Francisco Javier Montero Riascos

Residente Pediatría
Universidad Libre
 Error congénito : trastorno heredado (genético)

 Metabolismo : Cambios físico-químicos que

experimentan las sustancias en un sistema
biológico
Sir Archibald Garrod (1857-1936)
Enfermedades genéticas basadas en una
alteración de una proteína, enzima que hacen
que un proceso metabólico quede bloqueado.
 Representa uno de los retos diagnósticos más
difíciles.
 La prevalencia es de 0.6/1000 nacimientos
vivos.
 Actualmente hay mas de 700 enfermedades
metabólicas descritas.

Lyon, Kolodny,
Pastores 2006
● Su diagnóstico va a depender de la
infraestructura técnica que permita detectar un
perfil metabólico
● Las enfermedades metabólicas constituyen una
de las causas importantes de patología en el
recién nacido a término
Como consecuencia tres posibles efectos:

 Acúmulo del sustrato

 Déficit del producto
 Activación de rutas metabólicas alternativas
con producción de metabolitos tóxicos
 Substrato + enzima Productos

Exceso en fluidos Carencia de productos

y/o en tejidos subsiguientes normales
(toxicidad, daño celular,
tesaurismosis)
Vías metabólicas alternativas
(subproductos tóxicos)
● El acúmulo de sustratos no catabolizados y el
déficit de productos subsiguientes causa
deterioro funcional y anatomopatológico en
distintos órganos y sistemas
 Principales vías metabólicas afectadas en EIM

 Procesos del citosol:

 Monosacáridos (ej.: galactosa)

 Aminoácidos (ej.: fenilalanina, leucina, ciclo
urea)
 Proteínas funcionales (ej.: ceruloplasmina)
 Componentes lipídicos (ej.: colesterol,
triglicéridos)
 Ácidos orgánicos (ej.: pirúvico)
 Principales vías metabólicas afectadas en EIM
 Procesos mitocondriales
Cadenas oxidativas, metabolismo energético final
 Procesos peroxisomiales (adrenoleucodistrofia )
 Procesos lisosomiales (esfingolip., mucopolisac.)
 1. Acumulación de moléculas complejas
(glicoproteínas, esfingolípidos)
 1. Acumulación de moléculas complejas
(glicoproteínas, esfingolípidos).
 2. Por toxicidad de moléculas pequeñas
(aminoácidos, intolerancia hereditaria a los
azúcares, deficiencias en el ciclo de la úrea)
 1. Acumulación de moléculas complejas
(glicoproteínas, esfingolípidos)
 2. Por toxicidad de moléculas pequeñas
(aminoácidos, intolerancia hereditaria a los
azúcares, deficiencias en el ciclo de la úrea)
 3. Por defectos en la producción ó utilización
de energía (en donde se ven afectados el
hígado, el corazón, etc.)
 1. Acumulación de moléculas complejas
(glicoproteínas, esfingolípidos)
 2. Por toxicidad de moléculas pequeñas
(aminoácidos, intolerancia hereditaria a los
azúcares, deficiencias en el ciclo de la úrea)
 3. Por defectos en la producción ó utilización
de energía (en donde se ven afectados el
hígado, el corazón, etc.)
 1. Acumulación de moléculas complejas
(glicoproteínas, esfingolípidos)
 Enfermedad Lisosomal y peroxisomal
-Mucopolisacaridosis
-Esfingolipidosis: Gaucher,Niemann PicK,
Gangliosidosis (Tay
Sachs)
 Enfermedad por alteración del transporte y
procesamiento intracelular
-Déficit de alfa 1 anti tripsina
-Síndrome de Fanconi
-Fibrosis quística del páncreas
-Hemocromatosis
 Se caracteriza clínica progresiva y permanente
 No depende de la dieta ni de procesos
intercurrentes
 Son las enfermedades por depósito
 Afectan principalmente Hígado, Bazo, Riñón,
SNC ,musculo esquelético y miocardio
 1. Acumulación de moléculas complejas
(glicoproteínas, esfingolípidos)
 2. Por toxicidad de moléculas pequeñas
(aminoácidos, intolerancia hereditaria a los
azúcares, deficiencias en el ciclo de la úrea)
 3. Por defectos en la producción ó utilización
de energía (en donde se ven afectados el
hígado, el corazón, etc.)
 1. Acumulación de moléculas complejas
(glicoproteínas, esfingolípidos)
 2. Por toxicidad de moléculas pequeñas
(aminoácidos, intolerancia hereditaria a los
azúcares, deficiencias en el ciclo de la úrea)
 Aminoacidopatías
-Fenilcetonuria
-Tirosinemia
-Enfermedad de orina Jarabe de arce
-Homocistinuria
 Acidurias orgánicas
 Trastornos del ciclo de la urea
 Intolerancia a azucares
-Galactosemia
-Fructosinemia
 A. Intoxicación aguda :
Vómitos, falla hepática, convulsión ,coma
 B. Intoxicación Progresiva :
Retraso psicomotor progresivo
miocardiopatias, afección muscular hepática y
neurológica
 1. Acumulación de moléculas complejas
(glicoproteínas, esfingolípidos)
 2. Por toxicidad de moléculas pequeñas
(aminoácidos, intolerancia hereditaria a los
azúcares, deficiencias en el ciclo de la úrea)
 3. Por defectos en la producción ó utilización
de energía (en donde se ven afectados el
hígado, el corazón, etc.)
 1. Acumulación de moléculas complejas
(glicoproteínas, esfingolípidos)
 2. Por toxicidad de moléculas pequeñas
(aminoácidos, intolerancia hereditaria a los
azúcares, deficiencias en el ciclo de la úrea)
 3. Por defectos en la producción ó utilización
de energía (en donde se ven afectados el
hígado, el corazón, etc.)
 Glucogenosis
 Acidemias lácticas congénitas
 Trastorno de la beta oxidación
 Enfermedades de la cadena respiratoria
mitocondrial
 Presentan afección multiorgánica en forma de:
crisis hipotonía, Miopatía, falla cardiaca y
hepática

 Factores desencadenantes:
Infecciones,ayuno, intervenciones quirúrgicas u
otras situaciones de estrés
COMO SOSPECHAR UN ERROR
DEL METABOLISMO?
● Antecedentes familiares de enfermedades
metabólicas , muertes inexplicadas en el
periodo neonatal, consanguinidad familiar
● Antecedentes familiares de enfermedades
metabólicas , muertes inexplicadas en el
periodo neonatal, consanguinidad familiar
● La mayoría de los EIM son autosómicos
recesivos, pero la escasa descendencia en los
países desarrollados hace que se presenten
como casos aislados
● No existe sintomatología específica de un
trastorno metabólico en este periodo de la vida
● No existe sintomatología específica de un
trastorno metabólico en este periodo de la vida
● Las manifestaciones clínicas son limitadas e
inespecíficas que a menudo se atribuyen a otros
procesos más frecuentes, sepsis o dificultad
respiratoria
 Periodo normal de desarrollo antes del inicio
de las manifestaciones.
 Pérdida de habilidades previamente
adquiridas.
 Progresión de síntomas neurológicos.
 Síntomas fluctuantes.
 Episodios intermitentes de encefalopatía.
 Antecedentes familiares incluyendo pérdidas
fetales.
 Hipotonía.
 Problemas para la alimentación.
 Letargia o Irritabilidad.
 Acidosis Persistente.
 Crisis convulsivas.
 Olor de orina anormal.
Las infecciones o la asfixia pueden ser
distractores.
ENFERMEDAD
OLOR DE ORINA
 Fenilcetonuria Rancio.
 Tirosinemia Col Rancia
 Jarabe de Maple Azúcar quemada
 Acidemia Queso o pies sudados
 Acidemia Glutárica Pies sudados.
Tipo II Orina de gato.
 Deficiencia múltiple de
carboxilasa
 Regresión neurológica.
 Retraso en el desarrollo psicomotor.
 Signos neurológico particularmente oculares.
 Visceromegalias y dismorfias.
 Crisis convulsivas.
 Trastornos motores progresivos.
 Neuropatía periférica progresiva.
 Cambios conductuales.
 Regresión neurológica.
 Coma, ataxia.
 Pérdida de la audición o visión.
 Aguda-recurrente
Depresión neurológica y cuadro tóxico general
 Acidosis, deshidratación: Acidemias orgánicas
 Hiperamoniemia: trastornos del ciclo de la urea
 Disfunción hepática, hipoglucemia: trast. β -oxidación
 Olor peculiar: leucinosis
Hepatomegalia
 Ictericia e insuficicencia hepática: galactosemia, tirosinemia
 Hipotonía muscular, hipoglucemia: glucogenosis
 Crónico-progresiva
Retraso mental, epilepsia: fenilcetonuria, dependencia B6 y biotina
Tesaurismosis: lisosomiales, glucogenosis, Wilson, hipercolesterol...
Sintomatología neurológica o neuromuscular
● Trastornos de succión y deglución
● Vómitos
● Hipotonía
● Alteraciones repiratorias
● Letargia, convulsiones, coma
● Tendencia a opistotonos
● Sintomatología hepática
● Fallo hepático fulminante
● Sintomatología hepática
● Sintomatología cardiaca
● Trastornos del ritmo
● Cardiomiopatía progresiva
● Otras manifestaciones
● Fallo multisistémico progresivo
● Síndromes dismórficos
● Alteraciones hematológicas, renales o cutáneas
● Anamnesis:
● Embarazo y parto normales

● Periodo neonatal
● Libre de síntomas un periodo variable

● Deterioro clínico
● Más o menos rápido
● Sin causa aparente
● No responde a la terapia sintomática
1. Aguda ( en el periodo Neonatal )
2. Síndromes de presentación Tardía
3. Síndromes generales, crónicos y progresivos
4. Síndromes característicos y permanentes
 Malformaciones Congénitas
 Historia Clínica.
 Exploración Física.
 Laboratorios Generales.
 Estudios de gabinete.
 Estudios Específicos confirmatorios
 Hermanos fallecidos por causa dudosa, muerte súbita
o con diagnóstico de sepsis.
 La consanguinidad entre los padres.
 El dato de hígado graso materno durante el embarazo.
 Síntomas graves, algunas veces desencadenados por
ayuno o por una enfermedad intercurrente leve o
ingesta de algún alimento.
 La presencia de vómitos cíclicos.
 El retraso de crecimiento acompañado de algún otro
signo.
 Algunos pacientes que deambulan pueden manifestar
dolores en los miembros o intolerancia al ejercicio.
Arch Argent Pediatr 2007;
105(3):262-270
 Autosómica Recesiva
 Ligadas al X
 Autosómica Dominante (raras)
1) Hiperventilación.
2) Síntomas neurológicos intermitentes:
a. Trastornos del sensorio y/o
b. Convulsiones que no se corresponden con un
síndrome
epiléptico clásico y/o ataxia.
3) Retraso madurativo evolutivo.
4) Apneas.
5) Olor peculiar en orina o piel (pie sudado, azúcar
quemada, orina de gato).
6) Hepatomegalia o esplenomegalia.
7) Trastornos del tono muscular.
8) Macrocefalia.
9) Dismorfias, o macroglosia, o cara de muñeca.
10) Hidrops fetal.
11) Insuficiencia hepática
12) Fallo multisistémico.
13) Miocardiopatía.
14) Cataratas, opacidad corneal, luxación del
cristalino.
15) Angioqueratomas
16) Sospecha de accidente cerebrovascular.
17) Alopecia.
1)Anemia, neutropenia, plaquetopenia.
2) Acidosis metabólica o alcalosis respiratoria compensada o
no.
3) Anión Gap [Na-(Cl+CO3H)] normal: 12 ± 4.
4) Hipoglucemia o hiperglucemia.
5) Urea baja en ausencia de ayuno proteico.
6) Aumento de enzimas hepáticas.
7) Aumento de amonio plasmático.
8) Aumento de ácido láctico.
9) Aumento de CPK.
10) Colesterol elevado o bajo.
11) Ácido úrico elevado o bajo.
12) Cetonuria.
13) Acido Láctico y piruvato.
HIPOGLUCEMIA

 Desórdenes en el metabolismo de Carbohidratos

(>1:10,000)
 Desórdenes en la oxidación de ácidos grasos.(1:10,000)
 Intolerancia Hereditaria a la Fructosa (1:20,000 a
1:50,000)
 Enfermedades del depósito de glucógeno (1:25,000)
 Galactosemia (1:40,000)
 Acidemias Orgánicas (1:50,000)
 Deficiencia de la Fosfoenolpiruvato carboxikinasa.
 Acidosis láctica primaria.

Am Fam Physician
ACIDOSIS METABOLICA

 Aminoacidopatias (1:40,000)
 Acidurias Orgánicas (1:50,000)
 Acidosis tubular primaria
 Acidosis Tubular Renal
Orina
 Aminoácidos
 Carnitina, acilcarnitinas
 Acido orótico (sospecha alteración ciclo de la urea)
 Mono-disacáridos (sospecha de galactosemia o
intolerancia hereditaria a la fructosa)
 Oligosacáridos (sospecha
glucogenosis/enfermedad lisosomal)
 Acidos orgánicos
 Succinilacetona (sospecha de tirosinemia tipo I)
Plasma

 Aminoácidos
 Carnitina total y libre, acilcarnitinas
 Disialotransferrina (sospecha de síndrome de
glicoproteínas deficientes en carbohidratos)
LCR

 Aminoácidos
 Láctico, pirúvico (L/P)
Otros
 Pruebas de sobrecarga

 Pruebas de esfuerzo

 Test de ayuno

 Biopsia de piel (fibroblastos)

 Biopsia muscular, hepática

 Resonancia Magnética Nuclear.
 Velocidad de Conducción Nerviosa.
 Electromiografía.
 Potenciales Evocados Auditivos.
 Potenciales Evocados Visuales.
 Electroencefalograma.
Intolerancia al ejercicio

 Desórdenes de la oxidación de ácidos grasos

(1:10,000)
 Desórdenes de la glucogenosis (1:20,000)
 Enfermedades Mitocondriales.
 Deficiencia de la Mioadenilato desaminasa
(1:100,000)
Vómito Recurrente

 Galactosemia (1:40,000)
 Deficiencia de la 3-oxotiolase (1:100,000)
 D-2-Aciduria hidroxiglutarica
Neuropatía periférica

 Desórdenes Mitocondriales (1:30,000)

 Desorden Peroxisomal 1:50,000 Zellweger,
adrenoleucodistrophia, Refsum’s)
 Leucodistrofia Metacromática (1:100,000)
 CDG
Metabolismo de los Aminoácidos:

 Fenilcetonuria.
 Alcaptonuria.
 Albinismo Oculocutáneo.
 Homocistinuria.
 Enfermedad de jarabe de Maple.
TRASTORNOS DEL CICLO DE LA UREA

 Deficiencia de la carbamil sintetasa.

 Ornitina Carbamil Transferasa.
 Citrulinemia.
 Acidura Argininosuccinica.
 Hiperaginemia.
METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS
 - Galactosemia.

 - Intolerancia hereditaria a la fructosa.

TRASTORNOS DEL GLUCOGENO

 1. Afectan hígado:

- Von Gierke, Cori, Anderson.

 2. Afectan Músculo:

- McArdle, Enfermedad de Pompe.

METABOLISMO ESTEROIDEO

 - Hiperplasia Suprarrenal Congénita.

 - Insensibilidad Androgénica.
 Abordaje clínico con sospecha y antecedentes
familiares .
 Conocer signos y síntomas de aparición
progresiva o repetitiva
ANALISIS BASALES
 Muestras biológicas apropiadas y bien
tomadas
 Laboratorio bioquímico eficiente
 Ideal tomar una muestra de sangre y orina
simultáneas
 Se recomienda que sea 2hrs después de los
alimentos ó 48 horas después del nacimiento si
se trata de un tamiz neonatal, éste es el tiempo
en el cual se hará evidente una acumulación
excesiva de moléculas, si es que existe.
 Nivel 1. Pruebas químicas
Cualitativas
 Nivel 2. Cromatografía encapa fina
 Nivel 3. Identificación y
Cualificación Especifica
Sospecharla

Sintomatología sugestiva carácter progresivo

persistente, afectación multiorgánica y no
atribuible a otras causas
 Alimentos permitidos
 Tratamiento de urgencia inicial posible
complicación clínica
 Conexión manejo multidisciplinario
 Familia -Médico Pediatra Neurólogo- Gastro-
Endocrino pediatras Fisioterapia Bacteriólogas
Laboratorios.
 Manejo
Manifestación clave Test laboratorio manejo

Retardo mental Nivel fenilalanina Dieta baja fenilalanina

microcefalia hidroxilasa
Encefalopatía aguda Aminoácidos plasma , Restricción aa cadena
acidosis metabólica RM ácidos orgánicos orina

Disfunción hepatocelular Análisis enzimas, Dieta libre lactosa

cataratas galactosa y
galacosa1fosfato
Hipoglicemia ,acidosis Biopsia hepática medir Maicena cruda
láctica, cetosis enzimas alimentación infusión
Hipoglicemia no Cetótica Ácidos orgánicos orina Anticiparse a
, encefalopatía aguda acilcarnitina genética Hipoglicemia evitar
,coma ,muerte súbita Hipoglicemia ayuno
infante
Manifestación clave Test laboratorio Manejo

Hipotonía, RDSM,falla Lactato plasma, cultivo Corrección acidosis ,dieta

para crecer convulsiones fibroblasto piel alta en grasa baja
acidosis láctica carbohidratos

Hepatoesplenomegalia B glucocerebrosidasa en Terapia enzimática

características faciales leucocitos ,transplante medula ósea
toscas
Acroparestesias, Alfa galactosidasa Terapia enzimática
angiokeratomas opacidad
corneal Insuficiencia renal

Engrosamiento facial y Mucopolisacaridosis orina Transplante medula ósea

Hepatoesplenomegalia alfa iduronidasa en
leucocitos

Encefalopatía aguda Ácidos orgánicos orina Bicarbonato sodio

acidosis metabólica hiper cultivo fibroblastos piel ,carnitina ,vitB12,dieta
amonemia ver enzimas baja proteínas ,transplante
hígado
Manifestación clave Test laboratorio Manejo

Acidosis metabólica, Ácidos orgánicos orina Dialisis,Hc03,Benzoato de

Hiperamonemia sodio ,carnitina ,dieta
baja proteína transplante
hígado

Hipotonía, convulsiones Ácidos grasos de cadena No especifico

disfunción hepática muy larga plasma

Encefalopatía aguda Amonio plasma, Benzoato de sodio

aminoácidos plasma, ,arginina, dieta baja
Acido orotico orina, proteína ,aminoácidos
biopsia hepática ver esenciales ,diálisis estadio
enzimas agudo
 Pertenece grupo de glucogenosis
 Transtorno hereditario que afecta formación y
uso del glucógeno llevando a deposito
anormal (concentraciones o estructuras
anormales del mismo.
 Mas frecuentes las I,II,III,IV (dependiendo
enzima afectada )
 Conocida como Glucogenosis tipo II.
 Enfermedad autosómica recesiva.

 Cromosoma 17q23.

 Frecuencia de portadores: 1 en 85 a 100.

 Enfermedad Lisosomal.

 Deficiencia de la Alfa Glucosidasa Acida.

 Se estima 1 caso por cada 40,000 a 1 por cada

300,000 habitantes.
 Déficit congénito de enzima lisosomal alfa
glicosidasa ácida lisosómica o maltasa ácida

 Primer error congénito lisosomal descrito 1932

por Johannes C Pompe
 Acúmulo progresivo glucógeno todos los
tejidos principalmente CORAZON MUSCULO
ESQUELETICO Y SNC

 FORMAS CLINICAS
 1. Mortal infantil o clásica
 2. Juvenil tardía o del adulto
 Debilidad muscular rápida y progresiva (95%).
 Cardiomegalia y cardiomiopatía. (96%).
 Hepatomegalia moderada (82%).
 Macroglosia (62%).
 Dificultad para la alimentación.
 Infecciones respiratorias frecuentes.
 Retraso psicomotor
 Elevación moderada de la CPK
Kishnani PS, Howell R. Pompe disease in infants and childrens. J
Pediatr 2004; 144: 535-543.
 Debilidad muscular progresiva.
 Lordosis.
 Dificultad para deglutir.
 Problemas respiratorios.
 Intolerancia al ejercicio.
 Elevación de la CPK.

Kishnani PS, Howell R. Pompe disease in infants and childrens. J Pediatr

2004; 144: 535
 Clínico: Hipotonía y cardiomegalia.
 Confirmación actividad enzimática en cultivo
de fibroblastos o linfocitos.
 Biopsia de músculo.
 CRIM (cross reactive immunologic material).
 Biopsia miopatía vacuolar franca Hígado
afección hepatocito cel Kupffer (grandes forma
de estrella forma grasa).
 Disminución actividad enzimática
 Aumento de actividad de fosfatasa acida
hígado .
 Diferencial distrofia de cinturas o Polimiositis
 Clínica alteración respiratoria y ECG
 Pr corto QRS alto voltaje Signos hipertrofia VI,
y tabique interventricular
 HTP
 Leucocitos cargados glucógeno positiva tinción
shiff hemograma y lactato piruvato normales
CPK elevado
 Manejo multidisciplinario.

 Reemplazo enzimático.
 No muy prometedor va contra el tiempo
 Tratamiento sustitutivo enzimático demuestra
disminución acúmulo
 Dieta rica proteinas manejo ventilación
nocturna
MUCHAS
GRACIAS