Evaluación de la Hepatotoxicidad en analistas de Cicotox

expuestos a solventes orgánicos

Situación Problemática
El hígado está considerado entre los órganos más importantes del ser humano y en muchas
ocasiones estamos expuestos a diferentes situaciones donde podemos ocasionar daño a
este órgano. Tenemos que saber que el hígado se afecta en numerosos procesos
inflamatorios como infecciones víricas, toxicidad pro fármacos y sus metabolitos,
metabolopatias, procesos autoinmunes, distintos defectos genéticos, etc. Nosotros como
toxicólogos, estudiantes y/o profesionales que la mayor parte del tiempo la pasan en los
laboratorios estamos expuestos a diferentes sustancias químicas que también son
Hepatotóxicas como metanol, acetona, amoniaco, éter de petróleo, acetato de etilo,
cloroformo, propanol, tolueno, tetracloruro de carbono, etc. Todos ellos considerados
Solventes Orgánicos. Los solventes orgánicos son un grupo de sustancias que contienen
compuestos orgánicos volátiles y estos vapores son altamente tóxicos, dependiendo de la
concentración. Los solventes orgánicos pueden provocar efectos graves a la salud, sobre
todo si la exposición a estos es prolongada. Pueden producir lesiones al sistema nervioso,
lesiones en el riñón, en el pulmón, corazón, producen anemias, leucemias, daños al
sistema reproductor, lesiones en la piel, daños al sistema reproductor y al sistema
endocrino. Pero sobre todo, provoca lesiones al hígado. Está bien reconocida la lesión
hepatorrenal debida a tolueno, tricloroetileno, cloroformo y tetracloruro de carbono. Es
necesario realizar una evaluación periódica a los estudiantes que realizan sus pasantías
y/o prácticas en laboratorios y en los analistas que laboran de forma permanente donde
es común el uso de solventes orgánicos y donde es probable que por el tiempo al que
están expuestos a estas sustancias, es posible que ya se haya producido daño hepático. Es
por ello que se es necesario evaluar la hepatotoxicidad en analistas que laboran en el
laboratorio de Cicotox y que se encuentran expuestos a diferentes solventes orgánicos.
Problema General
1. ¿Cuál es el nivel de hepatotoxicidad de los analistas de Cicotox expuestos a
diversos compuestos químicos orgánicos volátiles?
Problemas Específicos
1. ¿Cómo determinar el daño hepático de los analistas de Cicotox usando la ALA
Transaminasa como indicador bioquímico?
2. ¿Existe riesgo laboral en Cicotox al estar expuestos a estos diversos compuestos
químicos orgánicos volátiles?
OBJETIVOS
Objetivo General
1. Evaluar el nivel de hepatotoxicidad de los analistas de Cicotox expuestos a
diversos compuestos químicos volátiles.
Objetivos Específico
1. Determinar el daño hepático en los analistas de Cicotox usando la ALA
transaminasa como indicador bioquímico.
2. Determinar si hay riesgo laboral debido a la exposición debido a la exposición a
diversos compuestos químicos orgánicos volátiles.

JUSTIFICACION
a) Justificación teórica: La hepatotoxicidad causada por solventes orgánicos es un
problema preocupante tanto para los estudiantes como para los trabajadores, siendo los
solventes orgánicos volátiles los que provocan estos daños, es por ello que es un
problema para los que se encuentran expuestos a estos solventes. Esta situación
representa un problema muy pertinente para su estudio.
b) Justificación práctica. Poner en evidencia el grado de daño hepático que ha sido
causado por los solventes, mediante el diseño de investigación del tipo de estudio que se
plantea, representa una investigación de elevada relevancia toxicológica y socio
epidemiológico.
c) Justificación metodológica. Se desea confirmar que la metodología utilizada en este
estudio, mediante la determinación de daño hepático de los trabajadores del CICOTOX
representa una investigación con un diseño y desarrollo acertado.
d) Justificación económica: El daño hepático que es causado por los solventes
orgánicos, es de vital importancia ya que a una larga exposición, se convierte en una
enfermedad de tipo crónica.

FACTIBILIDAD
Se considera que el proyecto es factible por lo siguiente:
 Se dispone de RR.HH, económicos y materiales suficientes para realizar la
Investigación
 Es factible llevar a cabo el estudio en el tiempo previsto.
 Es factible la participación de los grupos necesarios para la investigación
 Es factible conducir el estudio con la metodología necesaria.
 Los métodos a seguir permitirán dar respuesta al problema de estudio.
 Hay posibilidad de lograr la participación de los sujetos y objetos en el estudio.
VIABILIDAD
Se considera que el proyecto es viable por lo siguiente:
 El estudio es políticamente viable.
 Las autoridades de salud y la población desean saber el nivel de contaminación.
 No se plantearán problemas ético-morales en el desarrollo de la investigación.

MARCO TEORICO
Antecedentes
Piscoya A y col. 2010. “TOXICIDAD DE LOS SOLVENTE COMO RIESGO
OCUPACIONAL”. Este compendio de información nos habla sobre los solventes
orgánicos potencialmente tóxicos que son manipulados en las labores industriales y el
hogar alcanzando el sistema nervioso central o periférico después de haber sido inhalados.
Según sea la substancia, el tiempo y el grado de exposición pueden reducir, o incluso
destruir las funciones de las células nerviosas, alterar la función renal, hepática, de la
médula ósea, etc. Entre los solventes más usados están: la acetona, el benceno, el tolueno,
el estireno, el cloroformo, el éter, el tetracloruro de carbono, el tricloroetileno, el cloruro
de metileno, etc.
Resalta estudios de complemento como lo realizado en el Japón donde se manipulo más
de 1000 productos con solventes orgánicos, siendo el tolueno el que con mayor frecuencia
se encuentra formando parte de ellos; otro encontrado es el benceno a cuya exposición
prolongada ocasiona leucemia en una frecuencia 5 a 10 veces mayor en trabajadores
expuestos vs. la población no expuesta. Sus efectos agudos se observan cómo, una
sensación de intoxicación, aturdimientos, mareos y finalmente por una pérdida de
conciencia. Por el contrario, una exposición no controlada y a pequeñas concentraciones
es mucho más nociva, siendo los primeros síntomas una lesión nerviosa. Otros estudios,
destacan la inhalación de gomas de tiner como productor de encefalopatía tóxica con
signos de ataxia, labilidad emocional y babinsky positivo, con evidentes cambios en el
EEG y en la pneumoencefalografía.

El estudio también demostró que las células nerviosas se dilatan después de haber estado
expuestas a los solventes, bloqueando así el flujo sanguíneo en los vasos delgados que
aprovisionan a las células sumistrándoles oxígeno y glucosa, dos elementos que aseguran
el buen funcionamiento del sistema nervioso. Por tal motivo son afectados incluso cuando
se trata de una mediana exposición a solventes, los efectos se manifiestan como
perturbaciones en la memoria inmediata (afectación del hipocampo), de la memoria
mediata (corteza), dificultad para ejecutar movimientos con precisión (regulada a partir
de la corteza y coordinada por el cerebelo). Puede también ocurrir que, cuando los flujos
de sangre se reducen los desechos tóxicos expulsados por las células nerviosas se
acumulan en tal cantidad, dentro y alrededor de la cédula que los mecanismos de defensa
no pueden remediar esta situación.
Palma M. y col.2015. “Evaluación de la exposición a solventes orgánicos en pintores
de carros de la ciudad de Bogotá”. El presente estudio caracteriza las condiciones de
salud y de trabajo de individuos expuestos a solventes orgánicos puros o mezclas los
cuales se han asociado con efectos neurológicos, mutagénicos y cancerígenos, empleados
en talleres de lámina y pintura de carros de Bogotá. Comparándose un grupo de
trabajadores expuestos a solventes orgánicos con un grupo no expuesto. Para el estudio
se determinó las concentraciones de benceno, tolueno y xileno en el aire, se hizo una
encuesta individual y se midieron los ácidos fenil-mercaptúrico, hipúrico, orto y
parametilhipúrico en orina. Los resultados de las mediciones y de la encuesta se
correlacionaron para establecer el panorama de exposición. En los resultados obtenidos
hubieron diferencias estadísticamente significativas entre la población expuesta y la no
expuesta a solventes (p<0,001) en cuanto a los tres metabolitos de benceno, tolueno y
xileno. Se encontraron correlaciones positivas entre el tolueno en el aire y el ácido
hipúrico en la orina de los individuos expuestos (ro=0,82), y entre el xileno en el aire y el
ácido o-metilhipúrico (ro=0,76). Los valores del ácido hipúrico estuvieron por encima de
los límites permisibles en 11 trabajadores y, los de ácido p-metilhipúrico, en ocho de
ellos. No se registraron valores de ácido fenil-mercaptúrico por fuera del límite permitido.
Por lo tanto, los pintores de carros están expuestos a niveles altos de solventes orgánicos
en sus sitios de trabajo, y no tienen condiciones adecuadas de higiene y seguridad
industrial para realizarsus labores.

Jiménez R. y col.2012. “INTOXICACION CRONICA OCUPACIONAL POR

SOLVENTES ORGANICOS”. Este estudio reporta un caso clínico asociado a la
exposición crónica ocupacional a solventes orgánicos, se analizaron los resultados de un
cuestionario clínico y de una encuesta de síntomas para hacer una aproximación del
estado de salud actual de los funcionarios de tres laboratorios de química forense en
Bogotá: “Toxicología, Estupefacientes y Evidencia Traza, compañeros de trabajo de la
paciente del caso reportado, y se revisó la literatura de los 10 últimos años acerca de la
Intoxicación Crónica por Solventes Orgánico”.
“Los solventes orgánicos, especialmente el benceno, tolueno y xileno, son
hidrocarburos aromáticos que se obtienen de la destilación de la hulla y del petróleo
crudo. Son sustancias que a temperatura ambiente se encuentran en estado líquido y
pueden desprender vapores, por lo que la vía de intoxicación más frecuente es la
inhalatoria, aunque también se puede producir por vía digestiva y cutánea”.

Villalba C.2013. ”EFECTO GENOTÓXICO DE LA EXPOSICIÓN A SOLVENTES

ORGÁNICOS EN TRABAJADORES EXPUESTOS A PINTURAS DE CARROS
EN BOGOTÁ”. El presente trabajo trata sobre los trabajadores de los talleres de pinturas
de carros, quienes están expuestos a hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP)
utilizados entre otras cosas, para preparar mezclas de pinturas. De acuerdo la exposición
ocupacional a las pinturas y en particular a los solventes, estas sustancias pueden causar
un incremento en el riesgo de desarrollar cáncer en diversos órganos, como lo son,
pulmón, vejiga y páncreas y, tumores linfáticos y hematopoyéticos. La escasa
información disponible sobre los efectos genotóxicos asociados con la exposición
ocupacional a pinturas por parte de la población de trabajadores de talleres de lámina y
pintura de vehículos automotores está asociada al riesgo de cáncer en las personas
expuestas. “El objetivo de esta tesis es evaluar el daño en el ADN causado por la
exposición a los solventes orgánicos contenidos en las pinturas de vehículos automotores,
mediante la realización de tres ensayos, en primer lugar, se realizó la cuantificación del
ADN libre contenido en el suero proveniente de sangre periférica por medio del método
de fluorescencia usando SYBR-Gold, también se llevó a cabo el ensayo cometa o ensayo
de electroforesis en gel de células individuales y la evaluación de anomalías
cromosómicas por medio de análisis citogenético convencional. Gracias a estos estudios,
se hallaron diferencias en la magnitud del daño del material genético, en cuanto a la
frecuencia de anomalías cromosómicas, un aumento en la concentración de ADN libre
circulante y la frecuencia de cometas, entre el grupo de individuos expuestos y el grupo
no expuesto”.

Pérez A y col. 2006. “Daño hepático en trabajadores expuestos a hidrocarburos”. EL

presente estudio se enfoca en investigar la presencia de hipertransaminasemia, como
expresión bioquímica de daño hepático, y correlacionarla con la exposición a
hidrocarburos (benceno, tolueno y xileno BTX) en trabajadores de una empresa
petroquímica. Todo se inicia con “167 historias clínicas de empleados, donde 95
expuestos (GE) y 72 no expuestos (GNE), y se evaluaron los siguientes parámetros: edad,
sexo, antigüedad laboral, índice de masa corporal y pruebas bioquímicas. Se excluyó a
los que presentaban hepatopatía previa, diabetes mellitus o ingesta de alcohol > 50 g/día.
En los que se halló hipertransaminasemia se realizaron las siguientes pruebas:
proteinograma, protrombina, anti-HBc, HBsAg, anti-VHC y ecografía hepática. Tres
operarios comprendidos en el GE fueron excluidos, 2 por presentar marcadores séricos
de virus de hepatitis B y otro por haber decidido no participar en el estudio”; por ende, el
GE quedó constituido por 92 trabajadores y se midieron los contaminantes ambientales.
Al finalizar el proyecto, “27 individuos del GE (29,4%) y uno del GNE (1,4%)
presentaron hipertransaminasemia (p = 0,001). El resto de las pruebas bioquímicas,
hemograma y de los otros parámetros analizados no mostraron diferencias entre ambos
grupos. Iguales parámetros se evaluaron entre GE1 (ALAT normal) y GE2 (elevada) sin
hallarse diferencias. En la ecografía se halló compatibilidad con hígado graso en 14
(51,9%) de los 27 pacientes del GE2. Un individuo (1,4%) del GNE presentó alanino-
aminotransferasa elevada y ecografía compatible con hígado graso. Los valores de
compuestos orgánicos volátiles ambientales resultaron inferiores a las 5 ppm exigidas
durante los 9 meses que duró el estudio (benceno 1,5 ppm, tolueno 10 ppm, y xileno 18,5
ppm”. Es por ello, que debemos concluir que en la exposición laboral a hidrocarburos
volátiles puede ocasionar daño hepático.
Conceptos Generales
Los solventes orgánicos son una serie de sustancias de naturaleza orgánica,
volátiles, basados en el elemento químico carbono. En el laboratorio de análisis
toxicológico, los analistas generalmente utilizan combinaciones entre dos o más
solventes y esto aunado a la frecuente exposición se ve incrementado su
potencial tóxico de éstos solventes. Sabemos que el hígado es el encargado de
metabolizar la mayoría de xenobióticos y esto lo hace blanco susceptible de sufrir
toxicidad.
Hígado
El hígado pesa cerca de 1.400 Kg en el adulto. Está localizado por abajo del
diafragma y ocupa la mayor pared del hipocondrio derecho y parte del epigastrio
en el abdomen. El hígado recibe el doble del aporte de sangre. Desde la arteria
hepática se obtiene sangre oxigenada y de la vena portal hepática se recibe
sangre no oxigenada que contiene nutrientes recién absorbidos durante la fase
de absorción. Las ramas de la arteria hepática y de la vena portal hepática se
recibe oxigenada que contiene nutrientes recién absorbidos durante la fase de
absorción. Las ramas de la artería hepática y de la vena portal hepática llevan la
sangre a los sinusoides de los lobulillos, en donde el oxigeno, la mayor parte de
ciertas sustancias tóxicas se extraen por parte de las células hepáticas. Las
células fagociticas retículo endoteliales (de Kupffer) revisten los sinusoides y
eliminan los microbios y las partículas extrañas de la sangre. Los nutrientes se
almacenan o se utilizan para fabricar nuevos materiales. Los tóxicos se
almacenan o sufren un proceso de detoxificación. Los productos elaborados por
las células hepáticas y los nutrientes necesarios por las células hepáticas y los
nutrientes necesarios por otras células se secretan y se regresan a la sangre. La
sangre entonces drena en la vena central y pasa hacia la vena hepática. A
diferencia de otros productos del hígado, la bilis normalmente no se secreta al
torrente sanguíneo.
fisiología del hígado
El hígado desempeña muchas funciones vitales, muchas de las cuales están
relacionadas con el metabolismo. Entre sus funciones se encuentran:
Metabolismo de Carbohidratos. En el metabolismo de carbohidratos el hígado es
especialmente importante en el mantenimiento de concentraciones normales de
la glucosa y sangre. Por ejemplo, el hígado puede convertir glucosa a glucógeno
(glucogénesis) cuando las concentraciones de azúcar sanguínea son altas y
convierte el glucógeno a glucosa (glucogenólisis) cuando las concentraciones
sanguíneas de azúcar son bajas. El hígado también puede convertir aminoácidos
a glucosa (gluconeogenesis) cuando las concentraciones de azúcar son bajas.
Convierte otros azúcares como la fructosa y galactosa en glucosa; y convierte la
glucosa a grasa. Cabe destacar que en el hígado se producen muchas de las
enzimas que se encargan de metabolizar a las sustancias tanto exógenas como
endógenas. (1)

Pruebas funcionales hepáticas y transaminasas

Las pruebas funcionales hepáticas se pueden dividir en:
a) Pruebas que informan sobre posible lesión hepatocelular o citólisis
b) Pruebas relacionadas con el metabolismo de la bilirrubina (captación,
conjugación y excreción), así como del éstasis biliar (colestasis)
c) Pruebas que analizan la síntesis hepática de sustancias necesarias para que
el cuerpo realice sus funciones.
Generalmente suelen alterarse varias de estas funciones al mismo tiempo,
aunque hay formas aisladas con afectación única. Entre las pruebas que
informan de lesión hepatocelular o citólisis destacan las transaminasas o
aminotransferasas. Éstas representan enzimas del metabolismo intermedio, que
catalizan la transferencia de grupos amino del ácido aspártico o alanina al ácido
acetoglutárico, formando ácido oxalacético y ácido pirúvico. En el hígado se
producen múltiples reacciones de transaminación, pero las únicas
transaminasas con valor clínico son dos:
1) aspartato-aminotransferasa o transaminasa glutámicooxalacética (AST o
GOT) cuya vida media es de 48 horas.
2) alaninoaminotransferasa o transaminasa glutámico-pirúvica (ALT o GPT) con
una vida media de 18 horas. La ALT es más específica de daño hepático que la
AST, debido a que la primera se localiza casi exclusivamente en el citosol del
hepatocito, mientras que la AST, además del citosol y mitocondria, se encuentra
en el corazón, músculo esquelético, riñones, cerebro, páncreas, pulmón,
eritrocitos y leucocitos.
La elevación sérica de transaminasas se correlaciona con el vertido a la sangre
del contenido enzimático de los hepatocitos afectados, aunque la gradación de
la elevación enzimática puede no relacionarse con la gravedad de la lesión.
Se puede considerar la enfermedad hepática como la causa más importante del
aumento de la actividad de la ALT y frecuente del aumento de la actividad de la
AST.(2)

Bases teóricas
1.Metabolismo hepático de compuestos exógenos
El hígado es el principal órgano responsable de la detoxificación de sustancias
exógenas, por un lado debido a su estratégica localización lo cual le permite
actuar como barrera contra las toxinas ingeridas y por otro lado, dada su
localización, ha desarrollado evolutivamente una gran reserva de sistemas
enzimáticos que le permite cumplir dicho rol. Sin embargo, los productos
resultantes de algunos procesos metabólicos derivan en compuestos de mayor
toxicidad. Este aspecto es de vital importancia en algunos de los mecanismos de
hepatotoxicidad y hepatocarcinogenicidad. Existen algunos compuestos que son
eliminados sin ningún tipo de alteración. Sin embargo, la mayoría son eliminados
luego de sufrir un proceso de biotransformación que tiene como objetivo principal
introducir una serie de modificaciones químicas en la molécula que la transforme
de liposoluble en hidrosoluble y de no polar en polar, facilitando de esta manera
su excreción no sólo por orina, sino también por bilis y en menor proporción por
sudor y saliva.
Por otro lado, los compuestos exógenos no polares o insolubles en agua tienden
a acumularse por lo que es necesario convertirlos en productos polares para ser
eliminados. Lo mismo ocurre con los metabolitos endógenos, por ejemplo del
hemo (bilirrubina) y las hormonas (esteroides). Las enzimas que intervienen en
los procesos de biotransformación se encuentran en diversos compartimientos
subcelulares. Estos sistemas enzimáticos, si bien son más abundantes en el
hígado, también se encuentran en el tubo digestivo, la microflora intestinal, los
pulmones, la piel, los riñones y la mucosa nasal. Independientemente del lugar
donde se produce la metabolización, el proceso de biotransformación de
compuestos incluye dos fases:
La fase I que incluye reacciones de hidrólisis, reducción y oxidación, prepara los
compuestos para la conjugación (fase II) al proveer o exponer grupos polares
(OH, NH2, SH2, COOH). Estas reacciones ocurren principalmente, pero no
exclusivamente, en el retículo endoplásmico liso, y en menor proporción en el
citosol, las mitocondrias.
En la fase II, los productos metabólicos de la fase I o los compuestos originales
si poseen grupos polares aptos, sufren el proceso de conjugación con ácido
glucurónico, sulfatos, acetatos, glutathion, glicina, etc. Estas enzimas, a
diferencia de las enzimas de fase I, son encontradas principalmente en el citosol
y luego en el retículo endoplásmico liso. Los productos resultantes conjugados
son estables e hidrosolubles y se excretan rápidamente del organismo.
Particularmente, las reacciones oxidativas de fase I pueden dar como resultados
compuestos de mayor toxicidad, en contraste con la fase II, como por ejemplo
en el caso de los insecticidas órgano fosforados (paratión y malatión a paraxón
y malaxón respectivamente) los hidrocarburos y nitrosaminas del tabaco, el
tetracloruro de carbono, el paracetamol, el cloroformo y el halotano entre
otros.(3)
2. Hepatotoxicidad
El fenómeno de hepatotoxicidad es un evento multifacético que incluye una gran
diversidad de compuestos capaces de producirla, entre esta diversidad tenemos
fármacos, productos químicos y agentes infecciosos, también se tiene causas
metabólicas, congénitas o autoinmunes los cuales generan daño a nivel
hepático; estos múltiples factores dificulta con frecuencia el diagnostico
etiológico de la hepatotoxicidad.(4) En este estudio nos basaremos en la
hepatotoxicidad producida por solventes orgánicos empleados en los análisis
toxicológicos como la acetona, benceno, éter de petróleo, cloroformo, tolueno,
acetato de etileno,etc.

Solventes Organicos
Son un grupo de sustancias químicas de amplio uso en el ámbito laboral. La
mayoría contienen compuestos orgánicos volátiles, que se evaporan fácilmente,
son inflamables y pueden disolverse en grasas, por lo que el riesgo de exposición
laboral y medioambiental durante su utilización es muy elevado.
Los solventes pueden provocar efectos muy graves sobre la salud de los
trabajadores. Los efectos sobre la exposición prolongada a algunos disolventes
incluyen cáncer, lesiones en el sistema nervioso, lesiones en riñón, e hígado,
corazón o pulmones, anemias y leucemia, lesiones en la piel, daños al sistema
reproductor y daños al sistema endocrino. En general los solventes orgánicos
son de uso corriente en la industria para pegar, desengrasar, limpiar, plastificar y
flexibilizar, pintar y lubricar. En el caso del laboratorio Cicotox estos solventes
son empleados para realizar extracción, separación, identificación de sustancias
con las diversas técnicas.
La intoxicaciones por solventes y sus vapores se producen generalmente en el
ámbito laboral donde se manipulan estas sustancias, y donde son más
frecuentes las exposiciones prolongadas a concentraciones tóxicas, aunque
pueden presentarse intoxicaciones domésticas, por accidente, o voluntarias, al
ser utilizadas como agente de autolisis o como drogas de abuso.
Todos los disolventes orgánicos son tóxicos, aunque su toxicidad varía de unos
productos a otros. Los vapores que desprenden son más pesados que el aire,
por lo que su mayor concentración estará cerca del suelo. Estos vapores son
rápidamente absorbidos a través de los pulmones, cruzan con gran facilidad las
membranas celulares, y, debido a su gran solubilidad en grasas, alcanzan
concentraciones especialmente altas en el SNC y periférico. La excreción tiene
lugar a través del pulmón, y aquellos que se metabolizan por oxidación hepática
para formar compuestos solubles en agua, pueden ser excretados por el riñón.

Además de ser depresores del SNC, los disolventes producen efectos subjetivos
que pueden ser similares a los de la marihuana, aunque las alucinaciones
visuales son más intensas. También producen otros síntomas como euforia,
excitación y sentimiento de omnipotencia, acompañados de visión borrosa,
zumbidos de oídos, alteraciones del lenguaje, dolor de cabeza, dolor abdominal,
dolor torácico o broncoespasmo también pueden presentar disminución del nivel
de conciencia con progresión a convulsiones, status epiléptico o coma. La
muerte súbita es un riesgo conocido de la intoxicación por disolventes, y se
piensa que se debe a arritmias cardíacas graves.
Estos solventes producen efectos a largo plazo por exposiciones repetidas a
bajas concentraciones. Está bien reconocida la lesión hepatorrenal debida a
tolueno , tricloroetileno, cloroformo y tetracloruro de carbono, así como la
depresión de médula ósea y anemia aplásica asociada a la inhalación del
benceno. Con el abuso del tolueno se han encontrado también efectos a largo
plazo sobre el SNC, con aparición de encefalopatía, atrofia óptica, degeneración
cerebelosa y alteraciones del equilibrio, así como neuropatía periférica.(1)

Clasificación de los disolventes

BENCENO
La inhalación y el contacto dérmico constituyen las principales rutas de
exposición ocupacional, el benceno al ingresar en el organismo se distribuye
especialmente por médula ósea, hígado, riñón, cerebro y tejido adiposo. Se
metaboliza principalmente en el hígado y secundariamente en la medula ósea,
generando metabolitos potencialmente activos (p-benzoquinona e
hidroquinona). El resto se une a los glóbulos rojos y a lipoproteínas circulantes
donde se transforma en epoxibenceno, éste en fenol y de éste se originan los
sulfoconjugados. El primer paso es en el citocromo P-450 (CYP2E1) donde
ocurre oxidación para formar oxido de benceno que tiene un proceso no
enzimático para convertirse en fenol. El fenol se oxida en presencia del CYP2E1
a catecol o hidroquinona, que se oxidan en metabolitos reactivos 1,2- y 1,4-
benzoquinona, respectivamente. Que tienen un efecto toxico sobre la medula
ósea, los derivados fenolicos pueden ser metabolizados por la medula ósea
generando mieloperoxidasas, este paso produce alteraciones en ADN como
alteraciones mitóticas o translocaciones cromosómicas, la inhibición de la CPYs
reduce la genotoxicidad del benceno, la exposición ocupacional de personas con
fenotipo que corresponde a un metabolismo rápido del CYP2E1 son mas
susceptibles de desarrollar toxicidad que aquellos que expresan el metabolismo
CYP2E1 lento. La mayor ruta de eliminación es por expiración del benceno
inalterado, en un 80 %, el benceno que es absorbido se excreta como fenol,
acido s-fenilmercapturico y acido mucónico siendo eliminado por orina
aproximadamente en 48 horas. La posición al benceno puede causar efectos en
sistemas nervioso central, respiratorio, gastrointestinal, hepático, dérmico,
hematológico.
El benceno es considerado mutágeno categoría 3A y cancerígeno categoría 1

TOLUENO
El Tolueno es rápidamente absorbido por inhalación y en su forma liquida por el
TGI, escasamente se absorbe por piel. La principal vía de excreción es la rápida
oxidación del tolueno a ácido benzoico, el cual es conjugado con glicina y
excretado como ácido hipúrico en orina; dentro de limites razonables, la
excreción del ácido hipúrico en orina es proporcional a la exposición. Una
exposición de 200 ppm de tolueno, resultan en la excreción de de 3,5gr de ácido
hipúrico por litro de orina (gravedad especifica 1,016). Los metabolitos ácido
hipúrico y o-cresol son indicadores de exposición a tolueno; el o-cresol es más
específico pero la variación individual en ambos metabolitos es alta y cuando
sean implementados como indicadores de exposición biológica, deben ser
considerados el sexo, el peso, la edad y el consumo de alcohol y tabaco. EL
tolueno pude producir efectos en sistemas nervioso central, respiratorio,
gastrointestinal, hepático, dérmico, hematológico, hipoacusia o discromatopsia.

El benceno y tolueno son considerados de baja hepatotoxicidad. Se ha sugerido

que pueden tener un efecto hepatotóxico por haberse encontrado un aumento
de las transaminasas séricas y del urobilinógeno urinario en los trabajadores.
Aunque en el estudio de investigación clínica “Función hepática de trabajadores
ocupacionalmente expuestos a solventes orgánicos mixtos en una Industria
Petroquímica” , no se encontró una diferencia significativa entre las pruebas de
función hepática del personal expuesto y no expuesto. No obstante se
encontraron niveles de transaminasas ligeramente elevadas en relación al
personal no expuesto pero aún se encontraban dentro de límites normales. (1)
CLOROFORMO
El cloroformo es un líquido transparente, incoloro y volátil, con un olor
característico y un sabor dulce ardiente. Se degrada fotoquímicamente, no es
inflamable y es soluble en la mayor parte de los disolventes orgánicos. Sin
embargo, su solubilidad en agua es limitada. Por degradación química del mismo
pueden formarse fosgeno y ácido clorhídrico .Tras la exposición por inhalación,
los seres humanos absorben del 60 al 80% de la cantidad inhalada. El cloroformo
se distribuye en todo el cuerpo. El citocromo P_450 cataliza la biotransformación
oxidativa del cloroformo en triclorometanol. La pérdida de HC1 del
triclorometanol produce fosgeno como reactivo intermedio. El fosgeno puede
destoxificarse por reacción con el agua produciendo dióxido de carbono o con
tioles, inclusive con glutatión o cisteína, produciendo aductos. La reacción del
fosgeno con proteínas tisulares está asociada con daño y necrosis celulares. El
hígado es el órgano vulnerable de sufrir lesiones y se caracteriza principalmente
por una infiltración grasa temprana y células con forma de globo y evoluciona
hacia la necrosis centrilobular seguida de necrosis general. El daño causado es
de tipo citotóxico.
TETRACLORURO DE CARBONO
Es un líquido incoloro y volátil, utilizado como intermediario de síntesis en la
producción de hidrocarburos fluorados. También se había utilizado como
fumigante, agente antifuego (extintores) y disolvente. La acción de las
monoxigenasas citocromo P450 dependientes sobre el tetracloruro produce
radicales libres que se unen de forma covalente a estructuras intracelulares e
inician la peroxidación lipídica de los ácidos grasos poliinsaturados de las
membranas celulares, lo que provoca la citólisis. A nivel terapéutico conviene
destacar que el glutatión juega un papel importante en la protección celular. El
aporte, durante el tratamiento, de N-acetil-cisteína (precursor de glutatión que
atraviesa las membranas celulares) parece tener un efecto beneficioso. Lo más
habitual es la presencia de formas leves en forma de hepatitis citolítica discreta.
Se elevan las transaminasas a partir de las 6 horas de la exposición y el pico se
produce entres las 12 y las 24 horas. La biopsia hepática suele mostrar necrosis
centrolobulillar y esteatosis. Puede aparecer un cuadro de insuficiencia
hepatocelular severa con coagulación intravascular diseminada. La toxicidad del
tetracloruro de carbono se potencia en bebedores de alcohol habituales,
trabajadores que consuman valproato de sodio o fenobarbital
(anticonvulsivantes).(5)

Cuadro 3. Lista de sistema de soventes usados en Cicotox.

• Metanol, acetona, trietanolamina • Metanol, acetona

• metanol, acetato de etileno, acido
acético
• acetato de etilo, amoniáco
• metano, amoniáco
• benceno, eter de petróleo, acetona
• benceno, cloroformo
• ácido acético, 2-propanol, tolueno
• acetato de etilo, cloroformo
• benceno, acetona.

HIPOTESIS
Hipótesis General
1. El nivel de hepatotoxicidad de los analistas de Cicotox expuestos a diversos
compuestos químicos volátiles es alto.

Hipótesis Específicas
1. Los niveles de ALA Transaminasas en los analistas de Cicotox son muy altos,
sobrepasando el valor de 45 UI/L tanto para hombres como para mujeres.
2. Si existe un riesgo laboral alto por exposición a solventes orgánicos químicos
volátiles.
METODOLOGIA
Tipo y nivel de la investigación:
Bioquímica toxicológica de exposición laboral
Diseño de investigación:
Estudio Observacional descriptivo transversal
Población:
Analistas del centro de información y control toxicológico, apoyo ambiental
Muestra:
Se tomará muestra de sangre aprox. 5ml
Criterios de inclusión y exclusión
Independientemente de la sustancia tóxica y del efecto concreto que produzca tras
la exposición al mismo, existen una serie de factores de riesgo que dependen del
individuo y pueden condicionar la respuesta a esa exposición.
Los más importantes son:
Edad, Sexo, Estado nutricional, consumo de medicamentos o la presencia de
alguna enfermedad hepática, también el consumo de alcohol (Después de los 3
días de la ingesta) y cigarros (Después de 1 semana).

EVALUACIÓN DEL DAÑO HEPÁTICO INDUCIDO POR SOLVENTES

ORGÁNICOS VOLÁTILES
DETERMINACIÓN DE LAS TRANSAMINASAS (1)
Las enzimas más frecuentemente determinadas son la alanino aminotrasferasa (ALT o
transaminasa glutámico pirúvica sérica –SGPT–) y la aspartato aminotransferasa (AST
o transaminasa glutámico oxalacética sérica –SGOT–).
 La ALT se encuentra predominantemente en el parénquima hepático.
 La AST se encuentra en diferentes localizaciones además del hígado tales como
el miocardio, el músculo esquelético, páncreas y pulmones, siendo por lo tanto
menos específico que la ALT para enfermedades hepáticas.
La elevación de los niveles séricos de transaminasas suele indicar una lesión o necrosis
de los hepatocitos; no obstante la magnitud de dicha elevación no se correlaciona con la
gravedad o extensión de la misma y generalmente no tiene un valor pronóstico.
El cociente sérico AST/ALT suele tener un valor de 0,8. En algunas ocasiones la variación
del mismo puede sugerirnos un determinado origen, de tal manera que la presencia de una
relación AST/ALT de al menos 2:1 es sugestiva de hepatopatía alcohólica, y una relación
AST/ALT > 1 puede sugerir la presencia de cirrosis hepática establecida en pacientes con
hepatopatía crónica viral.
 Determinación de ALT en suero

FUNDAMENTOS DEL MÉTODO La actividad de la ALAT se mide determinando la disminución de

absorbancia a 340 nm. Según el NADH sea oxidado a NAD+.

REACTIVOS Conservados entre 2° y 8°C. y protegidos de la luz, estables hasta la fecha

de caducidad indicada en la etiqueta

Composición Reactivo 1: Composición Reactivo 2:

Preparación del Reactivo de Trabajo: Mezclar 1 ml de Reactivo 1 con 0.2 ml de Reactivo 2 o

preparar el volumen requerido manteniendo la proporción.

Estabilidad del reactivo de trabajo: 10 días entre 2° y 8°C.

Descartar el reactivo si su absorbancia es menor de 0.8 OD a 340 nm.
Contra blanco de agua.

MUESTRA Suero

ALAT es estable a lo menos 3 días entre 2° y 8°C. y 30 días a -20°C.

MATERIAL REQUERIDO (no provisto)

Espectrofotómetro Filtros con cubeta termoestable, capaz de medir

absorbancia a 340 nm.
Cronómetro

Calibrador

Baño termoregulado
Sueros controles

Pipetas
 Llevar el reactivo a la temperatura de reacción (30º o 37°C.).
TÉCNICA  Ajustar el espectrofotómetro a cero con blanco de agua destilada.
 CÁLCULOS

Determine el cambio de Absorbancia por minuto (∆A/min) tanto

para el calibrador como para las muestras.

O bien se puede utilizar el siguiente factor:

Actividad ALAT desconocido (UI/L) = △A/min

x1150

RANGOS DE REFERENCIA

 Hasta 24 UI/L a 30°C.

 Hasta 36 UI/L a 37°C.

SIGNIFICANCIA CLÍNICA (2): ALAT

 Las transaminasas se encuentran presentes en todos los tejidos, pero

en altas concentraciones en el hígado, músculo, riñón y corazón. Su
aumento se asocia a enfermedades que afectan dichos tejidos tales
como hepatitis, cirrosis, infarto del miocardio, etc.

 [ALT] muy elevadas (+10 veces valor normal) indica hepatitis aguda, esta elevada
durante 1 o 2 meses y puede normalizarse entre 3 y 6 meses.
 ALT es muy útil para detectar enfermedad hepática (hepatitis vírica y por fármacos)
RESULTADOS

Tabla N°1 lectura de absorbancias del grupo CICOTOX

Tiempo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
min1 1.183 1.21 1.319 1.754 1.284 1.375 1.326 1.287 1.182 1.36
min2 1.177 1.202 1.312 1.744 1.268 1.373 1.322 1.275 1.178 1.355
min3 1.173 1.194 1.309 1.73 1.261 1.369 1.308 1.267 1.174 1.354

Tabla N°2 diferencia y promedios de absorbancias cada minuto del grupo CICOTOX

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

min1-min2 0.006 0.008 0.007 0.01 0.016 0.002 0.004 0.012 0.004 0.005
min2-min3 0.004 0.008 0.003 0.014 0.007 0.004 0.014 0.008 0.004 0.001
△A/min 0.005 0.008 0.005 0.012 0.0115 0.003 0.009 0.01 0.004 0.003

Tabla N°3 lectura de Absorbancias del grupo control

Tiempo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

1min 1.329 1.236 1.337 1.297 1.253 1.457 1.322 1.481 1.5 1.418

2min 1.319 1.233 1.331 1.285 1.243 1.454 1.315 1.469 1.494 1.408
3min
1.311 1.229 1.322 1.278 1.236 1.447 1.306 1.465 1.488 1.406

Tabla N°4 diferencia y promedios de absorbancias cada minuto del grupo control

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

min1- 0.01 0.003 0.006 0.012 0.01 0.003 0.007 0.012 0.006 0.01
min2
min2- 0.008 0.004 0.009 0.007 0.007 0.007 0.009 0.004 0.006 0.002
min3
△A/min 0.0090 0.0035 0.0075 0.0095 0.0085 0.0050 0.0080 0.080 0.0060 0.0060
 =1150 FACTOR

Actividad ALAT desconocido (UI/L) = △A/min x1150

Tabla N°5 Actividad de ALAT en el Tabla N°6 Actividad de ALAT en

grupo de CICOTOX grupo control
Factor A/min AT ALAT (UI/L) Factor A/min AT ALAT (UI/L)
0.005 5.75 0.009 10.35
0.008 9.20 0.0035 4.025
0.005 5.75 0.0075 8.625
0.012 13.80 0.0095 10.925
1150.00 0.012 13.23 1150 0.0085 9.775
0.003 3.45 0.005 5.75
0.009 10.35 0.008 9.2
0.010 11.50 0.008 9.2
0.004 4.60 0.006 6.9
0.003 3.45 0.006 6.9
DISCUSION
El hígado tiene diversas transaminasas y estas son enzimas que tiene la función de
intervenir en la producción de aminoácidos. Se sabe que si se encuentran niveles altos de
transaminasas en sangre, es un indicativo de que se presenta algún proceso inflamatorio
en el hígado ya que esta inflamación destruye células hepáticas que liberan transaminasas
en la sangre (11). Cuando en los resultados de los análisis de Transaminasas se encuentran
en niveles elevados es necesario volver a analizar para estudiar la historia clínica y a la
vez realizar un despistaje de otras enfermedades mediante análisis específicos ya que
enfermedades como hepatitis o hasta el consumo de alcohol y fármacos también eleva los
niveles de transaminasas y de cierta forma alteraría la interpretación de los resultados (12).
Los valores de referencia para la GPT, en hombres, se encuentran en el rango de 10 - 43
UI/L en varones; en mujeres, 5 – 36 UI/L dependiendo del laboratorio y de la metodología
utilizada (13).
En la tabla 5 se muestran los niveles de transaminasas del grupo de los expuestos y en la
tabla 6 se encuentran los niveles de transaminasas del grupo control. En el grupo control
se observa que los niveles de transaminasas se encuentran dentro del promedio,
independientemente del género. Se ve un solo valor que es muy bajo donde muestra que
la actividad es de 4.025 UI/L, después, los demás valores están dentro del rango. El
promedio de la actividad de este grupo es de 8.165 UI/L, lo cual se puede decir que el
promedio general del grupo control está dentro del promedio. Por otro lado, se esperaba
que los valores de la actividad de las ALT sean altos pero se observó que el 70% de esta
población se mantienen dentro del rango normal, a excepción de 3 valores muy bajos
cuyas actividades oscilan entre 3.45 UI/L y 4.60 UI/L que indica que la actividad de la
ALT es muy baja. Pero, ¿A qué se debe los valores bajos de ALT? Valores bajos de
Transaminasas puede significar la presencia de enfermedades que afectan el
funcionamiento de los intestinos, como son la enfermedad de Crohn, la enfermedad de
Whipple y a la celiaquía, así como también hepatitis C y otras patologías asociadas al
hígado (13). El promedio de la actividad de este grupo es de 8.108 UI/L, que también es
un valor normal dentro del promedio y ligeramente bajo a comparación o control.
En el año 2003 se realizó un estudio de los valores de referencia de pruebas bioquímicas,
entre ellas de ALT, en pacientes del hospital Central de las Fuerza Aérea en el Perú. Se
estudió un total de 124 personas, cuyas edades oscilaban entre los 20 a 40 años. El valor
promedio de la actividad de la ALT en varones (124) es de 30.62 UI/L (mínimo 12.71
UI/L y máximo 73.94) y el promedio de la actividad de la ALT en mujeres (97) es de
19.74 UI/L (mínimo 2.13 UI/L y máximo 41.61 UI/L). A pesar de que el estudio se realizó
en pacientes que presentan diferentes patologías en un hospital determinado de Lima, se
observa que los promedios son altos a comparación de los valores que analizamos para la
presente investigación pero se mantienen dentro del rango promedio haciendo hincapié
que los niveles de transaminasas hallados para este proyecto son adecuados. Solo se
tendría que hacer ciertas observaciones en aquellas personas que obtuvieron valores
menores a 5 UI/L (14).
CONCLUSIONES
1. El nivel de hepatotoxicidad de los analistas de Cicotox expuestos a diversos
compuestos químicos volátiles se encuentra dentro de los parámetros normales.
2. El nivel promedio de ALT del grupo expuesto es 8.108 UI/L y el nivel promedio
de ALT del grupo control es de 8.160 UI/L. Son valores que se encuentran
dentro del rango promedio.
3. Con estos resultados podemos decir que tanto los estudiantes que hacen sus
pasantías y/o prácticas profesionales y los analistas que trabajan en CICOTOX
no están propensos a sufrir hepatotoxicidad por estar expuestos a los compuestos
orgánicos volátiles que usan en el laboratorio.

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