Audio Nº 2: Patología de Sistemas. Dr. Moreno.

Tema: Continuación de Neoplasias.

Parte de Jenni.

Existen 3 puntos de chequeo que son realizados por genes reguladores / genes controladores del DNA →
Son el gen P53 (que es el más importante), el gen RB y otros.

¿Cuál es su función? → R// Consiste en que si el copiado, la traducción, la lectura del DNA es correcta →
continúa la división celular; sino se induce la APOPTOSIS o la otra opción que tiene la célula es tratar de
corregir los errores de copiado (genómico). → Es lo que hacen genes reguladores o controladores del
DNA.

Gen P53 (El libro dice gen PT53) → Es un gen regulador de la división celular o gen supresor de
tumores.
 También es denominado como “guardián del genoma”.
 Actúa regulando la expresión de genes relacionados con la reparación del ADN, el ciclo celular
o induciendo la muerte celular por APOPTOSIS cuando el daño es irreversible.
 Este gen detiene el ciclo celular en el punto de control G1/S cuando se detecta un daño celular
→ se detiene la transcripción dependiente de cinasas.

Gen RB → gen retinoblastoma.

¿Cómo actúa específicamente el gen P53? R// Es un inhibidor (G1) de las ciclÍnas → porque cuando la célula
va a entrar en un proceso de división celular, las ciclínas son las que acompañan al DNA, se activan → para
empezar el proceso de recopilar toda la información que tiene el DNA, tratar de organizarla → para que la
revisen los genes reguladores y éstos dicen si esta bien → porque no es lo mismo entregarle una gran
cantidad de información de manera aleatoria al gen P53, que entregársela de manera arreglada u
organizada. Entonces eso es lo que hace el gen P53 (o factor P53) → inhibir a las ciclínas.

Nota: Las ciclinas por sí solas no tienen actividad enzimática, por lo que tienen que unirse a quinasas.

Porque las ciclínas tienen como función normalmente → iniciar la proliferación / división celular. Cuando las
ciclínas se activan, quiere decir que el DNA se va a dividir → es decir que se va a dar el proceso de división
celular. Entonces si las ciclínas arrancan el proceso de división celular y hay un error en el código genético o
en el re arreglo genético  lo que hace el gen P53 es inhibir la proliferación de ciclínas.

Detiene la división celular  porque el DNA está alterado, hay una mutación. Por ello también se llama gen
supresor, porque suprime la división celular (la detiene), para que se trate de arreglar el daño y si éste es
irreversible / severo  la célula entra en APOPTOSIS.

LA ACTIVACIÓN DEL GEN P53 ES UTILIZADA POR LOS PATÓLOGOS COMO UN MEDIO DIAGNÓSTICO.

El gen P53 se activa / expresa  cuando la célula entra en división celular. Se ha encontrado mutaciones
en la activación del gen P53 en casi todos los tumores (esófago, ovario, colon y recto, cabeza y cuello,
páncreas, pulmón, hígado, mama)  prácticamente todos están asociados a una mutación en el gen P53.
Mientras que en el cáncer de cuello uterino, se ha identificado que no tiene que ver con el gen P53; sino con
ONCOVIRUS  específicamente el Virus del papiloma humano (VPH).

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Hay muchas mutaciones de genes reguladores; sin embargo el más importante es el gen P53. Pero hay
otros genes implicados, por ejemplo el gen APC. Pero existen varios genes protectores - supresores.

El gen APC  es un gen protector del cáncer de colon, pero cuando hay una mutación en el gen APC se
asocia con el cáncer de colon. Y el nombre de los genes llevan las siglas del tumor en donde se encontró la
mutación. Por ejemplo el gen APC se le denomina así porque está relacionado con la Poliposis adenomatosa
familiar.

 Los genes BCRA-1 y BCRA-2 1 a que lugar están asociados? Al cáncer de mama. Es un gen protector,
pero cuando hay una mutación en el los genes BCRA-1 y BCRA-2  están asociados a cáncer de colon 
Se denomina así por: el carcinoma de mama (breast cáncer).

 NF-1, NF-2: Están asociados a las múltiples neoplasias del Sistema nervioso, principalmente las
neurofibromatosis  están asociado a tumores tipo neurofibromas (que son benignos) o
schwannomas o meningiomas  tumores de tejido conectivo asociados al sistema nervioso periférico.

 El gen RB: que se encontró en el retinoblastoma. Por eso se le llamo RB.

 El gen WT-1 (tumor Wilms)  Tumores nefroblásticos (cáncer en los riñones  prevalente en niños,
poco en adultos).

 El gen TSC-1 (también hay TSC-2) También esta asociado al cáncer de colon, comparte la mutación
con otros genes. Nota adicional: Las proteínas que se sintetizan a partir de este gen ayudan a controlar
el crecimiento y el tamaño celular, evitan que las células crezcan demasiado rápido y de manera
incontrolada. Son genes supresores de tumores.

Por eso es difícil que al presentarse una mutación y que se realice un determinado arreglo (por ej. a un gen
mutado) se valla a prevenir la aparición de cáncer, esto porque son muchos los genes implicados y las
mutaciones pueden ser varias.

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BCRA-1 y 2: Son genes humanos que producen proteínas supresoras de tumores. Estas proteínas ayudan a
reparar el ADN dañado y estabilizan el material genético de células. Las mutaciones específicas de estos
genes que se heredan aumentan el riesgo de cáncer de seno y ovario especialmente en edades jóvenes
comparado con personas que no tienen estas mutaciones. También se asocian a cáncer de trompas de
Falopio, peritoneo. Y en hombres con mutaciones en el gen BCRA-2 y en menor proporción con mutaciones
con el gen BCRA-1 se ha encontrado cáncer de la mama masculina y de próstata.
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Para evitar la aparición de algunos cánceres, por ej. el de mama  se pueden hacer mapeos genéticos (como
lo que hizo Angelina Jolie) y al identificar las mutaciones genéticas heredadas (en este caso: en los genes
BCRA-1 y BCRA-2), se realiza cirugía de reducción de las mamas para prevenir la aparición del cáncer.

La CARCINOGÉNESIS o la formación de NEOPLASIAS  tiene varios factores, es multifactorial, es

importante decirle al paciente cuales son los factores de riesgo como son: la edad, el sexo, la raza, de
donde viene geográficamente el paciente (origen), su situación laboral (antecedentes ocupacionales) 
por ejemplo exposición al asbesto, trabajadores de la caña de azúcar expuestos a las quemas de caña, los
trabajadores de minas, con químicos, etc. También se incluyen los factores genéticos.

Recordar que la injuria celular se clasifica en: REVERSIBLE e IRREVERSIBLE. El daño irreversible se da
cuando la célula ya no se puede reparar, el daño es grave, entonces la célula se va a morir por APOPTOSIS
(muerte sistemática programada)  que se puede dar en una sola célula de todo un tejido, no es
diseminada como en la NECROSIS.

La apoptosis puede darse desde adentro de la célula o desde afuera. El Fast – ligando (desde afuera de la
célula) y Factor de necrosis tumoral - TNF (a partir del gen BCR2, por alteración del gen P53).
La APOPTOSIS principalmente es regulada por 2 cosas: 1) el gen BCR2 (es un gen que codifica una proteína
anti-apoptótica  es decir que previene la apoptosis, evita que la célula muera, por decirlo así es un gen de
supervivencia celular). Recordar que la célula también recibe estímulos de supervivencia desde afuera o
desde adentro, como las hormonas, las citoquinas.

El gen BCR2 mantiene cerrados los canales de MPD, o de la permeabilidad transitoria de la membrana
mitocondrial  para que no se escape el citocromo C (que esta en la membrana mitocondrial), este es una
proteína de membrana que si se escapa y pasa al espacio citoplasmático celular, se activa la vía de las
caspasas  que va a activar las procaspasas y va a dañar el ADN. Y el daño al DNA es irreversible, por lo que
se produce la muerte celular.

El gen BCR2  es una proteína antiapoptotica.

EXPLICACIÓN DEL LINFOMA FOLICULAR: ¿Qué quiere decir que está sobre expresado el linfoma folicular? R//
Es una neoplasia hematopoyética que ocurre en los ganglios linfáticos. Consulta un paciente por una
adenopatía (un ganglio aumentado de tamaño o una cadena ganglionar aumentada de tamaño)  Que
podría ser: 1) Un linfoma folicular (que es maligno  se empieza a extender por el sistema
hematopoyético, afectando todas las líneas celulares, el paciente no produce plaquetas, no hace
hematopoyesis) o 2) Una hiperplasia hiperreactiva (como el paciente tiene una infección, es algo temporal,
de tipo antigénico y se va a auto-limitar y el ganglio vuelve a su normalidad).

Entonces para identificar que alteración linfática es, se envía una biopsia del ganglio a patología  y lo que
se observa es el ganglio con muchos linfocitos (unos vivos y otros muertos; es decir una población
heterogénea de linfocitos). Entonces algunos linfocitos van a expresar el gen BCR 2 y otros no  esto es lo
normal. Recordar que los linfocitos después de activarse, mueren.

Pero si en el ganglio linfático todos los linfocitos están expresando el gen BCR2 (que es un gen de
supervivencia)  este es un principio de las neoplasias. Que las células no mueren; sino que encuentran
mecanismos de supervivencia, pero a partir de genes mutados que inducen cáncer.

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El gen P53  es un gen contrario al BCR2, porque el gen P53 promueve la apoptosis celular (inhibiendo las
ciclinas  ósea que la célula con daños en el ADN va a morir y este gen es protector contra las neoplasias).
Si el gen P53 sufre daños, se va a promover la proliferación celular de células mutadas.

El gen P53 promueve la coalición de genes (…, BCL-X, VIP min 15:30 no se entiende)  que abren los
canales de la membrana mitocondrial y se escapa el citocromo C y se promueve la apoptosis, antes que la
célula se valla a dividir. Porque si la célula mutada se divide  entonces va a aparecer la neoplasia.

EXISTEN UNOS GENES PROMOTORES DEL CRECIMIENTO CELULAR  Proto-oncogenes, que son genes
normales porque promueven el crecimiento celular. Si el individuo no los tuviera moriría rápido, porque las
células no tendrían la capacidad de regenerarse.

Uno de los genes que promueven el crecimiento celular son los genes de la familia de los MYC  L-myc, N-
myc, C-myc, que se activan cuando la célula va a entrar en un proceso de mitosis o división celular. Si tengo
un gen que promueve el crecimiento o regeneración celular y se encuentra con el gen p53  entonces se
detiene / para la división celular.

Pero si se tiene en gen BCR2 y el C-myc activados al mismo tiempo  la célula se va a dividir, porque este
es un gen promovedor del crecimiento/división celular (porque es un gen de supervivencia celular),
entonces la célula va a hacer proceso de división celular de manera continua. Hasta que el gen P53
identifique la división celular excesiva y la detiene.

Por lo tanto las alteraciones en el gen P53  son graves porque se va a dar una proliferación celular
descontrolada y desenfrenada y se van a generar las neoplasias.

CONCLUSIÓN: Los tumores se producen por una falla en la regulación de la división celular; es decir por una
mutación de los genes reguladores. Ej. el p53.

PREGUNTA DE MIGUEL  ¿Las pruebas para detección de genes supresores, se hacen en todos los
pacientes? R// Por ejemplo en los pacientes pediátricos se producen linfo-adenopatías reactivas, porque su
sistema inmune y linfocitos están inmaduros y están en proceso de “aprendizaje – reconocimiento
antigénico” a través del paso de los linfocitos por el timo. Los primeros antígenos que recibe el niño, en la
vida intrauterina a través de la placenta. Cuando nace a través de la lactancia materna y cuando ya el niño
ya empieza a alimentarse, empieza a responder ante el estimulo de antígenos (ej. una molécula de azúcar
 es un antígeno para el niño). Después que sistema inmune del niño ya aprende el reconocimiento
antigénico (lo propio de lo no propio) y el timo se atrofia (quedando solo la grasa tímica)  Entonces los
ganglios linfáticos son los que entran a hacer el reconocimiento antigénico y por eso pueden hacer linfo-
adenopatías reactivas. En ellos se da un tiempo de espera (7-14 días), a que se mejore por ejemplo de la
gripa, la diarrea, el malestar  para observar si el ganglio vuelve a su normalidad.

Pero si es un adulto, tiene una linfoadenopatía y se descarta cualquier tipo de infección, pero además en el
Hgma la línea roja esta disminuido, las plaquetas están disminuidas, y la línea mieloide esta aumentada, la
línea linfoide están aumentada. Ya hay sospecha de algo. Y se toma una biopsia de medula ósea y la línea
hematopoyética esta alterada, los marcadores serológicos alterados, tiene una deshidrogenasa láctica
elevada, una FA (fosfatasa alcalina) elevada > a 1000 – 1200. Y tiene ganglios linfáticos aumentados de
tamaño  se les toma biopsia  tiene cadena ganglionar difusa por una masa por ejemplo: en estómago o
en mediastino.

TRASFONDO  Cuando se puede mutar el gen P53? , cuando se puede dar una sobre-expresión de los
proto-oncogénes como el C-myc, N-Myc. OJO  es normal tener proto-oncogénes, oncogenes, LO

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ANORMAL es tener ONCOPROTEINAS. Porque son proteínas nuevas y en nosotros lo nuevo es una
mutación.

EJEMPLO DEL CÁNCER DE COLON  No aparece de la noche a la mañana, es PREVENIBLE.

Normal epithelium
• Células con altas de replicación.
Loss of APC gen tumor suprresor. • Se pierde la capacidad de los genes
supresores de promover el cambio celular.
Hyperproliferative
epithelium.
• Aumenta la inestabilidad genética à Fallas
Increased genetic instability. en las copias de ADN.

Early adenoma.
• Ej: adenoma tubular con micro vellosidades.
Increased genetic instability.

Intermediate adenoma.

Loss of SMAD4 and other tumor suppressors.

late adenoma.

Carcinoma.

Parte de Valen.

SÍNDROME DE COLON IRRITABLE:

El epitelio del colónico______ se replica normalmente de manera acelerada.

Cuando se produce una injuria: el epitelio se tiene que regenerar aún más rápido, se sobre pasa el tope de
lo que puede regenerarse el epitelio  a causa de esto se pierde la capacidad de los genes reguladores de
controlar la mitosis ya que se obliga a las células del epitelio a que se multiplique mucho más rápido. En la
regeneración celular hay proteínas que promueven esa regeneración, al regenerarse más rápido se supera
la capacidad de regulatoria del gen APC  el resultado es que el colon se regenere de una manera
hiperproliferativa porque no hay un gen que alcance a modular toda esa regeneración.

Entre más se exija que se dividan las células, el riesgo de error de la replicación va a aumentar  se crea la
inestabilidad genética. Riesgo en la transcripción, en el copiado del material genético (por la cascada de

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genes que tratan de regenerar el tejido). Esto genera un epitelio hipertrofiado (adenoma temprano)
infección pre maligna.

Si no se cambia con un estilo de vida que no sea saludable se van a seguir activando los genes de la
replicación celular. Se le suma el GEN CAP. El gen P53 no va poder controlar esa cascada de replicación
celular.

DIAGNOSTICO CLÍNICO: cuando se toma una biopsia de colon y se observa el epitelio que tenga ulcera(por
ejemplo), las células tratan de repararse y se vuelven totalmente atípicas (cromatina más densas, se
vuelven más grandes) si es maligna se trata de dar un tratamiento oportuno(tratamiento de cáncer para
que se recupere de la forma más rápido posible)  entre más temprano hay buen pronóstico, entre más
tarde el tratamiento hay mal diagnóstico.

El gen P53 debe estar activado en algunas células que se están regenerando en el tejido (PERO NO EN
TODAS LAS CÉLULAS). En una célula tumoral, todas las células de la glándula tumoral van a expresar el gen
P53  esto indica que el gen P53 está tratando de arreglar un daño genético, está tratando de generar
apoptosis (daño irreversible del ADN).

PARTE CLÍNICA: “CUANDO UN PACIENTE TIENEN UNA MASA”

Generalidades

1. Clasificación de las neoplasias: benignas y malignas:

BENIGNAS MALIGNAS
Tamaño:
Las benignas son de pequeño tamaño ( mirar Las malignas generalmente son más grandes,
cuanto mide la lesión).
Mirar el crecimiento: si crece lento o rápido
¿Cómo saberlo?-- preguntar hace cuanto la
tiene. Si es de pequeño tamaño y ya tiene
mucho tiempo puede ser que no corra en
peligro la vida.

Velocidad de crecimiento:
Las neoplasias benignas generalmente tienen
un crecimiento lento, traduce que hace rato la
tiene.
Localización
Son localizadas (in situ): al palpar se pueden
establecer límites.
Movilidad:
Es móvil, se puede desplazar (masa libre).
Tiene rápido crecimiento. Ej. La semana pasada media
1 mm, ahora mide 5mm),
Pueden sangrar, hay necrosis, los bordes son menos
marcados, no se saben los límites de la lesión, esta
sobre infectada y generalmente no duele.
Las malignas generalmente están aferradas a los
tejidos.

Dolor: Las neoplasias malignas no duelen.

Las benignas generalmente son dolorosas. Duelen mas cuando llegan a hueso, cerebro
(metástasis).
Microscópico: Al nivel de microscopio: tiene alta división celular, hay
Baja división celular cambios en la forma (anaplasia: célula diferente a otra

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 en la forma)

Invasividad: mínima Altamente invasivas (potencialidad de metástasis).

Lo más importante de la diferencia entre benigna y maligna es: la capacidad de hacer o no metástasis. Las
metástasis indican que pueden ser invasivas (MALIGNAS). EJ. Ganglio linfático de MARIE JOSEPH (la
hermana María José) *****

***El nódulo de la hermana José o María José (Sister Joseph's.) es una masa profunda subcutánea en el
área umbilical que se asocia con metástasis de cáncer intra-abdominal, generalmente de origen ovárico,
gástrico, pancreático o colorrectal. Hace metástasis.

¿COMO SE HACE el Dx?

INMUNO-HISTOQUÍMICA (en caso de que la muestra sea pequeña): componente histológico,

inmunológico y una reacción química: se sintetizan anticuerpos contra receptores específicos celulares y
hacen una reacción química que indican si hay o no cáncer. Todas las células señaladas tienen unos
receptores que identifican como se le da el nombre (si afecta tejido del musculo liso, hígado, pulmón,
páncreas, etc). Se aplica un antígeno especifico dependiendo del tejido (si hay reacción se puede identificar
de que parte procede el tumor).

MARCADORES SEROLÓGICOS: las células tienen enzimas, dependiendo de especificad de la célula se

sintetiza una clase de enzima: cuando el órgano presenta una proliferación desacelerada, no controlada. La
célula sufre un daño, se rompe la membrana el complejo enzimático se escapa al espacio extracelular, se va
por sangre y se puede medir en sangre. (Ninguno es 100% específico).

 Los marcadores serológicos son marcadores en sangre que se incrementan en el suero en condiciones
neoplásicas o NO (no es exclusivo de neoplasia) como dice el profesor “solo da el chisme, pero no el
santo”.

Dicen que hay algo alterado. Hay que apoyarse de otras pruebas Dx.

Los marcadores serológicos sirven para:

Tamizage (screen): prueba que sirve para separar población enferma y sana. Algunas veces pueden ser
sensible, otras veces específica, pero no las dos al tiempo.

EJ: PSA en hombres no es normal que tenga niveles en sangre, si lo tiene alto, puede indicar una hiperplasia
benigna, un cáncer o una infección (indica que hay algo mal, pero no específicamente que).
*Una prueba de citología, también es una prueba de tamizaje.
Características de una prueba de tamizaje: que sea rápida, exequible, bajo costo, no ser tan invasiva.

MARCADORES SEROLOGICOS MÁS IMPORTANTES:

Alfa meto proteína (AFP): se eleva en tumores hepáticos, tumores testiculares de tipo germinal, carcinoma
embrionario, tumor saco vitelino.
Subunidad beta HCG: se eleva en tumores de trofoblasto. Ej Mola hidatídica (embarazo molar)
Calcitonina: se eleva en carcinoma de cáncer de toroides, reactante de fase aguda (proceso inflamatorio)
Antígeno carcinoembrionario (CEA): muy inespecífico en tejidos epiteliales: EJ. pulmon, páncreas,
estomago, mama, colon, etc.

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CA125: es más específico al sitio, es muy sensible para el ovario, pero no especifico. (ej. Cáncer de tuba
uterina)
Fosfatasa alcalina (FAP) placentaria: marcador de tumor células germinales  semioma

ESTADIFICACION DEL TNM (estadificación del tumor).

Es una clasificación, estadificación más especifica que se la da a los tumores, se estadifican para realizar un
pronóstico. Entre más alta, menos posibilidades de sobrevivir.

T: tamaño del tumor primario: entre mas grande, menor pronostico. Se clasifica en T1, T2, T3 Y T4, esto
significa que T1: tumor de menos de 3 cm; T2: mas de 3 cm; T3: mas de 6cm; (los valores se determinan
según el órgano).

N: node spreed: nódulo linfático: 0 no tiene metástasis a ganglios linfáticos; 1 2 o 3… números de ganglios
afectados. Metástasis ya sea proximal o distal.

M: metástasis: número de metástasis. EJ. M0 no hay metástasis. M2 metástasis a 2 órganos.

¿COMO HACE METÁSTASIS?

La principal vía es: ganglios linfáticos. Muchos de los tumores se manifiestan inicialmente con ganglios
linfáticos (más común en tumores epiteliales).

Vía hematógena: va por sangre: sarcomas, tumores renales tumor de hígado (hepato carcinoma).

Implantaciones: EJ. Tumores de ovario: el ovario se sostiene por el meso ovario: el tumor salta (se suelta) y
cae al peritoneo.

Manipulación mecánica: Cx, tumores óseos. Se contiene el tumor por una cápsula (tumores encapsulados),
si sale de la cápsula se disemina al resto del organismo.