores de riesgo clínicos en la trombosis venosa profunda idiopática
recurrente. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.10.031