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RESUMEN
La genética constituye uno de los mayores avances
científicos del siglo XX, que comienza con el redescu-
brimiento de las leyes de Mendel y termina con la ela-
boración del primer “borrador” de la secuencia com- ABSTRACT
pleta del genoma humano. La genética utiliza diferentes
estrategias de investigación, como los estudios de Genetics is one of the greatest scientific advances
gemelos y de adopción, que investigan la influencia de of the XX century, which begins with the rediscovery of
los factores genéticos y ambientales, y las estrategias Mendel’s laws and culminates in the elaboration of the
para identificar genes específicos (genética molecular). first “draft” of the complete sequence of the human
Además del importante grado de discapacidad que genome. Genetics employs different research
generan, el impacto social de las enfermedades heredi- strategies, such as the study of twins and adoption,
tarias es enorme, por su carácter potencialmente recu- investigating the influence of genetic and
rrente en una misma familia y por el elevado coste environmental factors, and strategies for identifying
socio-sanitario derivado de la enorme carga de cuida- specific genes (molecular genetics). Besides the
dos que requiere. El diagnóstico de las enfermedades significant degree of disability they generate, the social
hereditarias presenta características diferenciadoras impact of hereditary diseases is enormous, due to their
muy significativas ya que el resultado de un diagnósti- potentially recurrent character in the same family and
co genético tiene no sólo efectos sobre el paciente sino the high socio-health cost deriving from the enormous
también sobre todos los individuos emparentados. Por care burden they require. The diagnosis of hereditary
tanto, la unidad de estudio en el diagnóstico genético diseases presents very significant differentiating
es la familia y todo proceso de diagnóstico implica una characteristics since the result of a genetic diagnosis
investigación familiar. También conviene tener en cuen- has effects not only on the patient but also on related
ta que los protocolos de diagnóstico se desarrollan de individuals. Thus the unit of study in genetic diagnosis
forma paralela a la investigación básica y generalmente is the family and the whole process of diagnosis
están poco estandarizados. Los resultados obtenidos involves family research. It is also useful to bear in
en los estudios genéticos y el tipo de información que mind that the protocols of diagnosis are developed in
se facilita al paciente y a su familia deben ser matizados parallel with the basic research and in general are
dentro del proceso del “consejo genético”. hardly standardised. The results obtained in genetic
Palabras clave. Enfermedades raras. Genética studies and the type of information provided to the
molecular. Bases de datos genéticos. Estudios genéti- patient and his family must be qualified within the
cos. Investigación genética. Consejo genético. process of “genetic counselling”.
a. Debido a la falta de funcionalidad del enzima que convierte la fenilalanina en tirosina, los niños afectados acu-
mulan ese aminoácido en la sangre, lo que impide el normal desarrollo del cerebro y acaba por originar una grave defi-
ciencia mental.
b. El síndrome de Down es más frecuente, pero, como ocurre de forma espontánea, normalmente no es here-
ditario.
ocasiones, las dificultades técnicas de la vida del niño. Cualquiera que sea la deci-
prueba tienen que ver con la variabilidad sión individual, el hecho sigue siendo que
del defecto subyacente, habiéndose descri- la criba reduce la aflicción constituyendo
to para muchas enfermedades miles de un bien social teórico, pero realmente no
mutaciones diferentes responsables, lo se dispone de recursos suficientes para
cual tiene importantes repercusiones en el manejar adecuadamente toda la informa-
diseño de un programa de cribado de la ción de posibilidades preventivas, terapéu-
población. En estas situaciones, ante un ticas o reproductivas.
test negativo difícilmente se podría afirmar A pesar del frustrante rechazo a apro-
con total seguridad que una pareja no vechar las ventajas de un examen genético
corre el riesgo de engendrar hijos con una a gran escala y la corta historia de esa
enfermedad concreta. práctica, existen numerosos estudios pilo-
Otras reticencias hacia el examen gene- to realizados en poblaciones definidas,
ralizado se basan en razones menos mate- cuyo grado de repercusión socio-sanitaria
riales. Hay quienes consideran la criba es variable, así como la polémica que gene-
como la admisión del fracaso, como una ran. En este sentido, algunos programas de
solución errónea. Los grupos de apoyo tra- diagnóstico de determinadas enfermeda-
tan de conseguir que las personas que des genéticas en poblaciones de alto riesgo
padecen una enfermedad genética se sien- han sido considerados un éxito incluso en
tan parte de la comunidad y sean valora- sociedades muy conservadoras. La enfer-
das por la sociedad. ¿Cómo se puede medad de TaySachs o idiocia amaurótica
reconciliar ese objetivo con el examen familiar, es una dolencia terrible, cien
generalizado que en definitiva lo que pro- veces más habitual entre los judíos asque-
mueve es el aborto de los fetos afectados? nazíes que en los grupos no judíos, que
A pesar de su indiscutible utilidad, en el probablemente se deba a la presencia
momento actual los exámenes genéticos casual de una mutación desgraciada en las
suponen una fuente de polémica de carác- pequeñas poblaciones fundadoras. Los
ter tanto individual como social. Aunque bebés con TaySachs nacen con apariencia
idealmente podría indicarse la realización normal, pero su desarrollo se va haciendo
de pruebas genéticas indiscriminadas para gradualmente más lento y pronto empie-
tratar de detectar precozmente un gran zan a quedarse ciegos. A los dos años de
número de enfermedades de base genética, edad, sufren crisis neurológicas, hipotonía
tanto monogénicas como poligénicas, real- y un deterioro progresivo hasta que falle-
mente en el momento actual carecemos de cen a los cuatro años ciegos y con una clí-
mecanismos adecuados para manejar los nica de parálisis cerebral.
resultados de estas pruebas. A partir de 1985, año en que se codificó
El incesante incremento del esfuerzo el gen y se identificó la mutación causante
por facilitar una atención sanitaria al alcan- de la enfermedad de TaySachs, se dispuso
ce de toda la población debería, por sí de la capacidad para desarrollar un test
solo, constituir un argumento sólido para prenatal infalible en una población bien
que todas las madres tuviesen la oportuni- definida: unas condiciones hechas a medi-
dad de hacerse pruebas genéticas prenata- da para la ejecución con éxito de un pro-
les, siempre y cuando dispongan de la grama de detección. Pero el examen prena-
información adecuada. El destino de los tal ofrece un único remedio en caso de un
embarazos con defectos genéticos graves diagnóstico positivo: el aborto, que por lo
deberían decidirlo las propias embaraza- menos entre el segmento más ortodoxo de
das. Idealmente, una sociedad libre no los asquenazíes está prohibido. Afortuna-
debería exigir a una mujer que impida el damente, también es posible examinar a
desarrollo de un feto con una enfermedad los padres potenciales, y de esta manera se
genética, ni tampoco obligarla a que lo pudo encontrar una solución moralmente
lleve a término; ni todas las mujeres son aceptable consistente en un programa diri-
capaces de criar a un niño discapacitado, gido a las parejas. En 1985, se estableció un
ni todas lo son de interrumpir un embara- programa para realizar la prueba para
zo en función de la previsible calidad de detectar la enfermedad de TaySachs en la
comunidad judía ortodoxa local, animando siempre genera algún tipo de beneficio
a los jóvenes a que la realicen durante la para los pacientes y las familias afectadas
época del instituto y de la universidad, por- y contribuye decididamente a aumentar
que durante esos años se pueden hacer la los conocimientos de la enfermedad y de
prueba gratuitamente. Un aspecto poco su epidemiología. Pero es necesario que la
común de este programa es su extrema relación coste / beneficio sanitario sea muy
confidencialidad, ya que ni siquiera a los claramente positiva, ya que desde un
que se han hecho la prueba se les informa punto de vista pediátrico y social siempre
de si son portadores. A cada uno se le asig- estará latente la cuestión de si los fondos
na un código y más tarde, cuando dos per- destinados a enfermedades genéticas rela-
sonas piensan contraer matrimonio, se tivamente raras no tendrían un mayor
cruzan los códigos y únicamente si los dos impacto sobre la salud si se dirigieran a
son portadores se revela la situación de problemas más frecuentes. Existe asimis-
ambos junto con la posibilidad de consejo. mo el problema de la detección de porta-
Esta revelación basada sólo en la necesi- dores de defectos genéticos de enfermeda-
dad intenta evitar la estigmatización de los des recesivas, y que por tanto no van desa-
portadores a la vez que se procura comba- rrollar ninguna enfermedad, en los que la
tir la amenaza de la enfermedad de Tay- identificación del estado de portador va a
Sachs10. generar una serie de problemas psicológi-
cos que tienen un costo social y sobre los
Gracias a este programa se ha reducido
que es obligado intervenir para evitar una
la incidencia de la enfermedad y debería ser
iatrogenia debida al programa de detec-
considerado como un éxito incuestionable,
ción masivo.
pero hay quienes dentro de la comunidad
judía le encuentran faltas al programa, con- Otros importantes factores a tener en
siderándola intimidatoria e incluso “eugené- cuenta son las direcciones y objetivos en
sica”. Sin embargo, el programa disfruta de materia de salud que plantee la sociedad y
un gran apoyo por parte de la comunidad a el impacto psicosocial, ya que para algunas
la que sirve, demostrando que un programa enfermedades han sido las propias asocia-
de diagnóstico puede ser a la vez efectivo y ciones de padres de niños afectados las
culturalmente sensible, y que funciona que han impulsado programas cuya indica-
incluso en una situación en la que en princi- ción objetiva es muy discutible. En cual-
pio parecería que las tradiciones sociales y quier caso, y una vez tomada la decisión,
los preceptos religiosos podrían ir en con- es necesario elaborar modelos que con-
tra de las pruebas genéticas. templen globalmente las diferentes formas
de lucha contra enfermedades implicadas,
DETECCIÓN NEONATAL: RELACIÓN en función de la estructura de salud en la
COSTE / BENEFICIO cual se han de integrar.
tico molecular vaya a ser de utilidad si no todo aquellas que se manifiestan de forma
se realiza previamente una adecuada orien- sindrómica. Si nuestra patología pertenece
tación clínica. En muchas ocasiones, el a este grupo, la estrategia diagnóstica más
diagnóstico genético es un elemento más adecuada será la caracterización cromosó-
de un diagnóstico diferencial en el que se mica del propósitus y de su familia. Dicha
pretende confirmar o contrastar, frente a caracterización consistirá básicamente en
distintas opciones, la causa de una deter- la elaboración del cariotipo para el estudio
minada patología previamente caracteriza- de posibles alteraciones estructurales o
da clínicamente. En este sentido, es numéricas. La realización de un cariotipo
imprescindible la colaboración entre el de bandeo cromosómico estándar (300-500
personal clínico y el genetista en la elabo- bandas) o de alta resolución (más de 800
ración del historial médico del paciente. bandas), va a depender, respectivamente,
Para el diagnóstico, frecuentemente nece- de la sospecha de anomalías numéricas o
sitamos determinadas exploraciones com- estructurales y del tamaño esperado de la
plementarias. Éstas incluyen, cariotipo en alteración. Ante un niño con defectos con-
sangre y otros tejidos, análisis bioquímicos génitos, hay que realizar siempre un cario-
de sangre y orina, cultivos celulares, estu- tipo con bandas de alta resolución.
dios radiológicos, estudios moleculares, Otra técnica de la que se dispone
etc. actualmente es la hibridación in situ (FISH),
Son muchas las estrategias para el diag- que combina el estudio citogenético con
nóstico genético, y en ocasiones es posible aplicaciones de la biología molecular.
obtener resultados similares con aproxi- Mediante esta técnica una sonda marcada
maciones diferentes. Dichas estrategias correspondiente a un fragmento de DNA
podrían ser clasificadas como directas o específico se híbrida con los cromosomas
indirectas. Las estrategias directas son correspondientes en metafase, profase o
aquellas en las que realizamos el diagnósti- interfase. Posteriormente se puede identifi-
co identificando las diferentes mutaciones car la sonda mediante un microscopio para
del gen en cuestión. Aunque a priori parece inmunofluorescencia. Esta técnica de cito-
una estrategia sencilla, no lo es tanto si genética molecular nos permite reconocer
tenemos en cuenta que el número de enfer- microdeleciones cromosómicas que no se
medades producidas por más de un tipo de pueden detectar con las técnicas de ban-
mutación en un mismo o diferentes genes, deo de alta resolución1.
supera a aquellas que son consecuencia de Si nuestro caso no pertenece al grupo de
una única mutación. Las estrategias de enfermedades debidas a una alteración cro-
diagnóstico indirecto no implican el cono- mosómica, se sospecha que presenta un
cimiento del gen responsable, y se funda- patrón de herencia mendeliano y no se trata
mentan en el estudio de la herencia con- de una enfermedad en la que está estanda-
junta de marcadores anónimos y el locus rizado el estudio molecular, es necesario
de la enfermedad estudiada. Para este fin, recurrir a las diferentes bases de datos
es necesario que el marcador utilizado pre- genéticas para conocer si se ha localizado el
sente un fuerte ligamento con el locus de locus, si se ha identificado el gen causante,
interés, además de otras características el número de mutaciones y la prevalencia
que lo harán más o menos adecuado para de cada una de ellas. Las alteraciones cog-
el diagnóstico. Esta estrategia es útil a la nitivas afectan al 5-7 por ciento de la pobla-
hora de identificar rasgos heredados en ción, habiéndose descrito múltiples enfer-
una familia con una enfermedad genética medades genéticas capaces de alterar
determinada11. mecanismos implicados en memoria y
En cuanto a las técnicas a realizar, si se aprendizaje, condicionando defectos cogni-
sospecha que la enfermedad está asociada tivos similares. En las bases de datos de
a una alteración cromosómica conocida, enfermedades debidas a defectos en un
deberemos iniciar la investigación con un único gen, son múltiples las alteraciones de
estudio citogenético. Un número importan- aprendizaje aisladas o asociadas a diferen-
te de patologías genéticas están causadas tes fenotipos clínicos –en el año 2008 en
por alteraciones cromosómicas, sobre OMIM (Online Medelian Inherited in Men) se
registran más de 1.000 entradas diferentes se analiza el genotipo en las primeras eta-
que condicionan retraso mental–. Además pas embrionarias con el objeto de detectar
de las alteraciones cognitivas relacionadas una determinada alteración genética; reali-
con alteraciones cromosómicas, metabóli- zaremos un diagnóstico prenatal cuando el
cas o asociadas a algún tipo de neuropatía, genotipo es analizado durante las primeras
existen otras presumiblemente ligadas a semanas de desarrollo fetal; un diagnósti-
problemas del desarrollo y en muchas oca- co postnatal cuando el genotipo se deter-
siones sin causa conocida12. mina después del nacimiento, normalmen-
Únicamente podremos iniciar un estudio te durante los primeros días después del
molecular dirigido cuando se sospeche una parto (neonatal) o en períodos posteriores
mutación determinada, bien por su preva- de la infancia o de adulto.
lencia o bien por los datos de la semiología
del paciente cuando existe una adecuada PATOLOGÍA PRENATAL
correlación genotipo-fenotipo. Cuando el
Cada vez existe mayor interés por los
número de mutaciones descritas es muy
factores que pueden afectar al embrión y al
abundante, en ocasiones puede recurrirse al
feto, ya que los problemas del crecimiento
estudio indirecto de marcadores. Si el locus
y desarrollo del nuevo ser, desde el
implicado ha sido localizado, pero el gen no
momento de la concepción hasta el naci-
ha sido caracterizado únicamente podemos
miento, tienen una gran trascendencia en
realizar esta estrategia de diagnóstico indi-
la vida futura del niño y del adulto. Aunque
recto basada en la utilización de marcadores
la medicina prenatal es un campo de inves-
polimórficos próximos al locus. Esta infor-
tigación que interesa a distintas áreas de la
mación tiene una alta calidad informativa a
medicina (genetistas, embriólogos, patólo-
pesar de que se trata de una estrategia pro-
gos, obstetras, etc.), son los pediatras los
babilística. En todo caso, una vez realizado
más interesados en el tema desde el punto
el estudio genético, trataremos de identifi-
de vista práctico, pues deberán cuidar y
car el patrón de segregación familiar, que
atender las anomalías que durante este
aportará criterios de riesgo de ocurrencia o
periodo se presenten o al menos tratar de
recurrencia en esa familia. Si el patrón de
conocer los mecanismos que las producen
herencia identificado es autosómico recesi-
para evitar el anormal desarrollo del
vo, la existencia de un hijo afectado nos indi-
embrión y del feto.
ca que los padres son heterocigotos y por lo
tanto la probabilidad de que cada nuevo El término patología prenatal es extra-
descendiente esté afectado será de un 25%. ordinariamente amplio, ya que en él queda
Si el patrón de herencia es autosómico domi- englobada toda la patología que va desde
nante, la probabilidad de que un feto esté el momento de la concepción hasta el naci-
afectado será de un 50%. Finalmente si pre- miento. Durante este periodo pueden
senta una herencia ligada al cromosoma X y actuar en sentido patológico tanto factores
el padre esta afectado, todas sus hijas serán genéticos como ambientales. Esta patolo-
heterocigotas y todos sus hijos serán nor- gía tiene una enorme importancia en pedia-
males; si la madre es portadora, sus hijas tría ya que, como hemos comentado, son
tendrán una probabilidad del 50% de ser una causa importante de mortalidad infan-
normales o portadoras y sus hijos una pro- til y a menudo producen discapacidad en
babilidad del 50% de ser normales o afecta- el niño que los padece.
dos. El conocimiento que se va teniendo
Estas estrategias podrán ser aplicadas sobre el origen y los mecanismos de pro-
en la detección y caracterización de una ducción de las anomalías prenatales ha
enfermedad hereditaria en distintas etapas inducido a procurar un diagnóstico prena-
del desarrollo o bien a distintos colectivos tal en muchas de ellas, con afanes preven-
de enfermos, definiéndose los distintos tivos unas veces a través del aborto, o con
tipos de diagnóstico genético. Así por ideas de aplicación precoz de una terapéu-
ejemplo, en función de la etapa del desa- tica en otros. Aunque se ha progresado
rrollo del individuo analizado tendremos bastante en este terreno, debe tenerse pre-
un diagnóstico preimplantacional, cuando sente que aún no es posible, ni mucho
menos, detectar la mayoría de las anomalí- tiva, pero menos fiable, que se puede hacer
as conocidas. desde la décima semana de embarazo y
que consiste en tomar células del corion, la
CITOGENÉTICA Y DIAGNÓSTICO parte de la placenta que se sitúa junto a la
pared del útero. Como los dos procedi-
PRENATAL
mientos tienen un cierto riesgoc, se suele
Los años cincuenta fueron testigo del aconsejar a las mujeres jóvenes que no se
desarrollo de la citogenética, el estudio de sometan a estos procedimientos pues la
los cromosomas al microscopio. Su uso probabilidad de que sus fetos tengan un
diagnóstico pronto reveló que las anorma- defecto genético es mucho menor que la
lidades en el número de cromosomas de que resulten dañados por el propio pro-
–generalmente uno de más o uno de cedimiento. Hace años, antes de procesar-
menos– causaban invariablemente una dis- las para hacer el análisis cromosómico las
función profunda. Los problemas se deri- células fetales extraídas tenían que ser cul-
van de un desequilibrio en el número de tivadas en el laboratorio. Hoy día, se puede
genes, una desviación de la norma que es hacer un diagnóstico más rápido con la
tener dos ejemplares de cada cromosoma. hibridación fluorescente in situ. Este méto-
Estas enfermedades no se repiten en una do consiste en ligar una pequeña molécula
misma familia como ocurre en las enferme- fluorescente a un fragmento de ADN espe-
dades por defectos en un único gen como cífico del cromosoma 21 que posterior-
la fenilcetonuria, pero también tienen mente se introduce en la muestra, donde
mucho de genéticas: se producen de mane- se unirá al cromosoma 21 del feto. Si apa-
ra espontánea por accidentes en la divi- recen dos manchas fluorescentes en el
sión celular que da origen a los espermato- núcleo de la célula el feto es normal; si hay
zoides y a los óvulos. La más conocida de tres el feto tiene el síndrome de Down13.
estas enfermedades es el síndrome de
Down, enfermedad que en el lenguaje gené- En nuestro entorno, se detecta el 30 por
tico se conoce como trisomía del cromoso- ciento de los embarazos con síndrome de
ma 21, cuya incidencia aumenta con la Down mediante la realización rutinaria de
edad de la madre. A los veinte años la pro- la prueba a las mujeres embarazadas de
babilidad de engendrar un bebé con el sín- más edad –un cinco por ciento del total–.
drome de Down es 1 entre 1.700; pero a los Muchos estudios han demostrado que este
treinta y cinco salta a 1 entre 400 y a los método es claramente eficaz en términos
cuarenta y cinco se dispara a 1 entre 30. de detecciones por cada euro invertido,
Por esta razón, muchas embarazadas tardí- pero el 70 por ciento de los casos de Down
as optan por el diagnóstico prenatal del no se detectan. El síndrome de Down es
feto para determinar si tiene triplicado el menos frecuente en los bebés de las
cromosoma 21. La prueba se hizo por pri- madres jóvenes, pero esas mujeres son las
mera vez en el año 1968 y hoy es un proce- que tienen el mayor número de embarazos,
dimiento diagnóstico de rutina para todas y en ellas las pruebas diagnósticas de ruti-
las embarazadas mayores de 35 años. Dado na no compensan estadísticamente el ries-
que el feto tiene que ser lo suficientemente go concomitante que provocan, por lo que
grande como para que la extracción de la se ha intentado encontrar indicadores
muestra de tejido sea segura, esta prueba alternativos que no sean invasivos y a este
diagnóstica no debe realizarse en los pri- respecto se ha observado que existen sus-
meros momentos del embarazo. Normal- tancias detectables en la sangre de la
mente se lleva a cabo entre la semana quin- madre que pueden proporcionar informa-
ce y la dieciocho mediante amniocentesis, ción útil. Unos niveles bajos de alfa-feto-
un procedimiento de extracción de líquido proteína y elevados de gonadotropina
amniótico que contiene de forma natural coriónica presentan una correlación signi-
células del feto. Existe una prueba alterna- ficativa con el síndrome de Down, aunque
c. La amniocentesis es causa de aborto en un 1 por ciento de los casos y la toma de células del corion un 2 por
ciento.
de ningún modo son indicadores definiti- ningún efecto. Las alteraciones pueden ser
vos de la trisomía. En la actualidad es prác- menos drásticas que la pérdida o ganancia
tica habitual ofrecer el test sanguíneo a las de un cromosoma completo y pueden
embarazadas jóvenes, y, si éste sugiere la implicar reordenamientos de segmentos
posibilidad de un Down, se les aconseja dentro de un cromosoma o la transferencia
que se sometan a una amniocentesis o a la de una parte de un cromosoma a otro. Si ha
toma de una muestra de células del corion habido una pérdida o ganancia neta de
para obtener un diagnóstico definitivo. material genético, entonces, como en el
En nuestro entorno las mujeres que caso de un cromosoma completo extra, el
conocen que tienen un feto con Down deci- desequilibrio resultante será probablemen-
den interrumpir el embarazo hasta en el 90 te dañino. Por desgracia, los análisis cito-
por ciento de los casos. Lo habitual es que lógicos normales de los cromosomas feta-
únicamente las mujeres que están dispues- les pueden detectar solamente grandes
tas a abortar se sometan al diagnóstico desequilibrios, y sin embargo, incluso los
prenatal (no tiene sentido exponer al feto a más pequeños pueden tener efectos devas-
los riesgos asociados con el procedimien- tadores.
to, si la madre tiene intención de llevar su
embarazo a término sea cual sea el resulta- DIAGNÓSTICO PRE-IMPLANTACIÓN
do), por lo tanto es lógico que esta cifra El diagnóstico preimplantatorio permi-
sea elevada. El resultado es que en los paí- te una intervención antes del reconoci-
ses en los que se lleva a cabo un cribado miento clínico del embarazo y evitar por lo
prenatal de rutina, la incidencia de nacidos tanto la interrupción clínica del mismo.
con síndrome de Down desciende hasta en Esto lo convierte en una opción atractiva
un 40 por ciento. La determinación del para las parejas que no pueden resolver su
impacto de esta prueba sobre la incidencia conflicto ético con el aborto o que tienen
de esta alteración cromosómica es difícil un riesgo excepcionalmente alto para un
de obtener debido a la tendencia a pospo- trastorno genético. Combinando dos tec-
ner la maternidad, lo cual incrementa el nologías vanguardistas –la fertilización in
número de mujeres con riesgo de tener un vitro (FIV) y el diagnóstico del ADN basado
embarazo con síndrome de Down. Por eso en la PCR– es posible analizar la situación
en los países más desarrollados, la eficacia genética de un embrión antes de ser
de los programas de cribado se mide en implantado en el útero de una mujer y
relación con el número esperado de bebés empezar su desarrollo. Después de la ferti-
con Down, teniendo en cuenta la edad de lización in vitro, los productos de la con-
las mujeres que tienen hijos en un año cepción se cultivan en el laboratorio hasta
determinado 14. que cada óvulo fertilizado se ha dividido
Las trisomías pueden ocurrir también tres o cuatro veces produciendo un con-
en otros cromosomas, pero provocan unas junto de ocho a dieciséis células. Se toman
alteraciones tan graves que esos embara- una o dos células de cada uno para extraer
zos terminan en abortos espontáneos en ADN y se utiliza la PCR para amplificar las
todos los casos excepto en las trisomías de secuencias relevantes, todo ello con objeto
los cromosomas 13 y 18: los niños con tri- de determinar en cada caso si hay o no
somía del 13 rara vez viven más de unas alguna mutación. La capacidad que tiene la
pocas semanas y los que presentan la tri- PCR de amplificar cantidades mínimas del
somía del 18 generalmente mueren antes ADN que se intenta localizar es la que hace
de cumplir un año. Las anormalidades cro- que sea posible este método de diagnósti-
mosómicas, incluidas las trisomías, son co precoz. Los padres tienen entonces la
seguramente muy comunes, y mientras libertad de implantar sólo los embriones
que algunas son letales –la estimación que son negativos para la enfermedad
actual es de que hasta el 20 por ciento de genética.
las concepciones terminan en abortos Las primeras pruebas diagnósticas
espontáneos y que en más o menos la preimplantacionales se realizaron en 1989
mitad de ellas existe algún tipo de aberra- para examinar el sexo del feto, una infor-
ción cromosómica–, otras tienen poco o mación muy importante cuando el riesgo
es padecer una enfermedad ligada al sexo. las madre. Muchas de las células del cuer-
Una madre portadora puede seleccionar po sólo son capaces de reproducirse a sí
exclusivamente embriones femeninos par- mismas –una célula hepática, por ejemplo,
tiendo de la base de que no padecerán la sólo produce células hepáticas–; pero las
enfermedad, aunque puedan ser portado- células madre pueden generar una varie-
ras. El diagnóstico preimplantacional dad de tipos especializados de células. En
puede ampliarse más allá de la simple el caso más sencillo, un óvulo recién fecun-
determinación del sexo, con el objetivo de dado –la célula madre con el máximo
llegar a detectar mutaciones específicas. potencial–, originará en último extremo
cada uno de los doscientos dieciséis tipos
En nuestra cultura, la biología repro-
de células humanas reconocidas. La mane-
ductiva humana parece ser una fuente ina-
ra más natural de encontrar células madre
cabable de polémica, y es seguro que cual-
es en los embriones; también se pueden
quier procedimiento que implique manipu-
encontrar en los adultos, pero esas células
lación de embriones humanos con cual-
suelen carecer de la habilidad embrionaria
quier propósito se convertirá en foco de
para diferenciarse en cualquier tipo de
controversia. El diagnóstico preimplanta-
célula. Comenzamos ahora a entender
cional no ha sido una excepción. Dejando a
cómo inducir a las células madre para que
un lado las consideraciones éticas, el pro-
produzcan un tipo de célula específico y
cedimiento sigue teniendo hoy por hoy dos
algún día será posible compensar con célu-
inconvenientes principales: exige un alto
las nuevas las pérdidas de células en el
grado de compromiso de la pareja a la que
cerebro de las personas con Huntington o
se le realiza y, como todas las variantes de
Alzheimer, pero queda mucho camino por
la fertilización in vitro es muy caro. El diag-
recorrer. Pasarán unos diez años antes de
nóstico preimplantacional tiene el poten-
que nos encontremos en situación de apli-
cial de convertirse en un arma importante
car adecuadamente el posible valor tera-
en la batalla contra la enfermedad genética
péutico de las células madre. Actualmente
y la discapacidad en familias con historia
la restrictiva legislación a nivel mundial
previa de una enfermedad hereditaria
está obstaculizando los esfuerzos para
determinada.
desarrollar esta tecnología potencialmente
valiosa, debiéndose reconocer, por otra
¿ES POSIBLE UN TRATAMIENTO? parte, la necesidad de poner ciertos límites
Muchas de las enfermedades genéticas a la manipulación genética.
aparecen con una desconsoladora frustra-
En el momento actual no es posible
ción: sabemos lo suficiente como para
reemplazar en una enfermedad genética el
diagnosticarla, quizá para eludirla, pero no
total de las células alteradas mediante la
para tratarla. Afortunadamente, existen
terapia con células madre, pero sí que
algunos casos en los que el conocimiento
puede reemplazarse una proteína ausente.
genético nos ha hecho avanzar en el cami-
El tratamiento de muchas enfermedades
no, aportando terapias que curan. Pero,
no combate la raíz genética de la enferme-
por desgracia, pocos remedios resultan
dad, pero minimiza el efecto de la muta-
sencillos y efectivos como el de la fenilce-
ción aportando al paciente la proteína vital
tonuria, enfermedad en la que los afecta-
que el gen alterado no puede aportar. Evi-
dos pueden recobrar una vida normal con
dentemente es posible y eficaz enderezar
unas pocas restricciones en la dieta.
la anomalía genética a través de recurso
Demasiado a menudo los trastornos bioquímico, pero incluso considerando la
genéticos diezman las células de un tejido notable eficacia de los métodos recombi-
concreto: los músculos en la enfermedad nantes, los tratamientos son caros y supo-
de Duchenne, las células nerviosas en el nen una gran dependencia del sistema
Huntington y el Alzheimer, no existiendo sanitario. Por eso hace tiempo que los
una solución fácil para este tipo de dete- genetistas sueñan con una forma práctica
rioro insidioso. Existe una posibilidad real de resolver el problema más que de com-
de que en un futuro seamos capaces de tra- pensar sus efectos. El tratamiento ideal de
tar ese tipo de enfermedades usando célu- una enfermedad genética sería hacer algún
sulta las posibilidades que existen de que En cuanto a la forma de comunicar a las
el resultado sea positivo, negativo o no personas que se han realizado los estudios
informativo, así como las implicaciones lo deseable es realizarlo con una entrevista
que tendría cada una de ellas. personalizada que bien se puede producir
con cada miembro de la familia por sepa-
Si tras esta información el sujeto sigue rado o con todos en conjunto. Cada una de
interesado en recibir consejo genético pro- las situaciones tiene sus pros y sus con-
cederemos a realizar un test que suele con- tras; la información por separado conlleva
sistir en una extracción de sangre de una discreción máxima sobre el resultado
donde extraeremos el ADN linfocitario para de una persona en concreto y favorece el
el estudio de mutaciones en el gen o genes que el sujeto nos manifieste todas sus pre-
probablemente afectos. Previo a esta ocupaciones o dudas. En cambio, cuando
extracción el paciente ha debido firmar un informamos a toda la familia en grupo, pro-
consentimiento informado donde se reco- bablemente esta facilidad para preguntar
gen varios puntos que van desde la infor- se pierde pero ganamos el que todas las
mación específica sobre el test que se va a personas reciben la misma información y
realizar; las implicaciones del tipo de resul- en el mismo momento, evitando errores de
tado que se obtenga; las posibilidades de interpretación que puedan conllevar
que el test sea negativo, positivo o no infor- malentendidos en el seno familiar.
mativo; las opciones de valorar el riesgo sin Un punto de máxima importancia a lo
necesidad de acudir a este tipo de pruebas; largo de todo el proceso del consejo genéti-
la posibilidad de transmisión a la descen- co es la confidencialidad a la hora de reco-
dencia; la fiabilidad técnica de la prueba; los ger los datos en la historia clínica, en el
riesgos de distrés emocional; el riesgo de lugar donde se guarda esta información, en
implicaciones laborales o de seguros así el manejo por parte del personal que traba-
como de las limitaciones que presenta el ja con esta información, en la comunicación
manejo médico de las mismas. Tras la firma de resultados y en las personas que tienen
de dicho consentimiento se realiza la acceso a los mismos. Este interés en guar-
extracción sanguínea y, tras un tiempo de dar la confidencialidad de toda la informa-
espera hasta obtener el resultado (en algu- ción genética que manejamos implica que a
nos casos pueden ser varios meses), debe- cada persona se le haga conocedor del
remos proceder a la comunicación del resultado de su estudio, y nada más que de
mismo a las personas implicadas. su estudio, aunque esto pueda implicar el
manejo de otras personas.
La comunicación de los resultados debe
ser un proceso al cual las personas que se Las repercusiones psicológicas que el
sometieron al test acudan voluntariamente; acto del consejo genético puede tener es
se les explica a los sujetos que si realizan el un punto fundamental en este tipo de con-
estudio son ellos los que nos tienen que lla- sultas y, en algunos casos, va a requerir la
mar para saber si el resultado ya está dis- intervención de psicólogos especializados
ponible y concertar una nueva cita para en este campo. En este aspecto la valora-
comentar el mismo; esto es así porque en ción psicológica no se debe ofrecer sólo a
algunos casos concretos, personas que se las personas a las que no conseguimos
habían realizado la prueba convencidas de controlar su distrés ante la situación sino
lo que hacían, valoran la situación de otra que lo recomendable sería que toda perso-
manera con el paso de esos meses y deci- na que se valora en una Unidad de Consejo
den que no desean saberlo. Esta situación Genético tenga una valoración por parte de
es totalmente aceptable ya que ante todo un profesional en este campo a lo largo de
debe primar el principio de autonomía de todo el proceso del consejo genético, así
cada persona a conocer o no el resultado como en el seguimiento a largo plazo19,20.
sobre su información genética y, sobre Un punto de interés es el del consejo
todo, porque la utilidad de estos tests en genético en síndromes oncológicos que
algunos casos no está demostrada así afectan a niños (retinoblastoma, poliposis
como que las medidas que podamos tomar colónicas, etc.). Salvo en estos síndromes
tampoco tienen una eficacia demostrada. en los que el conocimiento de la situación
Ligados al Ligados al
Autosómicos Mitocondriales Total
cromosoma X cromosoma Y
* Gen con secuencia
11.706 539 48 37 12.330
conocida
+ Gen con secuencia y
357 30 0 0 387
fenotipo conocidos
# Descripción fenotípica,
2.109 197 2 26 2.332
base molecular conocida
% Locus o fenotipo
mendeliano, base 1.479 137 5 0 1.621
molecular desconocida
Otros, fenotipos con
sospecha de base 1.942 140 2 0 2.084
mendeliana
Total 17.593 1.043 57 63 18.756