UNIVERSIDAD

NACIONAL AUTÓNOMA
DE MÉXICO
FACULTAD DE
ESTUDIOS SUPERIORES
“ZARAGOZA”
SÍNTESIS DE FÁRMACOS Y
MATERIAS PRIMAS 1

MONOGRAFÍA DE LA SÍNTESIS DE
CLOFIBRTO

Alumno: Perea Reséndiz Francisco Javier

Profesora: Evangelina Mercado Marín
Grupo: 2041
Semestre: 2018-2
Introducción
 Farmacología
El clofibrato es un líquido incoloro a amarillo claro, de sabor característico y olor
tenue, estable y soluble en los disolventes orgánicos corrientes, pero no en agua.
Este fármaco se absorbe en el tracto gástrico intestinal, derivado del ácido
clofíbrico, reduciendo niveles de lipoproteínas ricas en triglicéridos, tal como las
VLDL y las concentraciones de colesterol en suero sanguíneo; el efecto sobre la
lipo sérica en los triglicéridos séricos y las alteraciones en el tejido adiposo
producidas incluyen una disminución en las proteínas de actividad de adenil ciclasa
que es particularmente evidente en la fracción de alta densidad.
Cuando se administró a ratas, causó una disminución de la absorción y liberación
de lípidos. La inhibición de los cambios bioquímicos de la acetil-coenzima. Una
carboxilasa, inhibición del colesterol y la biosíntesis de triglicéridos. La inhibición de
la formación de triglicéridos hepáticos es una consecuencia metabólica temprana
de la administración de clofibrato y previene la caída de triglicéridos en suero. Sus
efectos sobre la coagulabilidad sanguínea sugieren que puede reducir la
hipercoagulabilidad frecuentemente asociada con la aterosclerosis. Las
concentraciones de ácido úrico, cuando están elevadas, con frecuencia han
mostrado una reducción transitoria, y se evita el acortamiento del tiempo de
coagulación recalcificado, que se produce durante la lipacmia posprandial.
El clofibrato se usó por primera vez junto con anteroderona, pero se hizo evidente
que los efectos producidos no se potenciaron con el esteroide. Se utiliza en
afecciones escleróticas de los aterósicos que se manifiestan en la enfermedad
coronaria en enfermedades cerebrales y vasculares, en la hipercolesterolemia
familiar y en afecciones xantomatosas. La retinopatía abtica exudativa ha sido
mejorada por el clofibrato. Samuel et informó los niveles de reducción significativa
del colesterol mediante la administración oral combinada de neomicina y clofibrato.
Estudiando los efectos del clofibrato sobre la distribución, el metabolismo, de
transporte y unión plasmática de tiroxina en el individuo. No tuvo un efecto
consistente sobre las capacidades de unión de la globulina fijadora de tiroxina o la
prealbúmina que se une a la tiroxina. El espacio de distribución hepática y el
contenido de tiroxina fueron menores después del clofibrato. La depuración de
tiroxina hepática y el flujo de tiroxina de plasma a hígado no se modificaron.
El clofibrato no alteró la todina plasmática de piroxina. la tasa de degradación
diaria de tiroxina o la distribución total de tiroxina pero el espacio de iones. Estos
hallazgos no respaldaron la hipótesis de que el clofibrato produce su efecto
hipolipidémico al desplazar la tiroxina de sus proteínas de unión y desviarla al
hígado.
Harrison y Harden estudiaron el efecto del clofibrato en 6 pacientes con
hipotiroidismo y cardiopatía isquémica. Los pacientes se mantuvieron con la dosis
máxima de tiroxina que podían tolerar, pero todos tenían evidencia de
hipotiroidismo y los niveles de colesterol en el suero eran elevados. El clofibrato
produjo una disminución rápida del colesterol sérico con un promedio de 37% y se
mantuvo hasta los dos años en que se continuó con el medicamento. En tres
pacientes, fue posible aumentar la dosis de tiroxina durante el tratamiento con
clofibrato; en dos pacientes con hipotiroidismo severo no tratado, el clofibrato no
tuvo efecto sobre el colesterol sérico hasta que se agregó tiroxina.
El ácido clofíbrico, tiene una función como regulador del crecimiento en vegetales,
contiene la sustancia activa de los reguladores de ácidos grasos y colesterol,
incluyendo la aceleración e inhibición de los procesos fisiológicos, bioquímicos y de
diversos mecanismos de acción farmacológica en cambios metabólicos (ruptura de
moléculas complejas a moléculas más simples), clasificado de igual forma como
pesticida.

 Mecanismo de acción
Los PPAR son receptores nucleares que unen ligandos naturales o sintéticos,
forman heterodímeros con otro receptor nuclear y de esta forma regulan, es decir,
aumentan o inhiben, la expresión de ciertos genes. Existen PPAR alfa, beta y
gamma y los fibratos se unen específicamente a los alfa, salvo el que se une a los
tres. La estimulación de los PPAR-alfa lleva a:
Aumento de la producción de la lipasa lipoprotéica (LPL). (Sólo en el caso del
clofibrato.)
Inhibe la expresión de la apolipoproteína C3 (APOC3), que a su vez inhibe la lipasa
lipoprotéica responsable de la hidrólisis intravascular de los triglicéridos (TG). Los
PPAR-alfa, por tanto, aumentan la actividad de la lipasa lipoprotéica, lo cual
significa la disminución de triglicéridos en la sangre.
Efectos extralipídicos: los fibratos reducen la expresión de endotelina, que es un
potente vasoconstrictor, lo que determina una mejoría de la función endotelial.
También por este mecanismo, los fibratos reducen la expresión de citoquinas,
especialmente de la IL-1 y la IL-6, de modo que también se podría atribuir a estos
fármacos un efecto antiinflamatorio. Se sabe además que, mediante PPAR alfa,
algunos fibratos pueden reducir la expresión del fibrinógeno; de esta manera
podrían ejercer un efecto antitrombótico.
El clofibrato aumenta la excreción de colesterol por la bilis, lo cual puede favorecer
la litogénesis.

 Toxicidad
La clofibrato puede alterar algunas pruebas de laboratorio. Si le van a realizar un
análisis de sangre informe de que está tomando este medicamento.
Los efectos adversos que puede producir el uso de del clofibrato son generalmente
poco frecuentes. Entre ellos destacan los siguientes:
Nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, gases, distensión abdominal,
alteraciones del gusto, aumento del apetito, dolor de cabeza, somnolencia,
mareos, erupciones en la piel, caída del pelo, sequedad de piel y de pelo, anemia y
visión borrosa.

Esta contraindicado en pacientes con compromiso agudo de la función renal o

hepática, incluyendo la función biliar. Debido a sus efectos sobre el metabolismo
del colesterol, puede aumentar la litogénesis de la bilis y aumentar la frecuencia de
formación de cálculos biliares, por lo que no se ha de utilizar en pacientes con
patología de la vesícula biliar o cálculos biliares

 Formula comercial
ATROMID-S
Cada capsula contiene: 500mg de Clofibrato

 Análisis elemental
C: 59.38% H: 6.237% Cl: 14.61% 0: 19.78%

Pruebas de identificación

Las mencionadas en el B.P. (1980) (37) A.

El objeto de absorción de infrarrojos, es concordante con el espectro de referencia

de clofibrato, rango de 220 a 250 nm, de una capa de 2 cm de una solución al
0.01 por ciento p / s en etanol absoluto muestra una intensidad máxima a 226 nm;
absorbancia a 226 nm, aproximadamente 0,91. Appendex II B. C.

La absorción de la luz, en el intervalo de 250 a 350 m de una capa de 2 cm de una

solución al 0.01 por ciento en etanol absoluto muestra dos máximos, a 280 nm; y
288 nm de absorbancia a 280 m, aproximadamente 0,87 y a 288 nm,
aproximadamente 0,62
A 0,05 ml de una solución al 10 por ciento en éter, añadir 0.05 ml de una solución
saturada de cloruro de hidroxilamonio en etanol (96 por ciento) y 0.05 ml de una
solución saturada de hidróxido de potasio en etanol (96 por ciento). Calentar
durante dos minutos en un baño de agua, acidificar con ácido clorhídrico 0.5 M, y
administrar 0.05 ml de solución al 1 por ciento p/v de cloruro de hierro (III); se
produce un color violeta.

 Métodos Analíticos de Valoración

A un vaso de precipitados que contenga 75 ml de hidróxido de sodio 1N, agregue
aproximadamente 3 g de una resina de intercambio de aniones de poliestireno
fuertemente básica, y permita que la mezcla repose durante aproximadamente 15
minutos, con agitación ocasional. Lave la resina con agua hasta que el último
lavado sea neutro para el papel de tornasol, luego lave con tres porciones de 50
ml de metanol. Coloque un tapón de lana de vidrio en la base de un tubo
intercambiador de iones de 1 a 15 cm, y transfiera al tubo una cantidad suficiente
de resina de intercambio iónico, suspendida en metanol, para producir una altura
del lecho de la columna desde 6 cm a 8 cm.

Transfiera aproximadamente 200 mg de clofibrato, pesados con precisión, a un

matraz volumétrico de 100 ml, agregue metanol al volumen, agregue la mezcla.
Transfiera 10.0 mL de esta solución a la columna de intercambio iónico, y recoja el
eluato en un matraz aforado de 100 mL. Enjuagar la columna con 25 ml de
metanol, recoger el enjuague en el matraz volumétrico, diluir con metanol al
volumen, agregar la mezcla. Transfiera 5.0 mL de esta solución a un matraz
volumétrico de 50 mL, diluya con metanol al volumen y mezcle.
Disuelva una cantidad exactamente pesada de USP clofibrato RS en metanol, y
diluya cuantitativamente y por etapas con metanol para obtener una solución que
tenga una concentración conocida de aproximadamente 20 µg por mL.

Concomitantemente determine las absorbancias de la preparación estándar y la

preparación del ensayo en celdas de 1 cm a la longitud de onda de la absorbancia
máxima a aproximadamente 226 nm, con un espectrofotómetro adecuado, usando
metanol como blanco.
Calcule la cantidad, en mg, de C12H15ClO3 en la porción de clofibrato tomada por
la fórmula 10C (AU / AS), en la cual C es la concentración, en mg por mL, de USP
clofibrato RS en la preparación estándar, y AU y AS son las absorbancias de la
preparación del ensayo y la preparación estándar, respectivamente.
Mecanismo de Síntesis
Para la síntesis de Clofibrato se realizó la
síntesis de la materia prima el Ácido
Clofíbrico
 Se pesaron 1.0 g de p-clorofenol y se vertieron en un matraz bola de 25 ml,
agregando 1.8 g de hidróxido de sodio.
 Montaje de sistema de reflujo, lubricando el macho del refrigerante para
evitar que se adhiera el matraz
 Se procedió a calentar el matraz bola del sistema y se añadió por el orificio
del refrigerante 7 ml de acetona y 0.80 ml de cloroformo. Manteniendo el
reflujo a una temperatura de 60°C durante 5 horas.
 Posterior al producto obtenido se lavó con pequeña porción de agua, la
mezcla acuosa resultante se acidifico con pequeñas porciones de HCl hasta
obtener un pH entre 1 y 2, en seguida se adiciono a un embudo de
separación de 60 ml y se realizaron 3 extracciones con cloroformo.
 A nuestra fase clorofórmica se le agrego alrededor de 5 ml de una solución
saturada de bicarbonato de sodio, y para obtener un pH entre 8 y 10 se
agregó bicarbonato de sodio en polvo, presenciando la desaparición del
burbujeo constante. Al terminar estos lavados se obtuvo dos fases más, que
fueron la acuosa- básica y la fase cloformica.
 Se trabajó con la fase de acuoso-básica, añadiendo gota a gota HCl en un
baño de hielo, presenciando la precipitación de los cristales del ácido
clofíbrico, para un mayor rendimiento se indujo cristalización raspando las
orillas del vaso de precipitado.
 Se filtró a vacío, separando los cristales de las aguas madres; se secaron los
cristales de ácido clofíbrico sobre un papel filtro a presión y para retirar el
excedente de humedad se mantuvo en la campana de extracción.
 Se pesó sobre papel parafin en la balanza analítica obteniendo 1.130 g con
un rendimiento de 68.07% y se obtuvo su punto de fusión oscilando entre
los 109°C a los 111°C, teniendo la presencia del ácido clofíbrico
característico.

Síntesis de Clofibrato
 Para la obtención del clofibrato se añadieron en un matraz bola de 25 ml
1.1g de ácido clofíbrico, previamente sintetizado, 7 ml de etanol y 0.176 ml
 de ácido sulfúrico, se procedió a montar el sistema de reflujo, nuevamente
con lubricación para evitar adherir el refrigerante al matraz. La reacción de
esterificación se logró en un transcurso de 3 horas; realizando
cromatografía en capa fina para corroborar la presencia de un solo
producto, más no la presencia de una gama de compuestos.
 En seguida se procedió a recuperar el solvente (etanol), mediante la técnica
de destilación simple y así poder asilar al producto crudo. El producto
obtenido se vertió en un vaso de precipitado de 30 ml, agregando alrededor
de 5 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y posterior
bicarbonato de sodio en polvo, hasta que dejará de burbujear y fue
entonces cuando se le midió el pH oscilando entre 8 y 9.
 El producto resultante se agregó a un embudo de separación realizando 4
extracciones con acetato de etilo, la fase orgánica resultante se lavó 3 veces
con agua, hasta obtener un pH 7. La fase oscura-orgánica se secó con
sulfato de sodio, hasta que se tornó clara y se filtró a gravedad en algodón,
así para romper cualquier emulsión resultante.
 Para la concentración de del producto crudo, se pesó en la balanza analítica
un vaso de precipitado, limpio y seco. Agregando nuestro producto en él y
se procedió a evaporar el solvente (acetato de etilo) y así lograr concentrar
nuestro producto crudo, con calentamiento dentro de la campana de
extracción, al tener un volumen adecuado y consistencia aceitosa se retiró
de la fuente de calor, enfriándose y pesándolo para obtener el rendimiento
de 97% con un peso de 1.076 g de producto crudo, ya que no se empleó la
destilación a presión reducida para purificar el producto y así asilarlo de sus
impurezas.
 Se realizó cromatografía encapa fina con el producto de referencia y nuestro
producto para corroborar la presencia de nuestro clofibrato crudo.

Discusión de Resultados
Se denomina esterificación al proceso por el cual se sintetiza un éster; compuesto
derivado de la reacción de un ácido carboxílico con un alcohol. La reacción e
esterificación del ácido clofíbrico, con la acción nucleofilica del oxígeno e una
molécula de etanol, al carbono del ácido clofíbrico. Este protón migro del hidroxilo
del gua que posteriormente se liberó en forma de agua, la actividad del ácido
sulfúrico fue la de catalizar la reacción, aumentando la actividad positivo sobre el
átomo de carbono.
Esto se ejecutó en el reflujo alrededor de 3:00 hrs presenciando mediante la
técnica de cromatografía en capa fina la presencia del producto crudo, con
pequeñas impurezas, pero fueron normales, ya que no se encontraba aislado de
impurezas. Por lo que se decido que el tiempo transcurrido en el reflujo era óptimo
para la obtención del clofibrato.

Parte menos polar

Parte más polar

ELUYENTE: 8 HEXANO : 2 ACETATO DE ETILO

Al agregar la solución de Bicarbonato de Sodio, se agregó alrededor de 5 ml de

esta ya que la interacción con el agua de la disolución podría afectar a nuestro
producto, por lo que se empelo el uso del bicarbonato de sodio en polvo. La
lectura del pH en este caso solo se tomó una vez que desapareció el burbujeo ya
que si se tomaba continuamente podríamos impregnar al papel pH de nuestro
producto crudo.

Para determinar el rendimiento de nuestra reacción se pesó el producto

obteniendo un rendimiento del 97.03%, pesando 1.067g de Clorfibrato, para
corroborar a presencia del clofibrato se realizo cromatografía en capa fina con un
producto de referencia y así se confirmó la presencia del Clofibrato.

Parte menos polar

ELUYENTE: 8 HEXANO : 2 ACETATO DE ETILO

Parte más polar

Producto crudo sin purificar, recomendando destilación a presión reducida para aislar el
producto.

La destilación al vacío es una forma de destilación (sencilla o fraccionada) que se efectúa

a presión reducida. El montaje es muy parecido a los otros procesos de destilación, con la
salvedad de que el conjunto se conecta a una bomba de vacío y trompa de agua, lo cual
permite destilar líquidos a temperaturas inferiores a su punto de ebullición normal. Muchas
sustancias no pueden purificarse por destilación a presión atmosférica porque se
descomponen antes de alcanzar sus puntos de ebullición normales. Un líquido comienza
a hervir a la temperatura en que su presión de vapor se hace igual a la presión exterior,
por tanto, disminuyendo esta se logrará que el líquido destile a una temperatura inferior a
su punto de ebullición normal.

Conclusiones
En la síntesis del ácido clofíbrico fue notoria la presencia del producto obtenido, ya
que su apariencia física de los cristales y su punto de fusión eran característicos de
este. La reacción para la obtención y el método realizado fueron los más
adecuados para obtener un rendimiento de 63%, el cual fue utilizado como
materia prima para la síntesis de Clofibrato fármaco utilizado para la disminución
de triacilgliceridos. Cumpliendo satisfactoriamente el objetivo “realizar las síntesis
de ácido clofíbrico”.

Se cumplió satisfactoriamente el objetivo de la practica realizando la síntesis del

Clofibrato, a partir del ácido clofíbrico con etanol, utilizando ácido sulfúrico como
catalizador, generando una reacción de esterificación con un rendimiento
adecuado y exitoso de 97.03% y pesando 1.067 g de Clofibrato, producto crudo
sin purificar que se recomienda destilación a presión reducida para aislar el
producto, de igual forma se corroboró la presencia de los compuestos mediante la
técnica de cromatografía en capa fina, pudiendo observar la presencia de cuerpos
no polares característicos del éster formado.

Bibliografía
 Sittin, M. Pharmaceutical Manufacturing enciclopedy. Norvick, N.Y., William
Andrew Publishing; 2007
 Merck y Col. Inc The Merck Index, Nuth Edition, Redway, N.S., WA, 1980
 Esquivel Cortes R. Vademecum Farmaceutico, México, D.F., información
Especializada, 1993.
 https://www.plusesmas.com/salud/medicamentos/clofibrato/2490.html
 https://books.google.com.mx/books?id=LFwAqUlSb2UC&pg=PA411&dq=clofibrato&hl=es-
419&sa=X&ved=0ahUKEwjF9-
aB4KHbAhUKA6wKHaElBdIQ6AEIKDAA#v=onepage&q=clofibrato&f=false
 https://es.wikipedia.org/wiki/Clofibrato
 https://es.wikipedia.org/wiki/Esterificaci%C3%B3n