TEMA 1. PROCESOS DE ABSORCIÓN DE FÁRMACOS.

MECANISMOS IMPLICADOS EN EL
PASO DE BARRERAS

La farmacocinética estudia los procesos físico-químicos a los que está sometido un fármaco cuando penetra en
el organismo y los factores que determinan su concentración en el sitio en el que debe ejercer el efecto biológico.
La farmacocinética en definitiva estudia el movimiento del fármaco en el organismo (evolución del fármaco en
función del tiempo y la dosis).
La farmacocinética incluye el estudio de determinados procesos (LADME):
- Liberación.
- Absorción: pasaje al interior del organismo.
- Distribución: circulación y reparto a los tejidos.
- Eliminación: para lo cual se debe tener en cuenta el metabolismo y excreción.

Existe un equilibrio entre la fracción del fármaco libre y la que va unida a proteínas plasmáticas (fármaco ligado).
La fracción del fármaco libre es la que va a poder acceder a sus dianas, y que por tanto es funcional, pues puede
interaccionar con los receptores correspondientes. Con respecto a estos receptores, el fármaco va a estar tanto
unido al mismo como libre. El fármaco también va a llegar a sitios distintos de sus dianas, que son los llamados
reservorios tisulares, en los que puede estar libre o ligado.
El fármaco libre (y no el unido a proteínas que está bloqueado) se va a poder metabolizar (biotransformación)
en sitios como el hígado, para luego poder ser excretado ya sea directamente o tras ser biotransformado en unos
metabolitos. En el caso de los fármacos liposolubles, se requiere biotransformación que permite su eliminación.
Con respecto a los procesos metabólicos de biotransformación distinguimos dos tipos de reacciones:
- Reacciones tipo I (oxidación, reducción, hidrólisis): el fármaco se activa.
- Reacciones tipo II (conjugaciones): unión a una molécula endógena.

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Hay factores que modifican el metabolismo de los fármacos: especie, raza, edad, sexo, factores genéticos,
patología, dieta, factores farmacológicos.
El fármaco va a tener que atravesar una serie de membranas biológicas, que constituyen la barrera más relevante
para los fármacos en su acción. La membrana celular de Singer y Nicholson se asume que es una doble capa
lipídica con un 90% de fosfolípidos más proteínas con algo menos de 10% de glúcidos, con colesterol y
glicolípidos. Es relevante recordar que los grupos polares se exponen al exterior. Las funciones de las proteínas
pueden ser enzimática, de transporte (intrínsecas), canales/poros (extrínsecas).
Hay usualmente una alta proporción lipídica en las membranas biológicas, por lo que los fármacos que van a
poder atravesar las membranas son los que van a ser solubles en la bicapa lipídica. Téngase en cuenta: el tamaño
(pequeñas moléculas pasan por poros) y la liposolubilidad (se pueden disolver en la membrana y atravesarla).

Pasan por energía cinética según un gradiente de concentración (cinética de primer orden)

MECANISMOS DE LOS FÁRMACOS PARA EL PASO DE MEMBRANAS

1. Procesos pasivos: movidos por un gradiente de concentración y sin coste de energía. Moléculas pequeñas y
solubles.
- Filtración a través de poros.
- Difusión pasiva.
2. Transporte especializado o selectivo: con ayuda de proteínas.
- Difusión facilitada: sin consumo energético.
- Transporte activo: consumo energético
3. Endocitosis y exocitosis.
4. Utilización de ionóforos.
5. Utilización de liposomas.

Filtración a través de poros (1). Los poros membranosos permiten el paso de moléculas de menos de 3 carbonos
(por tener menos de 4 Å de diámetro) y cargadas negativamente (pues se exponen cargas positivas en el interior
del canal).

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Están en la mayoría de membranas (eritrocito, epitelio intestinal), pero el tamaño no siempre es igual, se deben
tener en cuenta algunas excepciones como en el endotelio capilar pues van a tener hasta 40 Å de diámetro, o los
glomérulos renales que también tienen poros bastante grandes (nunca pasa por el poro la fracción molecular
unida a proteína). Sin embargo, ocurre lo contrario en los capilares del SNC, pues no hay poros, por lo que los
fármacos difícilmente penetran en el SNC.

Difusión pasiva: ley de Fick (2). Los procesos de difusión pasiva siguen esta ley que consiste en que el fármaco
pasa por energía cinética según un gradiente de concentración (cinética de primer orden).

“El flujo neto de moléculas por unidad de área de membrana es proporcional al gradiente de concentración”
𝑑𝑐
𝑉𝑒𝑙𝑜𝑐𝑖𝑑𝑎𝑑 = − = 𝐾(𝐶𝑎 − 𝐶𝑏) = 𝐾𝐶
𝑑𝑡

(la velocidad tiene signo negativo, lo que indica que la velocidad va disminuyendo a medida que el soluto pasa)
K = área x coeficiente de permeabilidad / Ca = concentración de la sustancia en el exterior / Cb = concentración
de la sustancia en el interior / - dc/dt = variación de la concentración en función del tiempo

Recordemos que la velocidad de difusión de las sustancias a través de las membranas biológicas está
condicionada por: tamaño de la molécula y liposolubilidad. La mayoría de los fármacos son electrolitos débiles,
lo que significa que el fármaco está cargado de tal forma que se va a poder ionizar en el medio líquido del
organismo. La fracción no ionizada del fármaco es liposoluble, mientras que la ionizada no va a poder difundir
por la membrana. La ionización (y por tanto la liposolubilidad) depende de: naturaleza ácida/básica, pKa y pH.

Equilibrio disociación ácidos

𝐴𝐻 ⟷ 𝐴− + 𝐻 +
(𝐴− )(𝐻 + )
𝐾𝐴 =
(𝐴𝐻)
(𝐴− )(𝐻 + ) (𝐴𝐻) (𝐴𝐻) 1 (𝐴𝐻)
𝑝𝐾𝐴 = −𝑙𝑜𝑔 = 𝑙𝑜𝑔 − = 𝑙𝑜𝑔 − + 𝑙𝑜𝑔 + = log − + 𝑝𝐻
(𝐴𝐻) (𝐴 )(𝐻 + ) (𝐴 ) (𝐻 ) (𝐴 )

Equilibrio disociación bases

𝐵𝑂𝐻 ⟷ 𝐵 + + 𝑂𝐻 −
(𝐵 + )(𝑂𝐻 − )
𝐾𝐵 =
(𝐵𝑂𝐻)
(𝐵 + )(𝑂𝐻 − ) (𝐵𝑂𝐻) (𝐵𝑂𝐻)(𝐻 + ) (𝐵𝑂𝐻)
𝑝𝐾𝐵 = −𝑙𝑜𝑔 = 𝑙𝑜𝑔 + = 𝑙𝑜𝑔 = log + log(𝐻 + ) + 14
(𝐵𝑂𝐻) (𝐵 )(𝑂𝐻 − ) (𝐵 + ) 10−14 (𝐵 + )
(𝐵𝑂𝐻) (𝐵 + )
= − log +
− log(𝐻 + ) = 14 − 𝑝𝐾𝐵 = 𝑙𝑜𝑔 + 𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝐴
(𝐵 ) (𝐵𝑂𝐻)

Solución neutra
+) (𝐻 + )
𝑝𝐻 = 7 ⟷ log(𝐻 ⟷ = 10−7 = (𝑂𝐻 − ) ⟷ (𝐻 + )(𝑂𝐻 − ) = 10−14

Ecuaciones de Henderson-Hasselbach
(𝑨𝑯) (𝑩+ )
𝒑𝑲𝑨 = 𝒑𝑯 + 𝒍𝒐𝒈 − 𝒑𝑲𝑩 = 𝒑𝑯 + 𝒍𝒐𝒈
(𝑨 ) (𝑩𝑶𝑯)
𝒑𝑲𝑨 + 𝒑𝑲𝑩 = 𝟏𝟒

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A tenor de estas ecuaciones se deducir que si aumenta el pH (alcalinización del medio), para que se cumpla la
igualdad anteriormente descrita:
- Los ácidos suben su forma ionizada, por lo que no se produce
absorción.
- Las bases aumentan su forma no ionizada y por tanto se
puede absorber más fácilmente.
Es decir, un ácido para ser bien absorbido debe estar en medio
ácido; y las bases se absorben en medio básico. Interesa para la
absorción que: los ácidos tengan un pKa alto (débiles) y las bases
tengan un pKa bajo (débiles).

La mayoría de los fármacos son compuestos básicos y encuentran en el medio básico del intestino delgado las
condiciones adecuadas para su absorción. Algunos, como la aspirina, son ácidos.

Variaciones del pH estomacal modifican la absorción: aumento de pH con las comidas (para algunos fármacos
disminuye mucho la absorción), enfermedades (pacientes con úlcera duodenal: pH gástrico bajo) y algunos
fármacos modifican el pH y la absorción de otros.

Difusión facilitada: transporte mediado por transportador (3). Al tomar un fármaco vía oral, al llegar al pH ácido
del estómago se va a poder absorber si se trata de un fármaco ácido; mientras que otros fármacos son básicos
(que son la mayoría) y se absorben en el intestino mucho mejor por su pH más básico respecto al estómago,
además el intestino es un medio idóneo para la absorción por su especial morfología (longitud, vellosidades).
Suele ocurrir que los fármacos no son capaces de atravesar el llamado atrapamiento iónico a nivel del estómago
(los ácidos se absorberían teóricamente, pero suele ocurrir que se quedan en la mucosa donde se encuentran
con un pH más alto, así que se ionizan y ya no completan la absorción). Así que estos fármacos ácidos también
parece que conviene que sean absorbidos a nivel del intestino (como ocurre con muchos analgésicos).
El transporte de membrana mediado por transportador (difusión facilitada, transporte selectivo) es un proceso
selectivo, saturable, competitivo y que no requiere energía. Se vio que la glucosa no es suficientemente
liposoluble como para atravesar las células del intestino y sin embargo lo atraviesa mejor de lo que debería, y
ello se explica porque la glucosa se une a un transportador (sistema enzimático) formado por un complejo
sustrato-transportador liposoluble que puede atravesar la membrana.
El transportador es selectivo en la unión a sus ligandos, por otro lado, es limitado y por tanto saturable el sistema
desde un punto de vista global (existe un transporta máximo). Son competitivos, pues por ejemplo la galactosa
y otras hexosas van a competir por su similitud con los mismos transportadores de glucosa.

Transporte de glucosa y sodio en la célula del epitelio intestinal

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Transporte activo (4). Es un transporte selectivo, saturable, competitivo y que requiere energía (depende de la
hidrólisis de ATP, directa o indirectamente).
Un ejemplo conocido por todos es el del transporte de sodio, la bomba sodio-potasio que a contragradiente
introduce 2 K+ por cada 3 Na+ que salen. Este intercambio requiere energía. Los cationes básicamente van a
trabajar de este modo.
Características: selectivo, saturable, competitivo y requiere energía.
Hay transporte activo en tubo digestivo, membranas neuronales, plexos coroideos, tracto biliar, paso del LCR a
la sangre y paso de la sangre a la saliva.

Estos procesos saturables siguen lo que se conocen como procesos de orden mixto que sigue la ley de Michaelis-
Menten (cinética de orden mixto).
𝑉𝑚𝑎𝑥 · 𝐶𝑠
𝑉=
𝐾 + 𝐶𝑠

V = velocidad del proceso / Vmax = velocidad máxima / Cs = concentración del sustrato / K = concentración a la
cual la velocidad es igual a la mitad de la velocidad máxima.

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Endocitosis: proceso por el que se engloban partículas en
vesículas que se forman por invaginación de la membrana,
quien se llega a escindir del resto de la membrana liberándose
una vacuola al citosol. Nótese que en los procesos anteriores
la membrana no se llega a desestructurar.
o Fagocitosis: partícula.
o Pinocitosis: partícula y medio.
o Endocitosis mediada por receptores.

Exocitosis: muchos neurotransmisores están en vesículas que se exocitan por fusión de su vesícula con la
estructura de la membrana hacieno que se libere al medio su contenido.

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Ionóforos: se trata de macromoléculas (antibióticos en general) que
van a englobar iones, permitiendo el paso de los mismos a través de
la membrana, como el caso de la gramicidina, que forma un canal en
la membrana que permite el paso a través de la misma de agua e
iones. Ello se utiliza para provocar un desequilibrio osmótico celular
que fuerce la muerte de la célula diana.

Liposomas: son vesículas formadas por una o más bicapas concéntricas de fosfolípidos que puede albergar en su
interior fármacos hidro- o liposolubles, macromoléculas, material genético y otros agentes. Las formulaciones de
fármacos empaquetados en liposomas se toleran bien y hay posibilidad de liberación selectiva en un tejido, pero
suelen ser caras. Además, tiene utilidad en la búsqueda selectiva de un órgano diana.